OSTEOPOROSE. Dr Rose-Marie Javier Hôpitaux Universitaires de Strasbourg

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1 RMJ Version Août 2010 OSTEOPOROSE Dr Rose-Marie Javier Hôpitaux Universitaires de Strasbourg Objectifs pédagogiques: - Connaître les facteurs de risque d une fragilisation osseuse - Identifier les situations cliniques justifiant la réalisation d une densitométrie osseuse à rayons X (DXA), pour connaître le T-score, élément essentiel pour le diagnostic de fragilité osseuse et la prise en charge des patients. - En présence d une fracture à faible énergie, savoir demander un bilan biologique à la recherche d une OP secondaire quel que soit le résultat de l ostéodensitométrie - En post-ménopause, comprendre et positionner les possibilités thérapeutiques en fonction du T-score et de l âge. DEFINITION. Depuis 1993, l OP est définie comme une maladie diffuse du squelette caractérisée par une masse osseuse basse et des altérations micro-architecturales du tissu osseux conduisant à une augmentation de la fragilité osseuse et à un risque accru de fracture. En raison de la forte relation existant entre densité minérale osseuse et risque fracturaire, un groupe d experts de l OMS a proposé de définir l OP à partir de critères densitométriques (tableau I). Le seuil choisi (T-score< -2,5) permet de classer comme ostéoporotiques environ 40 % des femmes de plus de 50 ans conformément aux données épidémiologiques. Tableau I : Classification diagnostique de l'op post-ménopausique basée sur la densitométrie osseuse.oms Normale : Densité osseuse inférieure de moins de 1 écart-type à celle de l'adulte jeune (T-score > - 1) Ostéopénie : Densité osseuse comprise entre -1 et - 2,5 écart-types par rapport à l'adulte jeune (-2,5 T-score -1) Ostéoporose : Densité osseuse inférieure à -2,5 écart-types par rapport à l'adulte jeune Ostéoporose sévère : Densité osseuse inférieure à -2,5 écart-types par rapport à l'adulte jeune en présence d'une ou plusieurs fractures par fragilité. Avant cette définition de l OMS, les OP primitives étaient séparées en OP postménopausique de type I et OP sénile de type II : - l OP de type I, six fois plus fréquente chez la femme que chez l homme, survient entre 50 et 70 ans, résulte principalement de la perte osseuse post-

2 2 ménopausique et atteint avec prédilection l os trabéculaire avec des fractures de l extrémité inférieure du radius et des tassements vertébraux. - l OP sénile de type II, deux fois plus fréquente chez la femme que chez l homme survient après 70 ans, touche os trabéculaire et os cortical et résulte à la fois de la perte osseuse liée au vieillissement et, chez la femme, de la perte osseuse post-ménopausique. Elle se manifeste surtout par des fractures de l extrémité supérieure du fémur, de l humérus, du pelvis. Cette distinction reste intéressante pour le clinicien puisqu elle correspond aux situations cliniques de pratique quotidienne. Ainsi la prépondérance féminine de l OP est évidente, liée à un capital osseux plus faible chez la femme, à la survenue de la ménopause et à une plus grande espérance de vie. PHYSIOPATHOLOGIE DE L OP POST MENOPAUSIQUE Le risque fracturaire va être la résultante de plusieurs éléments : la masse osseuse, la qualité osseuse (et son anatomie) ainsi que des facteurs extra-osseux comme les chutes, la diminution de la force musculaire et de l acuité visuelle essentiels chez les sujets âgés (Figure 1). Pic de masse osseuse Perte osseuse pré-ménopausique (?) MASSE OSSEUSE A LA MENOPAUSE PERTE OSSEUSE POST-MENOPAUSIQUE Perte osseuse liée à l'âge OSTEOPENIE Autres facteurs de risque Facteurs extra-osseux FRACTURE Qualité osseuse (architecture) Figure 1. Schéma physiopathologique des ostéoporoses Parmi ces éléments, seule la masse osseuse est mesurable (densitométrie osseuse) et détermine 80 % de la résistance osseuse. La qualité osseuse (en particulier la microarchitecture osseuse trabéculaire) va être déterminante pour la survenue des fractures vertébrales. En effet, lorsque les travées sont amincies et surtout perforées et fragmentées, la résistance mécanique va fortement diminuer. Evolution de la masse osseuse avec l âge

