Pharmacologie cutanée Émollients et dérivés de la vitamine D topiques

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1 15 / 04 / 2016 (8h 9h) PIERRON Aurélie L2 CR : CHEMLI Nyl Revêtement Cutané Professeur Yasmine BEAUSSAULT-CARRELET 10 pages Pharmacologie cutanée Émollients et dérivés de la vitamine D topiques Plan : A. Les Émollients I. Le film cutané de surface II. Hydratation cutanée B. Les dérivés de la vitamine D topique I. Métabolisme de la vitamine D II. Mode d'action de la vitamine D III. Analogues du 1,25-(OH)2-D3 (Calcipotriol) IV. Utilisations dermatologiques de la vitamine D3 topique dans le psoriasis V. Stratégie d'utilisation VI. Autres analogues de la vitamine D3 utilisés dans le traitement du psoriasis VII. Utilisations des analogues de la vitamine D3 en dehors du psoriasis Ce sont des topiques régulièrement utilisés en dermatologie. A. Les Émollients Il s'agit des crèmes hydratantes et re-lipidantes utilisées pour lutter contre la xérose (sécheresse cutanée). Elles sont très nombreuses. I. Le film cutané de surface Il recouvre la surface de l'épiderme au niveau du stratum corneum (couche cornée où les kératinocytes ont perdu leur noyau, et qui peut desquamer). Il est à ph acide entre 4 et 6.5. Il est constitué : a. Composition de kératine : kératinocytes qui ont évolué, se sont différenciés, ont perdu leur noyau et à la fin, les squames c'est de la kératine, au même titre que les ongles ou les cheveux. d'une fraction liposoluble : Elle est constituée de triglycérides, d'acides gras ++, de céramides, de squalène et de cholestérol. Les lipides de cette fraction ont un rôle dans la prévention de la croissance des germes pathogènes grâce au ph acide et dans le maintien de l'humidité de la peau : l'eau et le gras ne se mélange pas ; lorsqu'on met du gras dessus, on empêche l'eau en dessous de sortir. 1/10

2 La fraction liposoluble est variable selon : Le sexe : elle est plus élevée chez l'homme que chez la femme. C'est pourquoi les hommes ont souvent la peau plus grasse. L'âge : En début de vie elle est importante : les bébés ont la peau douce. Pendant la croissance elle diminue : d'où le fait qu'il y ait de nombreuses dermatites atopiques chez les enfants et qu'elles débutent vers 2 ans A partir de la puberté et à l'âge adulte elle ré-augmente : la peau devient plus grasse, d'où les poussées d'acné A la sénescence, elle re-diminue progressivement (notamment après la ménopause) : la peau devient alors plus sèche et démange. La localisation : les principales zones séborrhéiques sont la face, le dos (colonne vertébrale) et la région sternale. d'une fraction hydrosoluble : Elle provient de la perspiration cutanée (échanges gazeux par la peau) et de la sécrétion sudorale. L'eau de cette fraction permettre de dissoudre : Il suffit de retenir les mots en gras. Les substances inorganiques : les ions chlorure de Na, K+, Ca++, Mg++, ions sulfates et phosphates, Cu, Fe et le Manganèse (pas tous à retenir). Les substances organiques : Composés azotés : urée, acide urique, créatinine, AA. Ils sont utilisés dans les topiques. Sucres et leurs dérivés (acide lactique et pyruvique) Protéines d origine sudorale (Ig) Composés divers : vitamines, brome, iode, argent... d'une flore cutanée : on se rend compte de plus en plus qu'elle est très importante. Il n'est pas possible d'être amicrobien, c'est délétère. Flore résidente : il s'agit de germes commensaux qui se sont développés aux dépens du métabolisme cellulaire de l hôte : Staphylocoques : S. epidermidis, S. warneri, S. hominis (pas pathogène mais physiologique) Quand un patient dit qu'il a attrapé un staphylocoque, il faut toujours vérifier duquel il s'agit : S.