Editeur responsable et expéditeur : Jean-Christophe Marine asbl Fond Brachet. 12, rue des professeurs Jeener et Brachet CHARLEROI.

Transcription

1 Editeur responsable et expéditeur : Jean-Christophe Marine asbl Fond Brachet. 12, rue des professeurs Jeener et Brachet CHARLEROI. FONDS JEAN BRACHET ASSOCIATION SANS BUT LUCRATIF B U L L E T I N D E L I A I S O N JUIN 2005 N 25 > EDITORIAL Chers membres, Chers lecteurs, s o m m a i r e 01 Editorial 02 Humeur Du trypanosome à la schizophrénie : les joies de la recherche fondamentale libre, ou comment être vraiment innovant 03 Un Fonds : et puis après? 04 Soutien à de jeunes chercheurs ARN : trois lettres et bien plus Soutien à de jeunes chercheurs A la rencontre de Projets soutenus en Recherche sur la fonction de l alpha-foetoprotéine et son rôle dans la fertilité 08 Projets soutenus en Les lentivirus, un nouvel outil pour la recherche à l ère de la génomique fonctionnelle Comme chaque année à la publication de notre bulletin de liaison, cet éditorial nous donne l'occasion de vous remercier de votre support qui nous permet de poursuivre notre action de soutien à la recherche fondamentale. C est également l occasion de nous présenter à vous, lecteurs qui ne nous connaissez peut-être pas encore. Ces remerciements sont aussi ceux des chercheurs qui grâce à vous tous, membres et donateurs, ont pu poursuivre et poursuivront leurs travaux en 2005 et nous l'espérons dans le futur. Cette année 2005 est pour notre organisation, à la fois une année qui s'inscrit dans la continuité et une année de changement. D'abord dans les formes, puisque, l'aurez-vous remarqué, notre dénomination sera désormais "FONDS Jean Brachet". Ce changement applicable également à d'autres organisations bénévoles belges résulte de la mise en application de nouvelles modalités de la législation qui limite l'usage du libellé "Fondation" à des situations particulières qui ne sont pas les nôtres. Mais, les objectifs, les missions, l'organisation et les actions de notre tout nouveau FONDS Jean Brachet resteront inchangées. En effet, les buts poursuivis sont simples. Ce sont ceux de nos fondateurs animés par l'enthousiasme et le souffle scientifique de celui qui nous a donné notre nom, le Professeur Jean Brachet. Grâce à la contribution de chacun, notre organisation entièrement bénévole soutient des chercheurs actifs en biologie moléculaire dans la réalisation de projets innovants de recherche scientifique fondamentale, dont la plupart ont pour objet de pénétrer dans les structures les plus profondes de la vie et d'approcher des solutions à des problèmes de santé graves. Grâce aux progrès de la biologie moléculaire, de la génétique, de la biochimie des trente dernières années, il est aujourd'hui possible d'affronter les grands problèmes de la santé du 21 e siècle via l'analyse des causes. Ces travaux et ceux que nous, vous supportez sont donc par l'acquisition des connaissances, un investissement pour le futur. Pour mieux encore faire percevoir à chacun les finalités de vos dons et donner à chaque lecteur une image plus concrète, la présentation de notre bulletin de liaison a été modifiée et illustrée par quelques chercheurs que nous encourageons par vos dons. Un site web a également été créé. Vous découvrirez, au travers de ces lignes, l'enthousiasme, la compétence et la qualité des chercheurs de très haut niveau qui participent à ces efforts de recherche. Vous rencontrerez aussi au fil des lignes l'importance et la complémentarité de la recherche fondamentale publique lorsque la recherche pharmaceutique privée ne peut que difficilement s'atteler à des problèmes qui sont d'une dimension continentale ou planétaire. Très modestement, le Fonds Jean Brachet essaie d'y contribuer. Il me reste à vous souhaiter une bonne lecture. Fonds Jean Brachet Le Président Paul Baekelmans

