Migraine : d u C N H I M. Centre National Hospitalier d Information sur le Médicament. Novembre 2007, XXVIII, 6. l u. i o n. L e P.

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1 D o s s i e r d u C N H I M Revue d évaluation sur le médicament Novembre 2007, XXVIII, 6 E va l u at i o n Migraine : stratégies thérapeutiques L e P oi n t s u r Eptacog alpha, rfviia, NovoSeven Utilisation en traumatologie Centre National Hospitalier d Information sur le Médicament ISSN

2 Le CNHIM est une association indépendante à but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est de réaliser et diffuser une information rigoureuse et scientifique sur le médicament. Tous les articles publiés dans Dossier du CNHIM sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les rédacteurs signataires, le comité de rédaction, et la rédaction du CNHIM d'une part, le comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet, Dossier du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique, la plus objective possible. Malgré tout le soin apporté à l élaboration de Dossier du CNHIM, une erreur peut se glisser dans les informations diffusées. Les lecteurs doivent donc conserver la plus grande vigilance dans l exploitation des données à leur disposition. Directrice de la Publication : Jacqueline Grassin Rédaction Rédactrice en chef : Marie Caroline Husson Comité de rédaction : Hélène Bourgoin-Hérard (Tours), Dominique Dardelle (Suresnes), Albert Darque (Marseille), Bérangère Gruwez (Paris), Isabelle Fusier (Kremlin Bicêtre), Isabelle Jolivet (Paris), Véronique Lecante (Paris), Nathalie Le Guyader (Paris), Bernard Sarrut (Paris), Corinne Tollier (Kremlin Bicêtre). Comité de lecture : P. Assayag (Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils (Paris), C. Buffet (Bicêtre), D. Brossard (Saint-Germain en Laye), D. Cabrol (Paris), J.M. Extra (Paris), P. Faure (Paris), M. Feuilhade de Chauvin (Paris), J.E. Fontan (Paris) C. Guérin (Paris), P.M. Girard (Paris), S. Limat (Besançon), C. Montagnier-Pétrissans (Paris), M. Ollagnier (St Etienne), G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon). Rythme de parution : 6 numéros par an N ISSN N de commission paritaire : G IMPRESSION : ESE - Zone industrielle, 2 rue Emile Zola, Montry. CENTRE NATIONAL HOSPITALIER D INFORMATION SUR LE MEDICAMENT Hôpital de Bicêtre 78, rue du Général Leclerc Le Kremlin Bicêtre cedex B.P. 11 Tél. : Fax : Courriel : secretariatcnhim@wanadoo.fr Présidente : Jacqueline Grassin Dossssi ierr du CNHIIM 2007 Tome XXVIII, 6 Président fondateur : André Mangeot Secrétariat abonnement : Chantal Bouskila Conseil d Administration : F. Ballereau (Nantes), J.E. Bazin (Clermont Ferrand), M. Bourin (Nantes), E. Boury (Lomme), B. Certain (Paris), F. Chast (Paris), M. Courbard-Nicolle (Paris), E. Dufay (Lunéville), P. Dugast (Paris), R. Farinotti (Paris), B. Fervers (Lyon), J.E. Fontan (Bondy), L. Geoffroy (Paris), A. Graftieaux (Châlons en Champagne), D. Goeury (Paris), C. Guérin (Paris), G. Le Pallec (Paris), P. Lechat (Paris), M. Leduff (Rennes), N. Le Guyader (Paris), P. Meunier (Rouen), E. Papy (Paris), J. Paresys (Paris), P. Paubel (Paris), J.L. Prugnaud (Paris), P. Queneau (St Etienne), S. Robert Piessard (Nantes), A. Vanneau (Paris), T. Vial (Lyon). Dossier du CNHIM participe à l ISDB, réseau international de revues indépendantes de formation thérapeutique. E v a l u a t i o n L e p o i n t s u r Echos du CNHIM Bernard Certain 2 Migraine : stratégies thérapeutiques Karona Tep, Nathalie Le Guyader, Edith Gatbois, Patricia Lacoste et la participation du comité de rédaction Editorial Dominique Valade 3 En bref 4 1. Introduction 5 2. Généralités Physiopathologie Epidémiologie Manifestations cliniques et critères diagnostiques Traitement médicamenteux Traitement de la crise Traitement de fond Stratégies thérapeutiques Traitement de la crise migraineuse Traitement de fond Traitement non médicamenteux Relexation, biofeedback et gestion du stress Autres thérapies non médicamenteuses Etudes cliniques 35 Références bibliographiques 59 Eptacog alpha, rfviia, NovoSeven : Du concept de l agent hémostatique aux diverses applications cliniques ; 2 ème partie : Traumatologie Valérie Chamouard, A Levrat, Isabelle Jolivet, JS David et la participation du comité de rédaction En bref Abréviation Epidémiologie Physiopathologie et problématique spécifiques Choc hémorrgique Coagulopathie Traitement conventionnel Maintien de la pression artérielle Corrections et contrôles des troubles de l hémostase Corrections de l hypothermie Evaluation clinique du rfviia en traumatologie Données cliniques disponibles Synthèse des utilisations cliniques du rfviia en traumatologie Conclusion 68 Références bibliographiques 68 Résumés des derniers numéros parus 77 Au sommaire de Dossier du CNHIM 78 Bulletin d abonnement 2007 et Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425). Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans bibliopch.

3 Echos du CNHIM E c h o s d u C N H I M Bernard Certain Vice président du CNHIM Pour une information libre et responsable Depuis quelques mois, le débat sur la qualité de l information relative au médicament, et plus largement aux produits de santé, revient à la une de l actualité pour les professionnels de santé. Que ce soit dans le rapport annuel de la cour des comptes, ou dans le plus récent rapport de l IGAS, une attention critique est portée sur le rôle de la visite médicale, le fonctionnement des comités du médicament, le libre choix de la base de données intégrée dans les logiciels d aide à la prescription et à la dispensation des produits de santé, les bases de connaissances et les contrats de bon usage, les rôles respectifs de l HAS, de l AFSSaPS et des organismes payeurs (assurance maladie et mutuelles) en matière d information. Le sujet n est pas polémique : il est basique. Le principe de la liberté d informer constitue l un des piliers de toute société démocratique. De plus, pour certaines catégories de produits ou de services, le producteur notamment a une obligation d information, qui doit être distincte de ses activités de promotion. En pratique de nombreux acteurs du monde de la santé, marchands ou institutionnels, s approprient ce rôle de diffuseur d information, mais - fournissent-ils une information exhaustive, comparative, utile et adaptée, structurée en vue de tris opérationnels et exploitable dans les systèmes d information, interopérable et communiquante sur divers supports? - Comment sélectionnent-ils l information et quelles sont les influences susceptibles d interférer sur leurs choix éditoriaux? - N est-il pas sain que les prescripteurs, les dispensateurs et les malades puissent disposer de leurs propres sources de données? - N y aurait-il pas enfin un risque majeur pour l optimisation des thérapeutiques dispensées aux malades, si la diversité des sources d information n était pas conservée? Poser ces questions, c est y répondre. L expérience de la base THERIAQUE : un cas d école éloquent Le 3 août 2007 le CNHIM 1 a choisi de quitter le GIE- SIPS dans lequel il était associé aux trois caisses d assurance maladie depuis le 1 er janvier 2004, car il a constaté, à ses dépens, que la liberté éditoriale de la base THERIAQUE 2 était attaquée. De nouvelles orientations, incompatibles avec le principe de la liberté éditoriale que le CNHIM défendait depuis plus de vingt ans, lui ont en effet été imposées par l Assurance maladie au prétexte que celle-ci était le financeur majoritaire de la base THERIAQUE. Comme d autres avant lui, le CNHIM a considéré que la production et la diffusion d une information libre et responsable était à ce prix. Certes l indépendance vis-à-vis des entreprises du médicament est un critère nécessaire, mais il n est pas suffisant. Dans le contexte actuel il est plus que légitime de s interroger sur le degré de compatibilité qui existe entre la mission d informer, en produisant notamment une base de données intégrable dans les logiciels de prescription/dispensation, et celle de rembourser les dépenses d assurance maladie Erratum Une regrettable erreur s est glissée sur la couverture du dernier numéro, n 4-5, 2007, Le point sur traite du rfviia (eptacog alpha, NOVOSEVEN ) et non du rfviiia comme indiqué malenconteusement. Cette erreur figure uniquement sur la couverture, pas dans l article lui-même. Toutes nos excuses pour ce «I» de trop. MCH Nous remercions les laboratoires qui participent à l impression de Dossier du CNHIM en Sanofi Aventis, Pfizer GlaxoSmithKline, Lilly France Novartis, Servier Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 6-2-