épidermidis est physiologique alors que S.aureus est pathogène! Corynébactéries non diphtériques qu'on retrouve surtout au niveau des plis : C. minutissimum, C. xerosis, C. striatum, C. tenuis, Brevibacterium epidermidis au niveau des espaces inter orteils et responsables des odeurs. Propionibactéries : P. acnes responsable de l'acné, P. granulosum, P. avidum Levures : Malassezia furfur on pense qu'elle est responsable de la rosacée. Nombreuses espèces de Candida comme C. albicans Si elles se développent trop, surtout au niveau des plis cutanés, elles donnent une candidose. Il se passe la même chose dans la bouche ; lorsqu'on prend des antibiotiques la flore est altérée, les candida se développent trop et donnent une candidose pathogène qu'il est nécessaire de traiter. De même, les jeunes filles peuvent développer une candidose vaginale suite à la prise d'antibiotiques pour une cystite. Là encore, il ne faut pas retenir toutes les bactéries mais seulement les types. 2/10

3 Flore transitoire : il s'agit de germes saprophytes accidentels, ils partent et viennent mais ne sont pas forcément pathologique. Cependant on sait qu'ils vont plus facilement provoquer des infections. Elle est très variable : en densité : elle est peu profuse dans les zones sèches mais très développée au niveau des zones sudorales, plis puisque les germes aiment la chaleur et l'humidité. En fonction de l âge : Chez le nouveau né on retrouve surtout S. epidermidis mais pas de Candida Chez le vieillard on retrouve surtout du streptocoque et des levures => Il est donc très rare d'avoir une infection à Candida chez un enfant alors que chez le vieillard, l'intertrigo du pli inguinal ou sous mammaire à Candida est classique. Elle est composée de : S. aureus : 20-40% de la population a un portage nasal asymptomatique : ils n'auront pas forcément de problèmes de folliculites ou de peau. Dans le cas où il y a des folliculites ou des eczémas qui se sur-infectent régulièrement, il faut faire une cartographie bactérienne : on fait des écouvillons pour rechercher du staphylocoque au niveau des narines, oreilles, anus, plis inguinaux, plis axillaires, ombilic, (endroits chauds et humides). Souvent on découvre des portages chroniques qui sont asymptomatiques à ces endroits là mais qui vont faire des boutons ailleurs parce que les personnes propagent le staphylocoque avec les mains. Parfois, le conjoint est porteur de staphylocoque et contamine régulièrement la conjointe qui possède déjà de l'eczéma et qui donc fait régulièrement des sur - infections à staphylocoque aureus alors qu'elle n'a pas le portage chronique. BGN : Acinetobacter et entérobactéries Streptocoques groupe A Bactéries pathogènes opportunistes : elles sont responsables de maladies qu en cas de déficience de l hôte. Chez les personnes en bonne santé où il n'y a ni plaie, ni déficience le streptocoque est asymptomatique. Par contre chez un diabétique (insuffisance veineuse) avec un intertrigo à candida (plaie entre les orteils) le streptocoque peut pénétrer à ce niveau et provoquer une infection : un érysypèle (infection de la peau au niveau de la jambe). b) Rôle du film cutané de surface Il permet l'humidification de la peau par la fraction lipidique qui maintient les agents hydrosolubles, hygroscopiques et les facteurs d hydratation naturelle NMF au sein du stratum corneum. Les NMF sont des composés fait d'aa libres, d'urée, de sels minéraux le tout associé grâce à de la filaggrine. Ce sont des agents protégés par les lipides de surface qui permettent de maintenir l'hydratation au sein du stratum pour la souplesse de la peau. Il possède également un rôle anti-infectieux grâce au ph acide dû à la flore bactérienne résidente, la sueur et les kératinocytes. Il empêche / limite la pullulation microbienne bactérienne non résidente (flore transitoire). Par ailleurs, la flore commensale est très importante ; elle agit en compétition contre la prolifération des germes pathogènes spécifique avec création d'un équilibre (= symbiose). En effet, il y a moins de place donc les bactéries qui n'ont pas leur place habituellement ne peuvent pas se développer. Lorsque l'on prend des Antibiotiques à l'état chronique, la flore commensale diminue ce qui permet à la flore transitoire et à certains germes de la flore commensale de se développer davantage (cas de candida). De nombreux topiques utilisés contre l'acné agissent sur cette régulation ; ils re-développent la flore commensale. 3/10

