COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 14 mars 2007

Transcription

1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 14 mars 2007 SPRYCEL 20 mg, comprimé pelliculé, plaquette thermoformée ( ) SPRYCEL 20 mg, comprimé pelliculé, flacon ( ) SPRYCEL 50 mg comprimé pelliculé, plaquette thermoformée ( ) SPRYCEL 50 mg comprimé pelliculé, flacon ( ) SPRYCEL 70 mg comprimé pelliculé, plaquette thermoformée ( ) SPRYCEL 70 mg comprimé pelliculé, flacon ( ) Boîtes de 60 Bristol-Myers Squibb dasatinib Liste I Médicament à prescription initiale hospitalière (6 mois). Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en oncologie, hématologie ou médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Statut de médicament orphelin Date de l'amm (européenne centralisée) : 20 novembre 2006 Motif de la demande : Inscription Sécurité Sociale et Collectivités Direction de l'évaluation des actes et produits de santé 1

2 1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif dasatinib 1.2. Originalité Dasatinib inhibe l'activité de la kinase BCR-ABL, des kinases de la famille SRC, d'un certain nombre d'autres kinases oncogènes sélectives dont le c-kit, des récepteurs de l'éphrine (EPH), et du récepteur β du PDGF. Il se lie aussi bien à la forme active qu à la forme inactive de l'enzyme BCR-ABL Indications SPRYCEL est indiqué chez l'adulte dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, accélérée ou blastique, en cas de résistance ou intolérance à un traitement antérieur incluant l'imatinib mésilate. SPRYCEL est également indiqué chez l'adulte dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à chromosome Philadelphie (Ph+) et de la LMC en phase blastique lymphoïde en cas de résistance ou intolérance à un traitement antérieur Posologie Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des leucémies. La posologie recommandée de SPRYCEL est de 70 mg deux fois par jour, administrée par voie orale matin et soir, pendant ou en dehors des repas. Durée du traitement : dans les essais cliniques, le traitement par SPRYCEL a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance. L'effet de l'arrêt du traitement après obtention d'une réponse cytogénétique complète (RCyC) n'a pas été étudié. Augmentation de la posologie : Dans les études cliniques conduites chez des patients adultes atteints de LMC ou de LAL Ph+, des augmentations de dose à 90 mg deux fois par jour (LMC en phase chronique) ou à 100 mg deux fois par jour (LMC en phase accélérée, blastique ou LAL Ph+) ont été autorisées chez des patients n'ayant pas obtenu de réponse hématologique ou cytogénétique.. 2

3 2 MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC 2005 L : L01 : L01X: L01XE: L O1XE06 antinéoplasiques et immunomodulateurs antinéoplasiques autres antinéoplasiques inhibiteur de protéine tyrosine kinase : dasatinib 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Médicaments de comparaison Néant 2.3. Médicaments à même visée thérapeutique - GLIVEC (imatinib) et les antinéoplasiques qui possèdent une indication dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques Ph+ ou dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie positif. Ces médicaments antinéoplasiques sont utilisés en association, dans le cadre de protocoles thérapeutiques codifiés, notamment l aracytine en association à l interféron alfa, le protocole VAD (vincristine, doxorubicine et dexamethasone) et le protocole hyper-cvad (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine et dexaméthasone). 3

