François BRICAIRE Hôpital Pitié-Salpêtrière Paris VI

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1 GRIPPE François BRICAIRE Hôpital Pitié-Salpêtrière Paris VI Bilan epidemiologique,prevention et traitement, vaccination et alternative therapeutique

2 Un fléau familier La grippe est hautement contagieuse Transmission aériennea La grippe tue Mortalité directe, mortalité indirecte (excédent de mortalité) La grippe coûte Coût t directs (soins, médicaments) m et indirects (arrêts de travail) La grippe varie Le virus est variable, la maladie est changeante et multiforme

3 Impact de la grippe TYPE MORBIDITÉ MORTALITÉ COÛT ÉCONOMIQUE - Sporadique Situation épidémique groupes à haut risque - Situation pandémique Tous sujets

4 L impact annuel de la grippe Augmentation des consultations de soins primaires Augmentation des hospitalisations Le patient se sent mal, à plat : 55 % baisse du temps de réaction 1 Augmentation de l absentéisme professionnel Perte de productivité : 13 milliards de dollars chaque année pour les Etats-Unis Surmortalité Interruption de la vie familiale et sociale 1. Smith A, et al. BMJ. 1993;306: Adams PF, et al. National Health Interview Survey, 1994 :10 (199) ALA Fact sheet. Influenza. Altération des performances professionnelles : Après arrêt de travail, 80 % des performances professionnelles des adultes sont altérées 2

5 Structure des virus grippaux Neuraminidase Hémagglutinine Patrimoine génétique : ARN simple brin segmenté Protéine M 2 (Type A seulement)

6 Multiplicité des virus grippaux : les types et les sous-types Type B Type C Type A H1N1 H2N2 H3N2 H5N1

7 Transmissions Inter-espèces espèces des virus grippaux de type A

8 Glissement antigènique ARN Hémagglutinine Neuraminidase Anticorps Acide sialique

9 Cassure antigénique des virus grippaux de type A Un type moléculaire de HA et/ou de NA nouveau pour l homme, d origine aviaire par exemple, se réassortit dans un virus en circulation directement ou par l intermédaire d une espèce hôte (oiseaux/porcs par exemple) Il en résulte un sous-type nouveau pour l homme (peut être l événement princeps d une pandémie)

10 Pandémies et épidémies de grippe dans le temps Incidence de la grippe (cliniquement patente) Taux moyen d anticorps dans la population anti-a HxNx Taux moyen d anticorps dans la population anti-a HyNy Incidence de la maladie Pandémie Période interpandémique Epidémie Epidémie Pandémie Epidémie Niveau moyen d anticorps dans la population Temps en années Introduction d un virus hypothétique A HxNx Une variation mineure mais significative des virus A HxNx peut se produire. Les épidémies peuvent ne pas être dues à de telles variations Introduction du virus hypothétique A HyNy (nouveau sous-type). Le sous-type A HxNx disparaît. Mandell, Douglas and Bennett s Principles and Practice of Infectious Diseases, 5 th ed : Modified from Kilbourne ED. Influenza : 274, avec autorisation.

11 GRIPPE Epidémiologie Epidémies PANDEMIE (H1) 1957 (H2N2) 1968 (H3N2) 1977 (H1N1) Asie +++ reste du Monde

12 Mortalité directe par grippe et isolements de virus grippaux de 1985 à Grippe A /40 85/49 86/06 86/15 86/36 86/48 87/05 87/14 87/36 87/48 88/04 88/13 88/36 88/48 89/05 89/14 89/40 89/49 90/06 Nombre de décès directs par grippe Grippe B Mortalité A(H 3 N 2 ) (B) A(H 1 N 1 ) (B) B A(H 1 N 1 ) {A(H 3 N 2 )} A(H 3 N 2 ) (B) Semaines Nombre de souches de virus de grippe

13 Pourquoi surveiller la grippe? Maladie fréquente Maladie hautement contagieuse Morbidité et mortalité non négligeables Variabilité virologique Tableau clinique peu spécifique La grippe est une préoccupation de Santé Publique

14 Pourquoi surveiller la grippe? Démarche de soin Mieux diagnostiquer et traiter la maladie Démarche de santé publique Coordonner la réponse r aux épidémies Préparer et adapter la lutte vaccinale Se préparer à réagir en cas de pandémie Mesurer l impact médico-économique économique