4 II. Hydratation cutanée Elle permet de lutter contre la sécheresse cutanée (ou xérose) qui se traduit cliniquement par un caractère rugueux, rêche, squameux, et parfois une irritation avec un érythème et des fissures de la peau. Au niveau cellulaire, la xérose traduit une déshydratation du stratum corneum et/ou une mauvaise qualité de la fraction liposoluble du film cutané de surface. Les dermatites topiques sont dues à un problème de la fraction liposoluble. Le film lipidique de surface est poreux, à cause d'une anomalie de la filaggrine qui fait que les NMF ne sont pas liés. Le film lipidique n'est pas étanche, il va donc y avoir des pertes d'eau qui vont rendre la peau sèche, mais également un passage facilité des bactéries et allergènes à travers la peau. De plus, les dermatites topiques surviennent chez des patients qui possède un système immunitaire plus développé que les autres. Citation du Professeur Berbis : «dans les dermatites topiques, la peau ressemble à une toile cirée poreuse et le but des crèmes est de refaire l'étanchéité de la toile cirée». La cause constitutionnelle de la xérose est l'atopie, il existe cependant des causes secondaires avec des facteurs: environnementaux : mode de vie (natation avec le chlore), loisirs, profession (travail dans la poussière). climatiques : soleil, vent, degré d hygrométrie liés à l âge : plus on vieillit plus l'hydratation et le film lipidique diminuent. Photos de dermatites atopiques. Xérose : craquèlement et sécheresse Peau sèche de vieillard Squames blanchâtres au niveau du cou a) Les produits hydratants Les buts des produits hydratants vont être : d'apporter de l eau ou éviter d en perdre trop de restaurer ou conserver un film lipidique de bonne qualité Il existe 2 grands types d agents plus ou moins associés à des additifs : Agents occlusifs : Ils s opposent à la déshydratation en formant un film lipidique à la surface de la peau qui limite la perte insensible en eau du stratum corneum par l'occlusion. 4/10

5 Ce sont des corps gras principalement sous forme d émulsion «eau dans huile»: moins de 25% d eau ce qui permet un effet occlusif maximal (pommade). Quand il s'agit d'une émulsion huile dans l'eau, on parle de crème. Ils peuvent être fait : d'huiles végétales : amande douce, noisette, germe de blé, selon la marque. d'alcools gras : stéarylique et cétylique. de cold cream ou cérat : c'est ce qui est principalement prescrit à l hôpital. On parle de pommades : ce sont des préparations de consistance ferme (à type de vaseline) uniquement de corps gras (hydrocarbures), qui ne contiennent pas de conservateur : la vaseline, l'huile de paraffine, le perhydrosqualène les cires : karité, abeille, lanoline Comme elles contiennent des corps gras, elles sont adaptées au visage et au tronc mais pas aux zones pileuses : risque de folliculites par obstruction du follicule pileux et des pores de sueurs, surtout au niveau des bras, ni aux plis : risque de macération. Agents humectants : Ils ont un fort pouvoir hygroscopique, c'est à dire une forte affinité pour l eau, de ce fait, ils augmentent la teneur en eau du stratum corneum contrairement aux agents occlusifs qui, eux, évitent l'échappement de l'eau. Il s'agit de complexes de