Le Diagnostic. Marqueurs, Stratégies, Evaluation

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1 Le Diagnostic Marqueurs, Stratégies, Evaluation Pr Roch Giorgi SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université, Marseille, France

2 Marqueur Introduction (1) «Caractéristique qui est objectivement mesurée et évaluée comme un indicateur de processus biologiques normaux ou pathologiques, ou de réponses pharmacologiques à une intervention thérapeutique» (National Institute of Health) Doit être mesurée avec fiabilité et précision Caractère potentiellement indirect porté par un plusieurs paramètres biologiques permettant de caractériser un état physiologique, un état pathologique, l évolution d une maladie, la réponse à un traitement Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 2

3 Marqueur Introduction (2) Exemples Identification de la chaine légère de l immunoglobuline chez 75% des patients atteints d un myélome (1848) Dosage de la glycémie, caractérise le diabète, utilisé pour évaluer l efficacité de molécules antidiabétiques, Découverte du CA 125 comme marqueurs dans le cancer de l ovaire Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 3

4 Marqueur Introduction (3) Intérêt croissant dans le domaine médical Notamment avec l essor de la médecine personnalisée Intérêt en pratique s il apporte une réelle plusvalue dans l aide à la décision médicale Nouveau diagnostic Diagnostic plus précoce, plus rapide Représente une alternative diagnostique moins invasive, complémentaire Besoin d une évaluation comparative, selon une méthodologie adaptée Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 4

5 Le Normal et le Pathologique Normalité par la négation Absence de signes, de symptômes Manifestation d une variable qualitative + Facile à définir Normalité par la définition de bornes Absence de dépassement d une valeur seuil Valeurs d une variable quantitative - Facile à définir Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 5

6 Normalité et Variable Quantitative (1) Définition gaussienne 34,1% 13,6% 2,1% Valeurs du biomarqueur 68,26 95,44 99,72 Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 6

7 Normalité et Variable Quantitative (2) Définition gaussienne Limites Hypothèse : valeurs négatives possibles Hypothèse : toutes les maladies ont la même fréquence (par exemple, 5 %) La réalisation de plusieurs dosages/tests indépendants à un même sujet augmente la probabilité de le qualifier «anormal» (par exemple, 1 0,95 n ) Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 7

8 Normalité et Variable Quantitative (3) Définition basée sur les percentiles Un seuil 95 % de la population min. 50 ème 95 ème max. Deux seuils 95 % de la population min. 2,5 ème 50 ème max. 97,5 ème Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 8

9 Normalité et Variable Quantitative (4) Définition basée sur les percentiles Limites Idem définition gaussienne Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 9

10 Normalité et Variable Quantitative (5) Définition basée sur la notion de facteur de risque Normal : sujet ne présentant pas un facteur de risque probable de la maladie Adulte de 20 à 80 ans avec PAS<160 mmhg et PAD< 90 mmhg car ces valeurs n exposent pas à un sur-risque de maladie cardiovasculaire Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 10

11 Normalité et Variable Quantitative (6) Définition diagnostique, basée sur l identification d une valeur seuil (s) au-dessous de laquelle la maladie est présente avec une probabilité connue La plus souvent utilisée Existence d une zone de recouvrement entre sujets malades ou non (sauf rares cas) Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 11

12 Normalité et Variable Quantitative (7) Définition diagnostique Valeurs du biomarqueur Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 12

13 Normalité et Variable Quantitative (8) Définition thérapeutique, basée sur l identification d une valeur seuil (s) au-dessus de laquelle le traitement spécifique fait plus de bien que de mal Abstention thérapeutique si PAS<179 mmhg Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université s Valeurs du biomarqueur 13

14 TEST INDEX Valeur Informationnelle d un Marqueur (1) GOLD-STANDARD Réalité Evoque Présence maladie Evoque Absence maladie T+ T- Maladie Présente Maladie Absente M+ M- La décision prise en fonction du résultat du marqueur est à comparer à l état réel du patient Evalue les performances du marqueur Quantifie l intérêt du marqueur Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 14

