Place des Analogues de la Somatostatine dans la prise en charge des occlusions sur CP. Pascale Mariani

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1 Place des Analogues de la Somatostatine dans la prise en charge des occlusions sur CP Pascale Mariani Département de chirurgie, Institut Curie, Paris

2 L occlusion intestinale est une des complications de la carcinose péritonéale Même si le traitement chirurgical doit toujours être évoqué ( 15 % de brides), la plupart des patients reçoivent uniquement un traitement médical Traitement médicamenteux : antalgiques anti-émétiques corticoïdes anti-sécrétoires (scopolamine et analogues de la somatostatine)

3 Bride

4 ADK sigmoidien avec méta ovariennes et carcinose 2009 Progression péritonéale sous chimio 2éme ligne Carcinose localisée

5 Infiltration péritonéale diffuse ADK col avec méta. ovariennes et carcinose Radiothérapie

6 ETAPE 1 Sonde naso-gastrique (à discuter au cas par cas) Réhydratation parentérale Antiémétiques: Neuroleptiques Antisécrétoires anticholinergiques * Scopolamine ou hyoscine * buthylbromure de scopolamine : Scoburen R Corticoïdes Antalgiques ETAPE 2 : après 5 jours de traitement Levée de l occlusion : Diminution puis arrêt corticoides et antisécrétoires ETAPE 3 : après 3 jours de traitement Pas de levée de l occlusion Introduction analogues somatostatine Levée de l occlusion : Recherche de la posologie minimale efficace Pas de levée de l occlusion : Discuter gastrostomie D après Laval Med Pall 2004

7 L objectif n est plus de lever l occlusion Ce n est pas la reprise de l alimentation ni du transit L objectif c est le traitement des vomissements De permettre l ablation de la sonde gastrique éventuellement de permettre un retour à domicile

8 Les Analogues de la somatostatine Les données de la littérature suggèrent que les analogues de la somatostatine apportent une amélioration symptomatique 1-3 : Diminution de la distension intestinale diminution de la sécrétion en eau et sodium de l épithélium intestinal, donc réduction de la douleur et des vomissements Octréotide : Sandostatine immédiate ou LP Lanréotide 30 mg: Somatuline LA 1 Mystakidou, 2002; 2. Weber, 2009; 3. Shima, 2008

9 Pourquoi les analogues de la somatostatine? 3 études non randomisées avec Ocréotide Auteur Nb K Symptômes Doses et autres médicaments Resultats Mercadente 14 Intraabdomi naux Vomissements somnolence 0,2-0,6mg /jour + haloperidol + analgésique Vts contrôlés : 12 Vts réduits : 2 Riley 24 Intraabdomi naux Nausée Vomissements Mangili 13 Ovaires Vomissements 0.3/0.6 mg/jour +analgésique 0,1-0,2mg /jour Vts contrôlés : 14 Vts améliorés : 4 Pas de réponse : 6 Vomissements contrôlés pour tous en 3 jours.

10 Etude prospective randomisée 17 patients. Comparaison ocréotide 0,3mg/j scopalamine buthyl bromide pendant 3 jours de perfusion Octréotide a diminué significativement et plus rapidement dès le deuxième jour les sécrétions gastriques T0 T1 T2 T3 0 Octreotide Scopolamine /Butylbromide Ripamonti C et al. Journal of pain and symptom management. 2000;19:23-34

11 2 études françaises Etude SALTO évaluant Sandostatine versus placebo en association au traitement symptomatique habituel de l occlusion digestive sur carcinose péritonéale. Guillemette Laval (Grenoble) Juin 2010 Marseille Essai LANREOTIDE. Traitement symptomatique par du lanréotide 30 mg chez les patients présentant une occlusion intestinale inopérable secondaire à une carcinose péritonéale : étude contrôlée Laure Chauvenet (Paris)

12 Etude Salto Méthodologie Etude pilote de phase II, multicentrique,randomisée, contrôlée en double aveugle versus placebo, en groupes parallèles. Nombre de centres :18 centres Nombre de patients prévus : maximum 102 (max 51 / groupe) en 2 étapes. Durée de l étude : 3 ans ( ). Arrêt décidé avant les 102 patients: analyse avec 64 patients Objectif principal Evaluer, en association à une corticothérapie et au traitement symptomatique habituel, l efficacité et la tolérance de la combinaison Sandostatine à libération prolongée (LP) et à action immédiate (AI) sur les symptômes d occlusion digestive non chirurgicale secondaire à une carcinose péritonéale.