NMF (lactate de sodium, sel de sodium, acide pyrrolidone carboxylique, urée) et de Polyols (éthylène glycol, glycérol, propylène glycol). La prof n'a pas détaillé les parenthèses. Additifs : Ils sont variables selon l'action souhaitée (CR : leur efficacité est soumis à caution), il peut s'agir de : vitamines B5 : crème B penthène AG essentiels : acide linolénique extraits végétaux : aloès vera, cactus acide hyaluronique : Il est différent de l'acide hyaluronique que l'on prescrit contre les rides, il s'agit juste de grosses molécules pour apporter de l'eau et non d'acide hyaluronique fractionné qui passe à travers la couche cornée. L'agent humectant ne traversant pas la barrière épidermique. photoprotecteurs externes : écran solaire. b) Traitement local de la xérose Il faut, d'une part, éliminer les facteurs favorisants de la xérose. Il faut éviter d'entretenir la sécheresse et donc éviter : les savons trop agressifs, il s'agit d'utiliser des savons sans savon ou des huiles lavantes. /!\ Il faut prévenir les patients que ces produits ne moussent pas ou très peu. En effet, tout autour de la bulle de savon se trouvent des lipides donc plus on mousse plus on décape la peau. les cosmétiques trop hydrophiles : les fonds de teint peuvent dessécher la peau par absorption de l'eau. les topiques alcoolisés. Ensuite on propose des topiques contenant des agents occlusifs et humectants en proportions variables selon qu'il s'agisse d'une crème ou d'une pommade. Il faut éviter de donner des produits parfumés et des substances sensibilisantes comme la lanoline et le parabène car la xérose laisse déjà passé des allergènes, il ne faut donc pas en rajouter sinon, il y a un risque d'eczéma ou d'allergie. 5/10

6 Le mode d'utilisation est important à expliquer au patient : il faut tamponner et non frotter, sur une peau propre encore humide d'emblée après la sortie de la douche. Il faut privilégier les douches plutôt que les bains, tiède, ni trop chaud ni trop froid. Le rythme dépend de la gravité de la xérose. Exemple d'une dermite atopique : 1 application matin et soir, au fur et à mesure on reconstitue le film lipidique, on pourra donc passer à 1 fois par jour voir 1 jour sur 2. Pour la xérose sénile préférer les émulsions (lait) car elles sont moins occlusives, mais c'est à adapter selon la localisation. B. Les dérivés de la vitamine D topiques I. Métabolisme de la vitamine D La vitamine D appartient à la famille des stéroïdes. Elle a une origine double : alimentaire (10-25%, graisses animales) et cutanée (75-90%). Il est possible d'avoir une carence en vitamine D, même avec une exposition importante au soleil ; donc ce n'est pas parce qu'un patient est bronzé qu'il ne peut pas avoir de carence en vitamine D. Sous l action des UVB, la provitamine D3 de la peau (7-déhydrocholestérol) est synthétisée en vitamine D3. Tandis que la vitamine D alimentaire est absorbée au niveau de l'intestin grêle et subit un passage systémique. Dans le sang, la vitamine D se lie à la DBP (VitD Binding Protein) qui assure son transport, elle va se mettre entre autre au niveau du foie. Enfin pour être biologiquement active, la vitamine D3 (cholécalciférol) doit subir 2 hydroxylations : une par le foie donnant la 25-OH-D3 quelque soit son origine. une par le rein d'où résulte la 1,25-(OH)2-D3 = vitamine D ou calcitriol II. Mode d'action de la vitamine D Au niveau moléculaire : Mécanisme génomique : elle interagit avec son récepteur nucléaire, le VDR (Vitamin D Receptor) puis le complexe vitamine D-Récepteur se lie à une séquence d ADN à l intérieur du noyau pour le modifier. 6/10

