Enseigner et exercer la médecine générale. Les 27 & 28 novembre A Lille Grand Palais

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2 Enseigner et exercer la médecine générale Les 27 & 28 novembre 2014 A Lille Grand Palais Page 2 sur 30

3 Sommaire Plénière : les statines, pour quels patients?... 4 Page 3 sur 30

4 Plénière : les statines, pour quels patients? Bonjour à tous. J ai le plaisir d ouvrir cette plénière intitulée «Les statines, pour quels patients?» organisée par le Conseil scientifique du CNGE dont je suis la secrétaire, Caroline HUAS. Une des missions du Conseil scientifique est de produire des informations scientifiques valides orientées vers la pratique médicale comme vers l enseignement. L aventure des plénières du Conseil scientifique a été amorcée par les approches factuelles du diagnostic et du traitement de la Maladie d Alzheimer. Suite à cette plénière, tenue à Bordeaux, 2 articles ont été publiés dans la Revue «Exercer» à la fois sur l approche diagnostique et sur la prise en charge thérapeutique. Comme certains l auront peut-être noté, le Conseil scientifique travaille depuis 2 ans essentiellement lors des plénières tenues au sein des congrès sur la prise en charge des risques cardiovasculaires. Ce sujet a été choisi, car il est fréquent en pratique de la Médecine générale. En effet, une consultation sur 6 en Médecine générale serait liée à l hypertension artérielle et 90 % des sujets diabétiques de Type 2 sont suivis par les médecins généralistes Les conséquences des risques cardiovasculaires sont importantes à la fois en termes de morbidité et de mortalité. Ainsi, une estimation porte à le nombre de décès annuellement lié au tabac en France. Enfin, l actualité est marquée par le questionnement de la prise en charge. La recommandation de la HAS au sujet des traitements hypertenseurs a été supprimée alors que les seuils de traitement de l hypertension sont à ce jour assez variables et que les modes de mesure de la tension, différents en cabinet et en ambulatoire, sont en question. Les statines sont d actualité, car la demande d accord préalable conditionne désormais les prescriptions de rosuvastatine et d ézétimibe administrées seules ou en association. Lors du Congrès de Clermont en 2013, la Plénière était intitulée «Patients diabétiques de type 2, recommandations et données actuelles de la Science : que faire en pratique?» Plusieurs communiqués de presse ont été publiés au nom du Conseil scientifique. Je vous rappelle que ces communiqués de presse sont consultables avec vos patients et avec vos internes et sont disponibles sur le site du Conseil scientifique sous l onglet «production». Un des derniers communiqués de presse était consacré aux patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire, d abord et surtout aux IEC et statines. Ce communiqué était très fortement appuyé sur les publications de Rémy BOUSSAGEON, ici présent, avec la participation du Pr François GUEYFFIER également présent. Cet article avait été publié dans le BMJ en Il a abouti à une publication dans la très célèbre revue «Exercer» sous le titre «Reconsidérer les bénéfices et les risques des Page 4 sur 30

5 médicaments hypoglycémiants du Diabète de type 2». C est donc naturellement que le thème de la plénière d aujourd hui, «les statines, pour quels patients?» s est dessiné. L actualité est également marquée par la modification des recommandations américaines. Le Conseil scientifique, preuve de sa réactivité, a publié en avril 2014 un communiqué de presse sur les «Patients hypercholestérolémiques : abandonner les cibles du LDL et traiter par statine selon le risque cardiovasculaire.». Toutes ces questions actuelles nous interrogent au sujet de notre pratique. Aussi nous voulions vous proposer pour nourrir cette réflexion portant sur l opportunité de prescrire des statines cette plénière où interviendront successivement le Dr, qui rappellera les recommandations américaines, puis le Dr Rémy BOUSSAGEON qui présentera les études sur lesquelles s appuient ces recommandations. Le Pr François GUEYFFIER interviendra au sujet de l utilisation des équations de risques cardiovasculaires. Enfin, Isabelle AUBIN-AUGER devra répondre à l épineuse question formulée comme suit : «Que faire en pratique?» Chaque intervention sera suivie d un temps de discussion avec la salle. Je vous remercie tous de votre présence, extrêmement nombreuse, et assez intimidante. Je cède la parole à notre premier intervenant le Dr. Bonjour à tous. Merci de votre invitation. Merci pour cette introduction. Je ne suis pas sûr de vous rappeler les recommandations américaines, car je ne suis pas sûr que vous les ayez lues. Il m est demandé de vous expliquer assez rapidement un sujet assez impressionnant, la recommandation américaine publiée fin 2013 portant sur le traitement du cholestérol visant à réduire le risque cardiovasculaire. Elle a suscité beaucoup de commentaires. La question du changement de paradigme se pose. J y répondrai, mais non à titre personnel. Pour faire un peu d histoire, revenons en 2008 lorsque les Américains ont publié une 1 re recommandation. En 2011 compte tenu du nombre très important de nouveaux essais publiés, le système de santé américain a demandé une mise à jour de cette recommandation tandis qu en 2012 les deux principales sociétés cardiologiques américaines, American Heart Association et l Association des cardiologues, ont rejoint cette initiative. Cette recommandation très récente tient compte de l immense majorité des publications internationales. Pour rappel, la recommandation française formulée en 2005 par l AFSSAPS est à ce jour introuvable sur le site de ce qui est devenu l ANSM. J ai retrouvé cette recommandation, un peu par hasard sur le site de la société française de néphrologie. Je fais un petit rappel au sujet de cette recommandation simplement pour qu elle soit dans les esprits. Cette recommandation estimait les cibles à atteindre au moyen des traitements hypolipémiants, essentiellement les statines, en fonction du niveau de risque. Cette recommandation prenait pour référence une personne dont le mode de vie et d alimentation avait été modifié. Patients à risque ou LDL cholestérol à 1,60 telles étaient les réponses. Mais s il n y avait pas de facteurs de risques, le LDL cholestérol cible passait à 2,2. Page 5 sur 30