2 FONDS JEAN BRACHET Humeur Du trypanosome à la schizophrénie : les joies de la recherche fondamentale libre, ou comment être vraiment innovant Le laboratoire de parasitologie moléculaire de l Université libre de Bruxelles étudie depuis toujours les processus génétiques et moléculaires par lesquels les trypanosomes africains, organismes unicellulaires primitifs dont le prototype s appelle Trypanosoma brucei, arrivent à parasiter de nombreux mammifères dont l homme. Ces organismes sont responsables de véritables fléaux à une échelle continentale, c est-à-dire partout où sévit son insecte vecteur, la fameuse mouche tsé-tsé. Chez l homme, ces trypanosomes provoquent une maladie appelée "maladie du sommeil", qui tue annuellement plusieurs centaines de milliers de personnes. De plus, les trypanosomes limitent la production continentale du cheptel bovin à moins de 20% de ce qu il pourrait être, et limitent donc de manière déterminante le développement économique et social de tout un continent. 2 Bien que les trypanosomes ne suscitent que peu d intérêt de la part des grandes industries pharmaceutiques, ces petits organismes exotiques se sont créé une niche non négligeable, dans les milieux académiques car leurs performances biologiques fascinent et défient. De par le monde de nombreux laboratoires universitaires se sont attelés à comprendre comment des cellules aussi primitives arrivent à damer le pion au système immunitaire, malgré la sophistication extrême de ce dernier. Jusqu ici, en dépit de perfectionnements technologiques toujours plus raffinés qui ont déjà permis de vacciner contre de nombreuses maladies infectieuses virales ou bactériennes, dans le cas du trypanosome on en est toujours réduit à s émerveiller sur les processus extraordinaires qui leur permettent d éviter les anticorps. Un de ces processus s appelle la variation antigénique. Le principe en est simple : pour échapper à la surveillance du système immunitaire, le parasite change continuellement de revêtement de surface, constitué d antigènes appelés VSGs ("Variant Surface Glycoproteins"). C est ainsi que pratiquement toutes les semaines, et ceci pendant parfois plusieurs années, les trypanosomes éliminent leur ancien manteau de VSG et le remplacent par un nouveau, que les anticorps doivent à chaque fois apprendre à reconnaître. Remarquons bien l astuce ici : il ne s agit pas tant pour les parasites d échapper aux anticorps, que d utiliser en fait ces anticorps pour subsister dans l hôte. En effet à chaque production d anticorps, la majorité des parasites, ceux qui n ont pas (encore) changé de manteau, est éliminée du flux sanguin par la réponse immunitaire. Seuls ceux qui ont effectué leur renouvellement de surface résistent à cette réponse, et assurent la prolongation de l infection, qui se déroule donc de façon chronique, en vagues successives. En absence de variation antigénique, l équilibre entre hôte et parasite typique des infections de longue durée serait impossible : ou bien le parasite serait rapidement éliminé, ou bien, plus probablement, ce serait l hôte qui serait rapidement tué par le développement d un fardeau parasitaire excessif. Dans les deux cas, on ne parlerait plus des trypanosomes aujourd hui. Les recherches fondamentales menées par notre laboratoire sur la variation antigénique des trypanosomes ont permis d entrer dans un univers étonnant, totalement imprévu et fascinant.. Comme souvent lorsqu on aborde un sujet sans contraintes ni idées préconçues, l étude du processus de variation antigénique des trypanosomes a très largement débordé du cadre initial des recherches. Ces études, qui avaient comme but initial la compréhension des mécanismes d évasion de la réponse immune par le trypanosome, nous ont permis de mieux connaître le fonctionnement de notre propre système immunitaire. Mieux encore, nos recherches nous ont amenés à découvrir le rôle d une protéine humaine, l apol-i. Cette protéine, dont la fonction était encore inconnue il y a peu s est révélé être un puissant facteur lytique pour les trypanosomes présent dans notre sérum. Cette découverte étonnante offre une explication nouvelle à une observation très curieuse. Il a été démontré que la surexpression de l apol-i est une caractéristique du cerveau schizophrénique. Serait-il possible que cette protéine, capable de tuer les trypanosomes se révèle toxique pour nos propres neurones dans certaines conditions pathologiques? Qui aurait pu prédire que l étude d un parasite africain puisse nous mettre sur la piste d un traitement possible d un désordre neurologique? Parasites et chercheurs fondamentalistes ont beaucoup en commun : tous deux sont souvent perçus comme inutiles et indésirables, tous deux doivent lutter pour survivre, tous deux doivent innover pour s adapter. Dans les deux cas, il faut éviter les schémas préconçus, les plans, les développements prévisibles. La recherche fondamentale, c est défricher l inconnu. C est donc avancer dans le