4 Migraine : stratégies thérapeutiques Editorial Dr Dominique Valade Urgence Céphalées Hôpital Lariboisière Une synthèse sur les traitements de la maladie migraineuse pour le bénéfice des médecins, des enseignants, des étudiants et des malades Je tiens particulièrement à remercier chaleureusement toute l équipe du CNHIM pour le travail considérable que représente la réalisation de ce numéro consacré aux traitements de la maladie migraineuse et de m y avoir associé. Je le fais d autant plus en connaissance de cause que je faisais partie du quartette qui a essayé de mettre en musique les recommandations de l ex ANAES maintenant HAS, nous y avions travaillé des jours et des jours et la qualité du travail actuel est fort comparable. A coté de cela ce travail est d autant plus courageux que lorsque l on prononce le mot de Migraine tout le monde (médical inclus) hoche la tête et affirme haut et fort savoir à l évidence traiter ce type de pathologie. Mon expérience est toute autre et combien de fois au sortir d enseignements post-universitaires ai-je entendu «je n aurais jamais cru apprendre autant de choses» ou au pire «très intéressant», ce qui laissait supposer que le niveau de connaissance du médecin généraliste en matière de traitement de la crise comme de traitement de fond est surévalué ; quand bien même une «injection de rappel» n est jamais superflue. La rapidité d évolution de la recherche médicale (par exemple en génétique pour notre sujet) mais aussi de la pharmacopée [arrivée des anti Calcitonine Gene Related Peptide (GCRP) comme traitement de crises] nécessitera des mises à jour régulières de ce considérable travail car notre rôle de traitant est avant tout de regarder vers l avant pour faire bénéficier d une part les malades des meilleurs traitements possibles et d autre part les étudiants et les médecins du meilleur enseignement. Courage donc pour la suite du travail car même une synthèse aussi complète que celle-ci n est au final qu une petite pierre apportée à l édifice. -3- Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 6

5 Migraine : stratégies thérapeutiques En bref Marie Caroline Husson Rédactrice en chef Deux types de céphalées peuvent être distinguées : les céphalées primaires sans cause connue et les céphalées secondaires. La migraine, affection neurovasculaire invalidante, est la céphalée primaire la plus fréquente. Les signes cliniques comprennent des céphalées pulsatiles paroxystiques, souvent unilatérales, accompagnées de nausées et/ou vomissements, de phonophobie et/ou photophobie. Le déclenchement de la crise pourrait être dû à deux types de causes principales : - une hyperexcitabilité du cortex cérébral, - un dysfonctionnement du tronc cérébral. La migraine, affection fréquente et évolutive, touche en moyenne 12 % de la population française, 12 à 20 % des adultes et 5 à 10 % des enfants. La durée des crises est de 2 à 6 heures chez 50 % des migraineux ; dans 75 % des cas la fréquence varie entre 1 fois par semaine à 1 fois par mois. Les facteurs de risques et les facteurs déclenchants sont multiples : - facteurs de risques : sexe, facteurs hormonaux ; - facteurs déclenchants : facteurs psychologiques, alimentaires, rythme de vie, environnement climatique. De nombreuses études ont montré des relations entre la migraine et d autres pathologies (pathologies psychiatriques, dépression, anxiété ). La migraine se caractérise par la survenue de crises de céphalées précédées dans 10 à 15 % des cas de manifestations neurologiques appelées aura. Abstract. Migraine treatments Two types of headaches can be distinguished: the primary headaches which have an unknown cause and the secondary headaches. Migraine is the most common primary headache. Clinical signs include headache with paroxysmal pulsations, often unilateral, accompanied by nausea and/or vomiting, phonophobia and/or photophobia. The outbreak of the crisis could be due to two main causes: - an hyperexcitability of the cerebral cortex, - a dysfunction of the brain stem. Migraine is a common and progressive disease which affects 12% of the French population, 12 to 20 % of the adults and 5 to 10 % of the children. The duration of the crisis is 2 to 6 hours in 50% of migraines; in 75% of cases frequency varies between 1 times per week to 1 times per month. The risk factors and triggers are many: - risk factors: gender, hormonal factors; - triggers: psychological factors, lifestyle, dietary factors, climatic environment. Numerous studies have shown relationships between migraine and other diseases (psychiatric disorders, depression, anxiety, etc.). Migraine is characterized by the occurrence of crises headache preceded in 10 to 15% of cases of neurological manifestations called "aura". Chez l enfant les crises sont généralement plus courtes et leur localisation est bilatérale. Le traitement de la crise vise à l interrompre, à réduire son intensité et sa durée. Il consiste en : - traitements non spécifiques : paracétamol, AINS, antalgiques opiacés ; - traitements spécifiques : dérivés de l ergot de seigle (agonistes sérotoninergiques, dopaminergiques et alphaadrénergiques) ou triptans (agonistes spécifiques des récepteurs 5HT1B et 5HT1D de la sérotonine). Le principal objectif du traitement de fond est de réduire la fréquence des crises. Différentes classes pharmacothérapeutiques peuvent être utilisées : des bêtabloquants comme le propranolol, le métoprolol, le timolol, l aténolol, le nadolol, ou d autres substances actives comme l oxétorone, l amitriptyline, le pizotifène, le valproate de sodium, le méthysergide, la flunarizine, la gabapentine, le topiramate, l indoramine. Le traitement de la crise migraineuse constitue la base du traitement de la migraine. L ANAES a diffusé des recommandations associant notamment un AINS en 1ère intention et un triptan en traitement de secours. Les traitements non médicamenteux peuvent être utilisés seuls ou associés à des médicaments. On recense notamment la relaxation, la thérapie du rétrocontrôle ou biofeedback, le management du stress, l hypnose, l acupuncture, l homéopathie, les manipulations cervicales. Mots clés : AINS, alcaloïde de l ergot de seigle, bêtabloquant, céphalée, migraine, paracétamol, triptan. Crises children are generally shorter and bilateral. The treatment of the crisis is designed to interrupt it, to reduce its intensity and duration. It includes: - non-specific treatments: paracetamol, NSAIDs, opiate analgesics; - specific treatments: derived from ergot alkaloids (serotonin- dopamin- and alpha-adrenergic agonists), or triptans (specific agonists of serotonin receptors 5HT1B and 5HT1D). The main objective of basic treatment is to reduce the frequency of crises. Different pharmacotherapeutic classes may be used: beta blockers such as propranolol, metoprolol, timolol, atenolol, nadolol, or other active substances such as oxetorone, amitriptyline, pizotifen, sodium valproate, methysergide, flunarizine, gabapentin, topiramate, indoramine. The treatment of migraine attack is the first priority in the treatment of migraine. The ANAES gave recommendations combining an NSAID 1st intent and a triptan in rescue treatment. The non-drug treatments can be used alone or in combination with drugs. They include relaxation, biofeedback, stress management, hypnosis, acupuncture, homeopathy, cervical manipulation. Key words: AINS, beta blocker, ergot alkaloid, headache, migraine, paracetamol, triptan. Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 6-4-

6 E v a l u a t i o n Migraine : stratégies thérapeutiques Karona Tep 1, Nathalie Le Guyader 1, Edith Gatbois 2 et Patricia Lacoste 3 et la participation du comité de rédaction 1 Service de Pharmacie, Hôpital Armand Trousseau, AP-HP, Paris. 2 Unité fonctionnelle d analgésie pédiatrique, Hôpital Armand Trousseau, AP-HP, Paris. 3 Hôpital Armand Trousseau, AP-HP, Paris Remerciements : Dominique Lavade (Paris), Christian Lucas (Lille). 1. Introduction En bref Deux types de céphalées peuvent être distinguées : les céphalées primaires sans cause connue et les céphalées secondaires. La migraine, affection neurovasculaire invalidante, est la céphalée primaire la plus fréquente. Les signes cliniques comprennent des céphalées pulsatiles paroxystiques, souvent unilatérales, accompagnées de nausées et/ou vomissements, de phonophobie et/ou photophobie. Les traitements peuvent être non spécifiques : antalgiques, AINS ; ou spécifiques : triptans et alcaloïdes de l ergot de seigle. La migraine est une affection neurovasculaire invalidante dont la pathogénie n est pas encore parfaitement définie aujourd hui. Deux types de céphalées peuvent être distinguées : les céphalées primaires (sans cause connue) et les céphalées secondaires (dues à une cause précise), dont le traitement, s il est efficace, doit théoriquement faire disparaître la céphalée. La migraine est la céphalée primaire la plus fréquente. Son diagnostic est aisé en raison de ses caractéristiques cliniques. Elle se manifeste par des crises de céphalées pulsatiles paroxystiques, souvent unilatérales et s accompagne de nausées et/ou de vomissements associés à une phonophobie et/ou une photophobie. Ces crises peuvent être précédées de manifestations neurologiques transitoires appelées aura. Cette maladie est bénigne et peut devenir invalidante, engendrant une dégradation de la qualité de vie des malades ainsi qu un impact non négligeable sur leurs relations affectives et professionnelles. Sa forte prévalence dans la population générale et surtout dans la population active en fait une des priorités de santé publique du fait du retentissement économique de la maladie. Les objectifs de la prise en charge thérapeutique reposent sur l éradication des facteurs déclenchant des crises, le traitement de la crise migraineuse ainsi qu un traitement de fond prophylactique lorsque la fréquence des crises est importante. Parmi les traitements médicamenteux, il y a ceux qui ne sont pas spécifiques de la maladie (antalgiques et anti-inflammatoires non stéroïdiens), et des traitements spécifiques, triptans et dérivés ergotés. Ces derniers, par leur action au niveau des récepteurs 5 HT1B/D, inhibent l inflammation neurogène et la vasodilatation. Le traitement de la migraine a connu une avancée importante avec l émergence des triptans. Malgré ces progrès, la migraine demeure une maladie sous-diagnostiquée et encore trop mal soignée, les malades ne se soignant pas du tout ou se soignant, par automédication (69). La prise en charge comprend aussi les traitements non médicamenteux. Un diagnostic précoce est indispensable pour une prise en charge optimale. Le but de ce Dossier du CNIHM est de faire le point sur les différentes stratégies thérapeutiques de la migraine. Les termes présentant un astérique dans l article sont définis dans le glossaire (cf. page 59). 2. Généralités 2.1. Physiopathologie En bref Dans le mécanisme très complexe de la migraine, deux éléments de l encéphale interviennent : le cerveau et le tronc cérébral. Différentes théories ont été exposées parmi lesquelles une dysrégulation vasculaire, un dysfonctionnement neuronal. Le déclenchement de la crise pourrait être dû à deux causes : - hyperexcitabilité du cortex cérébral due soit à un déficit systémique et cérébral en magnésium, soit à un dysfonctionnement du métabolisme énergétique mitochondrial, à un rôle des canaux calciques et du monoxyde d azote, soit enfin à la libération excessive de glutamate ; - dysfonctionnement du tronc cérébral Rappel anatomophysiologique Le système nerveux est constitué de la moelle épinière et de l encéphale. Celui-ci est protégé par les méninges et baigne dans le liquide céphalorachidien qui assure sa protection. L'encéphale comprend deux grands éléments qui interviendront dans le mécanisme de la migraine : le cerveau ; le tronc cérébral où sont situés de nombreux centres régulateurs comme le centre du vomissement. -5- Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 6