6 Cet écart m a assez surpris. Dans l ensemble cette étude était fondée sur la cible à atteindre en fonction de son niveau de risque classé entre risque faible et risque modéré. Ces 2 facteurs de risque s ajoutaient aux facteurs de risque de l hypercholestérolémie. Ces 3 facteurs de risque portaient sur des patients en prévention secondaire. La recommandation américaine visait à décrire les stratégies thérapeutiques optimales pour réduire le plus efficacement possible le risque cardiovasculaire dû à l athérosclérose par le contrôle du LDL cholestérol avec la plus grande sécurité possible. Une grande revue systématique internationale de toutes les études de cohorte à fort niveau de preuve, des essais comparatifs randomisés vs placebo ou vs comparateur actif ou vs différentes posologies de statine ont été menés. Puis des revues systématiques et des méta-analyses des essais comparatifs randomisés ont été réalisées. Telle est la méthode retenue. La morbimortalité, entendue comme évènements et décès cardiovasculaires est le principal critère de jugement utilisé dans cette recommandation. La lecture de cette recommandation est un peu révolutionnaire en ce qui nous concerne, car 3 changements majeurs peuvent être observés. Tout d abord, la déclinaison entre un traitement intensif ou un traitement standard est le 1 er changement majeur. L appartenance à une des 4 catégories de population bien définies et l évaluation du risque à 10 ans déterminé par une équation américaine déterminent le traitement. François GUEYFFIER y reviendra. Les cibles de LDL à atteindre selon les niveaux de risque sont abandonnées, car aucun essai dans le monde n a testé l efficacité en fonction des cibles. Enfin, il est inutile de vérifier le taux de LDL cholestérol sous traitement, sauf dans l hypothèse d une observance incertaine. Tels sont les 3 grands messages de cette recommandation. La différence entre la statine intensive et la statine standard tient à une différence entre des dosages de traitement. Dans le traitement par statine intensive, atorvastatine est dosée de 40 à 80 mg alors que rosuvastatine est dosée à 20 mg. Dans le traitement à dose standard, atorvastatine et rosuvastatine sont dosées à 10 mg tandis que simvastatine est prise à raison de 40 mg, pravastatine à 40 mg et fluvastatine à 80 mg. Les 2 autres statines sont administrées aux États-Unis, mais ne sont pas administrées en France. Telles sont les différences de traitement entre les patients qui justifient d un traitement intensif et ceux qui justifient d un traitement standard. Puis les scientifiques ont défini et décrit les 4 populations pour lesquelles la balance bénéfice/risque d un traitement par une statine est favorable en terme de morbimortalité et de bénéfice/risque. La première population est la population suivie en prévention secondaire qui comprend les patients ayant un antécédent vasculaire clinique et qui doivent recevoir un traitement intensif. Lorsque j évoque un évènement clinique, je n évoque les plaques d athérome dans la carotide, mais je désigne un évènement cardiovasculaire bien défini et clinique. Par exception, les patients âgés de plus de 75 ans, les patients prédisposés à une mauvaise tolérance se voient recommander un traitement à posologie standard. Page 6 sur 30

7 La 2 e population comprend les hypercholestérolémies isolées en prévention primaire. Ce sont les patients âgés de plus de 21 ans dont le LDL est supérieur à 1,90 malgré des mesures sur le mode de vie bien appliquées. Ces patients doivent recevoir un traitement intensif, sauf prédisposition à mauvaise tolérance où la recommandation recommande une posologie standard. Dans leur ensemble, ces patients sont des hypercholestérolémies hétérozygotes. Les diabétiques en prévention primaire forment la 3 e catégorie de la population tandis que les diabétiques de prévention secondaire sont des patients de prévention secondaire. Ces diabétiques de prévention primaire sont âgés de 40 à 75 ans, leur LDL est compris entre 0,70 et 1,89 et doivent suivre un traitement standard. Si leur risque cardiovasculaire à 10 ans est très élevé, supérieur à 7,5 %, alors la recommandation propose un traitement intensif. Les patients à risque en prévention primaire sont âgés de 40 à 75 ans avec un risque cardiovasculaire à 10 ans évalué à 7,5 % par la US Pooled cohort equation que François GUEYFFIER évoquera dans quelques instants. Un traitement standard ou intensif est proposé selon le niveau de risque. Outre ces 4 populations assez bien définies, la recommandation préconise d évaluer le risque cardiovasculaire tous les 4 à 6 ans par la même équation pour évaluer l intérêt d un traitement par statine et son bénéfice/risque en fonction des données de la science. Avant de finir, j ajouterai 3 précisions : La pertinence de la Pooled cohort equation sera discutée. Aucun essai randomisé n a testé la balance bénéfice/risque lié aux cibles. Les cibles choisies antérieurement étaient choisies arbitrairement, mais aucun essai ne l a fait. En revanche, la réduction du cholestérol exprimée en pourcentage entre l inclusion et la fin de l essai dans les 2 groupes randomisés explique l abandon des cibles et l abandon du dosage du LDL sous traitement en partant du principe que chez l immense majorité des sujets les statines diminuent le LDL cholestérol. Enfin, hors statine, la balance bénéfice/risque des autres hypolipémiants n est pas suffisamment favorable pour les recommander ce qui explique leur absence dans la stratégie thérapeutique, au moins jusqu à la fin du mois de janvier Merci de votre attention. (applaudissements) Je vais donner la parole à la personne qui suite à la première présentation souhaite poser une question. Pascal DURIEZ Pascal DURIEZ ; médecin généraliste à la Faculté de Lille. Je vais me lancer en premier puisqu il faut bien que quelqu un commence. Je n ai pas très bien compris la recommandation américaine qui semble dire qu il faut abandonner le dosage du LDL Cholestérol. Page 7 sur 30