4 3 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES Le dossier comporte 6 études : - étude CA de phase I de recherche de dose ayant permis de retenir la posologie de 70 mg deux fois par jour dans les indications leucémie myéloïde chronique (LMC) et leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie positif (Ph+). - 5 études de phase II qui seront développées dans ce document : - quatre études non comparatives dans la LMC à différents stades de la maladie (phase chronique [CA et CA ] ou accélérée [CA ] ou blastique [CA ]) - une étude CA dans la LMC en phase blastique lymphoïde et dans la LAL Ph Efficacité Afin de faciliter la lecture de la présentation des études la définition de la résistance hématologique ou l'intolérance à l imatinib est précisée (les autres définitions des réponses thérapeutiques sont données en annexe). a) la résistance hématologique à l imatinib a été définie par une des situations suivantes : - progression sous une posologie > 400 mg/j d imatinib vers une phase accélérée ou blastique myéloïde de LMC chez les patients initialement diagnostiqués en phase chronique de LMC. Ceci inclut les sujets qui n'avaient aucune réponse à l imatinib (la résistance primaire) et ceux qui ont répondu et ont progressé par la suite. - absence de réponse hématologique sous une posologie > 600 mg /j chez les patients initialement diagnostiqués en phase blastique. - progression sous une posologie > 600 mg/j d imatinib (ou de 400 mg à 600 mg/j si les patients sont intolérants à une posologie > 600 mg/j d imatinib ) vers une phase blastique myéloïde de LMC chez les patients initialement diagnostiqués en phase accélérée de LMC. b) l intolérance à l imatinib a été définie comme une toxicité que l'on a considérée au moins probablement liée à un traitement à une posologie < 400 mg/j et qui a conduit à son arrêt. Etude Etude de phase II non comparative chez des patients en phase chronique de LMC, résistants ou intolérants à l imatinib (i.e., les patients qui ont présenté une toxicité significative pendant le traitement par imatinib, empêchant la poursuite du traitement). Critère principal : taux de réponse cytogénétique majeure chez les patients résistants à l imatinib. Critères secondaires : taux de réponse cytogénétique majeure chez les patients intolérants à l imatinib, durée de la réponse cytogénétique chez les patients intolérants ou résistants à l imatinib, réponse hématologique complète et réponse moléculaire majeure. Résultats : SPRYCEL a été administré à la posologie de 70 mg deux fois par jour chez 186 patients (127 patients résistants et 59 intolérants). Le délai médian entre le diagnostic et le début du traitement était de 64 mois. Plus de la moitié (54%) des patients avait reçu un traitement antérieur par imatinib pendant plus de trois ans et environ de trois quart des patients résistants avaient reçu une posologie supérieure à 600 mg. En plus de l'imatinib, 42% des patients avaient déjà reçu une chimiothérapie, 70% de l'interféron, et 9% avaient déjà eu une transplantation médullaire. 4

5 La durée médiane de traitement par SPRYCEL a été de 8,3 mois, avec 85% de patients traités pendant plus de 6 mois à la date d analyse. Avec un suivi médian de 8 mois, le taux de réponse cytogénétique majeure a été de 52% dans la population globale de l étude, de 39% (50/127) chez les patients résistants à l imatinib et de 80% (47/59) chez les patients intolérants à l imatinib. Le délai médian pour atteindre une réponse cytogénétique majeure a été de 85 jours, identique dans les deux sous populations. Le taux de réponse hématologique complète a été de 90% dans la population globale de l étude, de 87% chez les patients résistants à l imatinib et de 97% chez les patients intolérants à l imatinib. Etude CA Etude de phase II non comparative ayant inclus 174 patients en phase accélérée d une LMC intolérants ou résistants à l'imatinib. Critère principal : réponse hématologique chez les patients résistants à l imatinib Critères secondaires : réponse cytogénétique chez les patients résistants ou intolérants à l imatinib, tolérance. Résultats : Un total de 174 patients a reçu SPRYCEL à la posologie de 70 mg deux fois par jour (99 patients résistants et 8 intolérants à l'imatinib). Le délai médian entre le diagnostic et le début du traitement était de 91 mois. La durée médiane du traitement par SPRYCEL a été de 8,3 mois avec 73% de patients traités pendant plus de 6 mois à la date d analyse. Le taux de réponse hématologique majeure a été de 59% (102 patients) dont 34% (59 patients) de réponse complète. Le taux de réponse cytogénétique majeure a été de 34% (60 patients) dont 25% de réponse complète (43 patients). Parmi les 102 patients (59%) ayant obtenu une réponse hématologique majeure, 10 patients ont progressé après un suivi > 10 mois. La médiane de survie sans progression n a pas été atteinte et 15 patients parmi les 107 pour qui des données de survie sans progression étaient disponibles, ont présenté une progression. Etude CA Etude de phase II chez les patients en phase blastique myéloïde de LMC résistants ou intolérants à imatinib. Critère principal : réponse hématologique majeure et globale Critères secondaires : durée de la réponse hématologique, réponse cytogénétique, tolérance. Résultats : SPRYCEL a été administré à la posologie de 70 mg deux fois par jour chez 74 patients (68 patients résistants et 6 intolérants à l'imatinib). La durée médiane du traitement par SPRYCEL a été de 3,5 mois et 43% de patients ont été traités pendant plus de 6 mois à la date d analyse. La durée médiane de suivi a été de 8 mois. Une réponse hématologique majeure a été observée chez 25 des 74 patients (34%) dont 24 parmi les 68 patients résistants et 1 parmi les 6 patients intolérants à imatinib. Une réponse cytogénétique majeure a été observé chez 23 des 74 patients (31%) traités dont 21 parmi les 68 patients résistants et 2 parmi les 6 intolérants à imatinib. 5