3 3 La masse osseuse disponible à un moment donné chez un adulte âgé va dépendre du capital osseux acquis au cours de la croissance et de l intensité de la perte osseuse survenue à partir de l âge de 40 ans. - Ce capital osseux maximal, conditionné par le terrain génétique pour 70 à 80%, l activité physique et les facteurs nutritionnels,est atteint dans les deux sexes vers la 20 e année environ. Chez la fille, 40 % du contenu minéral osseux est acquis au cours des 4 années encadrant la ménarche. - Une perte osseuse lente linéaire physiologique, de l ordre de 3 % par décennie en secteur trabéculaire, débute vers l âge de 40 ans dans les deux sexes. Chez la femme s y associe la perte osseuse post-ménopausique due à la carence oestrogénique avec un excès de résorption (lié à une augmentation du nombre et de l activité des ostéoclastes ) et une altération de la microarchitecture osseuse. Le début de l accélération de la perte osseuse précède l arrêt définitif des menstruations. En lombaire, la perte osseuse va être de 0,6% par an 6 ans avant la ménopause, de 1,5 % par an dans les deux années précédents l arrêt complet des menstruations et de 2,4 % par an les trois premières années postménopausiques. Entre 20 et 80 ans, la femme va perdre environ 40 % de sa masse osseuse spongieuse (avec déconnections) alors que l homme en perdra 25% (sans altération significative de la connectivité). L accélération de la perte osseuse liée à la ménopause se poursuit jusqu à la fin de la vie même si elle diminue en intensité et s associe souvent après 70 ans à une nouvelle aggravation liée à une hyperparathyroïdie secondaire à la carence calcique et vitaminique D. CLINIQUE DE L OP L'ostéoporose est silencieuse avant la première fracture. Lors de la survenue de tassements vertébraux apparaissent des douleurs rachidiennes. La crise aiguë fracturaire provoque des douleurs très fortes, obligeant souvent la patiente à s'aliter. Les douleurs de la crise fracturaire régressent en quelques semaines (~6). Les tassements vertébraux ostéoporotiques ne se compliquent que très exceptionnellement d'une atteinte neurologique. La succession de tassements vertébraux peut provoquer un handicap douloureux important prolongé. Des douleurs chroniques peuvent s'installer en raison des troubles statiques secondaires aux tassements vertébraux (hypercyphose dorsale). La perte de taille est la traduction des tassements ostéoporotiques. Elle peut les révéler car les tassements ne sont pas toujours diagnostiqués ( mal de dos ou poussée d arthrose évoqués). L'ostéoporose peut également provoquer des fractures du poignet, de l'humérus ; des fissures au niveau de divers os riches en tissu spongieux comme le sacrum, le calcanéum, les plateaux tibiaux ou les condyles fémoraux (il s'agit habituellement de fractures intra-osseuses non déplacées).