15 La grippe en France en 2001/2002 Impact par âge , ,0 Confirmations virologiques de grippe ,0 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0 IRA/MG/semaine Grippe 0-4 ans 5-14 ans ans > 64 ans 0 0, Numéro de semaine Sources: GROG, CNR

16 La grippe en France en 2001/2002 Comparaisons régionales 250 IRA/acte en base 100 (moyenne d'octobre) F-Nord-Ouest F-Nord-Est F-Sud-Ouest F-Sud-Est Ile-de-France Numéro de semaine Source: GROG

17 Diffusion de l information

18 Transmission directe Distance Concentration Le virus se répand par les gouttelettes de Pflüge au moment où l on tousse ou l on éternue Le virus pénètre le corps par le nez, la bouche et les yeux

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20 Diagnostic clinique de la grippe vs rhume Signes et symptômes Début Fièvre/Frissons Toux Céphalées Myalgies Malaise général Rhinorrhée Brutal (1) Grippe Caractéristique et élevée (38 à 40 C) (1) Courante et plus sévère (3) Prononcées (1) Précoces (4), prononcées (1) Précoce (1) et prononcé (1) Claire +/- obstruction nasale (1) Rhume Progressif Rare (2, 3) Moins fréquentes (3) Moins fréquentes (3) Moins fréquentes (3) Peu fréquent (3) Profuse (4) et fréquente (2) 1. Nicholson KG. Oxford Blackwell Science, London, 1998 : Snacken R. Dis Manag Health Out Comes, 2000 ; 8 (2) : Gwaltney JM. Am J Med, 2002 ; 112 (6A) : Huraux JM. Virologie Paris, Flammarion, 1985 : 161.

21 GRIPPE Diagnostic Isolement Sérologie!... Biologie :!! Clinique culture virale Ag (pharynx) Réseau de surveillance

22 Diagnostic clinique de la grippe Toux Fièvre Frissons Épidémie grippale locale Début brutal Céphalées Mal à la gorge Symptômes rhinologiques Asthénie / Faiblesse Myalgies Sensation de malaise

23 D ailleurs, au cours des épidémies grippales, les patients ont la grippe.

24 Que peut-on attendre d un traitement de la grippe? Répondre au besoin croissant d être guéri le plus rapidement possible. Réduire la fréquence des complications, en particulier des complications graves. Alléger l impact socio-économique.

25 Grippe Surinfections Complications les plus frequentes eme jour Localisations: -ORL:Otites,Sinusites -Bronchiques -Pulmonaires: Pneumopathie Pneumonie

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27 Grippe Surinfections Physiopathologie Attachement aux cellules epitheliales Lesions bronchiques : -Necrose Desquamation -Alteration de la ciliation -Hypersecretion Relarguage de l Elastase par PNN actives par l inflammation :Pouvoir secretagogue deletère Lesions du tissu conjonctif =Entretien inflammation et activation des PNN

28 Grippe Surinfections Germes : -Pneumocoque +++ (70%) -H.Influenzae -S.aureus++ (50%) -B.G-

29 Grippe Surinfections F.Simple : Surinfection : Pneumocoque++ H.Influenzae F.Graves : Sujets jeunes : Staphylocoque++ Sujets hospitalisés,agés : Staphylocoque BG-

30 GRIPPE Traitement F. simple F. surinfectée F. grave Repos Repos 02 Réa (VA) «Aspirine» AB AB (antistaphylococcique) Vit C Lutte contre la surcharge Corticoïdes? Antiviraux

31 Sources : étude Vigigrip-CNGE-GROG, 2000 Grippe et antibiothérapie 60 % 27 % 29 % 35 % 54 % 30 % 0 % < 30 ans 30 à 45 ans 45 à 60 ans > 60 ans

32 Grippe : Antiviraux Inhibiteurs de la proteïne M2 Amantadine (Mantadix ) Rimantadine (Roflual ) Actifs uniquement sur le virus de type A Effets secondaires importants (neurologiques ++) Acquisition de résistances Inhibiteurs de la neuraminidase ++ Zanamivir (Relenza ) Oseltamivir (Tamiflu ) Actifs sur les virus de type A et B

33 Neuraminidase des virus grippaux Alors que les protéines de surface des virus grippaux sont très variables : Le site actif des neuraminidases grippales est toujours très conservé La neuraminidase grippale est essentielle à la multiplication virale Donc une cible idéale pour l intervention antivirale = site conservé.