8 Uniquement sous traitement. Pascal DURIEZ Je n avais pas compris que la réduction avait lieu sous traitement. Je ne comprenais pas pourquoi le dosage de LDL était réduit de 50 %. Je n ai donc plus de questions. Une autre question est posée. Jean-Sébastien CADWALLER Jean-Sébastien CADWALLER ; médecin généraliste à Aubervilliers. J aimerais connaître l historique de ces cibles de LDL Cholestérol fixées à 1,3 ; 1,6 ; 2,2 si la balance bénéfices/risques n a jamais été démontrée. J aimerais savoir qui, arbitrairement, a posé ces cibles. Ces informations ne sont renseignées nulle part. Il s agit d un problème pédagogique. L examen des différents essais de statine révèle que la réduction des évènements cardiovasculaires est dans l ensemble linéairement corrélée à la réduction du LDL cholestérol et à la différence de réduction entre le groupe traité et le groupe placebo. Il était difficile, d un point de vue pédagogique pour les scientifiques qui ont établi la recommandation, de préconiser une réduction du LDL cholestérol de 30 %. Il était beaucoup plus facile, d un point de vue pédagogique, de donner des cibles, quitte à les choisir arbitrairement, plutôt que d ajuster patient par patient. Pour avoir participé à l élaboration des recommandations, je m associe à ce point de vue. Jean-Pierre LEBEAU Jean-Pierre LEBEAU ; médecin généraliste à Vendôme. La mesure du LDL cholestérol sous traitement est abandonnée. Pour autant, je crois avoir compris des propos de Pascal DURIEZ qu aucun ECR n a montré qu une cible était souhaitable. Pourtant, de nombreux ECR ont montré qu un pourcentage de réduction était souhaitable. Or si le LDL n est pas prescrit sous traitement, il est difficile de calculer le pourcentage de réduction. Dans l ensemble, le traitement intensif réduit le LDL cholestérol de 30 à 50 % et le traitement standard le réduit de moins de 30 %. Page 8 sur 30

9 François GUEYFFIER Pour apporter un complément à la réponse de, une étude a accompli une analyse stratifiée du niveau de bénéfice en fonction de la réponse observée avant randomisation à une dose standard, fixe, de 40 mg de simvastatine? La déconnexion était totale avec la densité de la baisse enregistrée à moins de 35 % que Rémy BOUSSAGEON présentera. C est un argument fort pour affirmer que l ajustement de la dose à la réponse observée est inutile. Henri PARTOUCHE Henri PARTOUCHE ; Saint-Ouen. Je sais que a bien lu les recommandations américaines. En France, les fibrates sont encore fréquemment prescrits. De nombreux patients ne supportent pas les statines et développent des crampes. Dans d autres temps, des essais sur des critères de jugement clinique ont été exécutés à propos de certains fibrates, surtout le gemfibrozil. Je voudrais savoir si la recommandation américaine a mentionné le gemfibrozil ou d autres fibrates. Le vrai taux d effet indésirable nécessitant l arrêt du traitement des statines est inférieur à 5 %, selon une publication du BMJ qui a suscité une vive émotion. Au sujet des fibrates, la recommandation préconise pour ceux des patients qui ne peuvent vraiment pas absorber de statines d utiliser en effet du gemfibrozil. Dans l ensemble, les effets à terme du gemfibrozil en termes de réduction des évènements ne sont pas connus même si le gemfibrozil abaisse le LDL cholestérol. Et même si le gemfibrozil a donné lieu à un essai. Philippe VORILHON Philippe VORILHON ; Haute-Loire. Plus rien n est entrepris après 75 ans en prévention primaire soit parce que les essais ne sont plus menés sur cette population ou bien soit parce que les effets sur les plus âgés n ont pas été démontrés. Je voudrais savoir. C est là une question difficile Philippe VORILHON. Un essai et un seul a été mené dans cette population. Cet essai a été mené avec la pravastatine sur des patients de plus de 70 ans, hommes et femmes, en prévention primaire et secondaire. Pour mémoire, cet essai montrait que sur l ensemble de la population la statine n avait pas d effets cardiovasculaires. Dans la sous-population de prévention secondaire de cet essai a enregistrée une différence entre placebo et la pravastatine. Les femmes ne présentaient pas d effets bénéfiques alors que les Page 9 sur 30

10 hommes en avaient un. Dans la population âgée de plus de 75 ans, ces effets sont extrêmement peu étudiés et très peu de données sont disponibles. Philippe VORILHON L essai WOSCOPS est arrivé à son terme 20 ans après. Je n ai pas dit qu ils étaient devenus âgés. Philippe VORILHON Ils ont tout de même pris de l âge. Mais je n ai pas dit qu ils étaient âgés. Vingt ans après la différence entre les patients traités et non traités, alors que les non-traités ont entrepris un traitement, est significative. Mais il faut aller chercher l information plus en profondeur, car il s agit juste d un abstract. Caroline Huas Nous allons prendre une dernière question. J invite ceux qui souhaitent prendre la parole à descendre dans le bas de l amphi, car en haut il est difficile de vous voir. Philippe CORNET Philippe CORNET ; Paris. Je reviens aux recommandations formulées par l AFSSAPS en 2005 afin de préciser les différences entre les 1,60 et les 1,90. Alors que certains n étaient pas nés encore, j avais participé à ce travail dans le groupe de travail qui était présidé par Éric BRUCKERT portant sur les recommandations de prise en charge du patient dyslipidémique. En fait, il était spécifié que tout sujet adulte devait connaître son taux sérique de cholestérol. Une fois ceci fait par un EAL et pas selon une méthode traditionnelle, il fallait raisonner selon la façon suivante. Si cette personne n était pas a priori par la sommation des risques candidate à un traitement, il était bon d essayer de faire baisser par des mesures d hygiène de vie son cholestérol vers 1,60. La dissociation était établie entre les conseils généraux d une part et les seuils d intervention. C est pour cela que réapparaissent ensuite les 1,90 comme un élément de seuil d intervention thérapeutique et médicamenteux puisque les conseils hygiéno-thérapeutique peuvent être considérés comme thérapeutiques. Ainsi je resitue la perspective historique et logique du groupe de travail autour de sa réflexion populationnelle pour déterminer à quel niveau de LDL il faut donner éventuellement des conseils ou intervenir avec des médicaments. Ceci explique la Page 10 sur 30