4 4 DENSITOMETRIE, EXAMENS BIOLOGIQUES et AUTRES. 1. Intérêt de la densitométrie osseuse La réalisation d une densitométrie osseuse est essentielle puisque : - plus la DMO est basse, plus le risque fracturaire est grand. - Il n y a pas de preuve anti-fracturaire des traitements (hors THS) si la DMO n est pas basse. Mais le T-score n est pas un seuil décisionnel thérapeutique et il n est pas suffisant à lui seul pour diagnostiquer l OP. Ce diagnostic ne sera affirmé que sous réserve de normalité des examens étiologiques. 2. Apport de l imagerie - Radiographies Les radiographies de la colonne dorsale et lombaire, face et profil, sont indispensables pour connaître le nombre de fractures prévalentes et l importance de la déformation de chaque vertèbre (Figure 2). Les tassements vertébraux ostéoporotiques touchent le rachis dorsal et lombaire mais jamais le rachis cervical. Un tassement vertèbral peut prendre plusieurs aspects : simple enfoncement du plateau supérieur d'une vertèbre, enfoncement du plateau supérieur et du plateau inférieur réalisant une vertébre biconcave, tassement cunéiforme antérieur. S'il y a une atteinte de l'arc postérieur (pédicule) ou une vertèbre en galette, le diagnostic d'op ne peut pas être retenu sans examens complémentaires rassurants (absence de lésion tumorale maligne ou bénigne). Si les fractures vertébrales sont multiples ou si la diminution de hauteur de la vertèbre dépasse 40%, il s agit d une OP sévère avec augmentation nette des récidives et de la mortalité. En l absence de fractures, l'op est suggérée par un aspect peigné des vertébres (dû à la persistance de travées verticales alors que les travées horizontales ont disparu) et des corticales fines bien visibles ("liséré de deuil"). SQ Grade 0 Vertèbre Normale Figure 2 : Sévérité radiologique des fractures 1 FV Légere 20 à 25 % 2 FV Moderée 25 à 40 % 3 FV Sévère > 40%

5 5 - Scanner, IRM et scintigraphie Le scanner ou l'irm ne sont utiles que dans les cas difficiles suspects: l'origine maligne du tassement peut être affirmée en cas d'atteinte lytique étendue à l'arc postérieur, ou d'une extension d'un processus tissulaire au delà des limites de l'os, en particulier vers l'espace épidural. La scintigraphie osseuse est hyperfixante dans le tassement vertébral bénin (au moins pendant un an) comme dans un tassement vertébral d'origine maligne. 3. Apport de la biologie Le bilan phosphocalcique (calcium, phosphore, phosphatases alcalines, calciurie, phosphaturie) est normal au cours de l'ostéoporose. Il n'y a pas de syndrome inflammatoire. Il existe des marqueurs permettant de diagnostiquer un hyperremodelage osseux ( crosslinks et télopeptides terminaux du collagène I). Différents examens biologiques surtout hormonaux permettront de rechercher des facteurs aggravant l OP ou d autres causes de fragilisation osseuse ( Tableau II). Tableau II : Stratégie d exploration biologique si DMO basse avec ou sans fracture DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS DE L OP COMMUNE Les examens biologiques et radiologiques associés à un interrogatoire sont indispensables devant toute fracture spontanée ou à faible énergie ou mesure de la densité minérale osseuse basse pour éviter des erreurs diagnostiques et guider le traitement. Cette fragilité osseuse doit faire rechercher à l interrogatoire des facteurs de risque de fragilisation osseuse (Tableau III) et faire éliminer :

6 6 1.Une ostéopathie fragilisante non ostéoporotique : - maligne ( myélome, métastases osseuses) ou - bénigne ( hyperparathyroïdie primitive, ostéomalacie, ostéodystrophie rénale) 2.Une ostéoporose secondaire c est à dire non commune : - Endocrinopathies Hypercorticisme spontané (maladie de Cushing) Hyperthyroïdie Hyperparathyroïdie secondaire Hypogonadisme (par exemple syndrome de Klinefelter chez l'homme) ; anorexie mentale chez la femme -Ostéoporoses iatrogènes essentiellement la corticothérapie au long cours, l'héparinothérapie prolongée les agonistes LHRH (cancer de la prostate), les inhibiteurs de l aromatase (cancer du sein) - Immobilisation prolongée - Ostéoporoses génétiques : essentiellement la maladie de Lobstein ou ostéogénèse imparfaite (anomalie du collagène), et l hémochromatose - Mastocytose osseuse Tableau III : Facteurs de risque pour estimation du risque de fracture ( AFSSAPS 01/2006) Age +++ Ménopause précoce Aménorrhée primaire ou secondaire Immobilisation prolongée Carence vitamino-calcique ATCD personnel de fracture Corticothérapie ancienne ou actuelle ATCD de fracture de l extrémité supérieure du fémur chez parents 1er degré Diminution de l acuité visuelle Insuffisance de masse corporelle (< 19 kg/m²) Troubles neuromusculaires ou orthopédiques Tabagisme Mauvais état de santé ( plus de 3 maladies chroniques) Hyperthyroïdie Polyarthrite rhumatoïde Cancer du sein Augmentation du remodelage osseux ( élévation des marqueurs de résorption)