15 Comparateur : Gold-Standard (1) Discrimine les patients «atteints» ou «non» d une maladie donnée Apporte un diagnostic de certitude Examen anatomo-pathologique, culture d un prélèvement, examen radiologique définitif, diagnostic clinique ou tout autre référence communément acceptée Les résultats au test index lui seront comparés Examen invasif ou non Parfois associé à suivi prolongé de l évolution et/ou recours à un faisceau d examens diagnostiques imparfaits Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 15

16 Comparateur : Gold-Standard (2) Caractéristiques Doit être incontestable De validité acceptée Avoir été déterminé a priori, avant le début de l étude Interprétation du Gold-standard et du test index réalisée en aveugle Test-index ne doit pas être inclus dans la stratégie Gold-standard Comparaisons quel que soit le résultat au test index! Biais de classement Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 16

17 TEST INDEX Valeur Informationnelle d un Marqueur (2) GOLD-STANDARD Réalité Evoque Présence maladie T+ Maladie Présente Maladie Absente M+ M- Vrais Positifs Faux Positifs Evoque Absence maladie T- Faux Négatifs Vrais Négatifs VP=T+ M+ FP=T+ M- FN=T- M+ VN=T- M- Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 17

18 Validité Intrinsèque Conditions expérimentales On sait que le sujet est M+ ou M- On veut prédire le résultat du test, T+ ou T- Correspond à des probabilités pré-test Sensibilité = Se Spécificité = Sp Se=Pr T+ \ M+ =VP/ VP+FN Sp=Pr T- \ M- =VN/ VN+FP Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 18

19 Validité Extrinsèque Conditions de terrain On sait que le résultat du sujet au test est T+ ou T- On veut prédire le statut du patient, M+ ou M- Correspond à des probabilités post-test Valeur prédictive positive = VPP VPP=Pr M+ \ T+ =VP/ VP+FP Valeur prédictive négative = VPN VPN=Pr M- \ T- =VN/ VN+FN Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 19

20 Plan Expérimental (1) Un seul échantillon Malades et non-malades Mesures avec le «gold-standard» Mesures avec le test-index Malades Non-Malades Positifs VP FP Valeur prédictive positive Négatifs FN VN Valeur prédictive négative Sensibilité Spécificité Prévalence Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 20

21 Plan Expérimental (2) Deux échantillons Échantillon de malades Échantillon de non-malades Mesures avec le test-index Fixé a priori Fixé a priori Malades Non-Malades Positifs VP FP Valeur prédictive positive Négatifs FN VN Valeur prédictive négative Sensibilité Spécificité Prévalence Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 21

22 Plan Expérimental (3) Deux échantillons Échantillon de résultats positifs Échantillon de résultats négatifs Mesures avec le «gold-standard» Fixé a priori Fixé a priori Malades Non-Malades Positifs VP FP Valeur prédictive positive Négatifs FN VN Valeur prédictive négative Sensibilité Spécificité Prévalence Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 22

23 Effet de la Prévalence sur les VP (1) Prévalence : P=Pr M+ Autre écriture des VP (théorème de Bayes) Positifs Malades VP Non-Malades FP Se P VPP= Se P+ 1-Sp 1-P Négatifs FN VN Sp 1-P VPN= Sp 1-P + 1-Se P Prévalence M+ P= N total Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 23

24 Effet de la Prévalence sur les VP (2) VP sont fonctions de la prévalence Varient d une population à une autre Quand la valeur du marqueur augmente chez les malades (par rapport aux non-malades) Une prévalence élevée augmente la VPP diminue la VPN Une prévalence faible diminue la VPP augmente la VPN Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 24

25 Valeur Seuil Décisionnelle d Intérêt? (1) A partir de quelle valeur de Se ou de SP peut-on considérer qu un marqueur est pertinent? Pas de réponse absolue Cela dépend des conséquences engendrées FN ou FP Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 25

26 Valeur Seuil Décisionnelle d Intérêt? (2) Approche diagnostique Marqueur ayant une Sp élevée est privilégié Minimise les FP Valeur informationnelle d un marqueur spécifique est élevée quand son résultat est positif Approche de dépistage Marqueur ayant une Se élevée est privilégié Minimise les FN Valeur informationnelle d un marqueur sensible est élevée quand son résultat est négatif Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 26