6 Chez les patients résistants, le délai médian avant l obtention d une réponse hématologique a été de 30 jours. Chez les patients résistants à l imatinib, une progression de la maladie a été observée chez 3 patients des 25 ayant obtenu une rémission hématologique majeure. Etude CA Etude ouverte randomisée non comparative chez des patients atteints de LMC en phase chronique, en échec à un traitement préalable par l imatinib à la posologie de 400 ou 600 mg/j. Les patients ont été randomisés (2 :1) pour recevoir soit SPRYCEL 70 mg deux fois par jour soit imatinib 800 mg/j. Un changement de traitement était autorisé en cas de non réponse ou d'intolérance au traitement non contrôlable par une modification de la posologie. Critère principal : réponse cytogénétique majeure à 12 semaines Critères secondaires : réponse moléculaire, durée de la réponse, réponse hématologique et réponse cytogénétique après cross over. Résultats : Les résultats sont disponibles pour 150 patients, 101 randomisés dans le groupe SPRYCEL et 49 dans le groupe imatinib (tous résistants à l'imatinib). Sous imatinib une réponse hématologique complète antérieure avait été obtenue chez 91% de l'ensemble la population. Une réponse cytogénétique majeure à l'imatinib avait été obtenue antérieurement chez 28% dans le groupe SPRYCEL et 29% dans le groupe imatinib. La durée médiane du traitement a été de 5,5 mois dans le groupe SPRYCEL (avec 38% des patients traités pendant plus de 6 mois à la date d analyse) et 3,2 mois pour imatinib (avec 6% des patients traités pendant plus de 6 mois à la date d analyse). Après un suivi médian de 3 mois, le taux de réponse cytogénétique majeure a été de 35% dont 21% de réponse complète dans le groupe SPRYCEL et de 29% dont 8% de réponse complète dans le groupe imatinib. Le taux d échec au traitement (défini par une progression de la maladie, un changement de traitement, une absence de réponse, une sortie d étude ou décès) a été de 15% dans le groupe SPRYCEL et de 76% du groupe imatinib. Etude CA Etude de phase II non comparative ayant inclus deux groupes de patients atteints de LMC en phase blastique et des patients présentant une LAL Ph+, tous résistants ou intolérants à l imatinib. Un total de 78 patients a été inclus et réparti comme suit : - 42 patients en phase blastique (37 patients résistants et 5 intolérants à l imatinib) - 36 patients atteints de LAL Ph+ (34 patients résistants et 2 intolérants à l imatinib) Critère principal : réponse hématologique majeure et réponse hématologique globale Critères secondaires : délai d obtention et durée de la réponse hématologique (majeure et globale), réponse cytogénétique et moléculaire. Résultats : Environ la moitié des patients (52% dans la LMC et 47% dans la LAL Ph+) avait reçu l matinib à une posologie supérieure à 600 mg/j. L âge moyen des patients atteints de LMC était de 47 ans ceux ayant une LAL Ph+ de 48 ans. 6