noir, sans savoir nécessairement ce dont demain sera fait. Ce n est qu au prix d une ouverture d esprit totale, non seulement du chercheur mais aussi des bailleurs de fonds, que l on peut réellement innover. Le malheur veut que l innovation soit aussi la clef du développement économique. Or, s il est actuellement bien compris que la recherche est un moteur de développement, on a généralement de plus en plus tendance à confondre recherche avec recherche-développement. Cette dernière se base sur des acquis connus et peut donc se programmer, au contraire de la première. Si la recherche-développement est indéniablement nécessaire, n oublions pas que seule l innovation véritable assurera la survie de notre économie. Ne tuons donc pas la créativité en subordonnant le financement de la recherche à des descriptions détaillées de plans pluriannuels de travail. Pour sauver la recherche appliquée, il est urgent de rendre à la recherche fondamentale la place, la confiance et la liberté qu elle mérite. Professeur Etienne Pays Laboratoire de parasitologie moléculaire, IBMM-ULB

3 Un Fonds : et puis après? Comment une cellule devient-elle cancéreuse? Comment améliorer nos défenses immunitaires? Comment vaincre le virus du sida? Comment lutter contre un parasite qui se "déguise"? Comment se développe un embryon? Autant de questions auxquelles tentent de répondre tous les jours, des centaines de chercheurs dans le monde. Parmi eux, les quelque 200 chercheurs du Département de biologie moléculaire (DBM, ULB) que soutient le Fonds Brachet Brachet, un nom qui résonne encore dans les mémoires. Jean Brachet fut ce pionnier de la biologie moléculaire, ce jeune et brillant étudiant en médecine qui, dès 1929, fit pour la première fois, pour parodier Molière, de la biologie moléculaire dans le savoir. Jean Brachet, un livre Pour celles et ceux qui voudraient en savoir plus sur le brillant scientifique que fut Jean Brachet, est paru en décembre 2004, le livre "Le professeur Jean Brachet, mon père". Coordonné par sa fille Lise, cet ouvrage réunit des témoignages d amis et de collaborateurs de Jean Brachet dont certains chercheurs toujours en activité au DBM. ISBN : Souvenez-vous A cette époque, Jean Brachet étudie des molécules curieuses, les acides thymonucléiques, ainsi dénommés par leur première mise en évidence dans le thymus. Ces molécules paraissent alors être une sorte de réserve de sucres sans signification particulière. Jean Brachet montre pour la première fois, par la méthode colorimétrique de Feulgen, que les acides thymonucléiques sont aussi présents, dans les ovocytes et les oeufs de la grenouille Xénopus Leavis. Il découvre surtout que l'acide thymonucléique est un composant des chromosomes et qu'il est synthétisé lorsque les cellules se divisent après la fécondation. Cet acide thymonucléique n'est autre que l'adn. Jean Brachet montrera aussi, un peu plus tard, qu'un autre acide, l'acide zymonucléique n'est pas, comme on le croyait à ce moment, un composé exotique de la levure ou de quelques cellules végétales mais est au contraire présent dans le noyau, le nucléole et le cytoplasme de toutes les cellules. Brachet parvient à établir, par son sens aigu de l'observation et sa rigueur expérimentale, que les cellules engagées activement dans la synthèse protéique sont riches en cet acide qui semble être particulièrement abondant dans l'ergastoplasme, siège supposé de la synthèse des protéines. L'acide zymonucléique est, lui, l'arn. Les bases fondamentales de la biologie moléculaire étaient établies, nous étions alors en Jean Brachet sera rejoint par Raymond Jeener et ensuite Hubert Chantrenne, Jean- Marie Wiame, Maurice Errera, René Thomas..., tous éminents chercheurs. Ce sera le "groupe du Rouge Cloître" dont les chercheurs du Département de biologie moléculaire sont aujourd hui les héritiers. C est donc tout naturellement que le fonds né pour soutenir les chercheurs du DBM a pris le nom de Brachet, en hommage à ce scientifique renommé. Créé en 1985 par plusieurs enseignants, chercheurs et anciens étudiants du DBM, le Fonds Brachet a un seul objectif : récolter des fonds pour soutenir et aider les chercheurs de toutes les façons possibles. Et une spécificité : soutenir en direct des recherches au sein du DBM. Les dons et legs viennent donc en aide directement à des projets clairement définis, validés par des scientifiques reconnus. Ils sont utilisés à