7 7 TRAITEMENTS DE L OP POST MENOPAUSIQUE L efficacité des traitements de l OP sera d autant plus grande qu ils seront mis en place dans le cadre d une dynamique de prévention globale commençant dès le plus jeune âge pour optimiser le pic de masse osseuse associée à une éviction des toxiques osseux (tabac, alcool). Hygiène de vie (alimentation, toxiques osseux, exercice ). Dès la ménopause, une adaptation de l'apport alimentaire en calcium (les besoins sont accentués en post-ménopause à environ 1000 à 1200 mg/j) est nécessaire afin d éviter l aggravation de la perte osseuse post-ménopausique par une hyperparathyroïdie secondaire à une carence vitamino-calcique souvent sous-estimée. Un interrogatoire concernant les habitudes de vie (exposition solaire? activité physique en charge? tabagisme? alcool? consommation de sel? traitements associés?) dépistera les facteurs de risque associés. Après un interrogatoire alimentaire simple autour de la consommation de produits laitiers, une supplémentation sera conseillée en cas de carence suspectée ou prouvée. Cette supplémentation maintenue tout au long de la vieillesse, sera alimentaire si possible, voire médicamenteuse (d autant plus que les apports calciques de base sont faibles). En effet, la supplémentation calcique permet de ralentir faiblement la perte osseuse à distance de la ménopause (en post-ménopause précoce, la perte osseuse n est pas influencée par la supplémentation). La normalisation de la 25OH vitamine D ( au-delà de 30ng/ml) est indispensable. Principes des traitements médicamenteux de l OP Médicaments anti-résorption osseuse En empêchant l excitation des ostéoclastes THS Raloxifène En freinant des ostéoclastes hyperactifs Bisphosphonates Toujours avec calcium et vitamine D Médicaments favorisant la formation osseuse Parathormone injectable Médicaments mixtes Ranélate de strontium Effets de l'oestrogénothérapie substitutive THS: Traitement préventif +++ avant la première fracture Les oestrogènes freinent la perte osseuse post-ménopausique avec une augmentation significative de la masse osseuse (3 à 6 % la première année et restant stable après 6 à 24 mois) et une diminution d'environ 50% de l'incidence de toutes les fractures ostéoporotiques