7 Lors de l analyse intermédiaire à 6 mois, 35 patients (83,3%) atteints de LMC en phase blastique (3 résistants et 5 intolérants à l imatinib) et 24 patients LAL Ph+ ont arrêté le traitement. La durée médiane de traitement a été de 3,2 mois dans la LAL Ph+ et de 2,8 mois dans la LMC en phase blastique lymphoïde. Phase blastique lymphoïde de la LMC : A la date d analyse, la réponse hématologique majeure a été obtenue chez 13 des 42 patients de la population totale, 12 des 37 résistants et 1 des 5 intolérants à l imatinib. Le taux de réponse hématologique globale a été de 36% (15/42) pour l ensemble des patients, de 38% (14/37) chez les résistants et 20% (1/5) chez les intolérants à l imatinib. Parmi les 13 patients ayant eu une réponse hématologique majeure, 6 patients résistants à l imatinib ont progressé après un délai de 1,9 à 3,7 mois. Il n a pas été observé de progression chez les intolérants à l imatinib. Le délai médian de survie sans progression pour les patients en phase blastique lymphoïde a été de 2,8 mois (2,0 4,3). La réponse cytogénétique majeure a été obtenue chez 21 des 42 patients de la population totale, 18 des 37 patients résistants et 3 des 5 patients intolérants à l imatinib. LAL Ph+ : Une réponse hématologique majeure a été observée chez 15 des 36 patients atteints de LAL Ph+ dont 13 parmi les 34 résistants et chez les 2 patients intolérants à l imatinib. La réponse hématologique globale (réponse majeure + mineure) a été observée chez 15 des 34 résistants et chez les 2 patients intolérants. Parmi les 15 patients ayant eu une réponse hématologique majeure, 3 patients résistants à l imatinib ont progressé. Il n a pas été observé de progression chez les intolérants à l imatinib. Le délai médian de survie sans progression dans l ensemble des patients atteints de LAL Ph+ a été de 3,3 mois (1,1-7,2). La réponse cytogénétique majeure a été obtenue chez 21 des 36 patients de la population totale et chez 19 des 34 patients résistants. Les patients intolérants à l imatinib ont tous eu une réponse cytogénétique majeure. L actualisation des données à 8 mois a montré que 7 des 13 patients en phase blastique lymphoïde de LMC ayant eu une réponse hématologique majeure ont progressé et 5 parmi les 15 patients répondeurs traités pour LAL Ph+ ont progressé. 7