Charleroi, dans des laboratoires que vous pouvez visiter, par des chercheurs que vous pouvez rencontrer. Un lien direct entre donateurs et chercheurs donc. Sans doute direz-vous mais pourquoi soutenir la recherche alors qu elle est déjà financée par des subsides publics (FNRS, Communauté française, Région wallonne, Europe) et des partenaires privés? Parce que ces financements sont insuffisants! Insuffisants parce que les enjeux sont immenses et que plus les chercheurs seront nombreux, formés, équipés, plus la science progressera vite, plus la maladie reculera rapidement. Insuffisants aussi parce que tous les projets Nous soutenir? Chaque année, le conseil d administration du Fonds Brachet lance un appel à projets auprès des chercheurs du DBM, dont vous trouverez un aperçu dans les prochaines pages de ce bulletin. Ces projets ne pourraient bien évidemment pas voir le jour sans la générosité des donateurs. Alors, si vous aussi, vous souhaitez apporter votre soutien au Fonds Brachet, vous pouvez effectuer un versement sur le compte Pour rappel, tout don égal ou supérieur à 30 euros est déductible : sur simple demande, nous vous enverrons une attestation fiscale. Le Fonds Brachet est également autorisé à recevoir des legs et des donations. Vous souhaitez en savoir plus? Consultez notre site web ( ou contactez-nous (Fonds Jean Brachet. Rue Jeener et Brachet 12 à B-6041 Charleroi). ne peuvent pas être soutenus. En particulier, la recherche fondamentale reste le parent pauvre aujourd hui en Belgique, comme nous l explique le professeur Pays en page 2. Or, cette recherche fondamentale est essentielle pour comprendre les mécanismes de la nature et apporter la résolution de problèmes cruciaux pour les citoyens, c està-dire pour vous et moi 3

4 FONDS JEAN BRACHET Soutien à de jeunes chercheurs ARN : trois lettres et bien plus En 2001, Denis Lafontaine alors fraîchement nommé au FNRS créait le laboratoire "Métabolisme de l ARN", au sein du Département de biologie moléculaire (DBM) de l ULB. Une création soutenue par le Fonds Brachet. Rencontre avec celui qui anime cette jeune équipe qui est la seule en Belgique à travailler exclusivement sur l acide ribonucléique ou ARN. D Heidelberg (E.M.B.L.) à l Université d Edimbourg (Wellcome Trust Centre for Cell & Molecular Biology), Denis Lafontaine s est penché sur notre ARN pendant plus de dix ans. Aujourd hui, il poursuit ses travaux dans son propre laboratoire, le laboratoire "Métabolisme de l ARN", à Charleroi. Signe particulier : c est le seul laboratoire de Belgique à travailler exclusivement sur l acide ribonucléique ou ARN. Une cellule, c est un peu comme un meuble à tiroir où chaque tiroir a une fonction définie. Parmi ces multiples tiroirs ou compartiments de nos cellules, un site majeur de synthèse et de maturation de l ARN : le nucléole. Le nucléole, c est également le lieu de synthèse des ribosomes qui eux-mêmes fabriquent les protéines indispensables à la structure et au fonctionnement de nos cellules. Par conséquent, un dysfonctionnement du nucléole peut expliquer certaines maladies génétiques ou autoimmunes, dont certains cancers. Compartiment dynamique auto-organisé, les constituants du nucléole ne cessent de s associer et se dissocier. Restait à démontrer comment se régit cet assemblage et ce maintien continuel. C est ce qu a fait le laboratoire "Métabolisme de l ARN". Se ralliant à la théorie d auto-organisation avancée par le professeur Prigogine, les chercheurs ont identifié la protéine Tgs1p et sa fonction. Ils ont montré que Tgs1p agit comme une colle qui assemble les différents constituants du nucléole : en l absence de Tgs1p, le nucléole se détruit, sa fonction est perdue, l individu risque de développer une maladie génétique ou autoimmune. Le laboratoire de Denis Lafontaine s intéresse également au ribosome : "machine à fabriquer" les protéines, le ribosome est complexe, constitué de dizaines de composantes. Les chercheurs ont réussi en 2004, à identifier et caractériser plusieurs facteurs requis à l assemblage correct du ribosome et donc à son rôle efficace dans la fabrication des protéines. Toutes ces recherches paraissent bien en amont de toute application clinique. Sans doute mais elles sont essentielles pour comprendre certains mécanismes cellulaires et donc, à terme, pour lutter contrer des maladies telles que le cancer. L équipe de Denis Lafontaine travaille d ailleurs en interaction avec des "utilisateurs" potentiels, cliniciens et partenaires industriels. Le soutien financier du Laboratoire par le Fonds a d'ores et déjà mené à la publication de plusieurs manuscrits dans des journaux internationaux de haut vol tels que "RNA Journal", "Molecular & Cellular Biology" et "Trends in Cell Biology". 