8 8 quel que soit l âge. L'effet du THS sur la perte osseuse est indépendant de l'âge ou de l'ancienneté de la ménopause et persiste aussi longtemps que le traitement est prescrit ou à faible distance de l arrêt du traitement. Cet effet est dose-dépendant avec une dose minimale efficace estimée à 2 mg/j per os de 17-βoestradiol, 1,5 mg/j de 17-βoestradiol par voie percutanée et 50 µg/j de 17-β oestradiol par voie transdermique. Toutefois, il existe un effet freinateur de l'hyper résorption osseuse post-ménopausique à des demi-doses voire au quart des doses usuelles mais sans efficacité anti-fracturaire clairement établie. Le traitement oestrogénique devrait être logiquement proposé au moment de l'installation de la ménopause puisque la perte osseuse post-ménopausique est rapide et majeure pendant les deux années qui suivent la ménopause s'accompagnant de perturbations de la micro-architecture trabéculaire avec des déconnections irrémédiables. Pour tenir compte de la balance risque-bénéfice du traitement hormonal substitutif, une durée d'environ 10 ans après la ménopause avait été proposée comme durée optimale du traitement. Depuis octobre 2004, le THM est à nouveau utilisable pour la prise en charge de l OP postménopausique non fracturaire chez la femme de 50 à 60 ans mais exclusivement en présence de troubles climatériques. Les progestatifs associés aux oestrogènes chez les femmes non hystérectomisées n'ont pas d'effets délétères sur l'os et n'empêchent pas le bénéfice osseux de l'oestrogénothérapie. Certains progestatifs (notamment l acétate de norethistérone) seraient susceptibles d'avoir une action trophique sur le tissu osseux, action encore mal connue. Autres traitements préventifs de l OP post-ménopausique avant la première fracture. Depuis 2006, d'autres molécules (bisphosphonates comme le risédronate, l alendronate,l ibandronate, le zolédronate, molécules modulatrices de l'activité des récepteurs aux oestrogènes ou raloxifène et le ranélate de strontium) sont remboursées pour le traitement de l OP postménopausique en l absence de fracture mais uniquement pour les patientes à haut risque de fracture (à 50 ans, en l absence de fragilité osseuse, le nombre nécessaire de patientes à traiter par ces différentes molécules pour éviter une fracture est très élevé avoisinant les 2000) : - T-score < T-score < ou égal à 2.5 associé à d autres facteurs de risque de fracture, en particulier : un âge > 60 ans, une corticothérapie systémique ancienne ou actuelle à une posologie> ou égale à 7,5mg/jour d équivalent prednisone, un indice de masse corporelle < 19 kg/m², un antécédent de fracture de l extrémité du col du fémur chez un parent du premier degré (mère), une ménopause précoce ( avant l âge de 40 ans).

9 9 Traitements de l'op fracturaire ( voir recommandations de l Afssaps de juin 2006 sur le site ) i Les bisphosphonates : ils augmentent la densité osseuse de 5 à 7 % et l incidence des tassements vertébraux diminue de 50 % à 70% à 3 ans selon les produits. Il n existe aucune étude anti fracturaire comparant les bisphosphonates entre eux ni aux autres traitements. Pour les oraux, les conditions précises de prise (à jeun, ½ h à 1 heure avant le petit déjeuner, avec un grand verre d eau, sans se recoucher) évitent l inéfficacité par nonabsorption et aussi le risque d oesophagite. La survenue d ostéonécroses de mâchoire en particulier sous BP injectables au long cours dans des pathologies malignes (jusqu à 10% des patients) a conduit à des recommandations par l AFSSAPS pour l OP postménopausique ( même si le risque y est estimé à 1/ patient-années). Les bisphosphonates ne sont pas autorisés chez la femme avant la ménopause (en âge de gestation). - L alendronate : réduit l incidence des fractures vertébrales et extra-vertébrales, en particulier de l extrémité supérieure du fémur d environ 50%. Peut être utilisé de façon quotidienne (Fosamax 10 mg : 1 cp/j, ou de façon hebdomadaire : Fosamax 70 mg ou Fosavance 2800 ou 5600 permettant des apports de 400 ou 800 UI de vitamine D/j ). - Le risédronate a une efficacité comparable, et peut être utilisé de façon quotidienne (Actonel 5 mg/j), ou hebdomadaire (Actonel 35 : 1X/semaine). - L ibandronate ou Bonviva,à 150mg en forme mensuelle orale et 3mg en IV trimestrielle, a une AMM pour la prise en charge de l ostéoporose postménopausique pour réduire le risque de fractures vertébrales mais son efficacité sur les fractures du col du fémur n a pas été établie. - Le zolédronate ou Aclasta en perfusion annuelle de 5 mg en 15 minutes, en plus de son activité sur les vertèbres réduit les fractures de hanche de 41%. Il est contreindiqué en cas d hypocalcémie. Une toxicité rénale gravz vient d être décrite. i Le raloxifène (Evista et Optruma ), modulateur sélectif des récepteurs oestrogéniques, sans effet oestrogénique sur le sein et l endomètre, avec effet oestrogénique sur l os permet un gain modéré de densité osseuse, mais une réduction significative de 30 % du risque de récidive de fracture vertébrale. Il n a pas démontré d efficacité pour la prévention des fractures extra-vertébrales. Il est utilisable en cas d antécédent de cancer du sein, n a pas d effet sur les bouffées de chaleur ou les aggrave, augmente le risque veineux thromboembolique dans la même proportion que les oestrogènes.