34 Les inhibiteurs de la neuraminidase (INA) Forme orale Oseltamivir Gélules et suspension Diffusion systémique Traitement curatif adulte Traitement curatif enfant > 1 an Traitement prophylactique adulte Tolérance : troubles digestifs modérés et transitoires Zanamivir Poudre pour inhalation Diskalher Déposition principalement au niveau de l oropharynx Traitement curatif adulte pas d indication pas d indication Tolérance : rares bronchospasmes

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36 Traitement de la grippe de l enfant par oseltamivir Action sur le portage viral 5 Médiane du titrage viral (Log TCID50/mL) 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Placebo Tamiflu Jours Whitley RJ, et al. Pediatr Infect Dis J. 2001; 20 :

37 Etude IMPACT - Résultats Le traitement précoce optimise l efficacité Durée de la maladie chez les patients traités en fonction du délai entre les premiers signes et la première prise médicamenteuse 48 h 36 h -1.1 j 24 h -2.2 j 12 h 0 h -3.1 j -3.8 j Durée de la maladie (jours) Etude IMPACT : Modélisation en fonction du début du traitement p < Réduction de la durée de la maladie comparée à un début de traitement à 48 h

38 oseltamivir : études cliniques chez l adulte sain Efficacité sur la sévérité des symptômes Réduction significative de la sévérité des symptômes Tamiflu (n = 124) - 38 % (p < 0,001) Placebo (n = 129) Score symptomatique médian (Sous groupe de patients ayant une grippe confirmée biologiquement) Guérison rapide de symptômes tels que : Fièvre, myalgies, fatigue, toux, céphalées, mal de gorge D après Treanor JJ, et al. JAMA. 2000;283:1016.

39 oseltamivir : études cliniques chez l adulte sain Efficacité sur les complications secondaires Réduction des complications des voies respiratoires basses traitées par antibiotiques Tamiflu (62/1350) 8.6 % -32 % (p = 0,0012) Placebo (109/1063) 12,7 % Taux de complications (%) Se reporter au RCP

40 Traitement de la grippe de l enfant par oseltamivir Efficacité sur la sévérité des symptômes Réduction significative de la sévérité des symptômes de la grippe chez l enfant Tamiflu (n=217) : % (p = 0,0019) Placebo (n=235) : Médiane de l AUC du Score Symptomatique (score. h) Whitley RJ, et al. Pediatr Infect Dis J. 2001; 20 : 127-3

41 Traitement de la grippe de l enfant par oseltamivir Efficacité sur l Otite Moyenne Aiguë Réduction du risque relatif d Otite Moyenne Aiguë Tamiflu (n = 217) : 26 (12 %) - 44 % (p < 0,0001) Placebo (n = 235) : 50 (21 %) Pourcentage d Otite Moyenne Aiguë Whitley RJ, et al. Pediatr Infect Dis J. 2001; 20 :

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43 GRIPPE Prévention Vaccin Antigrippaux + (complément)

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45 GRIPPE Prévention- Vaccin Vaccin mise à jour + + <OMS> f (surveillance) 2 A + 1B Tué +++ : injectable Vivant atténué : Local

46 GRIPPE Vaccin tué 1 inj / an (espace :?) Tolérance : Effets II bonne bénins Sd. Neurologiques Sd fébrile Efficacité ~ 70 %

47 GRIPPE Stratégies Vaccin Enfants (J) «Economiques (URSS) Personnes fragiles (+++) Actuellement Personnes âgées ( 65) Personnes fragiles : Adultes Enfants Elargir ++. Personnel de santé (IN). Autres

48 300 millions de doses

49 GRIPPE Stratégies - Antiviraux Complément du vaccin Quand? Epidémie -CI au vaccin - Rattrapage (attente montée des AC) - Refus vaccin - Inefficacité vaccin (grippe aviaire pandémie)

50 Prophylaxie post-exposition Résultats 377 foyers (= 377 cas index) soit 962 cas contacts Grippe confirmée virologiquement chez les sujets index 163/377 Cas ( 43 %) contacts retenus n = 405/962 Pas de grippe sysptomatique n = 379 Grippe symptomatique confirmée virologiquement n = 26 Oxford et al. ISIRV 1999