11 dissociation entre 1,60 et 1,90 et donne par là une précision historique sur le groupe de travail de l AFSSAPS en Je suis d accord avec toi. Je suis interpelé par le fait que la recommandation date de Au mieux, les essais inclus dans la recommandation sont de Or nous sommes en La littérature sur les statines s est considérablement développée entre 2005 et 2015 et apporte de nouveaux éléments extrêmement intéressants. À ma connaissance, la mise à jour de la recommandation émise par ce qui était alors l AFSSAPS n est pas prévue par la HAS. J estime qu il est tout de même un peu excessif qu alors que la France compte 3 à 4 millions de patients qui prennent des statines que notre système de santé et nos autorités de santé traînent les pieds sous prétexte qu ils n ont pas d experts sans liens d intérêts. J estime que ceci est vraiment dramatique. Alors que nous sommes supposés soigner nos patients selon les données de la science la plus récente, comme il figure dans le Code de déontologie, nous ne sommes pas outillés pour le faire et nous devons emprunter ailleurs pour essayer de vous apporter l information validée la plus utile à la pratique quotidienne avec de très nombreux patients. Caroline Huas Je vous remercie tous les 2 pour cette transition toute faite puisque Rémy BOUSSAGEON nous présente les dernières actualités. Rémy BOUSSAGEON Bonjour à tous. Je tiens à préciser que je n ai aucun conflit d intérêts avec ces propos. Je ne crois pas qu il faille rappeler que les statines sont plus efficaces que les fibrates, pour répondre à la question posée par Henri PARTOUCHE. Une méta-analyse, «Cochrane», publiée en 2013 dans le Lancet rapporte l efficacité des fibrates qui est comparée à l efficacité des statines en prévention primaire. Sans doute possible les statines sont plus efficaces en termes de critères de jugement comme la réduction relative du risque «RRR» en termes de mortalité totale, de mortalité cardiovasculaire, d infarctus et d accidents vasculaires cérébraux. Les fibrates ne doivent pas être totalement déconsidérés au contraire du message de la recommandation et même si leur efficacité n est en rien comparable à celle des statines. Leur efficacité est montrée en ce qui concerne la réduction des infarctus et seulement des infarctus. Il faut s arrêter sur l étude HPS publiée dans le Lancet en 2002, il y a tout de même 12 ans. La simvastatine administrée à une dose fixe de 40 mg et pendant une période de 5 ans, comme le montrait François GUEYFFIER a été comparé à un placebo. La comparaison a montré une réduction des évènements cardiovasculaires majeurs de 24 %. Cette étude était très puissante puisqu elle comptait patients dans chaque groupe si bien qu il a été possible de voir si cet effet était différent selon certains paramètres et variables. Page 11 sur 30

12 Aujourd hui, il est possible de dire que l effet observé était identique, quelle que soit la prévention primaire ou la prévention secondaire des patients. Cette étude incluait de nombreux patients avec des diabètes ou des sujets en prévention secondaire. L effet était identique qu il s agisse d une prévention primaire ou d une prévention secondaire. L effet était également identique selon l âge des patients, qu ils aient moins de 65 ans ou plus de 70 ans. Le taux de LDL-cholestérolémie initiale était environ de 1,20 g en moyenne. Cette étude a clairement montré que, quel que soit le taux de LDL-cholestérolémie initiale, que ce taux se situe à 1,17 g/l ou 1,37 g/l, l effet était identique. Comme François GUEYFFIER l a souligné, l effet était le même, quelle que soit la diminution du taux de LDL. Déjà, en 2002, certains soulignaient fortement certains messages dont la recommandation américaine prend date aujourd hui. Donnée plus intéressante pour les soins primaires, cette efficacité existe quel que soit le niveau de risque comme montré par la méta-analyse du groupe du «Cholesterol treatment trialist collaborators» analyse publiée dans le Lancet Que le risque soit de moins de 5 % à 5 ans ou à 30 %, l effet des statines est toujours à moins 24 % en termes de réduction relative. Cette efficacité est identique que les patients soient ou non diabétiques. Les diabétiques tirent un bénéfice clair des statines, mais les non-diabétiques aussi selon une méta-analyse du même groupe menée sur les patients diabétiques. L efficacité est prouvée parmi presque toutes les populations alors que nous sommes intéressés par les patients soins primaires et les patients à faible risque. L étude MEGA publiée en 2006 est peu connue, mais intéressante et particulière, car elle portait sur les patients japonais et qu elle considérait le risque sous placebo qui donne une estimation du vrai risque. Elle situe le risque d infarctus à 1,6 % à 10 ans soit un risque extrêmement faible. En effet, une réduction identique sur les infarctus est enregistrée dans la même proportion. L étude enregistrait une réduction de 48 % du risque d infarctus. Comme le risque d infarctus de base était réduit, le nombre de patients à traiter pendant 5 ans était de 250, soit un nombre assez élevé. Le bénéfice absolu était faible donc le nombre de patients à traiter était grand. Nous y reviendrons. Cette étude montre bien que le seuil était de 7,5 % alors que dans l autre cas le seuil se situe à 1,6 % à 10 ans. Le cholestérol initial était à 1,60 g et la réduction n était que de 0,3 g/l. L étude «Jupiter» a également fait également beaucoup parler d elle. Cette étude comparait la rosuvastatine administrée à forte dose 20 mg contre un placebo chez des patients quelque peu particuliers, mais qui étaient placés en prévention primaire puisque le risque d infarctus sous placebo était à 3,7 % à 10 ans. Soit un risque faible. L efficacité a été montrée au sujet de tous les risques cardiovasculaires, y compris même sur la mortalité. La réduction de risque relatif était de 54 %, alors que le nombre de patients à traiter était de 100 pendant une durée de 5 ans pour éviter un évènement. La cholestérolémie des patients n était pas située à 1,90 g, mais se situait à 1,08 g en moyenne et elle a diminué fortement de 50 % en passant à 0,55 g par litre. La méta-analyse «Cochrane» a procédé à une synthèse des études en prévention primaire en incluant des Page 12 sur 30