8 Autres données : Une analyse poolée des études de phase II non comparatives a été fournie dans le rapport d évaluation européen (EPAR). Les résultats sont présentés dans le tableau suivant (en gras les résultats sur les critères principaux) : Efficacité de SPRYCEL dans les études non comparatives Phase Chronique Phase accélérée Phase blastique (n=186) (n=107) myéloïde (n= 74) Réponse hématologique (%) a Phase blastique lymphoïde (n=42) LAL Ph+ (n=36) RHG (IC 95%) NA 80 (72-87) RHMa NA 59 (IC 95%) (49-68) RHC (41-64) 32 (22-44) 36 (22-52) 31 (18-47) 47 (30-65) 42 (26-59) Absence de signe de leucémie RHMi NA 21 (14-31) Réponse cytogénétique (%) b NA (12-31) 5 (0,6-16) 6 (0,7-19) RcyM (IC 95%) 45 (37-52) 31 (22-41) 30 (20-42) 50 (34-66) 58 (41-75) RCyC RHG : Réponse hématologique globale RHMa : Réponse hématologique majeure RHC : Réponse hématologique complète RHMi : Réponse hématologique minimale RCyM : Réponse cytogénétique majeure RCyC : Réponse cytogénétique complète a > 6 mois de suivi. Critères de réponse hématologique (tous confirmés et maintenues au moins 4 semaines) : RHG = RHMa + RHMi RHMa = RHC + absence de signe de leucémie RHC (LMC chronique): correspond à la normalisation de la numération globulaire (leucocytes < //mm 3, plaquettes < /mm 3 ), une formule leucocytaire sans blaste ni promyélocyte, et avec moins de 5% de myélocytes + métamyélocytes, basophiles < 20% et en l absence de signes d atteintes extramédullaires. RHC (pour la phase accélérée ou blastique) : leucocytes < //mm3, PNN > 1000, plaquettes > /mm 3 ), une formule leucocytaire sans blastes ni promyélocytes, blastes dans la moelle osseuse < 5%, moins de 5% de myélocytes + métamyélocytes, basophiles < 20% et en l absence de signes d atteintes extramédullaires. RHMi : < 15% blastes dans la moelle osseuse, <30% blastes plus promyélocytes dans la moelle osseuse et <30% dans mla moelle et sang périphérique, <20%basophiles dans la moelle osseuse et en l absence de signes d atteintes extramédullaires autre que splénique et hépatique Critère de réponse cytogénétique : complète (0% de métaphases Ph+) ou partielle (> 0% - 35%). Réponse Cytogénétique Majeure (RCyM) (0% - 35%) associant les réponses complète et partielle b > 6 mois de suivi. Critères de réponse cytogénétique : RCyC : (0% Ph+ en métaphase) ou RcyP (>0%-35%) ; RCyM = RcyC + RcyP NA : non applicable 8

9 3.2. Effets indésirables Les événements indésirables les plus fréquents (>10%) ont été non hématologiques, notamment gastro-intestinaux (diarrhée [32%], nausées [19%] et vomissements [13%]) et rétentions hydriques (oedème périphérique [15%] et épanchement pleural [14%]) Conclusion Selon les résultats poolés des cinq études de phase II non comparatives ayant évalué l efficacité de SPRYCEL chez des patients intolérants ou résistants à l imatinib dans la LMC à différents stades de la maladie et dans la LAL Ph + : - le taux de réponse hématologique complète sous SPRYCEL a été de 90% et le taux de réponse cytogénétique majeure de 45% chez les patients en phase chronique en échec ou résistants à l imatinib. - chez les patients en phase accélérée, le taux de réponse hématologique globale, évalué chez 107 patients, a été de 80% dont 59% de réponse hématologique majeure. - dans la phase blastique myéloïde, le taux de réponse hématologique globale évalué chez 74 patients a été de 53%, dont 32% de réponse hématologique majeure. - dans la phase blastique lymphoïde, le taux de réponse hématologique globale évalué chez 42 patients a été de 36%, dont 31% de réponse hématologique majeure. - dans la LAL Ph+, le taux de réponse hématologique globale évalué chez 36 patients a été de 47% dont 42% de réponse hématologique majeure. Les principaux événements indésirables rapportés au cours des études ont été la rétention hydrique et les troubles digestifs (diarrhée, nausées et vomissements). 9