7 Produits IRM La nociception est la perception des sensations douloureuses par l intermédiaire de «nocicepteurs» répartis dans l organisme au niveau des vaisseaux sanguins et des espaces périvasculaires. L information nociceptive est acheminée par des fibres afférentes primaires qui se distribuent de façon quasi unilatérale vers le noyau trigéminé. La transmission des douleurs céphaliques et de la face se fait essentiellement par l intermédiaire du nerf trijumeau (Vème paire crânienne). Les informations se propagent jusqu au thalamus en passant par le noyau trigéminé et sont ensuite transmises au cortex sensitif Différentes théories étiologiques Le mécanisme de la migraine est très complexe. Ses différents tableaux cliniques, ses facteurs déclenchants variés, ainsi que les nombreuses anomalies biologiques ou fonctionnelles décrites chez le malade migraineux ont donné lieu à de nombreuses théories Théories historiques Une dysrégulation vasculaire serait à l origine de la migraine (81). L aura résulte d une ischémie transitoire, induite par une vasoconstriction, et la céphalée témoigne d une vasodilatation «rebond» des vaisseaux cérébraux qui active les nocicepteurs vasculaires. Les effets vasoconstricteurs de l ergotamine et des triptans sont compatibles avec cette hypothèse, mais ces produits sont aussi de puissants inhibiteurs de la transmission dans le système trigéminovasculaire. Selon d autres théories, un dysfonctionnement neuronal est responsable de la migraine et les événements vasculaires ne sont que secondaires. Ces théories, comme la première, ne permettent pas d expliquer toute la clinique de la migraine. Deux causes seraient à l origine du déclenchement de la crise : une hyperexcitabilité du cortex cérébral et un dysfonctionnement du tronc cérébral Hypothèse de l hyperexcitabilité neuronale Les malades migraineux auraient un seuil d excitabilité cérébrale plus bas que les sujets non migraineux, ce qui compliquerait le déclenchement des crises. Les causes de cette hyperexcitabilité pourraient être multiples. Figure 1. Inflammation neurogène selon Moskowitz (81). Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 6-6-

8 Déficit systémique et cérébral en magnésium Des travaux montrent une baisse des taux cérébraux de magnésium chez les migraineux (124). Le magnésium module l excitabilité neuronale en se liant au récepteur NMDA du glutamate afin de maintenir l homéostasie du calcium. Le faible taux de magnésium résulte de l ouverture des canaux calciques, augmentant la concentration de calcium intracellulaire et la libération d aspartate et de glutamate. Le taux de potassium augmente et pourrait entraîner la dépression corticale propagée. De plus, le faible taux de magnésium est associé à l agrégation plaquettaire et à une augmentation de la concentration de la sérotonine entraînant une vasoconstriction. Dysfonctionnement du métabolisme énergétique mitochondrial La spectrométrie par résonance magnétique (121, 124) montre que la céphalée s accompagne d une baisse du rapport phosphocréatine / phosphate inorganique entraînant un dysfonctionnement du métabolisme énergétique mitochondrial. Rôle des canaux calciques et du monoxyde d azote (NO) Les bloqueurs des canaux calciques réduiraient l activité de la NO synthétase et par conséquent le taux de NO. La dérégulation des canaux calciques pourrait entraîner la désinhibition de la NO synthétase ce qui entraînerait la libération de NO et induirait l hyperexcitabilité neuronale. Ce dysfonctionnement aboutit à une instabilité membranaire entraînant des flux anormaux d ions, une augmentation de la concentration en potassium et l initiation de la dépression corticale propagée. L activation des récepteurs à la sérotonine stimulant la libération de NO, l utilisation d antagoniste des récepteurs 5HT permettrait de prévenir la migraine. Libération excessive de glutamate Les migraineux sont plus susceptibles à la propagation de la dépression corticale qui peut être facilitée par l augmentation des taux extracellulaires de glutamate induite par un gain de fonction des canaux calciques P/Q neuronaux ou par une perte de fonction de la pompe sodium-potassium ATP dépendante Dysfonctionnement du tronc cérébral La neuro-imagerie fonctionnelle montre que le débit sanguin cortical augmente pendant les crises migraineuses et s accompagne d une augmentation du débit sanguin dans le tronc cérébral Aura migraineuse L aura migraineuse résulterait d une perturbation des cellules nerveuses cérébrales qui s accompagne d une vasoconstriction selon la théorie vasculaire. D après Lashley (61), l aura résulte d un dysfonctionnement neuronal. Le mécanisme de ce phénomène comporte successivement une brève activation (phosphènes) puis une inhibition prolongée (scotome), l aura se propage ensuite dans le cortex visuel à une vitesse de 3 à 5 millimètres par minute. Ce phénomène a des caractéristiques similaires à la Spreading Depression Corticale décrite par Leao (63) Propagation de la dépression corticale La progression de la dépression corticale se caractérise de la façon suivante (62) : - elle peut être induite par de nombreux stimuli tels qu une déplétion en magnésium, un excès de potassium, de monoxyde d azote ou encore par la stimulation des récepteurs glutamatergiques ; - elle fait suite à une hyperpolarisation neuronale responsable d une hyperperfusion qui entraîne une libération importante dans le milieu extracellulaire de potassium et de glutamate, suivie d une entrée d eau, de sodium et de calcium dans les neurones ; - elle progresse lentement à la surface du cortex. Stimulation Hyperactivité neuronale Sortie de glutamate et d ions potassium dans le milieu extracellulaire Neurones de voisinage Entrée d ions Ca 2+ et Na + dans les cellules PROPAGATION Silence et inexcitabilité des neurones Hypofonctionnement des astrocytes Figure 2. Mécanismes de la propagation de la dépression corticale (62). -7- Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 6

9 Débit sanguin cérébral L importance et la durée de l hypoperfusion sont corrélées à la sévérité et à la durée de l aura Neuro-imagerie fonctionnelle Les techniques d IRM fonctionnelle permettent d étudier les paramètres à la fois hémodynamiques et métaboliques au cours d une même crise de migraine. Trois techniques sont actuellement utilisées : - la perfusion, qui permet de mesurer le débit sanguin cérébral relatif, le volume sanguin cérébral et le temps moyen de transit du traceur ; - la diffusion qui mesure l ischémie tissulaire ; - l effet BOLD* qui mesure le débit sanguin Rôle du système trigéminovasculaire dans la céphalée migraineuse L activation de ce système serait à l origine de la douleur migraineuse. La distribution de ces fibres sensorielles est presque exclusivement unilatérale, ce qui expliquerait la fréquente unilatéralité de la migraine. La stimulation de ces fibres, qui est encore aujourd hui d origine inconnue, entraîne la libération de la substance P, du CGRP (Calcitonine Gene Related Peptide) et des peptides intestinaux actifs. Ces modifications biochimiques déclenchent une dilatation des vaisseaux méningés, une fenes-tration des vaisseaux et une extravasation du plasma ; cela résulte en une inflammation stérile et neurogène, elle-même à l origine d une vasodilatation, de l extravasation du plasma et de l activation de la réponse immunitaire cellulaire. La conduction nerveuse dans les fibres trigémino-vasculaires étend la réponse inflammatoire aux tissus voisins. Elle transmet l information nociceptive au noyau trigéminé qui est l un des centres cérébraux de la douleur ainsi qu au noyau du tractus solitaire, responsable des symptômes neurovégétatifs tels que les nausées. La dégranulation des mastocytes provoque la libération de substances vasoactives qui étendent et entretiennent l inflammation stérile. Ces événements, associés à un abaissement du seuil de réactivation, crée une boucle de rétrocontrôle positif d où une perception de la douleur d intensité croissante Epidémiologie En bref La migraine, affection fréquente et évolutive, touche 12 % de la population française. En France, 35 % des personnes se déclarent sujets aux maux de têtes. Les facteurs de prévalence de la migraine sont variés : l âge (prévalence maximale entre 30 et 39 ans), le sexe (ratio femme/homme de 3,84), la catégorie socio-professionnelle. La migraine est souvent sousdiagnostiquée. La durée des crises est de 2 à 6 heures chez 50 % des migraineux et la fréquence est comprise entre 1 fois par semaine à 1 fois par mois dans 75 % des cas. Les facteurs de risques et les facteurs déclenchants sont multiples et variés : - facteurs de risques : sexe, facteurs hormonaux ; - facteurs déclenchants : facteurs psychologiques, rythme de vie, facteurs alimentaires, environnement climatique. Par ailleurs, de nombreuses études montrent des relations entre la migraine et d autres pathologies (pathologies psychiatriques, dépression, anxiété ). La migraine se caractérise par la survenue de crises de céphalées précédées dans 10 à 15 % des cas de manifestations neurologiques appelées «aura». L IHS* a défini différentes formes cliniques de la migraine : migraine avec aura, migraine sans aura, migraine ophtalmoplégique, migraine rétinienne, syndrome périodique de l enfant, complication de la migraine, désordre migraineux autre Prévalence et incidence La migraine est une maladie fréquente et touche 12 % de la population française (110), soit près de 7 millions de personnes en France. En France, 35 % des personnes se déclarent sujets aux maux de tête et le taux de prévalence est de 12,1 % (49). Prévalence selon l âge et le sexe La prévalence de la migraine varie en fonction du sexe et de l âge. Elle est de 6 % chez les hommes, et de 18 % chez les femmes avec un ratio femmes/hommes de 3,84. Les variations de prévalence en fonction de l âge se font parallèlement dans les deux sexes avec une prévalence maximale située entre 30 et 39 ans. Chez l enfant, en revanche, le sexe ratio est proche de 1 et la prévalence varie de 5 à 10 %. Au moment de la puberté, la prévalence augmente rapidement chez les filles (9). Prévalence selon la race, la classe sociale et la localisation géographique La prévalence varie considérablement selon la catégorie socioprofessionnelle. Elle est inversement proportionnelle au niveau d instruction, à la taille de la famille et au revenu familial. De nombreuses études montrent une prévalence identique dans plusieurs pays. La migraine reste cependant une maladie sous-diagnostiquée. La moitié des migraineux ne consultent pas (49) Durée des crises La durée des crises est de 2 à 6 heures chez la moitié des migraineux, 24 heures chez un quart d entre eux et de 48 heures dans 10 % des cas Fréquence des crises La fréquence est comprise entre une crise par semaine et une crise par mois pour trois quarts des migraineux (49) Maladie évolutive Plusieurs arguments sont en faveur de l évolution de la maladie : - le développement d une sensibilisation centrale chez 75 % des migraineux. Cette sensibilisation correspond à une sensibilisation des neurones trigéminés de second ordre Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 6-8-