13 Critères d inclusion Occlusion non chirurgicale confirmée par un chirurgien devant un contexte clinique et radiologique (ASP et/ou TDM abdominale). Carcinose péritonéale quelle que soit l origine, confirmée par l analyse des données antérieures du dossier du patient (données chirurgicales d une laparotomie, données radiologiques cytologie d une ponction d ascite ou d un nodule lors d une coelioscopie). Patient n ayant pas reçu de corticothérapie à une dose > 1mg/kg/24h équivalent prednisolone dans les 2 semaines précédant l inclusion. Patient n ayant pas eu de chimiothérapie dans la semaine précédant l inclusion et sans projet Rx-chimio dans les 2 semaines suivant l inclusion. Espérance de vie > 1 mois.

14 Critères de non inclusion Coagulation anormale (TP < 60%, Plaquettes< 50X10 9 /L). Patients traités par un anti-sécrétoire anticholinergique (scopolamine). Patients traités par un autre analogue de la somatostatine à action immédiate ou à libération prolongée. Allergie connue à l octréotide. Contre-indication à la corticothérapie.

15 Schéma de l étude Sandostatine Inclusion Randomisation* Sandostatine Méthylprednisolone LP 30mg à J1 : X de J1 à J6 Sandostatine 600µg/24h J1 + J6 X X J7 J14 M1 M2 M3 Placebo LP à J1 : X de J1 à J6 Placebo + Méthylprednisolone X X Placebo

16 Traitements de l étude Bras Sandostatine : 3 injections de Sandostatine LP 30mg à J1, M1 et M2 Associé de J1 à J6, à : Sandostatine AI: 600µg/24h SC en 2-3 fois ou perfusion continue (IV ou SC) sur 24h et méthylprednisolone 3-4mg/kg/24h en bolus IV en 1h le matin. Bras placebo : 3 injections de Placebo IM à J1, M1 et M2 Associé de J1 à J6, à : Placebo SC x 2-3/24h ou perfusion continue ( IV ou SC) /24h et méthylprednisolone 3-4mg/kg/24h en bolus IV en 1h le matin.

17 Caractéristiques de la population Score de Karnofsky < 50 > 50 Localisation du cancer primitif - ovaire - colon-rectum - pancréas - oesophase/estomac - autre Sandostatine (N = 32) 17 (46%) 15 (54%) 9 (28.1%) 9 (28.1%) 4 (12.5%) 4 (12.5 %) 2 (6.3 %) Placebo (N = 32) 7 (22%) 25 (78%) 11 (34.4 %) 4 (12.5 %) 6 (18.8 %) 4 (12.5 %) 6 (18.8 %) Antécédent d'occlusion sur CP 13 (41 %) 6 (19 %)

18 Critère de jugement principal Efficacité : succès/échec à J14 défini par : Succès : moins de 2 vomissements/jour en moyenne sur les 4 jours précédant J14 (J10 à J13) et absence de SNG depuis au moins J10, en l absence d un anti-sécrétoire anticholinergique jusqu à J SandostatineLP Placebo 20 38% 28% 10 0 SandostatineLP n=12/32 Placebo n=9/32

19 Succès à J14 (%) dans différents sous-groupes Patients sans Sonde Naso-Gastrique à J SandostatineLP 53% 33% n=10/19 Placebo n=8/24 SandostatineLP Placebo Patients avec score de Karnofsky > 50 % Patients avec Antécédents d occlusion % SandostatineLP Placebo 32% 31% SandostatineLP n=6/19 Placebo n=8/26 Patients avec K origine ovarienne % % 28% SandostatineLP n=9/15 Placebo n=7/25 SandostatineLP Placebo % 45% SandostatineLP Placebo n=5/9 n=5/11 SandostatineLP Placebo 19

20 Peu d Evénements indésirables suspectés liés au traitement Groupe Sandostatine 3 patients et 3 événements Une hyperglycémie (sévère, ayant nécessité traitement, associée une progression de la maladie avec décès). Érythème au site d injection (sévérité légère, aucune action, résolution 24h). Réaction inflammatoire locale (sévérité légère, aucune action, résolution 24h). Groupe Placebo 1 patient et 2 événements Coma (sévère, ayant nécessité un traitement. et déséquilibre de la glycémie (modéré, ayant nécessité traitement.