13 patients qui comptaient moins de 10 % d évènements cardiovasculaires et la mortalité totale est réduite de 16 %. L efficacité des statines est prouvée, quelles que soient les populations. Si les données factuelles sont prises en considération, alors il n existe pas de seuil d intervention. Plus le risque sous placebo est élevé à 10 ans, plus le bénéfice absolu entendu comme la différence de risque entre les 2 groupes sera élevée et plus le nombre de patients à traiter sera faible pour éviter un infarctus. L étude «CARDS» menée chez les diabétiques révèle que le risque de base de faire un infarctus à 10 ans est de 22 %. La réduction relative du risque est de 36 %. Il en résulte un bénéfice absolu de 4 % et un nombre de patients à traiter qui s élève à 25. Les données de l étude «MEGA» fixe le risque à 1,6 % à 10 ans et le nombre de patients à traiter est de 250, soit 10 fois plus. Le bénéfice absolu dépend du risque de base. Manifestement, tous les traitements ne se valent pas, alors que les statines ont prouvé une efficacité sur certains critères cliniques, soit la morbimortalité cardiovasculaire, au sein de nombreuses populations, mais à partir d un âge moyen de 50 ans. Aucun essai clinique n a étudié l essai des statines à l âge de 20 ans, y compris parmi les patients à bas risque non diabétiques et même avec un taux de cholestérolémie normale à dose fixe. Tous ces essais comparent des doses fixes, les ajustements ne sont pas effectués selon une cible et la dose ne doit pas être ajustée en fonction d une réponse. Ces essais prouvent que la simvastatine dosée à 40 mg et la pravastatine dosée à 20 mg sont efficaces. Ces doses sont faibles, particulièrement la pravastatine dosée à 20 mg de l étude «MEGA». La recommandation américaine insiste beaucoup sur les différences entre les traitements à forte dose et les traitements à dose standard. L examen de la littérature révèle que la seule forte dose utilisée en prévention primaire, la rosuvastatine en 20 mg, employée dans l étude «Jupiter». Sinon toutes ces fortes doses ont été testées en prévention secondaire, post-infarctus et post-avc. Elles montrent un bénéfice supplémentaire dans la prévention des infarctus et des AVC, mais sans bénéfice clair au chapitre de la mortalité totale. L estimation du risque par les équations n a jamais été un critère intégré dans les études. Ce risque peut être estimé a posteriori, mais il ne s agit pas d un mode d entrée dans les études. Il faut observer que certaines recommandations ne sont pas établies sur des preuves très solides. Il ne semble pas nécessaire de fixer un seuil à 1,90 alors que des patients présentent une LDL-cholestérolémie initiale à 1,60 ou à 1,08. Administrer à des patients de 21 ans de fortes doses qui présentent un LDL de 1,90 et vouloir diminuer le LDL de 50 % alors que rien ne sera fait suscite des questions. La statine prescrite, si elle est bien tolérée, est efficace. Attendre une réduction du cholestérol qui n est plus dosé, suscite aussi des questions. Peu importe d attendre une réduction ou de distinguer les sujets diabétiques puisqu importe le risque cardiovasculaire de base. Fixer un seuil de 7,5 % alors que l étude MEGA apporte la preuve que chez des patients à bas risque, 1,6 %, le traitement est tout de même efficace. Écrire qu à chaque diminution de 39 mg de LDL la réduction enregistrée du risque se monte à 20 % puisqu aucune cible n est validée et que les statines sont préconisées laisse à penser que la recommandation n est pas très claire. Elle énonce des préconisations qui semblent presque révolutionnaires. Page 13 sur 30

14 Par ailleurs prudente, la recommandation n abandonne pas l idée que le cholestérol est un paramètre important à traiter. Mais les études ne le montrent pas. Il faut conclure que le taux de LDL n est qu une entrée dans le calcul du risque cardiovasculaire. Une fois mesuré et une fois la statine prescrite, il n a plus d intérêt. La dose de statine dépend surtout du niveau de risque et des effets secondaires et de la tolérance. Tout considéré, le seuil d intervention est fixé selon deux paramètres. Il est un objectif de santé publique parce que des études médico-économiques montrent que parmi la population il faut traiter ce risque. Ce choix est arbitraire et dépendra de facteurs qui ne sont pas forcément scientifiques, mais qui sont des facteurs tout à fait importants, mais qui ne sont pas nécessairement factuels. Soit alors ces choix relèvent de la préférence du patient. Le thème de la décision médicale partagée peut maintenant être abordé. Le calcul du risque cardiovasculaire permettra de discuter les préférences du patient et de préciser ces risques ainsi que les bénéfices du traitement. Que ce risque soit de 1 % ou de 10 %, il s agit de la même démarche. Certaines personnes prendront un traitement alors que leur niveau de risque est de 2 % alors que d autres présentant un risque à 15 % ne prendront pas de traitement. Dans le cadre de la formation médicale partagée, il faudra bien sûr intégrer les risques. Les statines aujourd hui, grâce aux enseignements des méta-analyses des essais randomisés, sont connues pour favoriser le développement du diabète. François GUEYFFIER évoquera ensuite ce sujet. L étude «JUPITER» a montré l efficacité de la rosuvastatine. Le risque de développer un diabète n est pas négligeable puisque parmi les 33 patients traités un développera le diabète à 10 ans. Des signaux sont aussi notables au sujet des AVC hémorragiques, des myalgies, des hépatites, tous effets indésirables qu il faut prendre en compte. Une méta-analyse publiée à partir des données disponibles à ce sujet montre que les statines n entrainent pas d effets indésirables graves. Mais, c est une chose curieuse, elles ne diminuent pas non plus le paramètre des évènements pertinents et cliniquement importants pour le patient comme l hospitalisation et la mortalité. Il est curieux que les statines soient si efficaces pour la mortalité cardiovasculaire sans modifier ce critère. Je passerai rapidement, mais des études montrent que les statines ne sont pas efficaces chez les patients sous dialyse et chez les patients insuffisants cardiaques. Se pose alors la question de ce qu il advient de ce patient sachant que la recommandation américaine ne recommande pas l arrêt du traitement. Pour finir, je sollicite votre participation. Je souhaite vivement avoir votre opinion de médecins, mais aussi de futurs patients au sujet de la diminution du risque d infarctus de 10 % dans les 10 ans à 7 % au moyen d un traitement avec statines. Un petit sondage à main levée pourrait être effectué sur cette information factuelle afin de déterminer qui prendrait ce traitement. Certains auditeurs lèvent la main. Je constate qu environ 10 % des sondés prendraient ce traitement montrant par là que même si un médicament a prouvé son efficacité les patients ne le prendront pas forcément. Page 14 sur 30

