Pathogénie des vascularites associées aux ANCA
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- Dorothée Lefèvre
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1 Pathogénie des vascularites associées aux ANCA Luc Mouthon Internal Medicine department, Hôpital Cochin, Paris, France & French National Reference Center for Systemic Sclerosis Inserm U1016, Institut Cochin
2 Conflicts of interest Consultant: Actelion, CSL Behring, Cytheris, GSK, LFB Biotechnologies, Lilly, Pfizer Financial support to ARMIIC Investigator: Actelion, CSL Behring, Pfizer Financial support (grants): Actelion, CSL Behring, GSK, LFB Biotechnologies, Pfizer
3 Pathogénie des vascularites associées aux ANCA Introduction Pathogénicité des ANCA Pathogénicité des neutrophiles Génétique Environnement Pathogénicité des lymphocytes Controverse Conclusion
4 PHYSIOPATHOLOGIE DES VASCULARITES SYSTÉMIQUES TOUCHANT LES VAISSEAUX DE PETIT ET MOYEN CALIBRE Syndrome de Churg-Strauss Granulomatose de Wegener ANCA Polyangéite microscopique Périartérite noueuse Pas d ANCA
5 Anticorps anti-cytoplasme de PNN (ANCA) C-ANCA (anti-pr3) P-ANCA (anti-mpo)
6 Mouthon L et al. Presse Med 2012
7 Physiopathologie des Vascularites à ANCA Rôle Majeur des Neutrophiles Savigeet al, KidneyInt 2000 Neutrophiles pré-activés CD11b/CD18 O 2 - basal Activation par les ANCA Métabolisme oxydatif Voies signalisation: p38 MAPK, PI3K Rôle des ANCA Intérêt diagnostic Rôle pathogène anti-mpo (modèle Rag -/- ) Xiaoet al, J Clin Invest2002 Pouvoir Pathogène anti-pr3?
8 Pathogénicitédes ANCA
9 A. Immunisation des souris MPO-/- par la MPO murine B. Injection de à 10 8 splénocytes des souris MPO-/- immunisées par la MPO MPO -/- Purification des splénocytes anti-mpo Rag2 -/- Purification des IgG C. Injection des IgG purifiés Anti-MPO des souris MPO-/- immunisé par la MPO Ctrl Rag2 -/- Xiao, JCI 2002
10 Vascularites ANCA-positives: pathogénicité des Ac anti-mpo in vivo. Modèle d immunisation de la souris MPO -/- par la MPO murine (Xiao et al. JCI 2002) Transfert transplacentaire des ANCA anti-mpo à l origine d un syndrome pneumo-rénal (Bansal PJ, Tobin, PA. Ann Allergy Asthma Immunol 2004)
11 Pathogénicité des Ac anti-pr3 in vivo No spontaneous models of glomerulonephritis or of vasculitis associated with anti-pr3 antibodies, or indeed of PR3-ANCA in association with other autoantibodies, have been reported in rodents. More recently, Little et al. have reported, in abstract form, the use of humanised immunodeficient NOD SCID IL2receptor knockout mice, which received human haemopoetic stem cells and developed a human-mouse chimeric immune system. These mice developed mild glomerulonephritis and lung haemorrhage (but no evidence of granulomata) following passive transfer of PR3-ANCA containing IgG derived from patients with severe systemic vasculitis. Salama AD, Little MA. Curr Opin Rheumatol. 2012
12 Pathogénicitédes neutrophiles
13 Neutrophils as effectors of endothelium damage PMN and EC priming by TNFalpha is enhanced by ANCA : Selectin-mediated process Blocking of CD18 on PMN decreased ANCA-induced adhesion to EC ANCA promote migration of flowing PMN on EC ROS PR3 MPO EC damage In vitro : PR3 trigger IL-8, MCP-1 cytokine production in EC (Taekema-Roelvink et al JASN 2001) Purified MPO generates oxidant in EC (Yang et al Al J Pathol 2001) Pivotal role of serine proteinase versus ROS (Lu et al Arthritis Rheum 2006) ANCA stabilize adhesion under flow (Radford et al Arthritis Rheum 2001) In vivo : Up-regulation of endothelial ICAM-1 and VCAM-1 in biopsies from patients with AAV (Müller- Kobold et al 1998) Activated endothelium and vasculitis in the rat model of anti-mpo glomerulonephritis (intravital microscopy, Little et al Blood 2005) Circulating EC in patients with AAV (Woywodt et al. Ann Rheum Dis. 2006)
14 PR3 proteolytic enzyme selective inactivation of C1 inhibitor complement activation endothelial damage stimulates IL-8 production by EC
15 Expression membranaire de la PR3 et GW Chez un individu donné,coexisteraient dans des proportions constantes, des PNN exprimant à leur surface une grande quantité de PR3 membranaire et des PNN l exprimant faiblement. L expression de PR3 membranaire par une proportion importante de PNN : risque accru de développer une maladie inflammatoire, en particulier de GW (Witko-Sarsat VJ Am Soc Nephrol 1999). Une forte expression membranaire de la PR3 pourrait être corrélée avec l activité de la GW (Muller Kobold AC, J Rheumatol 1998) et associée à un risque plus élevé de rechutes (Rarok AA, J Am Soc Nephrol 2002) L allèle rare A-564 G du promoteur du gène de la PR3 : observé plus fréquemment chez des malades atteints de GW (Gencik et al, Kideny int 2000).