4 La structure du nucléole à travers l évolution Nous avons récemment démontré que, contrairement à un dogme vieux de plus de 30 ans, le nucléole (un compartiment spécialisé des cellules eucaryotes presqu entièrement dédié à la fabrication des ribosomes, soit l usine cellulaire qui fabrique toutes nos protéines) ne contiennent pas tous trois compartiments. En effet, il s est avéré que seules les cellules des organismes eucaryotes de type amniotes (tels que les lézards, les oiseaux et les mammifères, dont l homme) disposent de trois compartiments nucléolaires (organisation dite tripartite : FC+DFC+GC). La multitude d organismes anamniotes (les levures, les plantes, les mollusques, les crustacés, les amphibiens, ) ne disposant quant à eux que de deux compartiments (organisation bipartite : F+G). Les compartiments du nucléole sont décrits comme suit: F, composant fibrillaire ; FC, composant fibrillaire, DFC, composant fibrillaire dense ; G ou GC, composant granulaire. L auto-organisation, comme un mécanisme à la base de l intégrité du nucléolaire Nous avons proposé que les interactions transitoires et fonctionnelles entre la protéine Tgs1p et ses substrats nucléolaires sont à la base du maintien de la structure du nucléole. Une cellule sauvage (TGS1, micrographie du haut) de levure présente typiquement deux compartiments dans son nucléole (F et G, voir dia 1). Cette organisation est perdue dans une cellule qui n exprime pas la protéine Tgs1p (tgs1d) dans laquelle aucun compartiment nucléolaire n est détecté (micrographie du bas).

5 A la rencontre de... Le Fonds Brachet a pour vocation notamment de soutenir de jeunes chercheurs. Parmi ceux-ci : Laurence Van Melderen et Jean-Christophe Marine. Laurence Van Melderen Chercheur qualifié du FNRS, co-directrice du laboratoire de génétique des procaryotes, IBMM 37 ans > Expliquez-nous en quelques mots votre parcours scientifique J ai réalisé ma licence en sciences biologiques à l ULB. J ai ensuite préparé ma thèse de doctorat dans le laboratoire de génétique du Département de biologie moléculaire de l ULB dans le groupe de Martine Couturier. Lors de ma thèse, j ai initié une collaboration avec Susan Gottesman et Michael Maurizi du "National Institutes of Health" (Besthesda, USA) et me suis rendue à plusieurs reprises dans leurs laboratoires. Après l obtention de ma thèse, je suis partie en stage post-doctoral pendant près de trois ans dans le laboratoire de Susan Gottesman afin de continuer mes travaux sur la dégradation des protéines. Je suis alors revenue au laboratoire de génétique des procaryotes (IBMM, ULB) en tant que chargée de recherche du FNRS. J ai obtenu un poste de chercheur qualifié du FNRS en 2002 et suis responsable de l unité depuis > Sur quoi portent vos recherches actuelles? Notre groupe travaille sur les bactéries et en particulier, sur les plasmides bactériens. Les plasmides sont des molécules d ADN autonomes, capables de se transférer d une bactérie à l autre, même appartenant à des espèces très différentes. Ils sont très souvent porteurs de gènes de résistance aux antibiotiques et de facteurs pathogènes et sont donc considérés comme les véhicules principaux de la dissémination de la résistance aux antibiotiques. Les plasmides portent également des systèmes qui leur permettent de se maintenir efficacement dans les populations bactériennes, notamment les systèmes poison-antidote. Nous essayons de comprendre les mécanismes moléculaires qui régissent le fonctionnement des systèmes poison-antidote et leur rôle dans la stabilité plasmidique, ainsi que dans la physiologie bactérienne en général. > Pourquoi cet intérêt pour ce thème de recherche? Les avancées récentes de la microbiologie nous permettent de voir les bactéries non plus comme de simples cellules isolées et identiques, mais comme des systèmes complexes et organisés. Les bactéries communiquent entre elles, "sentent" et s adaptent aux changements d environnement auxquels elles sont soumises et s échangent du matériel génétique. Ces "comportements sociaux" sont particulièrement importants pour