10 4 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu Leucémie aiguë lymphoblastique Ph+ Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) sont des proliférations clonales malignes de cellules hématopoïétiques immatures qui envahissent la moelle osseuse puis le sang périphérique et, finalement, de nombreux organes. La présence de la protéine tyrosine kinase bcr-abl anormale résultant d une translocation chromosomique (chromosome Philadelphie) est un facteur de mauvais pronostic qui est observée dans environ 30% des cas des LAL. Cette spécialité entre dans le cadre d un traitement à visée curative ; Le rapport efficacité/effets indésirables de cette spécialité est important ; Il s agit d un traitement de seconde ligne et plus ; Après résistance ou intolérance à une thérapie antérieure, les alternatives sont peu nombreuses et sont représentées par les cytotoxiques non encore administrés au patient ; l alternative non médicamenteuse est une greffe allogénique. Intérêt de santé publique attendu : En termes de santé publique, malgré la gravité de cette maladie, le fardeau représenté par la leucémie aigue lymphoblastique chromosome Philadelphie + (LAL Ph+) est faible compte tenu du nombre restreint de patients concernés. L amélioration de la prise en charge des LAL notamment Ph+ constitue un besoin de santé publique s inscrivant dans le cadre de priorités établies (priorité du GTNDO 1, Plan national maladies rares). Pour la sous-population de patients résistants ou intolérants à GLIVEC, malgré l insuffisance des données disponibles, il est attendu un impact en termes de morbimortalité pour SPRYCEL qui devrait être modéré. Pour ces patients, SPRYCEL devrait apporter une réponse supplémentaire au besoin de santé publique identifié. En conséquence, il est attendu un intérêt de santé publique pour SPRYCEL dans cette indication. Mais, compte tenu de la taille de la population et des données disponibles, cet intérêt est faible. Le service médical rendu par SPRYCEL dans cette indication est important. Leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, accélérée ou blastique La LMC. engage le pronostic vital ; Le rapport efficacité/effets indésirables est important ; Il s agit d un traitement à visée curative ; Il s agit d un traitement de seconde ligne et plus ; Après résistance ou intolérance à une thérapie antérieure incluant l imatinib, les alternatives sont peu nombreuses et sont représentées par les cytotoxiques non encore administrés au patient ; l alternative non médicamenteuse est une greffe allogénique. Intérêt de santé publique attendu : En termes de santé publique, malgré la gravité de cette maladie, le fardeau représenté par la leucémie myéloide chronique est faible compte tenu du nombre restreint de patients concernés. 1 Groupe Technique National de définition de Objectifs (DGS)

11 L amélioration de la prise en charge des LMC constitue un besoin de santé publique s inscrivant dans le cadre de priorités établies (priorité du GTNDO, Plan national maladies rares). Au vu des données disponibles, pour la sous-population de patients résistants ou intolérants à GLIVEC, un impact en termes de morbi-mortalité est attendu pour cette spécialité que ce soit en phase chronique, accélérée ou blastique de LMC. Cet impact devrait être modéré. Pour ces patients, SPRYCEL devrait donc apporter une réponse supplémentaire au besoin de santé publique identifié. En conséquence, un intérêt de santé publique est attendu pour cette spécialité pour les patients atteints de LMC (toutes phases confondues) résistants ou intolérants à GLIVEC. Mais, compte tenu de la taille restreinte de la population, cet intérêt ne peut être que modéré. Le service médical rendu par SPRYCEL dans cette indication est important Amélioration du service médical rendu Dans la LMC en phase chronique, après résistance ou intolérance à une thérapie antérieure incluant imatinib, Sprycel apporte une ASMR de niveau II (importante) par rapport à la prise en charge thérapeutique actuelle. Dans la LMC en phase accélérée ou blastique après résistance ou intolérance à l imatinib et dans la leucémie aiguë lymphoblastique Ph+ après résistance ou intolérance à une thérapie antérieure, Sprycel apporte une ASMR de niveau I (majeure) par rapport à la prise en charge thérapeutique actuelle Place dans la stratégie thérapeutique 1/ Leucémie aiguë lymphoblastique Ph+ La leucémie aiguë lymphoblastique est une affection médullaire caractérisée par une prolifération clonale de lymphoblastes malins. Elle représente environ 20 % des leucémies de l adulte et est plus fréquemment observée chez l homme que chez la femme. La classification actuelle repose sur le phénotype immunologique qui permet d identifier les LAL de la lignée B et celles de la lignée T, chacune comprenant différents sous-types. Ainsi, la maladie est considérée comme un groupe d affections présentant chacune des caractéristiques et des évolutions différentes. Environ 25% des LAL sont classées en LAL de risque «standard» et 75 % peuvent être considérées à haut risque. Les facteurs généralement retenus pour définir les LAL de haut risque sont une hyperleucocytose initiale, un âge supérieur à 35 ans, une LAL de la lignée B ou une LAL indifférenciée, une LAL à chromosome Philadelphie positif et l absence de rémission complète après une cure de chimiothérapie d induction. Le pronostic des patients adultes atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée traités par chimiothérapie seule est médiocre avec une probabilité de survie à long terme de moins de 10%. Les taux de rémission complète après induction chez les sujets jeunes sont de 60 à 90%, légèrement inférieurs à ceux obtenus dans la LAL Ph négatif (70 à 90%). Du fait des résultats modestes observés avec la chimiothérapie, la greffe allogénique est considérée comme le traitement de choix des LAL Ph+. Le taux de survie à long terme rapporté chez les patients bénéficiant d une greffe allogénique de cellules souches après une première rémission complète (CR1) est de 27 à 65%, indiquant que cette procédure est potentiellement curative 2. 2 Oliver G. Ottmann a Gorre ME, Mohammed M, Ellwood K, Hsu N, Paquette R, Rao PN, et al. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science 2001 ; 293 : nd 11

