Prise en charge des fibromes utérins en présence d une infertilité autrement inexpliquée

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1 N 321, mars 2015 Prise en charge des fibromes utérins en présence d une infertilité autrement inexpliquée La présente directive clinique a été rédigée par le comité d endocrinologie de la reproduction et infertilité, analysée par le comité consultatif de médecine familiale et le comité de pratique clinique-gynécologie, et approuvée par le comité exécutif et le conseil d administration de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada. AUTEURS PRINCIPAUX Belina Carranza-Mamane, MD, Sherbrooke (Québec) Jon Havelock, MD, Vancouver (C.-B.) Robert Hemmings, MD, Montréal (Québec) COMITÉ D ENDOCRINOLOGIE DE LA REPRODUCTION ET INFERTILITÉ Anthony Cheung (coprésident), MD, Vancouver (C.-B.) Sony Sierra (coprésident), MD, Toronto (Ont.) Belina Carranza-Mamane, MD, Sherbrooke (Québec) Allison Case, MD, Saskatoon (Sask.) Cathie Dwyer, inf. aut., Toronto (Ont.) James Graham, MD, Calgary (Alb.) Jon Havelock, MD, Vancouver (C.-B.) Robert Hemmings, MD, Montréal (Québec) Kimberly Liu, MD, Toronto (Ont.) Ward Murdock, MD, Fredericton (N.-B.) Tannys Vause, MD, Ottawa (Ont.) Benjamin Wong, MD, Calgary (Alb.) COLLABORATRICE SPÉCIALE Margaret Burnett, MD, Winnipeg (Man.) Tous les collaborateurs nous ont fait parvenir une déclaration de divulgation. Mots clés : Female infertility, unexplained infertility, fibroid, leiomyoma, myomectomy, uterine artery embolization, in vitro fertilization, ovarian reserve, ulipristal acetate, magnetic resonance-guided focused ultrasound surgery. Résumé Objectif : Formuler des recommandations quant à la façon optimale d assurer la prise en charge des fibromes dans le contexte de l infertilité. Les options habituelles et novatrices de prise en charge des fibromes seront analysées en mettant l accent sur leur applicabilité chez les femmes qui souhaitent obtenir une grossesse. Options : La prise en charge des fibromes chez les femmes qui souhaitent obtenir une grossesse met d abord en jeu la documentation de la présence des fibromes en question et la détermination de la probabilité que ces derniers affectent le potentiel génésique. Dans un tel contexte, la prise en charge des fibromes s effectue principalement de façon chirurgicale; toutefois, il faut s assurer au préalable de mettre en balance les avantages factuels de l approche chirurgicale en matière d amélioration des issues cliniques et les risques propres à une telle approche. Issues : L amélioration des taux et des issues de grossesse que permet la prise en charge des fibromes chez les femmes aux prises avec l infertilité constitue l issue principale sur laquelle nous nous sommes attardés. Résultats : La littérature publiée a été récupérée par l intermédiaire de recherches menées dans PubMed, CINAHL et Cochrane Systematic Reviews en novembre 2013 au moyen d un vocabulaire contrôlé (p. ex. «leiomyoma», «infertility», «uterine artery embolization», «fertilization in vitro») et de mots clés (p. ex. «fibroid», «myomectomy») appropriés. Les résultats ont été restreints aux analyses systématiques, aux études observationnelles et aux essais comparatifs randomisés / essais cliniques comparatifs publiés en anglais et français. Aucune restriction n a été appliquée en matière de date. Les recherches ont été mises à jour de façon régulière et intégrées à la directive clinique jusqu en novembre La littérature grise (non publiée) a été identifiée par l intermédiaire de recherches menées dans les sites Web d organismes s intéressant à l évaluation des technologies dans le domaine de la santé et d organismes connexes, dans des collections de directives cliniques, dans des registres d essais cliniques, et auprès de sociétés de spécialité médicale nationales et internationales. J Obstet Gynaecol Can 2015;37(3 esuppl B):S1 S11 Ce document fait état des percées récentes et des progrès cliniques et scientifiques à la date de sa publication et peut faire l objet de modifications. Il ne faut pas interpréter l information qui y figure comme l imposition d un mode de traitement exclusif à suivre. Un établissement hospitalier est libre de dicter des modifications à apporter à ces opinions. En l occurrence, il faut qu il y ait documentation à l appui de cet établissement. Aucune partie de ce document ne peut être reproduite sans une permission écrite de la SOGC. MARCH JOGC MARS 2015 S1