21 Conclusions Etude de phase II : 38% de succès dans le groupe Sandostatine et 28% dans le groupe placebo. Très bonne tolérance de Sandostatine Population du groupe Sandostatine = critères de gravité plus importants : Score de Karnofsky plus bas, plus antécédents d occlusion. Dans l analyse en sous-groupe : Patients avec Karnofsky > 50 : 60% de succès dans groupe Sandostatine LP et 28% ds groupe placebo.

22 Essai Lanréotide Traitement symptomatique par du lanréotide 30 mg chez les patients présentant une occlusion intestinale inopérable secondaire à une carcinose péritonéale : étude contrôlée

23 Lanréotide microparticules, 30 mg Octapeptide synthétique, analogue de la somatostatine administré par voie intra-musculaire Profil de libération prolongée ~2 semaines : Libération initiale à partir de la surface des microparticules Suivie de la dégradation enzymatique des microparticules de copolymer 4 OBJECTIF DE L ETUDE Comparer l efficacité du lanréotide microparticules 30 mg, contre placebo, dans le traitement symptomatique des patients ayant une occlusion intestinale inopérable due à une carcinose péritonéale 4. Kuhn, 1994

24 Schéma du protocole Schéma Phase en double-aveugle Phase en ouvert De Septembre 2003 à centres : en Belgique, France et Hollande Lanréotide, 30 mg (n=43) avec SNG (n=28) Lanréotide, 30 mg, à la discrétion de l investigateur + consentement du patient Patients randomisés 1:1 lanréotide ou placebo Patients stratifiés par la présence ou absence de SNG Placebo (n=37) Avec SNG (n=23) Temps (jours) Visite finale Injection unique IM. Critère principal: % répondeurs à J7 Injections répétées IM (tous les 10 jours) IM, intra-musculaire SNG, sonde naso-gastrique

25 Critères d inclusion Critères d exclusion >18 ans Occlusion haute (estomac, duodénum, intestin grêle) d origine maligne Carcinose péritonéale confirmée par scanner (<3 mois) Épisodes de vomissements 2 /jour ou patients avec SNG Patients ne relevant pas de la chirurgie (documenté dans le dossier source) Patients traités par corticoïdes (>ou =1 mg/kg ) 5 jours et par IPP (iv) Survie estimée >1 mois Consentement libre et éclairé Liés à la pathologie Occlusion pouvant relever de la chirurgie Traitement anticancéreux dans les 15 jours précédents Occlusion colique Occlusion digestive de causes non malignes Signes de perforation intestinale Liés au Lanreotide Utilisation d autres analogues de la somatostatine pour le traitement de l occlusion intestinale Contre-indication aux injections IM CT, computed tomography

26 Évaluation: phase en double-aveugle Critère principal * : Pourcentage de patients répondeurs à J7 Un répondeur est un patient (sur le carnet-patient ): Pas plus d un épisode de vomissements par jour durant au moins 3 jours consécutifs ou Pas de réapparition des vomissements après le retrait de la SNG durant au moins 3 jours consécutifs Critères secondaires : Réduction des épisodes de vomissements (patients sans SNG à l inclusion) Réduction du volume des sécretions (patients avec SNG à l inclusion) Nombre de jours sans vomissement Réduction des nausées Réduction des douleurs abdominales Amélioration de la qualité de vie (Échelle Visuelle Analogique) Tolérance du traitement *en ITT

27 Répartition des patients Lanréotide Placebo Phase en Double-aveugle Patients Randomisés : 43 (100%) 8 sorties d étude : 7 décès 1 autre Patients Randomisés: 37 (100%) 5 sorties d étude: 4 décès 1 autre Patients à la fin de la phase : 35 (81%) Patients à la fin de la phase : 32 (86%) Phase en ouvert Patients ayant reçu des injections répétées de lanréotide par décision de l investigateur et du patient Patients : 31 (72%) Patients : 28 (76%)

28 Déviations au protocole entrainant une exclusion de la population per protocol Population Per protocol : 26 patients dans le bras lanréotide et 23 dans le bras placebo Raisons les plus fréquentes de l exclusion de l analyse per protocol : Modification des traitements concomitants, exceptés les antalgiques, durant les 7 premiers jours : 8 patients dans le bras lanréotide et 6 dans le bras placebo Non respect des critères d inclusion : 6 patients dans le bras lanréotide et 3 dans le bras placebo Population Per protocol : patients randomisés ayant reçu au moins une injection du traitement assigné et ayant suivi le protocole sans déviations majeures; quelques patients avaient plus d une raison pour être exclus

