Biodisponibilité Bioéquivalence - Étude in-vitro

Transcription

1 Biodisponibilité Bioéquivalence - Étude in-vitro Dr. I. LIMAYEM BLOUZA Pr. Ag. Ph. Galénique 1

2 Plan A. Biodisponibilité-bioéquivalence 1. Historique 2. Définition 3. Bioéquivalence et équivalence thérapeutique 4. Mesure de la biodisponibilité 5. Applications pratiques 6. Méthodes d étude 7. Dans quels cas faire une étude de bioéquivalence? B. Essai de dissolution in vitro 1. Intérêts 2. Appareillage 3. Conditions opératoires 4. Conduite de l essai 5. Expression des résultats 6. Corrélation in vitro-in vivo 2

3 1. Historique Constatation d une inéquivalence thérapeutique entre 2 spécialités considérées jusque-là interchangeables (même PA, dose unitaire identique, présentation pharmaceutique identique) Plusieurs accidents et incidents (inefficacité ou toxicité) Les dosages sanguins de PA notion de disponibilité et de dose «utile» : la fraction absorbée de la dose administrée 3

4 2. Définition Depuis 1972, la définition de la biodisponibilité est la suivante (OMS, FDA) : "La biodisponibilité représente la fraction du principe actif administré qui atteint la circulation générale et la vitesse avec laquelle elle l'atteint". Se mesure par rapport à une forme pharmaceutique de référence de même type (biodisponibilité relative) ou par rapport à une solution pour injection intraveineuse (biodisponibilité absolue) 4

5 3. Bioéquivalence et équivalence thérapeutique Deux médicaments sont dits bioéquivalents s ils ont la même biodisponibilité. Il faut donc que la quantité de principe actif qui atteint le site d action et la vitesse à laquelle ce phénomène a lieu soient identiques. Équivalence clinique ou thérapeutique: Médicaments, équivalents pharmacologiques, chimiques ou pharmaceutiques, conduisant, à posologie identique, à une même efficacité thérapeutique contrôlée ou aux mêmes incidents toxiques chez un même individu. 5

6 3. Bioéquivalence et équivalence thérapeutique La biodisponibilité : caractéristique d un médicament donné (garantie pharmaceutique) mais non de la relation malademédicament La bioéquivalence est une condition nécessaire et pas suffisante d une équivalence thérapeutique Équivalence thérapeutique: essais cliniques coûteux (nombreux patients) étude de bioéquivalence (profils plasmatiques) peut constituer une démonstration indirecte de l équivalence thérapeutique de deux formulations 6

7 4. Mesure de la biodisponibilité Il y a donc un aspect quantitatif, c'est la fraction effectivement résorbée, c'est-à-dire le coefficient de résorption (F), évalué d'après l'aire sous la courbe (AUC) des temps/concentrations et un aspect cinétique, représenté par la vitesse de résorption, caractérisé part max et C max Quantité Vitesse AUC T max et C max 7

8 4. Mesure de la biodisponibilité Profils plasmatiques de deux médicaments bioéquivalents Profils plasmatiques de deux médicaments non bioéquivalents 8

9 4. Mesure de la biodisponibilité La vitesse d absorption doit être prise en compte car on peut avoir même AUC alors que les deux médicaments ne sont pas bioéquivalents 9

10 4. Mesure de la biodisponibilité Biodisponibilité absolue et relative La biodisponibilité d'un médicament administré par voie IV est totale et immédiate. F, fraction du P.A., disponible par l'organisme après administration par voie IV est donc égale à 1 par définition. La biodisponibilité d'un médicament administré par : - voie différente que la voie intravasculaire peut être comparée soit à la voie IV, on parle alors de biodisponibilité absolue. - soit à une voie différente que la voie IV, on parle alors de biodisponibilité relative. 10

11 5. Applications pratiques La biodisponibilité est un moyen de rationalisation du développement d un médicament: PA nouveau Suite à des modifications (physico-chimiques du PA, formulation, technologie ) La bioéquivalence : Application dans le cadre de médicaments génériques Considérée pour juger l interchangeabilité de médicaments 11

12 5. Applications pratiques : Générique D après l article L du Code de la Santé Publique: «La spécialité générique d un produit de référence est définie comme celle qui a: la même composition qualitative et quantitative en principe actif la même forme pharmaceutique dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence est démontrée par des études de biodisponibilité appropriées.» 12

13 5. Applications pratiques : Générique Commercialisé lorsque le brevet du princeps est tombé dans le domaine public Son prix est inférieur de 30 à 50% Son autorisation de mise sur le marché est rapide à obtenir après la seule étude de bioéquivalence Son nom peut être celui de la molécule suivi du nom du laboratoire : Amiodarone BIOGARAN ou plus rarement d un nom original Il doit répondre aux même critères de qualité, d efficacité et de sécurité 13