12 Le traitement de choix de la LAL en première ligne est fondé sur l association de l matinib à la chimiothérapie, cependant une résistance au traitement peut apparaître au bout de quelques mois. Dans ce contexte, SPRYCEL représente une alternative chez les patients résistants ou intolérants à l imatinib. 2/ Leucémie myéloïde chronique en phase chronique, accélérée ou blastique L objectif du traitement médicamenteux de la LMC est de retarder le passage de la phase chronique à la phase accélérée, puis à la phase blastique (durée médiane de survie à ce stade de l ordre de 3 à 6 mois). Avant la mise sur le marché de l imatinib, les traitement de la leucémie myéloïde chronique étaient à visée palliative, sauf la greffe de moelle osseuse qui ne peut être envisagée que pour certains patients (sujets jeunes, donneurs HLA compatibles) et qui est par ailleurs grevée d une mortalité initiale de l ordre de 20% à 40%. L imatinib a représenté une avancée importante dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique de telle sorte que le traitement de choix de la LMC en première ligne est une monothérapie par imatinib 3. Toutefois et bien qu on manque de recul, on sait déjà que certaines leucémies myéloïdes chroniques sous GLIVEC deviennent résistantes et évoluent vers une phase d accélération et de transformation aiguë. A 2 ans, l estimation de cette résistance est d environ 80% dans la phase blastique, 40% à 50% dans la phase accélérée et au moins 10% dans la phase chronique 4. Le mécanisme des résistances est varié, mais la plupart des résistances concernent la survenue de mutations au niveau du transcrit bcr-abelson 5. Certaines de ces mutations peuvent être contournées par une augmentation de la posologie de GLIVEC à 800 mg. D autres ne peuvent être contournées ; c est le cas notamment de la mutation T 315 I et celles localisées sur la boucle P (P-Loop). Dans ce contexte, Sprycel représente une alternative chez les patients résistants ou intolérants à l imatinib à différents stades de la maladie, phase chronique ou accélérée ou blastique Population cible La populations cible de Sprycel est représenté par deux sous populations : LMC tous stades confondus, en échec à l imatinib et LAL Ph + en échec à un traitement à antérieur. Le taux d incidence de la LMC est d environ 1 nouveau cas pour habitants par an (estimation de la Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer ; EPAR Glivec 2003), ce qui représente 600 nouveaux cas chaque année en France. L estimation de la population cible est fondé sur les données et hypothèses suivantes : - le chromosome Philadelphie est présent chez environ 90% à 95% des patients atteints de cette maladie à 15% des patients sont éligibles pour une greffe de moelle osseuse (EPAR Glivec 2003). - la phase chronique concerne 97,1% des patients, la phase accélérée 2,7% et la phase blastique 0,2%. 6 Barbara Wassmann. Treatment of Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia. American Society of Hematology Ali G Turhan. Leucémie myéloïde chronique : actualités biologiques et thérapeutiques., Departement of Medicine, Division of Hematology and Translational Research Laboratory in Cell Therapy, Villejuif France. Bulletin du Cancer. Volume 92, Numéro 1, 75-82, Janvier EPAR Sprycel Gorre ME, Mohammed M, Ellwood K, Hsu N, Paquette R, Rao PN, et al. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science 2001 ; 293 : Enquête interne réalisée par le laboratoire en 2006 et non publiée 12