10 qui se manifeste cliniquement par une allodynie cutanée, c est-à-dire une sensation douloureuse déclenchée par une stimulation qui ne l est pas dans les conditions normales (18, 19). L allodynie cutanée est un phénomène courant durant la crise de migraine. Elle correspond à une sensation désagréable au simple toucher de la peau périorbitaire et temporale ou du cuir chevelu du côté de la céphalée. Elle peut être révélée par des activités simples telles que se raser, se laver ou se coiffer. Ce phénomène est associé à une moins bonne réponse aux triptans. Les malades présentant une allodynie cutanée durant une crise sont moins bien soulagés par le sumatriptan (15 % de disparition de la céphalée) que les migraineux «non-allodyniques» (93 % de disparition). Les triptans agiraient en périphérie au niveau des terminaisons trijéminales viscérales des méninges par interruption de la transmission du signal douloureux depuis la dure-mère jusqu aux neurones du noyau spinal du trijumeau et empêchent dès lors la sensibilisation centrale (17). Les crises de migraine répétée ainsi que le développement de cette sensibilisation tendent à faire progresser la maladie (131). - un taux de fer élevé retrouvé au niveau de la substance grise périaqueducale mésencéphalique (PAG), chez les malades souffrant de maux de tête chroniques. Le PAG joue un rôle essentiel dans le contrôle de la douleur et est à l origine des douleurs endogènes (123). - les crises migraineuses pourraient avoir comme conséquence des modifications structurelles du cerveau telles que l infarctus infraclinique dans le territoire postérieur et la présence de lésions profondes au niveau de la substance blanche chez les femmes migraineuses (57). Une relation causale entre la sévérité de la migraine et le nombre de lésions est possible. Une prévalence de l infarctus cérébral est plus importante chez les migraineux, particulièrement en cas de migraine avec aura (8 % présentent un infarctus cérébelleux infraclinique). La migraine avec aura est notamment un facteur de risque pour l infarctus cérébral de la jeune femme (48). Ce risque est en effet multiplié par 3 dans cette population et est doublé en cas de migraine avec aura. Le risque est d autant plus important lorsque la migraine est associée au tabagisme ou à la prise de contraceptifs oraux ou à l association des deux (20, 117). Les malades souffrant de crises migraineuses sont plus propices au développement de maux de tête chroniques (55, 103) Facteurs de risques et facteurs déclenchants Les facteurs incriminés sont multiples et variés et diffèrent d un malade à l autre. Un tiers, voire la moitié des malades migraineux mettent en cause des facteurs déclenchants dans la survenue de leurs crises. Ces facteurs peuvent changer d une crise à l autre chez un même malade. L identification et l élimination de ces facteurs pourraient être un élément efficace pour diminuer la fréquence des crises au long court. Facteurs de risques - Le sexe du malade est un facteur de risque admis. La migraine touche 3 à 4 fois plus les femmes que les hommes. Les femmes disent avoir des crises plus intenses que les hommes. - Les facteurs hormonaux sont des facteurs bien connus des crises migraineuses chez la femme ; ce sont les épisodes de la vie hormonale : puberté, règles, contraception, grossesse, ménopause. Facteurs déclenchants Les facteurs psychologiques tels que le stress, l anxiété, la contrariété, les états dépressifs favorisent les crises. Le rythme de vie et de nombreux facteurs de la vie quotidienne sont mis en cause tels que l excès ou le manque de sommeil, les repas, un changement du rythme de vie, l hypoglycémie de la mi-journée. Les facteurs alimentaires, comme l alcool, interviennent également. L environnement climatique tel que la luminosité, la chaleur, le froid, joue aussi son rôle. De nombreuses études montrent l association entre la migraine et d autres pathologies. Les relations entre les pathologies psychiatriques et l infarctus cérébral sont les deux domaines les plus étudiés. Les troubles dépressifs et certains troubles anxieux, notamment les troubles paniques et les troubles phobiques, sont significativement plus fréquents chez les malades migraineux Clinique La migraine se caractérise par la survenue récurrente de crises de céphalées (68), pouvant être précédées de manifestations neurologiques transitoires appelées aura. La céphalée a un mode de déroulement et des signes associés particuliers tels que l hyperexcitabilité, des difficultés de concentration, des bâillements répétés, l apparition d une raideur au niveau du cou, etc. L International Headache Society (IHS) a établi les critères de diagnostic de la migraine permettant ainsi une homogénéisation des termes ainsi que la définition précise des différentes formes cliniques (32). Les différentes formes cliniques définies par l IHS* sont : la migraine sans aura ; la migraine avec aura ; la migraine ophtalmoplégique ; la migraine rétinienne ; les syndromes périodiques de l enfant ; les complications de la migraine ; le désordre migraineux qui ne remplit pas les critères cidessus. Les formes cliniques sont dominées par la migraine sans aura et la migraine avec aura, les autres formes étant beaucoup plus rares. -9- Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 6