15 Le débat qui va suivre est animé par François GUEYFFIER et Isabelle AUBIN-AUGER. (applaudissements) Merci beaucoup. Une première question est posée en réaction à cette présentation par une personne en pull-bleu. Jean-Nicolas LEDOUX Jean-Nicolas LEDOUX ; Grenoble. Je voudrais savoir si la conclusion s impose pour notre pratique que l administration d une statine à dose faible soit de toute façon efficace. Pour exemple, une personne qui souffrirait de myalgies sous pravastatine 20 mg gagnerait à se voir administrer 2 fois par semaine du pravastatine 10 mg plutôt que rien. Rémy BOUSSAGEON La question est très pertinente. Les essais ont testé des statines à une dose fixe, très généralement, et parfois aucune information n est disponible pour des doses inférieures. Nicolas LEDOUX L expérience comprenait aussi le Japon et je souhaiterais savoir quelles doses y étaient administrées. Rémy BOUSSAGEON Au Japon les doses de pravastatine étaient comprises entre 10 et 20 mg, soit des doses moins puissantes. Ainsi, pour exemple, la rosuvastatine prescrite par de nombreux collègues est testée à 5 mg plutôt qu à 20 mg. Il peut être extrapolé que le dosage à 5 mg est peut-être efficace, mais il s agit d une extrapolation. Asseoir sur un niveau de preuves suppose de prendre en compte les études plutôt que d extrapoler au sujet de doses qui n ont pas été évaluées. Nous prendrons cette question puis une autre Jean-Pierre LEBEAU Merci, Rémy BOUSSAGEON, pour cette présentation. Présentation qui est néanmoins paradoxale par rapport à la présentation de l année dernière. J ai cru comprendre que la prise de statines qui entrainait un risque de devenir diabétique était un NNT de 33 alors que l année dernière il était affirmé la nécessité de prendre des statines une fois devenu diabétique. Page 15 sur 30

16 Ce NNT de 33 pour les statines est problématique. Le NNT a été fixé à 33 au terme d un calcul artificiel. L expérience «JUPITER» a été arrêtée plus tôt que prévu au terme de 2 ans et demi au lieu des 5 ans initialement prévu. Faire un calcul de NNT de diabète sur 10 ans sans connaître la courbe à 10 ans est très contestable du point de vue de la biostatistique. Pour autant, le risque augmente, il est vrai. Rémy BOUSSAGEON Je suis l auteur du calcul du risque. Le risque est supposé constant pendant la durée du traitement. Cette hypothèse n est pas démentie par des études de longue durée. Les preuves d efficacité clinique de réduction du risque d infarctus et d AVC. L arbitrage entre les diabètes et les infarctus est une question légitime et cet arbitrage est un choix du patient. Cette question n a pas de réponse définitive. Le bénéfice risque revient à choisir entre un infarctus avec insuffisance cardiaque se produisant à ce jour ou dans 5 ans contre un diabète débutant dans 15 ans. Rémy BOUSSAGEON Je pense que les patients choisiront en fonction de leur histoire. En revanche, il faut savoir s il nous appartient de leur montrer les bénéfices et les risques. Une autre question se pose ici et ensuite là. Yannick CARRIOU Yannick CARRIOU ; Grenoble. La théorie du cholestérol a donné lieu à une certaine médiatisation populaire il y a quelque temps. J aimerais avoir votre avis au sujet du cholestérol et savoir s il est réellement un facteur de risque cardiovasculaire ou bien s il s agit d une corrélation statistique. Dans ce cas, il faut savoir si notre attitude doit se modifier. Rémy BOUSSAGEON Selon les études, le cholestérol est une entrée dans un calcul de risque. Une fois ce risque calculé et la statine prescrite, le cholestérol perd de son intérêt. Les cibles étaient fondées sur l hypothèse que le cholestérol était causalement impliqué et que plus il diminue mieux le Page 16 sur 30

17 patient se porte. Cette hypothèse n est pas forcément validée puisque tous les traitements ne se valent pas. Cet argument est déjà valable. Les statines sont les seules à valider ce niveau de preuve. Tous les traitements agissant sur le cholestérol ne sont pas efficaces. Ceci cause un doute au sujet de la capacité d action du cholestérol qui explique beaucoup, mais qui n explique pas tout. Les statines ont un effet pléiotrope comme l a montré une littérature abondante sur le sujet. Ce débat n est pas tranché et résolu, mais il faut dépasser l appréhension simpliste du cholestérol qui est inévitablement pensé comme mauvais. François GUEYFFIER Je pense qu il convient d abandonner l idée que le cholestérol est traité plutôt que des patients qui présentent un risque. Le cholestérol doit être pensé comme un des éléments mineurs de contribution au risque. Il faut réaliser l exercice intellectuel de laisser le cholestérol dans l estimation du risque initial et non de l intégrer dans le choix des traitements et encore moins dans l ajustement de la posologie du traitement. Le cholestérol est un facteur vraiment mineur pris en compte dans la décision initiale. La décision prise, les statines deviennent le sujet principal et ensuite effectivement se présente le choix entre une forte et une faible dose comme stratégie que je qualifierais d alternative. Le diabète, l hypertension, la cholestérolémie autant de facteurs de risque dont la prise en compte a produit de très mauvais raisonnements. Le patient, et non le facteur de risque, doit être traité. Cette gymnastique intellectuelle à laquelle invitent les recommandations américaines commence tout juste à s imposer. Je pense que ces efforts sont salutaires à de nombreux aspects. Tout n est pas simplifié, mais le maniement de ces médicaments en devient beaucoup plus sain. Adrien ROCCA Bonjour. Adrien ROCCA ; médecin à Bordeaux. Je vous remercie pour votre présentation. Au sujet des statines, j aimerais savoir exactement en quoi consiste leur action si réputée. François GUEYFFIER Un pharmacologue vous répond. Je prends des risques si de nombreux pharmacologues sont dans la salle, mais je dirais que peu importe. J insiste puisque l important est de savoir que les médicaments agissent sur les patients et non comment ils agissent sur les patients. Le niveau de preuve de l action des statines sur les patients est considérable. Peu importe dès lors que le cholestérol ne soit pas un facteur de risque ; le problème est de savoir si les patients bénéficient du traitement. Et je serai vraiment très surpris par la démonstration de l inefficacité des statines sur les patients. Isabelle AUBIN-AUGER Si je puis seulement ajouter un élément, j aimerais dire en préambule de mon intervention que ce sont les patients qui sont traités et non le cholestérol. Page 17 sur 30