les bactéries pathogènes. L échange de matériel génétique, notamment par le biais des plasmides, contribue de manière significative à l émergence des bactéries multi-résistantes. Une meilleure compréhension de l ensemble de ces mécanismes fondamentaux, ainsi que l utilisation rationnelle des antibiotiques, permettra de mener un combat efficace contre les infections bactériennes. > La recherche pour vous, c'est... La recherche, c est être face à des énigmes et essayer de les résoudre, en faisant preuve d imagination, de créativité, d intuition et en se faisant plaisir! C est également générer la connaissance qui permet de mieux comprendre nos modes de fonctionnement (biologiques, sociaux, économiques, ) ainsi que notre écosystème. > Hors labo, à qui, à quoi consacrez-vous vos loisirs? Mon temps, hors recherche, est principalement consacré à mes amis et à ma famille. Les relations sociales occupent une place extrêmement importante dans ma vie, et ce aussi bien à l extérieur qu au sein du labo. 5

6 FONDS JEAN BRACHET stage post-doctoral de deux ans dans le laboratoire du Pr Pelicci (Milan, Italie), où j'ai développé mes premières recherches dans le domaine du cancer. J'ai ensuite obtenu un poste de chercheur qualifié FNRS qui m'a permis de poursuivre mes travaux à l'ulb, au sein de l'unité d embryologie moléculaire dirigée par le Pr E. Bellefroid. Le VIB (Flanders Interuniversity Institute for Biotechnology) m'a enfin donné les moyens de créer ma propore unité de recherche au sein de l'université de Gand. > Sur quoi portent vos recherches actuelles? Notre unité étudie les mécanismes moléculaires qui contrôlent la prolifération des cellules, et comment des mutations qui affectent ces mécanismes conduisent au développement tumoral. En effet, une prolifération cellulaire mal contrôlée est à l'origine de la plupart des cancers. Nous nous intéressons tout particulièrement à une série de gènes régulant l'activité d'une molécule dénommée p53, capable de dicter le comportement d'une cellule en fonction de son environnement. p53 est par exemple capable de stopper la prolifération de cellules exposées à diverses agressions. Nos travaux sont menés soit in vivo, grâce à l invalidation ou la surexpression des gènes étudiés chez la souris, soit in vitro, principalement en culture de cellules. Les conséquences des altérations de plusieurs de ces gènes (délétion, surexpression, mutations ponctuelles) en oncologie moléculaire humaine sont également étudiés. Jean-Christophe Marine Ex-chercheur qualifié du FNRS, directeur du laboratoire de biologie moléculaire du cancer, VIB, Ghent - 36 ans > Expliquez-nous en quelques mots votre parcours scientifique. J'ai entamé mes études universitaires à l'université de Mons où j'ai obtenu un diplôme de candidatures en sciences biologiques. J'ai ensuite effectué une licence en biochimie à l'ulg (Université de Liège). C'est également à l'ulg que j'ai préparé un doctorat en biochimie dans le laboratoire de biologie moléculaire et de génie génétique dirigé par le Pr. Martial. Je suis ensuite parti aux USA (Memphis, TN) pour un premier stage post-doctoral de trois ans dans le laboratoire du Pr J. Ihle. Une bourse de recherche (Marie Curie) de la Communauté européenne m'a ensuite permis d'effectuer un second 6 > Pourquoi cet intérêt pour ce thème de recherche? Le cancer est la principale cause de décès dans les pays industrialisés. Grâce notamment au développement de nouvelles technologies et au séquençage très récent du génome humain, nous avons actuellement les moyens de contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires régissant la tumorigénèse et par conséquent de développer des traitements plus adaptés et plus efficaces pour chaque type de cancer. > La recherche pour vous, c'est... Un de mes profs avait l'habitude de dire : "la recherche c'est comme les montagnes russes : c'est parfois très très lent, parfois un peu plus rapide; c'est à la fois frustrant, intense, excitant, divertissant... bref passionnant!" > Hors labo, à qui, à quoi consacrez-vous vos loisirs? La recherche demande un gros investissement personnel, j'essaie d'exploiter au mieux le temps passé en dehors du labo. Je m'ouvre autant que possible à une maximum de choses tels que le sport, l'art et l'architecture contemporaine, la dégustation du vin,... et surtout à l'observation des premiers pas dans la vie de ma petite fille de deux ans.