11 2.3. Manifestations cliniques et critères diagnostics essentiels pour le choix du traitement. En bref Le diagnostic de la migraine repose sur un interrogatoire minutieux et sur un examen clinique. Deux formes cliniques de migraine prédominent : migraine sans aura (90 % des cas) et migraine avec aura. La Société Internationale des Céphalées (IHS) a classifié différents types de migraines : - migraine sans aura (appelée antérieurement migraine commune) ; - migraine avec aura (appelée antérieurement migraine accompagnée) : les céphalées sont précédées de signes neurologiques qui peuvent être : visuel, sensitif, aphasique, ou moteur ; - migraine sans aura probable ; - complications de la migraine : migraine chronique, état de mal migraineux, infarctus migraineux, aura persistante sans infarctus, épilepsie déclenchée par la migraine. La fréquence de la migraine est de 12 à 20 % chez l adulte et de 5 à 10 % chez l enfant. Les crises chez l enfant sont généralement plus courtes et leur localisation, est bilatérale. Le diagnostic de migraine repose sur un interrogatoire minutieux et sur la normalité de l examen clinique. Deux types de migraine existent et constituent plus de 90 % des formes cliniques de migraine : la migraine sans aura et la migraine avec aura, qui est environ 3 fois moins fréquente. Un malade peut présenter les deux types de crise. L IHS* a publié en 1988 les critères de diagnostics, reconnus par la communauté scientifique internationale, des différents types de migraine. Ces critères ont été révisés en Les recommandations de l ANAES (7) prennent en compte ces critères de minimes modifications. Les différents types de migraine selon la classification de l IHS* : - Code 1.1 : Migraine sans aura - Code 1.2 : Migraine avec aura Code : Migraine avec aura typique Code à : Migraine sans aura typique - Code 1.3 à code 1.6 : Formes rares de migraine - Code 1.7 : Migraine sans aura probable, remplissant l ensemble des critères diagnostiques à l exception d un seul Migraine sans aura Critères de la migraine sans aura : A - Au moins 5 crises répondant aux critères B à D. B - Crises de céphalées durant de 4 à 72 heures (sans traitement ou traitées sans succès). C - Céphalées ayant au moins 2 des caractéristiques suivantes : - unilatérale - pulsatile, - modérée ou sévère, - aggravation par les activités physiques de routine, telles que montée ou descente d escalier. D - Durant les céphalées au moins l un des caractères suivants : - nausée et/ou vomissement, - photophobie et phonophobie. E - L examen clinique doit être normal entre les crises. En cas de doute, un désordre organique doit être éliminé par les investigations complémentaires appropriées. Les migraines sans aura concernent 80 à 90 % des cas de migraine. Autrefois appelée migraine commune ou encore hémicrânie simple, ce type de migraine est typiquement unilatérale, avec une douleur souvent pulsatile. La migraine débute en région sus-orbitaire et la douleur peut rester localisée ou diffuse à l ensemble de l hémicrânie. Son mode d apparition est progressif. La céphalée s accentue en cas d effort physique ou de concentration. Elle est accompagnée de nausées et de vomissements, parfois de signes vasomoteurs (modification de la couleur du visage) ainsi que de photophobie et/ou de phonophobie, qui sont liées à l intensité de la céphalée. Elle dure en moyenne de 12 à 24 heures Migraine avec aura Critères de la migraine avec aura (ANAES) : A - Au moins 2 crises répondant au critère B. B - Au moins 3 des 4 caractéristiques suivantes : - un ou plusieurs symptômes de l aura totalement réversibles ; - le symptôme de l aura se développe progressivement sur plus de 4 minutes et si plusieurs symptômes sont associés, ils surviennent successivement ; - la durée de chaque symptôme n excède pas 60 minutes ; - la céphalée fait suite à l aura après un intervalle libre maximum de 60 minutes, mais parfois commence avant ou pendant l aura. C - L examen clinique doit être normal entre les crises. En cas de doute, un désordre organique doit être éliminé par les investigations complémentaires appropriées. Critères IHS* : A - Correspond aux critères de la migraine avec aura et, en particulier, à l ensemble des critères de B. B - L aura correspond à un ou plusieurs des symptômes suivants : - perturbations visuelles bilatérales ; - paresthésie et/ou engourdissement unilatéral ou bilatérale ; - faiblesse unilatérale ; - aphasie ou difficultés de parole inclassables ; - hallucinations auditives. Les symptômes de l aura apparaissent de manière progressive et régressent complètement en moins d une heure avant ou parallèlement à la céphalée Différents types d auras 25 % des crises migraineuses sont précédés d une aura (93). Les symptômes d une aura s étendent progressivement constituant la «marche migraineuse», élément essentiel du diagnostic permettant de distinguer l aura migraineuse d autres troubles neurologiques. Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 6-10-

12 Les auras visuelles peuvent être isolées. Les autres types d aura sont souvent associées à des auras visuelles. Auras visuelles Anciennement appelées migraines ophtalmiques, les auras visuelles sont les plus fréquentes et représentent 99 % des auras migraineuses (98). Elles sont caractérisées par le scotome scintillant qui est une tache, un point lumineux s agrandissant progressivement ou une ligne brisée scintillante, pouvant affecter une partie ou la totalité de la vision. Ce trouble persiste les yeux fermés et régresse progressivement. Les hémianopsies latérales homonymes sont aussi fréquentes. Elles apparaissent de manière progressive et sont parfois précédées de taches colorées ou lumineuses. Plus rarement, il peut s agir d un trouble de la perception visuelle : déformation des objets, hallucinations, phosphènes (taches, flashs, zigzags, etc.). Auras sensitives Précédées dans 90 % de troubles visuels, elles s accompagnent de paresthésies non douloureuses touchant typiquement les premiers doigts de la main et le pourtour des lèvres du même côté. Elles s étendent progressivement. Auras aphasiques Généralement discrets, les troubles du langage sont souvent associés à des troubles visuels et/ou des troubles sensitifs. Auras motrices Un déficit moteur unilatéral à type d hémiparésie, voire d hémiplégie est une forme rare d aura migraineuse. Son interprétation est délicate. Auras auditives Les hallucinations auditives correspondent à une forme fréquente mais méconnue d aura qui apparaissent chez 27 % (95) des enfants migraineux. Elles se caractérisent par des voix qui les appellent et sont associées à d autres perceptions auditives telles que des bourdonnements ou des sifflements Migraine avec aura prolongée Critères IHS* A - Remplit les critères de migraine avec aura mais au moins l un des symptômes dure plus de 60 minutes et moins de 7 jours. Si la neuro-imagerie révèle une lésion ischémique, le code d infarctus migraineux doit être utilisé, quelle que soit la durée des symptômes. Le diagnostic repose sur une aura de moins de 7 jours, sans anomalie neuroradiologique. Un bilan complet doit exclure toute étiologie, en particulier un accident vasculaire ischémique Migraine hémiplégique familiale Critères IHS* A - Répond aux critères de migraine avec aura. B - L aura comporte une hémiparésie. C - Au moins l un des parents au premier degré a des crises identiques. La migraine hémiplégique familiale est une maladie rare dont la douleur migraineuse est associée à une légère paralysie touchant un côté du corps, et parfois à un dysfonctionnement cérébelleux, une dégénérescence rétinienne, une surdité et un nystagmus (oscillations particulières des globes oculaires). Cette maladie est transmise héréditairement Aura migraineuse sans céphalée Critères IHS* A - Répond aux critères de migraine avec aura. B - Pas de céphalée. Ce type de migraine s observe chez les malades âgés, ayant souffert de migraine avec aura et présentant de plus en plus des migraines sans aura Migraine sans aura probable Ce sont des migraineux dont il manque dans le diagnostic de migraine sans aura soit le nombre de crises antérieures (A), soit la durée des crises (B), soit les caractéristiques de la douleur (C), soit les signes accompagnateurs (D) Complications de la migraine Les complications de la migraine sont reconnues par l IHS* et chacune d entre elles est codée Migraine chronique (code 1.5.1) La migraine chronique est définie comme une céphalée migraineuse se reproduisant plus de 15 jours par mois pendant plus de 3 mois en l absence d abus médicamenteux. Dans la majorité des cas, ce type de migraine est sans aura, souvent associé à un syndrome anxieux ou dépressif et les crises deviennent de plus en plus fréquentes. Critères IHS* A - Céphalées remplissant les critères C et D de la migraine sans aura (code 1.1) pendant plus de 15 jours par mois pendant plus de 3 mois. B - Non attribuée à une autre affection. Ce type de migraine est à différencier des migraines avec abus médicamenteux et des céphalées secondaires Etat de mal migraineux (code 1.5.2) Il s agit d une crise de migraine sans aura, invalidante et dont la caractéristique principale est une durée de plus de 72 heures. L état de mal peut durer une semaine ou plus et est habituellement associé à une intoxication médicamenteuse ou des facteurs psychologiques. Cette complication peut survenir à titre exceptionnel chez certains migraineux alors que chez d autres, toute crise insuffisamment traitée dès le début peut évoluer vers un état de mal migraineux. Critères IHS* A - Le sujet remplit les critères de migraine sans aura ou de migraine avec aura. B - La crise répond aux critères d une des variétés de migraine mais la céphalée dure plus de 72 heures, traitée ou non. C - La céphalée est continue ou peut être interrompue par des intervalles libres de moins de 4 heures, sommeil exclu Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 6