14 5. Applications pratiques Brevet d invention : titre délivré par l état qui confère à son titulaire un droit exclusif d exploitation de l invention Durée : 20 ans + CCP Médicament sous licence: médicament identique à l original Médicament de contre façon: copie non autorisée d un médicament autorisé (PA protégé par un brevet d invention) Spécialité de référence (princeps): spécialité qui a bénéficié d une AMM grâce à un dossier pharmaceutique, toxicologique et clinique complet 14

15 6. Méthodes d étude Sujets : Sains sauf si substance à caractère toxique (dans ce cas patients avec signature de consentement éclairé) Des 2 sexes, entre 18 et 55 ans Nombre minimal : 12 individus pour une étude croisée Etude réalisée dans un centre agréé et basée sur des taux plasmatiques de principe actif ou sur une activité pharmacologique Interprétée et évaluée par un expert reconnu. 15

16 6. Méthodes d étude Conditions : A jeun ou repas standard à une heure spécifiée avant l administration Repas et heure de prise standardisés de même que l apport hydrique Pas de co-médication, alcool, tabac, bases xanthiques, pamplemousse Si médicament à forte clairance, la position et l activité doivent être standardisées 16

17 6. Méthodes d étude La méthode statistique pour tester l équivalence est basée sur l intervalle de confiance fixé à 90 % pour le rapport des moyennes des valeurs des paramètres considérés (Test/ référence) Limites de bioéquivalence % Bioéquivalence

18 7. Dans quels cas faire une étude de bioéquivalence? Formes orales sèches Formes transdermiques Suppositoires et ovules à action systémique 18

19 7. Dans quels cas faire une étude de bioéquivalence? Médicaments à marge thérapeutique étroite Médicaments à libération modifiée Médicaments en association (plus d un PA) Principe actif à solubilité inférieure à 5 mg/ml 19

20 Non obligatoires pour : Dérogation aux études de biodisponibilités Les solutions orales sauf s il y a des excipients qui peuvent modifier l absorption Les formes parentérales (IV, S/C, IM) en solution aqueuse Des formes en poudre destinées à être administrées en solution après reconstitution Les gaz médicaux Médicaments à usage auriculaire, ophtalmique, topique et les produits pour inhalation et pulvérisation 20

21 Dérogation aux études de biodisponibilités Si le principe actif appartient à la classe I de la classification bio-pharmaceutique de Gordon Amidon 21

22 Dérogation aux études de biodisponibilités Équivalence démontrée par une épreuve de dissolution in vitro (OMS): Médicaments dont la cinétique de dissolution est très rapide, Médicaments de différents dosages d une même formulation produite par le même fabricant lorsque : La composition qualitative des différents dosages est essentiellement la même Le rapport entre PA et excipients est essentiellement le même pour tous les dosages, Une étude de bioéquivalence a été effectuée sur au moins un des dosages Les médicaments à action systémique dont les études ont montré que la pharmacocinétique est linéaire sur toute la plage thérapeutique. 22

23 B. Essai de dissolution in vitro 1. Intérêts 2. Appareillage 3. Conditions opératoires 4. Conduite de l essai 5. Interprétation des résultats 6. Corrélation in vitro-in vivo 23

24 1. Intérêts En développement : Aide à l optimisation de la formule et du processus de fabrication En contrôle de routine : Assure la qualité et les performances des produits pharmaceutiques Étude d équivalence in vitro : Comparaison des profils de dissolution entre princeps et générique 24

25 2. Appareillage : Appareil à panier (1) Récipient de forme cylindrique à fond hémisphérique, d une contenance de 1 L, en verre (ou matériau transparent inerte), toutes les dimensions sont codifiées; Dispositif d agitation : tige servant d axe moteur et un panier cylindrique en acier inoxydable, grillagé (ouverture de maille de 0,36-0,44 mm) Couvercle : évite l évaporation 25

26 2. Appareillage : Appareil à palette (2) Même configuration que l appareil 1 Élément agitateur : palette = pale + tige Toutes les dimensions sont codifiées Préparations ayant tendance à surnager : maintien en immersion au moyen de dispositif codifié Dissolutest 26

27 2. Appareillage : Appareil à pistons (3) Un jeu de vases cylindriques en verre à fond plat; Un jeu de pistons tubulaires en verre; Des tamis, constitués d un matériau non réactif Un moteur et un système d entraînement permettant d imprimer aux pistons un mouvement vertical alternatif à l intérieur des vases Les vases sont équipés d un capuchon régulant l évaporation, qui reste en place durant l essai. 27