16 Physiopathologie de la PR3 dans la GW Expression membranaire constitutive PR3 Externalisation à la membrane induite par l apoptose Expression de PR3 induite par cytokines («Priming») Activation par ANCA ANCA anti-pr3 Activation neutrophiles Inhibition de la phagocytose macrophagique PR3 = «don t eat-me signal?» Sécretion de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines Phospholipidscramblase1 calreticuline CD16 CD18/CD11b CD177 Witko-Sarsat et al, Curr Opin Rheumatol 2010
17 ANCA-associatedvasculitis: distinct diseases? GPA: pathogenicroleof neutrophils/membrane expression of PR3? MPA: Pathogenicroleof anti-mpo ANCA? Millet A et al. In preparation
18 NEUTRO-VASC Etude de la fonction des neutrophiles et identification de marqueurs pronostiques au cours de la granulomatose avec polyangéite (GW) Investigateur coordonnateur : Pr Luc MOUTHON Pôle de Médecine interne, Centre National de Référence Maladies Systémiques et Autoimmunes Rares «Vascularites nécrosantes et sclérodermie systémique» Hôpital Cochin - Paris Gestionnaire : Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) représentée par le DRCD Laboratoire centralisé : Dr Véronique WITKO-SARSAT Equipe «Neutrophiles et Vascularites» INSERM U1016 Hôpital Cochin - Paris Unité de recherche clinique : URC/CIC Cochin-Necker ARC : Emilie VAILLANT Chef de projet : Séverine POIGNANT Hôpitaux Universitaires Paris Centre Cochin Broca Necker Site Tarnier - Paris
19 Génétique
20 Génétique Rares cas familiaux de MPA et de GW décrits des jumeaux HLA identiques : MPA avec atteinte rénale (Nowack et al, Am J Kidney Dis 1998) un père et son fils partageant le même haplotype HLA et vivant ensemble ont développé à 5 ans de distance un SCS et une GW, respectivement (Manganelli P et al, J Rhumatol 2003) Mutation du gène codant pour une proteine TAP - défaut d expression des molécules HLA de classe I, syndrome proche d une GW (Moins-Teisserenc HT,Lancet 1999)
21 Relationships between Clinical Subtype and ANCA Specificity in ANCA-Associated Vasculitisand Associations of the MHC Locus withproteinase3 ANCA and Myeloperoxidase ANCA Lyons PA et al, NEJM 2012
22 Associations of SNPsand ANCA-Associated Vasculitis, According to Clinical Syndromes Stratified on the Basis of ANCA Specificity. Lyons PA et al, NEJM 2012
23 GWAS: conclusions Genetic contribution to disease susceptibility, which differs between granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. Associations with HLA, SERPINA1, and PRTN3 are primarily aligned with ANCA specificity rather than with the clinically defined syndromes granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis, making it logical to consider including ANCA specificity in the diagnostic criteria for ANCA-associated vasculitis. Clinical trials that have considered ANCA-associated vasculitis as a single entity must be interpreted carefully
24 Probability of relapse-free survival by ANCA specificity for MPO and PR3 (A) and by MPO ANCA positivity and PR3 ANCA positivity, including kidney-limited disease (B), MPA (C), and GPA (D). ANCA specificity Kidneylimited disease MPA GPA Classification and diagnostic systems that incorporate ANCA specificity provide a more useful tool than the clinical pathologic category alone for predicting relapse. Lionaki S et al. A & R 2012
25 Environnement