13 Infarctus migraineux (code 1.5.4) Critères IHS* A - Le sujet répond aux critères de migraine avec aura. B - La crise est typique, mais le déficit neurologique n est pas complètement réversible dans les 7 jours et/ou la neuro-imagerie confirme l existence d un infarctus dans la zone concernée. C - Les autres causes d infarctus ont été éliminées par les explorations appropriées. L infarctus migraineux est très rare. Extrêmement peu de cas remplissent ces conditions (122) Aura persistante sans infarctus (code 1.5.3) Ce type de migraine est caractérisé par une aura typique dont le ou les signes visuels ou neurologiques durent plus de 7 jours, sans signe radiologique d infarctus Epilepsie déclenchée par la migraine (code 1.5.5) Cette complication est parfois appelée migralepsie. La crise d épilepsie est déclenchée par une migraine avec aura et survient durant l aura ou dans un intervalle de temps d une heure après l aura migraineuse Formes selon l âge Enfant et adolescent La migraine est la céphalée primaire la plus fréquente chez l enfant. Sa fréquence est estimée entre 5 et 10 % (3) et elle est de 15 % chez l adolescent. L âge moyen de survenue de la migraine est de 6,7 ans. Chez l enfant également, la migraine est sous-estimée, car le diagnostic est plus difficile à poser. Les crises des migraines de l enfant se différencient de celles de l adulte. Elles sont plus courtes (1 à 48 heures chez l enfant de moins de 15 ans (IHS*)), leur localisation frontale et parfois bilatérale est plus fréquente et elles sont surtout caractérisées par des troubles digestifs importants, notamment des vomissements et des douleurs abdominales, et une pâleur inaugurale. Le sommeil est souvent réparateur et clôt la crise. Dans 30 à 40 % des cas, une aura (notamment auditive) est associée Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 6 à la crise et elle survient pendant la céphalée. Les auras sont cependant rarement signalées spontanément par les enfants. Trois syndromes périodiques ont été intégrés comme des précurseurs de la migraine : - La crise de vertige paroxystique bénin : elle correspond à un accès brusque de vertige sévère durant de quelques minutes à quelques heures avec une résolution spontanée. Elle peut être accompagnée d un nystagmus et de vomissements. L examen neurologique est normal ainsi que les explorations complémentaires. - La crise de migraine abdominale : d intensité modérée ou sévère, elle dure de 1 à 72 heures et est localisée dans la région médiane ou péri-ombilicale. Elle peut aussi être mal localisée. Cette crise possède deux des quatre caractéristiques suivantes : pâleur, perte d appétit, nausée, vomissement. - Les crises de vomissements cycliques : ces crises sont périodiques et elles se traduisent par d intenses nausées et vomissements. Elles sont caractérisées par quatre épisodes de vomissement par heure pendant au moins une heure. Leur durée varie de 1 à 5 jours minimum. Aucun symptôme de migraine n est observé entre les crises. Les explorations digestives et métaboliques sont normales. La migraine est une maladie handicapante pour l enfant à l origine de l absentéisme scolaire. Les crises apparaissent plus souvent en période scolaire que durant les vacances, l école pouvant être une source d anxiété majeure pour l enfant. La neuro-imagerie est conseillée avant 6 ans afin d éliminer une cause organique comme la tumeur cérébrale Vie hormonale de la femme Migraine et puberté 10 à 20 % des femmes souffrant de migraine voient débuter leur maladie au moment de la puberté. Son influence apparaît plus importante pour la migraine sans aura, qui touche en proportion -12- égale les garçons et les filles avant la puberté, et deux à trois fois plus les femmes après celle-ci Crises cataméniales La moitié des femmes rapportent des épisodes de crises au moment des menstruations. Les crises surviennent exclusivement durant une période allant de deux jours avant les règles (J-2) jusqu au troisième jour de celles-ci (J+3), le J1 désignant le premier jour des règles (76, 111). La migraine sans aura paraît plus sensible au déclenchement menstruel que la migraine avec aura. Deux types de migraines menstruelles ont été définies par l IHS* : les migraines menstruelles relatives aux migraines sans aura et les migraines menstruelles pures. Les migraines menstruelles relatives aux migraines sans aura sont définies par : - une crise migraineuse prévisible survenant deux jours avant ou trois jours après le début des menstruations ; - l association avec les menstruations est retrouvée dans 2/3 des cycles. Les migraines menstruelles pures possèdent les mêmes caractéristiques sauf que les crises surviennent uniquement pendant les périodes péri-menstruelles. Elles concernent 7 % des migraineuses (108). Les crises menstruelles sont significativement plus fréquentes quand la maladie débute à la puberté (96). Le déclenchement des crises serait du à une chute du taux d œstrogènes. Les crises migraineuses s observent en effet lors des phases d arrêt des oestrogènes exogènes chez les femmes sous estroprogestatifs et chez les femmes ménopausées ou ovariectomisées qui prennent un traitement hormonal substitutif (Migraine et céphalées, traité de neurologie) Migraine et grossesse L amélioration de la migraine durant la grossesse est retrouvée par tous les auteurs et concerne 55 à 90 % des femmes (44, 77, 99). Chez 10 à 20 % d entre elles, les crises peuvent disparaître

14 complètement et cette amélioration est plus importante durant les deux derniers trimestres de la grossesse. Lors d une première grossesse et plus particulièrement pour la migraine sans aura, la migraine peut aussi rester inchangée ou s aggraver pour 3 à 7 % des migraineuses. Les taux élevés d œstrogène plasmatique pendant la grossesse pourraient expliquer l amélioration fréquente de la migraine sans aura et l aggravation de la migraine avec aura Migraine et post partum Un tiers des femmes présentent des céphalées lors de la première semaine du post partum. Les céphalées sont d autant plus fréquentes que les femmes souffraient de migraine avant la grossesse et en particulier de crises cataméniales. Les crises surviennent avec un maximum de fréquence entre le troisième et le sixième jour du post partum et durent en moyenne de un à six jours. L augmentation des crises de migraine en post partum pourrait être liée à la chute brutale des oestrogènes durant cette période. Ce diagnostic est à différencier des autres causes possibles de céphalées post partum : céphalées orthostatiques liées à une brèche durale accidentelle lors d une anesthésie péridurale, céphalées de l éclampsie, céphalées de tension contemporaines de la dépression du post partum, céphalées de cause vasculaire, etc Migraine et contraception orale La migraine est une maladie qui affecte un tiers des femmes en âge de procréer (71). La prise de contraceptifs oraux peut aggraver, améliorer ou ne pas modifier le cours de la maladie migraineuse. Les pourcentages varient largement d une étude à l autre. L arrêt du contraceptif n entraîne pas toujours une amélioration immédiate. La migraine est un facteur de risque d accident ischémique pour les femmes de moins de 45 ans. Le diagnostic de la migraine avec aura augmente le risque d accident ischémique d un facteur 3. Le risque de développer des maux de tête est d autant plus grand que la femme est âgée de plus de 35 ans, que la migraine est associée à la prise d un contraceptif oral (66) et/ou au tabac. Le risque d accident ischémique est plus important avec les contraceptifs contenant de fortes doses d œstrogène (au moins 50 µg d éthinylestradiol). Il est ainsi recommandé d utiliser chez les migraineuses des contraceptifs faiblement dosés en éthinylestradiol. Pour les femmes utilisant les contraceptifs oraux combinés, la migraine apparaît durant la semaine d arrêt du contraceptif, ce qui pourrait s expliquer par la baisse du taux d œstrogène. L utilisation de pilules minidosées ne permet pas d améliorer les maux de tête Migraine et ménopause La migraine s améliore chez près de 70 % des femmes après la ménopause. La prépondérance féminine se maintient à cette période. La migraine s aggrave juste avant et au moment de la ménopause, période de grandes fluctuations hormonales, pour s améliorer ensuite. Les arguments s accumulent en faveur d une association entre la chute du taux des oestrogènes et les crises de migraine sans aura et, au contraire, pour une association entre les taux élevés d œstrogènes et les crises de migraine avec aura (74). La migraine n est pas une contreindication au traitement hormonal substitutif de la ménopause. Celui-ci peut cependant aggraver les crises Personne âgée Le diagnostic est facile et largement aidé par l historique. Le malade a eu des crises toute sa vie avec des crises typiques. Cependant, chez la personne âgée, les crises semblent moins caractéristiques. Elles diminuent en effet en fréquence et en intensité avec l âge. 2 à 3 % des migraines débutent après l âge de 65 ans et leur taux est de 10 à 15 % après 75 ans (22). Plus souvent bilatérales et plus rarement associées aux symptômes caractéristiques de la migraine et aux symptômes végétatifs, la migraine peut être mal diagnostiquée et confondue avec les céphalées de tension. La crise peut se manifester par une aura, sans céphalée. Il semblerait que les malades atteints de migraines notamment avec aura soient plus sujets aux accidents vasculaires cérébraux Place des examens complémentaires Le groupe de l ANAES recommande de ne pas réaliser une IRM cérébrale ou un scanner chez un malade ayant une migraine définie selon les codes IHS* de la migraine avec ou sans aura. Cependant, chez un migraineux connu, une céphalée d apparition brutale, s installant en moins d une minute, une aura prolongée durant plus d une heure, une céphalée récente se différenciant de la céphalée habituelle, ou une anomalie à l examen clinique doivent conduire à pratiquer un scanner ou une IRM cérébrale en urgence Génétique de la migraine Migraine sans aura et migraine avec aura Des facteurs génétiques existent et le mode de transmission le plus probable serait polygénique (97) Migraine hémiplégique familiale Il s agit d une forme rare de migraine. Son mode de transmission est autosomique dominant. Elle comporte deux formes cliniques : la maladie hémiplégique familiale pure qui touche 80 % des familles et la maladie hémiplégique avec des signes cérébelleux permanents (ataxie et/ou nystagmus) dans 20 % des familles. Au moins trois gènes semblent impliqués dans la genèse de la migraine. Le gène Cav2.1 (anciennement appelé CACNA1A) est localisé sur le chromosome 19 et code pour la sous-unité α1a des canaux calciques voltage-dépendants de type P/Q exprimés dans les neurones et plus particulièrement dans les neurones cérébelleux (85). Il est impliqué dans 50 % des familles de migraine hémiplégique et dans toutes celles avec ataxie cérébelleuse (54). Un second gène ATP1A2 a été localisé sur le chromosome 1. Il code pour la sous-unité α d une pompe à sodium transmembranaire (26) et est impliqué dans 20 % des familles et se caractérise par une pénétrance plus faible de la migraine hémiplégique (29, 40) Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 6