18 François GUEYFFIER Il est vrai qu il est important de se rappeler que les patients à risque sont traités. Malgré les livres de De Lorgeril et de Even et même si je suis très critique dans certains ouvrages consacrés au diabète, il m est très difficile d être critique puisque la remise en cause des statines remet en cause l ensemble de la pharmacologie puisque peu d études parviennent au niveau de preuve des statines. Autant alors, remettre en cause la randomisation et tout le construit antérieur. Intervenant Certains ont osé. Une dernière question. Albert OUAZANA Albert OUAZANA ; Saint-Cyr-l École. La population des patients qui présentent une hypercholestérolémie familiale est estimée équivalente à celle des diabétiques de type 1. Cette population est donc importante. J étais convaincu qu il fallait dépister et traiter dès l âge de 8 ans. Or, il vient d être dit qu il faut agir à 21 ans. Cette différence tient à la différence entre homozygotes et hétérozygotes. Les homozygotes sont relativement peu nombreux et se situent à 1,90 à 21 ans alors que le nombre des homozygotes est extrêmement réduit, soit en tout seulement 50 patients en France et font un infarctus à 22 ans. Et cet infarctus est familial. Cette cinquantaine de patients est traitée par aphérèse. Pour mémoire du dernier avis qui vient de paraître au sujet de la transparence sur le médicament il est prévu que 60 patients bénéficient de ce soin par an en France. Le risque porté par les homozygotes est beaucoup plus important que le risque porté par les hétérozygotes. Albert OUAZANA Si le facteur de risque n est pas le cholestérol, il faut savoir quel est ce facteur. La suite de la présentation porte sur les équations de risque. Page 18 sur 30

19 François GUEYFFIER Merci au Conseil scientifique du CNGE de m avoir invité encore. Je vais prendre des habitudes dont il sera dur de se passer. Je suis vraiment très heureux d être parmi vous pour discuter d éléments qui sont essentiels à la fois pour la médecine en général, pour les médecins généralistes, pour les pharmacologues, et pour les thérapeutes. Il m a été confié le traitement du sujet le plus aride de l après-midi. Mais le fait est que j ai un peu travaillé sur le sujet de l utilisation des équations de risque pour manier les médicaments et nous aider à être un peu plus rationnels dans l utilisation de ces médicaments. Ces équations de risque sont nécessaires. Nous devons travailler avec des informations relatives au niveau individuel avec des informations qui ne peuvent être recueillies qu au niveau populationnel. Cette translation est intellectuellement extrêmement difficile. La proportionnalité à laquelle Rémy BOUSSAGEON nous a invités en matière de prédiction du risque permet de prédire la quantité de diminution de risque attendu en quantité absolue. Cet outil est essentiel pour justifier la prédiction du risque. Il est intéressant de se rendre compte à travers cette situation que la probabilité de l utilité d un traitement est toujours inférieure à la probabilité d accident. Il est démontré que le traitement par statines réduit le risque. Chez des sujets chez qui le risque est réduit, il ne sera pas démontré que le risque diminue dans une forte proportion et la probabilité de bénéfice sera très faible. Comprendre le risque est difficile et la perception du risque et du bénéfice lié au risque est extrêmement variable d un individu à l autre. Très peu de médecins ont réfléchi à la position qu ils adopteraient s ils étaient confrontés à titre personnel à une telle situation thérapeutique. Il est aussi intéressant de réfléchir à la situation inverse. Si un patient présente 10 % de risques, cela signifie qu il a aussi 90 % de chances d échapper à l accident. Or les informations ne seront jamais présentées sous cette forme. Il est aussi intéressant de se poser la question en ces termes. Les 2 propriétés techniques attendues d une équation de risque sont d une part la discrimination et d autre part la calibration. La discrimination, qui consiste à classer tous les individus selon leur gradient de risque, est une qualité partagée par toutes les équations dans une certaine mesure. Ces discriminations ne classent pas tous les individus au même rang. En fonction du nombre de facteurs de risque et des paramètres intégrés et établis aux États-Unis, au Royaume-Uni, en France le même classement ne sera pas obtenu. Pour autant, les courbes Roc qui intègrent ces données donnent toujours des performances assez similaires. Il faut considérer ensuite le problème de la calibration et de l aptitude de l équation à prédire que l individu qui présente 10 % de risque réalisera effectivement le risque. Les limites de ces équations ont été démontrées par Framingham. Ces équations surestiment le risque par rapport aux équations françaises. Ainsi la première étude sérieuse épidémiologique française a montré que Framingham surestimait parmi les hommes le risque d infarctus. En fait, l incidence n est pas majeure sauf pour la précision du calcul du bénéfice absolu, notamment pour situer l individu par rapport à un seuil pour ceux des individus qui sont proches du seuil si le seuil sert de référence de façon non critique. Je rappelle que les seuils, seuils de risque de cholestérolémie ou d autres risques encore sont complètement arbitraires. Page 19 sur 30