7 Projets soutenus en Recherche sur la fonction de l alpha-foetoprotéine et son rôle dans la fertilité L alpha-foetoprotéine est une protéine produite par le foie durant la vie fœtale et présente dans le sérum fœtal des mammifères; sa production cesse après la naissance. Elle a été découverte il y a plus de 40 ans, mais sa fonction n était pas connue jusqu il y a peu de temps. Notre équipe a montré que cette protéine contrôle la fertilité femelle : nous avons sélectivement détruit son gène chez des souris et avons constaté que les souris ainsi "invalidées" étaient viables mais que les femelles étaient stériles; ceci est le seul effet détecté. Nous avons établi que le défaut de fertilité est lié à une absence d ovulation mais n est pas intrinsèque à l ovaire : il est dû à un défaut de stimulation hormonale issue du cerveau et plus précisément de l axe hypothalamo-hypophysaire. L hypothalamus et hypohyse contrôlent l activité de l ovaire et tout particulièrement l ovulation. Dès lors, nous avons voulu identifier les gènes dont l expression, dans ces deux régions, se trouvait affectée par l absence d alpha-foetoprotéine. Nous avons utilisé la méthode des "biopuces" (= microdamiers, microarrays) et celle de RT-PCR. Nos résultats établissent clairement que dans l hypothalamus, la production d hormone appelée gonadolibérine (GnRH) est abaissée chez les souris femelles invalidées. Dans l hypophyse, l expression du gène du récepteur de la GnRH est abaissée, de même que celle de plusieurs gènes dont l expression est normalement placée sous le contrôle de ce récepteur (notamment les gènes de facteurs de transcription Egr1 et Fos). Clairement, l expression génétique est donc affectée de manière critique dans certaines En , le Fonds Brachet a également apporté un soutien financier à : la plate-forme protéomique ; la bibliothèque et l animalerie du DBM ; des recherches en bioinformatique du service de génétique appliquée. Pour rappel, dans la mesure du possible, le Fonds soutient préférentiellement des actions qui profitent au plus grand nombre de chercheurs, visant ainsi à favoriser les collaborations internes dans le département de biologie moléculaire. régions du cerveau femelle par l absence d alpha-foetoprotéine. Comment l alpha-foetoprotéine, protéine fœtale, peut-elle modifier l activité de gènes dans l hypothalamus ou de l hypophyse adultes? On sait que l alpha-foetoprotéine fixe les oestrogènes et que les oestrogènes influencent la différenciation sexuelle du cerveau, différenciation qui débute durant la vie foetale. Notre hypothèse de travail a dès lors été que durant la gestation, les oestrogènes ont la capacité de perturber la différenciation du cerveau des foetus femelles et que l alpha-foetoprotéine du sérum fixe les oestrogènes présents (d origine maternelle), les empêchant ainsi d entrer dans le cerveau en développement. Des expériences dans les détails desquels nous n entrerons pas ici, démontrent que tel est bien les cas. Notre travail établit donc que chez la souris au moins, l alpha-foetoprotéine contrôle la fertilité femelle par une action neuroprotectrice, préservant le cerveau femelle d une influence "déféminisante" des oestrogènes. Christelle De Mees, Josiane Szpirer, Claude Szpirer. Laboratoire de biologie du développement, IBMM. 7