15 Le gène SCN1A est localisé sur le chromosome 2, il code pour la sous-unité a1 du canal sodique Nav % des familles ne sont liées ni au chromosome 19 ni au chromosome 1 ni au chromosome 2, ce qui prouve l existence d au moins un 4 ème gène différent. Des études sont en cours sur des animaux transgéniques, notamment sur des modèles murins Diagnostics différentiels Cf. tableau Echelles de mesure de la qualité de vie La migraine est une affection handicapante de par la fréquence des crises, leur sévérité et leur répercussion au quotidien. La qualité de vie des migraineux est souvent altérée de façon importante. Les experts recommandent aujourd hui la qualité de vie comme un des critères d évaluation des nouvelles thérapeutiques anti-migraineuse (tableau 2). Son évaluation doit être intégrée à la prise en charge des malades. Mesurer la qualité de vie consiste à mesurer les incapacités et invalidités et la façon dont l individu les vit. Dans la migraine, ce concept est utilisé pour décrire les conséquences de la maladie. Il est des critères de jugement d efficacité dans les essais thérapeutiques ouverts. Les échelles de vie fidèles, sensibles au changement et valides sont de bons outils de mesure permettant l évaluation de la qualité de vie. Deux types d échelles peuvent être utilisées chez l adulte : - les échelles génériques qui évaluent l état global des malades quelle que soit leur pathologie. Elles sont peu sensibles aux variations d état de santé et plus indiquées dans les études épidémiologiques pour mettre en évidence les différences entre sujets ou entre groupes de sujets. Elles sont utilisables pour n importe quelle maladie. - les échelles spécifiques qui sont élaborées pour une maladie ou un état de santé donné. Elles sont plus indiquées dans le cadre d essais cliniques, pour évaluer le changement intra-sujet dans le temps. Pour les enfants, le questionnaire Ped-MIDAS (Pediatric Migraine Disability Assessment Score), constitué de six questions et validé aux Etats Unis, permet d étudier le handicap lié à la migraine (absentéisme scolaire, capacité de fonctionner à l école et au domicile). Le score est corrélé à la sévérité de la maladie (50). La qualité de vie dans cette population peut être mesurée par la PedsQL (Pediatric Quality of Life). Il n existe cependant pas d échelle de qualité de vie validée en français pour les enfants. Tableau 1. Principales caractéristiques permettant de distinguer la migraine d une céphalée de tension et d une algie vasculaire de la face (32). Migraine typique Céphalée de tension Algie vasculaire de la face épisodique Latéralité Unilatérale (60 %) Bilatérale Unilatérale Intensité Modérée à sévère Légère à modérée Très sévère Description de la douleur Pulsatile (50 %) Pressée ou serrée Perforée Activité physique Aggravée par l'activité physique Ne s'aggrave pas avec l'activité physique Agitation durant la crise Symptômes associés Nausée, vomissements et/ou photophobie/ phonophobie Pas de nausée/vomissement, photophobie ou phonophobie rares Signes vasosécrétoires (rhinorrhée, larmoiement ) Durée de la crise de 4 à 72 heures 30 minutes à 7 jours 15 à 180 minutes Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 6-14-

16 Tableau 2. Outils de mesure par le malade de l impact de la migraine. 1. Echelles génériques Nom abrégé Nom Objectif Personne évaluée Score total MOS SF20 Medical Outcome Study Short Form Mesure la qualité de vie Autoquestionnaire Questionnaire validé en français Version courte de 20 items Questionnaire validé en français. MOS SF36 (64, 120) Medical Outcome Study Short Form Mesure la qualité de vie Autoquestionnaire Version longue de 36 items qui comprend 8 sous-échelles ; chaque sous-échelle donne un score compris entre 0 (score le plus mauvais) et 100 (score le meilleur). Pas de score global. 2. Echelles spécifiques 2.1. Mesure de la qualité de vie QVM (94) qualité de vie migraine 4 facteurs sont mesurés : 1. Facteur de retentissement psychologique ; 2.Fonctionnel et somatique ; 3. Social ; 4. Facteur iatrogène Autoquestionnaire par le malade - Questionnaire validé en français - 20 items - 5 modalités de réponse par item - 1 score par dimension - 1 score global compris entre 20 (qualité de vie la meilleure) et 100 (qualité de vie la plus altérée) MSQOLQ (119) Migrainespecific quality-of-life measure Mesure : - les limitations dans les activités quotidiennes - les incapacités quotidiennes - les effets psychologiques Autoquestionnaire - Questionnaire en langue étrangère - 35 items - score global entre 0 et 100 MgoIQ (47) The 24-hour migrainespecific quality of life questionnaire Mesure de la qualité de vie des migraineux pendant les 24 heures suivant une crise Questionnaire en langue étrangère QLH-Y (59) Quality of life headache in youth Destinée aux adolescents âgés de 12 à 18 ans souffrant de céphalées chroniques Mesure de la qualité de vie de la semaine précédente Parents ; malades - Questionnaire en langue étrangère - 69 questions portant sur la semaine précédente -15- Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 6

17 Tableau 2. Outils de mesure par le malade de l impact de la migraine (suite). 2. Echelles spécifiques (suite) 2.2. Mesure de l'incapacité MIDAS (70) Migraine Disability Assessment Score Questionnaire Mesure les jours manqués, les jours où la production est diminuée Autoquestionnaire - Questionnaire validé en français - 5 items - Le score global représente la somme des jours manqués Mesure de la sévérité de la crise HIQ (112) Headache Impact Questionnaire Outil de mesure de l'impact général recueille aussi des informations sur les autres aspects des céphalées (incapacité) Autoquestionnaire Questionnaire en langue étrangère 16 items MIGSEV (30) Sévérité de la Migraine Mesure : intensité de la douleur ; présence de nausée ; gêne dans les activités courantes ; supportabilité. Autoquestionnaire Questionnaire validé en français 3 niveaux: - peu sévère - modérément sévère - sévère 2.4. Mesure de l'impact global HIT-6 (28) Headache Impact Test Mesure : intensité de la douleur ; gêne dans les activités courantes Autoquestionnaire 6 items validés en français La tenue d un agenda aide l enfant et sa famille à identifier les facteurs déclenchants, à évaluer l efficacité des traitements et permet au médecin d apprécier la sévérité de la migraine (fréquence, intensité des crises, signes associés) et son retentissement sur la vie quotidienne (absentéisme scolaire). Ces outils sont souvent intégrés dans les schémas de décision thérapeutique afin d optimiser la prise en charge des malades au niveau clinique et économique. 3. Traitements médicamenteux 3.1. Traitement de la crise En bref Le traitement de la crise est destiné à interrompre celle-ci, à réduire son intensité et sa durée. Il y a : - des traitements non spécifiques par exemple : le paracétamol (peu de preuves d efficacité), les AINS (seul le kétoprofène a obtenu l AMM dans le traitement de la crise migraineuse), les antalgiques opiacés (sans étude d efficacité) ; - des traitements spécifiques par exemple : les dérivés de l ergot de seigle (agonistes sérotoninergiques, dopaminergiques et alpha adrénergiques) ou les triptans (agonistes spécifiques des récepteurs 5HT1B et 5HT1D de la sérotonine) Principes de méthodologie Les études cliniques réalisées en double aveugle versus placebo sont nécessaires pour démontrer l efficacité d un traitement antimigraineux. Il n existe pas de modèle animal de la maladie car la physiopathologie de celle-ci est encore peu précise. L IHS* a défini la méthodologie des essais cliniques dans la migraine. Critère de jugement principal Le critère principal recommandé est la disparition de la crise migraineuse 2 heures après la prise du traitement à l essai (soulagement total). Dans beaucoup d études, ce critère est remplacé par le soulagement partiel de la crise à 2 heures qui correspond au passage d une céphalée sévère (intensité 3) ou modérée (intensité 2) à une céphalée faible (intensité 1) ou Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 6-16-

18 absente (intensité 0), 2 heures après la prise du traitement. Ce critère permet d obtenir des taux de succès plus importants que le précédent. Critères secondaires d efficacité Plusieurs critères sont définis : - évolution des symptômes d accompagnement de la crise (nausées, vomissements, phono et photophobie) ; - durée de la crise ; - nécessité d un traitement de secours ; - délai de retour à une activité normale ; - évaluation globale du traitement par le malade ; - rapidité d action d un traitement ; - récurrence et rechute de la céphalée qui sont respectivement définies par la réaggravation ou la réapparition dans un délai de 24 à 48 heures d une céphalée qui avait été soulagée ou avait disparu en 1 ou 2 heures par le traitement initial ; - persistance de la disparition ou du soulagement à 24 ou 48 heures. Ce critère correspond à un succès initial (soulagement ou disparition de la céphalée) à 1 ou 2 heures, associé à l absence de prise du traitement de secours et à l absence de rechute ou de récurrence ; - préférence du malade ; - tolérance Traitements non spécifiques (23) Paracétamol Un seul essai clinique contrôlé à la dose de 650 mg a été réalisé. Il ne montre pas de supériorité du paracétamol par rapport au placebo. Les associations paracétamol (1000 mg) et métoclopramide (10 mg) et paracétamol (400 mg) et codéine (25 mg) montrent une meilleure efficacité par rapport au placebo. Peu de preuves démontrent l efficacité du paracétamol dans le traitement de la crise migraineuse ce qui contraste avec sa très large utilisation, surtout en automédication AINS Seul le kétoprofène a l AMM dans la crise migraineuse. Cependant, 3 autres AINS ont un très haut niveau de preuves (naproxène sodique, ibuprofène, diclofénac). Aucune étude comparative ne démontre la supériorité d un AINS par rapport à un autre. En cas d échec de l un d eux, il est recommandé d en essayer un autre. L ibuprofène est recommandé en première intention à la posologie de 10 mg/kg/prise chez l enfant Antalgiques opiacés Aucune étude n a démontré l utilité de ces médicaments dans le traitement de la crise migraineuse. Cette classe médicamenteuse est fortement incriminée dans la survenue de céphalées chroniques avec abus médicamenteux. Ils ne doivent donc être utilisés qu en derniers recours avec des restrictions de fréquence de prise ne dépassant pas 8 par mois (8) Traitements spécifiques Dérivés de l ergot de seigle * Mécanisme d action Les dérivés de l ergot de seigle sont des agonistes sérotoninergiques, qui agissent aussi sur les récepteurs 5HT1D/1B, et des agonistes dopaminergiques D2 (effet émétisant) et alpha adrénergiques 5HT2 (effet vasoconstricteur des artères coronaires). * Pharmacocinétique La biodisponibilité orale est très faible et montre de grandes variations interindividuelles [Dossier CNHIM 2000 ; XXI (5-6) ; Traitement de la douleur (23)]. * Posologie et effets indésirables (7) Tableau 3. Posologies, effets indésirables et contre-indications des dérivés de l ergot de seigle (7) Substances actives Posologie (par jour) Effets indésirables Contre-indications Adulte/enfant > 10 ans : Ergotamine (tartrate) Adulte : 2 mg/j (jusqu à 6 mg/j maxi et 10 mg/ semaine maxi. Ergotisme*, nausées, vomissements Dihydroergota mine Enfant > 10 ans : 1/2 dose. Adulte > 16 ans et < 65 ans : Solution endonasale : 1 pulvérisation (1 mg) dans chaque narine en début de crise. Solution injectable : 1 ampoule (0,75 mg) renouvelable, 30 à 60 minutes plus tard ; 2 mg maxi par jour et 8 mg maxi par semaine. Ergotisme*, Solution endo-nasale : réactions locales transitoires à type d'obstruction nasale et de rhinorrhée. Solution injectable : précordialgies. Hypersensibilité aux dérivés de l'ergot de seigle, maladie artérielle oblitérante, insuffisance coronaire, choc, hypertension artérielle, infection sévère, insuffisance hépatique sévère. * L ergotisme est un risque possible en cas de surdosage. Il correspond à une vasoconstriction sévère pouvant mener à la gangrène Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 6