29 Caractéristiques à l inclusion (1) Lanreotide (n=43) Placebo (n=37) Homme : femme, % 18.6 : : 83.8 Age*, années 62.5 (10.0) 62.2 (13.2) IMC*, kg/m (3.6) 21.3 (5.6) Localisation du cancer Primitif, % Ovaire Colon Estomac Sein Utérus Pancreas Autre/inconnue Site de l occlusion, % Intestin Durée de l occlusion*, jours 23.9 (33.4) 14.6 (11.4) * Moyenne, (SD)

30 Caractéristiques à l inclusion (2) La majorité des patients étaient alimentés par voie parentérale centrale et présentaient un état général détérioré, particulièrement dans le bras lanréotide Nutrition, % Centrale parentérale Parentérale periphérique Parentérale centrale et orale Orale Parentérale péripherique et orale Grade ECOG % 0 Asymptomatique 1 Ambulatoire, autonome et symptomatique 2 Ambulatoire, autonome, symptomatique patient alité <50 % du temps 3 Patient alité ou confiné au lit > 50% du temps 4 Confiné au lit Lanreotide (n=43) Placebo (n=37) *Moyenne (SD); ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group

31 Critère principal Pourcentage de répondeurs (ITT) Evaluation patients (carnet) Analyse Critère Principal d Efficacité Intent-to-treat n.s. Per protocol * Evaluation investigateurs Intent-to-treat * Pas d interaction significative entre le traitement et la stratification SNG n.s: non significatif Odds ratio [95% CI] pour la probabilité d être un répondeur sous lanréotide vs placebo [0.68, 4.49] p= [1.03, 12.62] p= [1.009, 7.862] p=0.0481

32 Change from baseline to before day 7 (ml) Critères secondaires fréquence des vomissements et volume des sécrétions Evolution de la fréquence des vomissements (patients sans SNG à l inclusion) Evolution du volume des sécrétions (patients avec SNG à l inclusion) n.s. Fréquence des vomissements : -0.95; 95% CI (-3.55, 1.64); p= Lanreotide (n=21) -259,8 n.s. Placebo (n=15) -212,9 Volume de sécrétion : ; 95% CI ( , ); p= Données ajustées à partir des carnets patients (population en ITT); sur les 3 jours évaluables avant J7

33 Dégradation de la qualité de vie Amélioration de la qualité de vie Critères secondaires amélioration de la qualité de vie (ITT) Mean (SD) baseline scores: lanréotide: 40.8 (22.7) placebo: 39.0 (22.5) p<0.05 p<0.05 p<0.01 Echelle Visuelle Analogique (EVA) score: 0 mm (ne se sent pas bien du tout) à 100 mm (se sent très bien); valeurs du p sont pour les différences entre les groupes de traitement ; données moyennes ajustées à partir des carnets patients (population en ITT)

34 Augmentation de la douleur Diminution de la douleur Critères secondaires Pas de différence entre le lanréotide et le placebo pour : Nombre de jours sans vomissement : 5.0 vs 4.6, respectivement Evolution du nombre des épisodes de nausées (de l inclusion à avant J7 ) : 1.01 vs 0.97, respectivement Scores EVA pour les douleurs abdominales (courbe) Mean (SD) baseline scores: lanréotide: 27.6 (26.0) placebo: 26.9 (25.1) Sur les 3 jours évaluables avant J7; scores EVA : 0 mm (j ai une douleur intense) à 100 mm (je n ai pas de douleur); pas de différence significative entre les groupes de traitements quelque soit le jour; les données sur la courbe sont des moyennes ajustées à partir des carnets patients (population en ITT)

35 Conclusions Deux études françaises ( dont une double-aveugle, contrôlée contre placebo) sur la place des ASS dans la prise en charge palliative de la CP en occlusion Critères d inclusions proches ++(respect des étapes) Peut réduire la fréquence des vomissements et permettre le retrait des SNG Améliore la qualité de vie AAS bien tolérés Difficultés de faire une étude avec un objectif palliatif S ADAPTER!!!