28 2. Appareillage : Cellule à flux continu (4) Un réservoir; Une pompe assurant la circulation du milieu de dissolution; Une cellule à flux continu (matériau inerte et transparent), montée verticalement et surmontée d un filtre assurant la rétention dans la cellule des particules non dissoutes; Un bain d eau thermostaté permettant de maintenir la température du milieu de dissolution à 37 ± 0,5 C. 28

29 3. Conditions opératoires Température : Formes orales : 37 0,5 C Formes transdermiques : 32 0,5 C Agitation du milieu : renouvellement des couches de liquide autour du PA (généralement 100 rpm pour panier, 50 rpm pour palette et un débit de 240 à 960 ml/h pour cellule à flux continu) Niveau du panier ou de la palette : 25 2 mm / fond du récipient Volume du milieu de dissolution : conditions Sink ph : - eau (dissolution ph non dépendante) - respecter variation de ph du tractus gastro-intestinal (ph 1,2 ph 4,5 et ph 6,8) - Formes à libération retardée : phase acide puis phase tampon 29

30 4. Conduite de l essai Démarrage de l essai quand la température atteint 37 C L essai est réalisé sur 6 unités (1 par récipient ou par piston ou par cellule) Mettre l appareil en marche (à la vitesse, fréquence ou débit spécifiés) Prélever un échantillon du milieu de dissolution dans l intervalle de temps spécifié ou à chacun des temps indiqués : Dans une zone située à mi-distance de la surface du milieu et du haut du panier ou de la pale et au moins à 1 cm de la paroi du récipient Dans une zone située à mi-distance de la surface du milieu et du fond de chaque vase Recueillir l éluat Remplacer les échantillons prélevés par des volumes égaux du milieu de dissolution Procéder à l analyse de l échantillon par une méthode de dosage appropriée 30

31 5. Interprétation des résultats Formes à libération conventionnelle : Nombre d unités examinées Critères d acceptation 6 Aucune unité n est inférieure à Q + 5 %. 6 La moyenne des 12 unités est égale ou supérieure à Q et aucune unité n est inférieure à Q 15 %. 12 La moyenne des 24 unités est égale ou supérieure à Q, au maximum 2 unités peuvent être inférieures à Q 15 % et aucune unité n est inférieure à Q 25 %. 31 Q : quantité spécifiée de PA passée en solution exprimée en % de la teneur indiquée sur l étiquette

32 5. Interprétation des résultats Formes à libération prolongée : Nombre d unités examinées Critères d acceptation 6 Aucune valeur individuelle ne se situe en-dehors des différents intervalles spécifiés ni n est inférieure à la quantité spécifiée au temps final de l essai. 6 La moyenne des 12 unités est comprise dans chaque intervalle spécifié et n est pas inférieure à la quantité spécifiée au temps final de l essai ; aucune valeur ne présente, par rapport aux différents intervalles spécifiés, un écart supérieur à 10 % de la teneur indiquée sur l étiquette ni n est inférieure de plus de 10 % de la teneur indiquée sur l étiquette à la quantité spécifiée au temps final de l essai. 12 La moyenne des 24 unités est comprise dans chaque intervalle spécifié et n est pas inférieure à la quantité spécifiée au temps final de l essai ; au maximum 2 des 24 valeurs peuvent présenter, par rapport aux différents intervalles spécifiés, un écart supérieur à 10 % de la teneur indiquée sur l étiquette ; au maximum 2 des 24 valeurs peuvent être inférieures de plus de 10 % de la teneur indiquée sur l étiquette à la quantité spécifiée au temps final de l essai ; aucune valeur ne présente, par rapport aux différents intervalles spécifiés, un écart supérieur à 20 % de la teneur indiquée sur l étiquette ni n est inférieure de plus de 20 % de la teneur indiquée sur l étiquette à la quantité spécifiée au temps final de l essai. 32

33 5. Interprétation des résultats : Test de dissolution - Équivalence Cinétique de dissolution des comprimés de chloroquine 33

34 6. Corrélation in vitro-in vivo Selon la FDA : une corrélation = une relation entre 2 paramètres : relation entre la vitesse de dissolution in vitro ou ses caractéristiques et la vitesse de dissolution in vivo On définit 3 niveaux de corrélation : Niveau A : relation unité/unité en comparant la courbe de dissolution in vitro à la fonction d absorption in vivo Niveau B : relation entre le temps moyen de dissolution in vitro et le temps moyen de séjour in vivo ou au temps moyen d absorption in vivo Niveau C : comparer un seul paramètre pharmacocinétique (AUC, C max, T max ) à un seul point de dissolution (t 50%, t 90%...) Niveau A : meilleures prévisions et permet de dispenser d une étude de bioéquivalence 34