20 En 2004, l ANAES avait mandaté un groupe de travail dont j étais membre pour définir quelles étaient les bonnes équations pour la France. Deux équations, SCORE et Framingham, ont finalement été retenues en France. L argument était que Framingham n était pas très représentatif, mais qu il était très évalué. Il en résultait que les performances de Framingham lorsqu il était utilisé ailleurs étaient bien connues. De multiples équations de Framingham permettent d étudier le risque d AVC, d infarctus et de décès. Dans l ensemble, il a été considéré que l utilisation de Framingham en France supposait de le recalibrer en lui affectant un coefficient de 1,5 à 2. L équation SCORE est issue d une méta-analyse de cohorte européenne incluant des cohortes françaises sur la base de données issues de la Préfecture de Police de Paris. Cette équation ne donne de résultats qu en termes de mortalité cardiovasculaire. En 2004, la performance n était pas évaluée. De concert avec une thésarde, une population virtuelle simulant la population française a été définie pour définir les risques prédits. Pour résumer les conclusions de cette étude, Framingham surestime chez les hommes le risque de décès par infarctus par rapport à SCORE. SCORE surestime aussi le risque par rapport à ce qui est observé. Cette surestimation peut aussi s expliquer par des dérives temporelles. Par ailleurs, il avait au départ tout à fait échappé que Framingham présente une incohérence interne dans la mesure. En effet, il prédit dans certaines tranches d âge et surtout parmi des hommes d âge moyen, notamment fumeurs et présentant un cholestérol HDL bas, un risque de décès par infarctus supérieur au risque de décès cardiovasculaire en général. Cette prédiction est totalement absurde comme nous l avons découvert. L étude Framingham outre qu elle n est pas très représentative de la population française présente des incohérences internes. Ma conclusion sera établie sur ce résultat. Dans l ensemble, les éléments pris en compte sont toujours l âge et le sexe ainsi que la pression systolique et la pression diastolique avant 60 ans. La cholestérolémie totale et le diabète doivent être également pris en compte. Parfois, la diastolique est également intégrée ainsi que l hypertrophie ventriculaire gauche dans l étude de Framingham. Des équations ont été publiées qui intègrent la fonction rénale et d autres informations. Récemment dans les recommandations évoquées par, une équation a été promue, équation établie à partir de cohortes américaines qui ont été examinées ensemble. La correspondance entre ces données est difficile à établir et nous ne nous y arrêterons pas. Dans l ensemble des défauts de correspondance peuvent être établis du fait du seuil de 7,5 % qui rend éligibles les patients au terme des recommandations. Ce seuil est à comparer au seuil de 20 % établi par Framingham pour les accidents cardiovasculaires mortels et non mortels. Le seuil de 5 % était retenu pour SCORE ou Framingham en termes de mortalité cardiovasculaire. Ces différences sont illustrées dans cette étude. a montré que le nombre de personnes éligibles était multiplié par 2. Cela n est pas impossible. Page 20 sur 30

21 Ces présentations ont été faites afin de montrer que dans l ensemble les seuils demeurent identiques. L impact de l utilisation d un seuil de risques par rapport à un autre. Ces seuils, plus que l équation, sont donc une question d importance cruciale. A priori, le seuil doit être ajusté à l équation, car sinon le nombre de sujets éligibles ne sera pas le même. La question peut être posée au sujet du seuil, s il s agit d un seuil en termes de baisse de cholestérolémie, soit en termes de niveau de risques. Que le seuil soit évalué en termes de baisse de risques ou de baisse de niveau de risques en termes de seuil, compte tenu de la proportionnalité il s agit de la même évolution. De fait, aucun seuil ne garantit une légitimité scientifique quelconque. Pourtant il ne peut être administré des statines à tout à chacun, aussi il faut prendre une décision qui intègre ce niveau de risque. Ceci peut être fait soit par l intégration du rapport bénéfice/risque individuel qui a été déjà envisagé, mais il reste beaucoup à apprendre dans ce contexte. Soit cela peut être le fait du politique et des seuils sont définis qui correspondent au volume de statine qui doit être remboursé. La décision est médico-économique. Deux cas particuliers doivent être pris en compte. L insuffisance cardiaque sévère sans cardiopathie ischémique sous-jacente active et l insuffisance rénale terminale sont 2 situations présentant un haut risque cardiovasculaire pour lesquelles le bénéfice des statines a été évalué. La réponse a été négative et le bénéfice n est pas identifié parmi ces 2 populations. Hors ces 2 populations, niveau de risque prédit et niveau de bénéfice sont liés par une proportionnalité simple. Les risques iatrogènes doivent être pris en compte dans le calcul bénéfice/risque. Sur le plan musculaire, les risques sont essentiellement symptomatiques. Le risque vital lié aux cytolyses est extrêmement faible et facile à dépister si suffisamment d attention lui est prêtée. Le risque de diabète incident est aussi présent, mais ce sujet a déjà été évoqué. La probabilité peut également être calculée de façon certainement moins rustique que Rémy BOUSSAGEON ne l a évoqué. Ceci conduit à une estimation du ratio bénéfice/risque selon la méthode du «Pooled cohort risk assessment» américain autour des 10 %. Le traitement prévient environ 1 accident sur 4. Un accident ou infarctus cardiovasculaire est prévenu pour 40 patients traités. Le traitement provoquerait un diabète pour 250 patients traités. Rémy BOUSSAGEON proposait un horizon à 10 ans alors que cette étude fixe l horizon à 4 ans. L étude par ailleurs prend pour hypothèse des doses standard tous les 100 patients traités avec des doses fortes. Il faut absolument pouvoir communiquer aux patients ce genre d information. De la sorte, le traitement peut être ajusté en fonction du profil de risque du patient parmi ceux qui peuvent développer un diabète ou si le risque prédit d accidents prévisibles est relativement modeste ou si l équilibre entre les 2 se dégrade. En conclusion, il faut choisir une équation. Exceptionnellement, je cèderai au chauvinisme et je retiendrai les équations européennes. J observe en outre qu il serait possible de développer des équations françaises notamment en médecine générale. Développons nos équations en collaboration avec les pharmacologues. En tant que soignant je ne pense pas qu un seuil puisse être un jour validé puisqu aucun essai comparatif de différents seuils ne peut être mené et qu aujourd hui l impression Page 21 sur 30