7 Mécanisme non génomique : la Vit D et ses analogues peuvent se fixer à un récepteur de la membrane cellulaire, induisant alors des réponses plus rapides surtout au niveau des protéoglycanes (activation protéine kinase C, flux calciques ). De plus on a découvert de nouveaux récepteurs à la vitamined en extranucléaire. Au niveau cellulaire : (A RETENIR PRINCIPALEMENT) Sur les kératinocytes : la vitamine D provoque une diminution de la prolifération des kératinocytes souches indifférenciés et possédant des capacités de prolifération ; elle a donc un EFFET ANTI PROLIFÉRATIF (utile dans le psoriasis). Elle permet également une augmentation des kératinocytes quiescents en différenciation. Les kératinocytes peuvent métaboliser eux-même la vitamine D et ses dérivés, donc de base, la vitamine D joue un rôle au niveau cutané. Sur les mélanocytes : elle stimule la mélanogénèse. Sur les fibroblastes : elle diminue la prolifération des fibroblastes et donc le dépôt de collagène. Elle augmente aussi la collagénase, ce qui accentue la diminution des dépôts de collagène. Ces effets restent inférieurs à ceux des dermocorticoïdes. Sur les cellules tumorales : la vitamine D a un rôle anti-tumoral. On commence à les utiliser pour le traitement de certains lymphomes mais aussi pour la prévention des carcinomes cutanés. Sur la barrière cutanée : elle induit une perte trans-épidermique en eau (ce qui est plutôt négatif) ainsi qu'une accélération du turn-over cellulaire au niveau du stratum corneum (ce qui est plutôt positif). III. Analogues du 1,25-(OH)2-D3 (Ex du Calcipotriol = Daivonex ) Les analogues de la vitamine D (Daivonex) présentent les mêmes effets sur prolifération et différenciation des kératinocytes mais ils ont l'avantage d'être 100 à 200 fois moins hypercalcémiants. On utilisera préférentiellement le calcipotriol au calcitriol. Les études toxicologiques ont montré qu'avec les analogues de la vitamine D : l'affinité est équivalente pour le Récepteur VD l'affinité est moindre pour la D Binding Protein : mais c'est un effet au niveau du sang donc il n'a pas beaucoup d'impact en dermatologie. ils ont une faible stabilité métabolique. la stimulation de l'absorption intestinale est moindre l'inhibition de la PTH est moindre Du point de vue de la pharmacocinétique : ils sont très rapidement métabolisés dans le sang en métabolite inactif donc il y a peu d'effet systémique. en application cutanée, seulement 1% est absorbé, le reste persiste dans l épiderme. Le passage systémique est donc quasi inexistant : et ce qui passe ne donne pas d'effet systémique puisque tout est inactivé. => Ce sont donc les médicaments topiques idéaux (dosés à 50μg/g). 7/10

8 IV. Utilisations dermatologiques de la vitamine D3 topique dans le psoriasis La vitamine D3 topique a une action sur la prolifération et la différenciation kératinocytaire (anormales dans le psoriasis) mais aussi une action immunosuppressive sur les lymphocytes T (utilisation dans les lymphomes cutanés). Indications selon les études cliniques : Le psoriasis en plaques et du cuir chevelu peuvent être traités de cette manière, à distance d une poussée ou en même temps. La vitamine D peut être également utilisée en entretien pour lutter les récidive à la place des dermocorticoides qui ont des effets secondaires si on les utilise au long court. Il faut que la zone à traiter soit < 40% de la surface corporelle, dans le cas ou la surface est supérieure, il s'agit d'une contre indication car on estime que le passage systémique est trop important. La posologie est de 2 applications/jour de vitamine D pure, ou 1 application/jour si elle est associée à des dermocorticoides. Il ne faut jamais dépasser 100 g / semaine. La vitamine D3 est contre indiquée en cas de psoriasis pustuleux ; puisqu'elle a une action anti-infectieuse au niveau des lymphocytes et donc il y a un risque de surinfection, ou en cas d'érythrodermie ; puisque la surface corporelle est supérieure à 40%. Cas particuliers : Chez