51 Oseltamivir : en prophylaxie postexposition % de patients grippés Placebo Tamiflu % RCP 0

52 Et nous redoutons toujours une modification antigénique majeure aux terribles conséquences Grippe Aviaire

53 De quoi parlons nous? Grippe saisonnière Pandémie Grippale Grippe humaine H5N1 Peste aviaire H1N1 H2N2 H3N2 H5N1

54 Grippe aviaire H5N1 : Vietnam, Thailande, Chine, Indonésie, Laos, Birmanie, Corée H7N7 : Pays Bas (conjonctivite) H7N2 : NY H7N3 : Canada (Colombie britannique) (conjonctivite-céphalées) H9N2 : Hong Kong

55 Epizootie de grippe aviaire H5N1 en Asie,

56 Risques potentiels liés aux oiseaux migrateurs

57 Transsiberien

58 Epidémiologie de la grippe aviaire transmission féco-orale et hydrique transmission aérienne et féco-orale émergence d une souche hautement pathogène

59 Grippe Aviaire Cas Humain «Accidentels» Au contact de volailles malades Voie digestive : fientes Aerosols Virus aviaire non muté Transmission interhumaine = 0 ou ~ 0

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61 Grippe aviaire Hong Kong 1997 : 6/18 décès Vietnam Thaïlande +++ Enfant ++ (adulte jeune) Diarrhée ++ Lymphopénie thrombopénie CD4/CD8 6/10 : atteinte hépatique rénale Gravité Contact direct «poulets» +++ Humain à humain?? ~ 0 Amantadine = R Oseltamivir = S : efficacité?

62 Pays concernés Grippe aviaire «animale» : 58 Pays Grippe aviaire cas «humains» :12 Pays - Vietnam Thailande - Cambodge - Indonesie Chine - Turquie - Irak Iran Egypte Djibouti - Nigeria - Laos Total : 282 cas - Deces = 169

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64 mutera? Mécanisme hypothétique tique de l él émergence de sous types viraux M u t a t i o n s i t e r a t i v e s Recombinaison 1 2

65 Mutations - Progression VIRUS AVIAIRE VIRUS «HUMANISE» ANIMAL AVIAIRE M Mutations successives HP fp? Variation de Transmission Virulence?

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67 Virus Influenza :Mutations - Risques - H ; N = A.aminés - Sites de mutation ++ : 2/5 -Mutation PB2 -Mutations Vietnam -Mutation virus turc - Recepteurs = Ac.Sialiques 2-3 : Poule = Digestif 2-6: Homme = Respiratoire les 2 = Porc Fixation 2-6? - Extension geographique - Nombre de cas humains -Temps H5N1 : risque

68 Grippe : 2 pics? Admission Milliers TA=15% TA=35% TA=25% Vague 1 Vague 2 Vagues et semaines Données InVS

69 Grippe Aviaire Virus «muté» Origine = Asie du Sud-Est Virulence = Plus faible - Niveau =? Transmissibilité =? - «Penetrance» =? Diffusion = Rapide/Lente =? Mortalité =? < 50% 1% - 2% - +?...

70 Grippe Aviaire : Extension - Rapide : avion - Lente : proche en proche - Entre les deux?

71 Plan gouvernemental de lutte contre la pandémie grippale Phase 0 : Niveaux inter-pandémiques : - niveau 0 : épizootie liée à un virus grippal hautement pathogène (sans aucun cas d infection humaine) 0a : hors de France 0b : en France - niveau 1 : détection d un nouveau virus grippal sur un seul cas humain 1a : hors de France 1b : en France - niveau 2 : apparition d un nouveau virus grippal avec plusieurs cas d infection humaine, mais sans transmission interhumaine 2a : pas de cas humain en France 2b : cas d infection humaine en France - niveau 3 : transmission inter-humaine confirmée, mais qui reste limitée 3a : hors de France 3b : en France Phase 1 : phase pandémique Phase 2 : épidémies régionales et multi-régionales Phase 3 : fin de la première vague épidémique Phase 4 : seconde ou dernière vague épidémique Phase 5 : fin de la pandémie et retour à la phase 0

72 Grippe aviaire Organisation générale Surveillance Contrôle frontières Quarantaine Hospitalisation Transports Circulation Alimentation Ecoles Securité etc Politiques + Experts

73 PRINCIPES DU «DAMAGE CONTROL»

74 Conclusion La menace d une pandémie grippale humaine existe Pour l instant, le virus H5N1 ne semble pas avoir de «potentiel pandémique» chez l homme Mais des modifications génétiques peuvent changer l épidémiologie de ce virus D autres virus du groupe A inattendus peuvent émerger! Grippe A / CL-FB /