27 Valeur Seuil Décisionnelle d Intérêt? (3) SnNout Quand un marqueur a une Se élevée, un résultat Négatif permet de rejeter le diagnostic SpPin Quand un marqueur a une Sp élevée, un résultat Positif permet d accepter le diagnostic Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 27

28 Marqueur Quantitatif : Choix du Seuil (1) Se 1 ; Sp 0 S 1 1 S Se ; Sp S S VN VP FN FP Valeurs du biomarqueur Se 0 ; Sp 1 S S 2 2 Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 28

29 Sensibilité Marqueur Quantitatif : Choix du Seuil (2) Courbe ROC (Receiver-Operating Characteristic) : Se ; 1-Sp s s1 S S VN VP Aire sous la courbe ROC FN FP Valeurs du biomarqueur s Spécificité Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 29

30 Sensibilité Sensibilité Sensibilité Marqueur Quantitatif : Choix du Seuil (3) Aire sous la courbe ROC : AUC AUC=0,5 0,5<AUC<1 AUC=1 1 - Spécificité Diagonale de la chance Marqueur sans intérêt 1 - Spécificité 1 - Spécificité Seuil parfait Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 30

31 Valeurs du Marqueur et Intérêt Non-Malades Malades Recouvrement important Marqueur sans intérêt Recouvrement partiel Seuil discriminant avec erreurs Situation idéale Seuil discriminant sans erreurs Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 31

32 Rapports de Vraisemblance (1) Avant réalisation du test index «Malade» avec une certaine probabilité Probabilité pré-test = Prévalence de la maladie dans la population Réalisation du test index «Malade» avec une certaine probabilité Probabilité post-test si T+ 0 Pr(M+) Pr(M+ \ T+) 1 Rapport de vraisemblance Modifie la croyance sur la probabilité pré-test une fois le test réalisé Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 32

33 Rapports de Vraisemblance (2) Rapport de vraisemblance positif Quantifie la chance de présenter un test positif lorsque la personne est malade par rapport à une personne nonmalade RV(+) = 3 : il y a 3 fois plus de chance de présenter un test positif lorsque la personne est malade que lorsque la personne est non-malade Rapport de vraisemblance négatif Quantifie la chance de présenter un test négatif lorsque la personne n est pas malade par rapport à une personne malade RV(-) = 0,25 : il y a 4 fois plus de chance de présenter un test négatif lorsque la personne n est pas malade que lorsque la personne est malade Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 33

34 Rapports de Vraisemblance (3) Rapport de vraisemblance positif Pr T+ \ M+ Se RV + = = Pr T+ \ M- 1-Sp Pas influencé par la prévalence Rapport de vraisemblance négatif Pr T- \ M+ 1-Se RV - = = Pr T- \ M- Sp Pas influencé par la prévalence Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 34

35 Rapports de Vraisemblance (4) Nomogramm RV(+)=3 RV(.)=1 RV(-)=0,25 Valeurs du RV pour un test positif Variation de la probabilité de la maladie avant/après la réalisation du test Supérieure à 10 Forte 5 à 10 Importante 2 à 5 Modérée 2 à 0,5 Faible 0,5 à 0,2 Modérée 0,2 à 0,1 Importante Inférieure à 0,1 Forte Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 35

36 Premiers pas vers la Lecture Critique 1. Les objectifs sont clairement définis 2. Le test étudié est comparé à un test de référence fiable, validé et déterminé a priori 3. La méthode de sélection des patients est décrite 4. L'échantillon de patients comporte un panel suffisamment varié 5. La fréquence de la maladie dans l'échantillon étudié est en accord avec les données épidémiologiques connues 6. Le terme "normal" (non-malade) est défini 7. La comparaison est réalisée en aveugle 8. Le plan expérimental est bien défini (un seul ou deux échantillons de patients) 9. Le test standard a été réalisé indépendamment du résultat du test étudié 10. Le test étudié présente un intérêt 11. Les conditions de réalisation du test sont suffisamment décrites pour qu'il soit applicable Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 36