13 - en première ligne de traitement de la LMC en phase chronique, le taux d arrêt de traitement sous Glivec pour toxicité (intolérance) est de 4% et le taux de résistance au traitement est de 11% (essai IRIS avec un suivi de à 60 mois 7 ). - en phase accélérée, le taux d arrêt de traitement sous Glivec est d environ 70% avec un recul d environ 2 ans 8 (l EPAR de Sprycel mentionne un taux de résistance à 2 ans de 40 à 50%). - le nombre de cas incidents pour la phase blastique est d environ d une dizaine par an. Compte de tenu du taux de réponse faible à l imatinib à ce stade de la maladie, on peut considérer que cette dizaine de patients est éligible à un traitement de rattrapage par Sprycel (10 cas). La population cible de Sprycel dans la LMC tous stades confondus est estimée à environ 100 nouveaux patients par an. D'après les données épidémiologiques disponibles 9, l incidence de LAL Ph+ en France est estimée à 130 à 220 cas par an. Le données concernant le taux d échec à l imatinib dans cette indication sont limitées du fait d un bref recul (AMM obtenue fin 2006). Le taux d échec en première ligne de l imatinib administré en association à la chimiothérapie dans la LAL Ph+ est estimé à 40% avec un recul de 20 mois 10. On peut considérer que la population cible de Sprycel dans cette indication serait de 50 à 100 nouveaux patients par an. Au total, la population cible de Sprycel dans la LMC et la LAL Ph+, en échec à un traitement antérieur incluant de Glivec est estimée à 150 à 200 nouveaux patients par an Recommandations de la commission de la transparence Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics Conditionnement Le conditionnement est adapté aux conditions de prescription Taux de remboursement : 100% 7 Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, Gathmann I et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. 1: N Engl J Med Dec 7;355(23): Avis de la Commission de la Transparence Glivec (Etude 109) 9 Ferlay J et al EUCAN : Cancer incidence, mortality and prevalence in the European Union Deborah A, Thomas, Stefan Faderl, Jorge Cortes et al. Treatment of philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-cvad and imatinib mesylate. Blood ; 103,

14 ANNEXE Une réponse hématologique complète (RHC) correspond à la normalisation de la numération globulaire (leucocytes < 10 G/L, plaquettes < 450 G/L), une formule leucocytaire sans blastes ni promyélocytes, et avec moins de 5% de myélocytes + métamyélocytes) et en l absence de signes d atteintes extramédullaires. Une réponse hématologique mineure (RHMi) : < 15% blastes dans la moelle osseuse, <30% blastes plus promyélocytes dans la moelle osseuse et <30% dans mla moelle et sang périphérique, <20% basophiles dans la moelle osseuse et en l absence de signes d atteintes extramédullaires autre que splénique et hépatique Une réponse hématologique majeure (RHMa) = RHC + absence de signe de leucémie Une réponse hématologique globale (RHG) = RHMa + RHMi La réponse cytogénétique est évaluée par l étude du caryotype. Elle est définie par l absence (réponse complète : 0%) ou par la diminution (réponse partielle : 1 35%) de métaphases Ph + dans la moelle osseuse. La réponse moléculaire est évaluée grâce à la technique PCR qui permet de quantifier le gène anormal BCR-ABL. Une réponse moléculaire signifie la disparition ou la réduction de la quantité du gène BCR-ABL. 14