l'enfant, le traitement est possible à partir de 2 ans mais uniquement à court terme avec une quantité maximale de quantité de 45g/m²/semaine. Chez la femme enceinte, les analogues de la vitamine D sont contre indiqués, même s'ils n'ont pas présenté de tératogénicité sur l animal en préclinique. La contre indication est valable aussi pendant l'allaitement. Effets secondaires : Locaux : Irritation lésionnelle ou péri-lésionnelle : la vitamine D est souvent associée à des lotions qui contiennent du propylène glycol. Le patient n'est pas allergique à la vitamine D mais au propylène glycol, ce qui donne de l'eczéma. Dermite faciale par transfert du produit lorsqu'on se touche le visage alors qu'on en a sur les mains. Normalement on en met pas sur le visage. Le traitement n'est arrêté que dans 1 à 2% des cas. Ils ont l'avantage, de ne pas provoquer d atrophie cutanée à long terme contrairement aux dermocorticoïdes. Systémiques : ils surviennent en cas d'application très prolongée sur des grandes surfaces. Ces effets sont très rares aujourd'hui, ils étaient surtout observés au tout début des traitements. Hypercalcémie/calciurie (traitements prolongés à forte dose) Phototoxicité si le traitement est débuté en cours de photothérapie UVB il faudra diminuer l'intensité des UV. En effet, la vitamine D joue sur la prolifération des kératinocytes, elle diminue l'épaisseur de la peau donc elle est plus sensible aux UV. Ils doivent juste être moins importants, il n'est pas nécessaire de les supprimer, on a même tendance à associer UV et vitamine D. => Les Contre-indications sont donc la grossesse, l'allaitement, l'hypercalcémie et le psoriasis 40% de la surface corporelle. 8/10

9 V. Stratégies d'utilisation Rarement utilisés seuls : avant on le faisait pour le psoriasis quand on avait pas d'autre traitements. Association avec les dermocorticoïdes : L'association apporte une meilleure efficacité que l'utilisation seule puisqu'il y a les deux efficacités. Elle permet d'augmenter la tolérance à court et long terme des dermocorticoïdes. Il s'agit notamment du Daivobet qui associe du Daivonex : Calcipotriol avec de la Bétaméthasone. Association avec photothérapie : On les applique après les séances ou au moins 2 heures avant, dès le début du traitement UV (meilleure tolérance). Il faut bien penser à prévenir le dermatologue qui fait les UV que le patient est sous dérivés de la vitamine D pour qu'il ajuste les doses d'uv. Autres associations notamment pour le traitement du psoriasis : Il existe des associations avec de la Ciclosporine ou du Soriatane qui diminue l'épaisseur de la couche cornée donc il y a un risque de sensibilité plus important. VI. Autres analogues de la vitamine D3 utilisés dans le traitement du psoriasis Tacalcitol (Apsor ) Calcitriol (Silkis ) : on ne l'utilise quasiment plus. VII. Utilisations des analogues de la vitamine D3 en dehors du psoriasis Il existe d'autres indications pour les analogues de la vitamine D3 mais elles ne sont pas validées, ce sont des indications hors AMM. On peut les utiliser dans : - les troubles de la kératinisation : Ichtyoses, Pityriasis rubra pilaire, Kératodermies palmoplantaires : grosse couche épaisse au niveau des mains et des pieds, Maladie de Darier, Porokératose actinique. Ils sont pour la plupart immunitaire ou génétique. Ces troubles ne sont pas à savoir, ils ne seront pas étudiés pour les ECNs. - les lymphomes T cutanés. Il faut badigeonner le patient des pieds à la tête; il est important d'effectuer une grosse surveillance car il y a des risques au niveau de la calcémie et de la thyroïde. On n'utilise pas toujours les analogues comme le calcipotriol. - la sclérodermie : pas trop utilisé dans ce cas. - le prurigo : plus trop utilisé. 9/10

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