26 Vascularites ANCA-positives et propylthiouracil (PTU) Maladie de Basedow, PTU pas de vascularite ANCA polyclonaux reconnaissant plusieurs épitopes de la chaîne lourde de la MPO vascularite ANCA dirigés contre un seul épitope de la chaîne lourde de la MPO (Fujieda M et al. Clin Nephrol 2005; 63:437-45). Le PTU lie la MPO et en modifie la conformation. Le PTU s accumule dans les PNN et est oxydé par la MPO et le peroxyde d hydrogène en une forme réactive (von Schmiedeberg S et al. Clin Immunol Immunopathol 1996; 80:162-70). Cette forme réactive est immunogène (rupture de tolérance vis-à-vis de la MPO); l arrêt du traitement ne suffit pas toujours à faire régresser les lésions de vascularite. Un autre anti-thyroïdien, le carbimazole, ne s accumule pas au sein des granules des PNN; rareté des vascularites observées sous ce traitement (Harper L et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 60:671-5). Guilpain et al. Presse Med. 2007
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28 Pathogénicitédes lymphocytes
29 B lymphocytes in GPA Efficacité d un traitement avec des anti-cd20 de type rituximab dans ces maladies. 2 études prospectives randomisées ont permis de mettre en évidence l effet bénéfique d un traitement par rituximab en traitement d attaque chez des patients ayant une GPA ou une MPA en poussée, équivalent à celui du cyclophosphamide. CD20 expression in an endonasal lesion from a case of Wegener s granulomatosis PR3 expression in a WG endonasal lesion CD38 expression in a WG endonasal lesion Voswinkel J et al. Ann Rheum Dis 2006;65:
30 Cytokines et différentiation des lymphocytes T helper
31 T-helper cells as new players in ANCA-associated vasculitides An expanded population of effector memory CD4+ T cells may contribute to tissue injury and disease progression. TRegs may differentiate into Th17 cells in the context of a proinflammatory environment. Nonfunctionality of TRegs may be caused by their conversion into IL-17-producing cells that may contribute to granulomatous vasculitis. Abdulahad WH. Arthr Res Ther 2011
32 Les controverses Acanti-complémentaire de la PR3 Acanti-LAMP2 NETs
33 Autoimmunityistriggeredby c-pr3 S aureus Pendergraft, Nature med 2004
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35 Molecularmimicry in pauci-immune focal necrotizing glomerulonephritis Anti-lysosomal membrane protein-2 (LAMP-2) are a new ANCA subtype Anti-LAMP-2 Abs cause pauci-immune FNGN when injected into rats. Anti-LAMP-2 Abs recognize a human LAMP-2 epitope (P41 49) with 100% homology to the bacterial adhesin FimH, with which they cross-react Kain R et al. Nature Med 2008
36 High Prevalence of Autoantibodies to hlamp-2 in ANCA Associated Vasculitis Kain R, JASN 2011 Roth AJ et al. Anti-LAMP- 2 antibodies are not prevalent in patients with AAV glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 2011.
37 Netting neutrophils in ANCA-associated vasculitis (I) Chromatin fibers, so-called neutrophil extracellular traps (NETs), are released by ANCA-stimulated neutrophils and contain PR3 and MPO. Deposition of NETs in kidneys and circulating MPO-DNA complexes suggest that NET formation triggers vasculitis and promotes the autoimmune response against neutrophil in AAV. Kessenbrock k, Nature Medicine 2009
38 Netting neutrophils in ANCA-associated vasculitis (II) TademaH et al. BacterialDNA motifs trigger ANCA production in ANCA-associated vasculitis in remission. Rheumatology MenegazziR et al. Killingby neutrophil extracellular traps: fact or folklore? Blood NauseefWM. Editorial: Nyetto NETs? A pause for healthy skepticism. J Leukoc Biol 2012.
39 Physiopathologie des vascularites ANCA-positives Ce qui est connu Le reste.
40 Conclusion Les vascularitesanca positives constituent un groupe hétérogène de maladies La spécificitédes ANCA (anti-mpo ou PR3) a plus de poids que la classification (MPA, GPA) au plan génétique MPA/GPA: deux entités différentes? Recrudescence d intérêt pour le lymphocyte B Controverses Nécessitéde mener des travaux de recherche au laboratoire, sur des patients parfaitement phénotypés, à partir d études cliniques
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