10 10 i La parathormone (tériparatide, Forstéo ) en injection sous-cutanée quotidienne a un effet stimulant sur la formation osseuse (alors qu une hypersécrétion chronique comme celle d un adénome hyperparathyroïdien stimule la résorption osseuse). L efficacité est très marquée pour la réduction du risque de fracture vertébrale (diminution de 65 %) et de 53% pour les fractures non-vertébrales, mais sans significativité pour la prévention des fractures de l extrémité supérieure du fémur. Son indication est donc limitée aux fractures vertébrales (au moins 2) pour une durée courte (limitée à 18 mois), relayée par un freinateur de la résorption osseuse (bisphosphonates, raloxifène). Le prix est élevé (400 /mois), de sorte que ce produit est réservé aux ostéoporoses vertébrales sévères. i Le ranélate de strontium : (Protélos ) en sachet de 2 g/j par voie orale à 2 h de distance des repas, de préférence le soir. Il réduit l incidence des fractures vertébrales de 41 % et des fractures non vertébrales de 16% à 3 ans.les données d efficacité chez les femmes de plus de 80 ans expliquent la bonne cotation de l amélioration du service médical rendu dans ce groupe d âge seulement. In vitro, le ranélate de strontium (Protélos ) stimule la formation osseuse et diminue la résorption osseuse. Outre les diarrhées et l augmentation faible mais statistiquement significative des évènements thromboemboliques signalés dans les études sont apparues depuis la commercialisation une dizaine de cas de DRESS ( drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) obligeant à arrêter le traitement en cas d éruption. Au total, 5 familles thérapeutiques sont disponibles avec pour chacune des fenêtres d opportunité démontrées par les études en fonction de l âge et du terrain (niveau de la DMO, localisation des fractures). D autres traitements très prometteurs à action moléculaire et sans dépôts osseux devraient être disponibles bientôt (dénosumab). Pour tous ces traitements, les données d efficacité anti-fracturaire sont de 5 ans maximum obligeant à une réévaluation du rapport bénéfice-risque après cette durée. ANNEXE : Indications du remboursement de la densitométrie osseuse selon le JOURNAL OFFICIEL du La densitométrie est indiquée pour un premier examen : Dans la population générale, quels que soient l âge et le sexe : -En cas de signes d ostéoporose : découverte ou confirmation radiologique d une fracture vertébrale (non traumatique, non tumorale), antécédent personnel de fracture périphérique sans traumatisme majeur (hors crâne, doigts, orteils, rachis cervical).

11 11 -En cas de pathologie ou de traitement potentiellement inducteur d ostéoporose : corticothérapie systémique prescrite pour une durée d au moins 3 mois consécutifs, à une dose >7.5mg/jour d équivalent prednisone ; antécédent documenté de pathologie ou de traitement potentiellement inducteur d ostéoporose : hypogonadisme prolongé (y compris orchidectomie et traitement analogue Gn-Rh), hyperthyroïdie évolutive non traitée, hypercorticisme, hyperparathyroïdie primitive et ostéogénèse imparfaite. Indications supplémentaires chez la femme ménopausée ( y compris si THS à des doses inférieures aux doses recommandées pour la protection osseuse) : -Antécédent de fracture du col fémoral sans traumatisme majeur chez un parent du 1 er degré. -Indice de masse corporelle < à 19 kg/m2. -Ménopause avant 40 ans quelle qu en soit la cause -ATCD de prise de corticoïdesd une durée d au moins 3 mois consécutifs, à une dose >7.5mg/jour d équivalent PREDNISONE.