8 FONDS JEAN BRACHET Projets soutenus en Les lentivirus, un nouvel outil pour la recherche à l ère de la génomique fonctionnelle 8 Le séquençage du génome d une multitude d organismes et en premier lieu du génome humain, permet aux chercheurs de disposer aujourd hui d un catalogue quasi exhaustif des gènes qui contrôlent la vie. L ère post-génomique qui s ouvre, confronte les biologistes à un défi plus grand encore puisqu il s agit maintenant de déterminer la fonction de l ensemble des gènes qui ont été identifiés, pour comprendre de manière plus globale le fonctionnement des cellules et pouvoir ainsi proposer des réponses thérapeutiques nouvelles. Nous sommes entrés dans l ère de la génomique fonctionnelle. L approche classiquement utilisée pour élucider la fonction d un gène consiste à perturber son fonctionnement pour déterminer ensuite le phénotype découlant de cette perturbation. Récemment une nouvelle approche, basée sur l utilisation de virus de la classe des lentivirus s est révélée particulièrement efficace pour introduire des modifications génétiques chez un grand nombre d animaux ou dans des types cellulaires très variés. Les lentivirus correspondent à une sous-classe de rétrovirus dont le membre le plus tristement célèbre est le vecteur du VIH. Ces virus possèdent un génome composé d ARN mais ils peuvent intégrer leur matériel génétique au sein du génome de la cellule qu ils infectent après en avoir effectué une copie sous forme d ADN. C est cette propriété qui est particulièrement intéressante pour les chercheurs puisqu il est possible de modifier le génome d un lentivirus afin d y intégrer un morceau d ADN d intérêt. Après infection par un virus ainsi modifié, les cellules auront intégré dans leur génome ce nouveau fragment d ADN. Les lentivirus ont la particularité de pouvoir infecter un très grand nombre de type cellulaire différent et ce même dans le cas où ces cellules n entrent pas en division. Ceci rend possible la modification génétique de cellules telles que les lymphocytes quiescents ou les neurones dans lesquels il était jusqu à présent difficile d introduire des modifications génétiques. La production de ces virus modifiés est effectuée dans des laboratoires confinés. De plus, les souches lentivirales utilisées dans ce type d expériences ont été modifiées de manière à ne plus permettre la réplication du virus après l infection cellulaire de manière à s assurer que cette technique ne présente pas de danger pour le manipulateur ou l environnement. Depuis plusieurs années, les laboratoires de physiologie animale et de chimie biologique de l'ibmm, étudient le rôle joué par différents gènes dans le contrôle des réactions immunitaires. La possibilité de modifier génétiquement les cellules du système immunitaire constitue donc pour nous une priorité technique pour mener à bien nos recherches. Grâce au soutien du Fonds Jean Brachet, nos deux laboratoires ont mis en commun leurs efforts pour développer la technique des infections par lentivirus sur les cellules du système immunitaire. Ce travail nous permettra de modifier plus facilement et plus rapidement le patrimoine génétique des cellules que nous étudions et ainsi progresser plus rapidement dans nos recherches. De plus nous espérons que la mise en place de cette approche au sein de l Institut de biologie et de médecine moléculaires permettra à d autres groupes de bénéficier de cette technologie pour élucider divers processus biomoléculaires qui régissent notre vie et qui protègent notre santé. Fabienne Andris, Laboratoire de physiologie animale - IBMM Cyril Gueydan, Laboratoire de chimie biologique - IBMM En 2005, le Fonds apporte son soutien aux projets suivants : "Introduction de modifications génétiques dans les cellules de la lignée lymphoide et myéloide par infection avec les lentivirus recombinants", Cyril Gueydan et Fabienne Andris, euros (lire article ci-contre) ; "Utilisation du modèle Xénops tropicalis pour l étude de l embryogénèse des vertébrés", Eric Bellefroid, euros ; "Modèles animaux comme outils de génomique fonctionnelle", Claude Szpirer, Oberdan Leo, Véronique Kruys, Etienne Pays, Josianne Roscam-Szpirer, Anne- Marie Marini, euros. Fonds Jean Brachet asbl Rue Jeener et Brachet 12 B-6041 Charleroi E mail : contact@fondsbrachet.be Web : Compte bancaire :