19 * Interactions médicamenteuses de l Afssaps (133) Un risque d ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l alcaloïde de l ergot de seigle) existe lors de l association des dérivés de l ergot de seigle avec : - dalfopristine, - diltiazem, - efavirenz, - inhibiteurs de protéases, - macrolides sauf spiramycine, - quinupristine, - stiripentol, - triclabendazole (un délai de 24 heures est recommandé entre l arrêt de triclabendazole et la prise de triptans, et inversement), - voriconazole. Ces associations sont formellement contre-indiquées. Associés avec les triptans, un risque d hypertension artérielle et de vasoconstriction artérielle coronaire est possible. Un délai de 6 à 24 heures, selon le triptan, est recommandé entre la prise de celui-ci et celle du dérivé ergoté Triptans * Mécanisme d action Les triptans ont un effet agoniste spécifique et puissant sur les récepteurs 5HT1B et 5HT1D de la sérotonine. Ces récepteurs se trouvent sur les cellules musculaires lisses et/ou sur les terminaisons nerveuses des fibres sensorielles dans la paroi des vaisseaux des enveloppes du cerveau. Ils exercent ainsi une action constrictrice puissante et préférentielle sur les vaisseaux des méninges. A ce niveau, ils inhibent de plus la libération des neuropeptides vasodilatateurs tels que la substance P ou le CGRP. Leurs actions vasculaire et neuronale concourent à stopper la fuite de plasma dans les tissus environnants qui accompagne la vasodilatation. Elles empêchent ainsi les substances algogènes issues du plasma d atteindre les fibres sensorielles situées dans la paroi des vaisseaux, et donc d y générer des influx douloureux. * Les différents triptans Les triptans commercialisés en 2007 sont par ordre chronologique de commercialisation : - en France : Sumatriptan (IMIGRANE ) Zolmitriptan (ZOMIG, ZOMIGORO ) Naratriptan (NARAMIG ) Elétriptan (RELPAX ) Almotriptan (ALMOGRAN ) Frovatriptan (TIGREAT ) - à l étranger : Rizatriptan (MAXALT ) * Caractéristiques pharmacocinétiques Les triptans ont tous un profil pharmacologique similaire et diffèrent par leurs propriétés pharmacocinétiques telles que la demi-vie, le tmax, le pic plasmatique, l aire sous la courbe, le métabolisme et les interactions médicamenteuses. Les caractéristiques de chaque triptan sont résumées dans le tableau 4. Les triptans de nouvelle génération se caractérisent par une meilleure biodisponibilité et une pharmacocinétique plus rapide que le sumatriptan (premier triptan commercialisé). Ils sont aussi plus lipophiles ce qui majore la diffusion cérébrale. * Paramètres cliniques d efficacité Chaque triptan peut se caractériser par le soulagement de la migraine ou la suppression de la douleur à 2 heures, la durée d action, le pourcentage de malade avec une migraine persistante ou encore la fréquence des récurrences. Deux groupes de triptans se distinguent (91) : - les triptans de délai d action court, avec un fort pouvoir inhibiteur. Ex. : sumatriptan, zolmitriptan, rizatriptan, almotriptan, élétriptan. - les triptans de délai d action plus long, avec un pouvoir inhibiteur plus faible. Ex. : naratriptan, frovatriptan. * Différentes voies d administration et formes galéniques Les triptans peuvent être administrés par voies intraveineuse, souscutanée et intramusculaire, nasale, orale, rectale et transdermique (tableau 6). -> Voie sous-cutanée : sumatriptan ; -> Voie orale : - comprimés : sumatriptan, rizatriptan, zolmitriptan, naratriptan, almotriptan, frovatriptan, életriptan ; - comprimés orodispersibles : rizatriptan, zolmitriptan ; -> Voie nasale : sumatriptan, zolmitriptan ; -> Voie rectale : sumatriptan. Les facteurs qui influencent le choix des cliniciens et des malades sont : - l efficacité : rapidité d action, décroissance de la migraine, consistance de la réponse, récurrence, - la tolérance : facilité d administration, facilité des malades à avaler, effets indésirables, - les facteurs économiques : coût du traitement. - La voie parentérale Elle présente les avantages d une rapidité d action et d un soulagement plus efficace de la migraine. Cette voie peut être utilisée chez les malades sujets aux nausées et aux vomissements. Par contre, l administration n est pas pratique et inconfortable, les effets indésirables sont plus marqués par rapport aux formulations orales. La voie parentérale est donc préconisée chez les malades - ayant des nausées, avec ou sans vomissements, qui ne permettent pas l administration d une médication par voie orale, - ayant un début et une progression rapide de la douleur, - dont la douleur a atteint une intensité sévère, - ayant des échecs thérapeutiques avec les formes orales. Seul le sumatriptan est utilisé par voie sous-cutanée. Il permet un soulagement de la migraine en 10 à 15 minutes après l injection. (2). - La voie orale Tous les triptans existent sous forme de comprimés. Les avantages de voie d administration orale sont : un meilleur confort des malades, une tolérance plus importante ainsi qu un moindre coût. Mais, le délai d action est plus long et cette voie ne peut être utilisée si le malade présente des vomissements (à l exception des formes orodispersibles). Des différences entre les triptans pris par voie orale existent et concernent essentiellement les paramètres pharmacocinétiques, l efficacité, la tolérance et les interactions médicamenteuses. (36). Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 6-18-

20 Tableau 4. Pharmacocinétique des triptans (132) TRIPTANS T max (h) Lipophilie Demi-vie T 1/2 (h) Biodisponibilité (%) Métabolisme Sumatriptan comprimé 50 mg 2,5 h 14 % spray nasal 10 et 20 mg solution injectable SC 6 mg Zolmitriptan 1 1,5 h Basse 2 h 16 % 0,4 h 96 % Hépatique (MAO) ; rénal (60 % sous forme inchangée) comprimé 2,5 mg 1,5 h 2,5 3 h 40 % comprimé orodispersible 2,5 mg 3 h Modérée 2,5 3 h 40 % Hépatique (MAO) ; 1 métabolite actif (Ndéméthylé), 2 métabolites inactifs (acide indole acétique, N-oxyde) Naratriptan comprimé 2,5 mg 2-3 h Elevée 6 h Elétriptan 63 % (homme) 74 % (femme) Hépatique (CYP1A2) ; rénal (70 % sous forme inchangée) comprimé 20 et 40 mg Almotriptan 1,5 h Elevée 4 h 50 % Hépatique (CYP3A4) ; 1 métabolite actif N- déméthylé (10-20 %) comprimé 12,5 mg 1,5 3 h Inconnue 3,5 h 70 % Hépatique (CYP3A4 et MAO) ; 1 métabolite actif (acide indole acétique) ; Rénal (50 % sous forme inchangée) Frovatriptan comprimé 2,5 mg 2 4 h Basse 25 h Rizatriptan (non commercialisé en France) 22 % (homme) 30 % (femme) Hépatique (CYP1A2) ; rénal (32 % sous forme inchangée) comprimé 10 mg lyoc 10 mg 1,2 h 1,6-2,5 h Modérée 2 h 45 % Hépatique (CYP2A6 et CYP1A2, MAO) Les comprimés sous forme orodispersible représentent une bonne alternative pour les malades ayant des difficultés pour avaler un comprimé. La rapidité de la dissolution de ces comprimés est un avantage car ils peuvent être pris sans eau. La prise est plus confortable pour les malades sujets aux nausées et aux vomissements. Ainsi, le rizatriptan et le zolmitriptan sous forme orodispersible diffèrent de leurs spécialités respectives en comprimé classique, par leur vitesse d action. Cette forme permet en effet un soulagement plus rapide de la migraine (24). Leurs profils clinique et pharmacocinétique sont similaires à ceux du rizatriptan et du zolmitriptan en comprimé au niveau des autres points de mesure. Le zolmitriptan sous forme orodispersible est cependant -19- Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 6