2 Critères d évaluation des résultats et de classification des recommandations, fondés sur ceux du Groupe d étude canadien sur les soins de santé préventifs Niveaux de résultats* Catégories de recommandations I: Résultats obtenus dans le cadre d au moins un essai comparatif convenablement randomisé. II-1: Résultats obtenus dans le cadre d essais comparatifs non randomisés bien conçus. II-2: Résultats obtenus dans le cadre d études de cohortes (prospectives ou rétrospectives) ou d études analytiques cas-témoins bien conçues, réalisées de préférence dans plus d un centre ou par plus d un groupe de recherche. II-3: Résultats découlant de comparaisons entre différents moments ou différents lieux, ou selon qu on a ou non recours à une intervention. Des résultats de première importance obtenus dans le cadre d études non comparatives (par exemple, les résultats du traitement à la pénicilline, dans les années 1940) pourraient en outre figurer dans cette catégorie. III: Opinions exprimées par des sommités dans le domaine, fondées sur l expérience clinique, études descriptives ou rapports de comités d experts. A. On dispose de données suffisantes pour appuyer la mesure clinique de prévention. B. On dispose de données acceptables pour appuyer la mesure clinique de prévention. C. Les données existantes sont contradictoires et ne permettent pas de formuler une recommandation pour ou contre l usage de la mesure clinique de prévention; cependant, d autres facteurs peuvent influer sur la prise de décision. D. On dispose de données acceptables pour déconseiller la mesure clinique de prévention. E. On dispose de données suffisantes pour déconseiller la mesure clinique de prévention. L. Les données sont insuffisantes (d un point de vue quantitatif ou qualitatif) et ne permettent pas de formuler une recommandation; cependant, d autres facteurs peuvent influer sur la prise de décision. *La qualité des résultats signalés dans les présentes directives cliniques a été établie conformément aux critères d évaluation des résultats présentés dans le Rapport du Groupe d étude canadien sur les soins de santé préventifs 52. Les recommandations que comprennent les présentes directives cliniques ont été classées conformément à la méthode de classification décrite dans le Rapport du Groupe d étude canadien sur les soins de santé préventifs 52. Valeurs : La qualité des résultats est évaluée au moyen des critères décrits par le Groupe d étude canadien sur les soins de santé préventifs (Tableau). Avantages, désavantages et coûts : Les présentes recommandations devraient permettre la prise en charge adéquate des femmes qui présentent des fibromes et qui sont aux prises avec l infertilité, et ce, par la maximisation de leurs chances de grossesse grâce à la minimisation des risques mis en cause par la tenue de myomectomies inutiles. L atténuation des complications et l élimination des interventions inutiles devraient également mener à une baisse des coûts pour le système de santé. Déclarations sommaires 1. Les fibromes sous-séreux ne semblent pas exercer un effet sur la fertilité; la question de savoir si les fibromes intramuraux exercent un effet quelconque à cet égard demeure sans ABRÉVIATIONS CPR EAU ECR FIV FSH IR IRM LBR MR MRGfUS OPR taux de grossesse clinique embolisation de l artère utérine essai comparatif randomisé fécondation in vitro hormone folliculostimulante taux d implantation imagerie par résonance magnétique taux de naissance vivante taux de fausse couche chirurgie d ablation transcutanée par ultrasons focalisés qui sont guidés par IRM taux de grossesse en cours réponse définitive. Quoi qu il en soit, si les fibromes intramuraux exercent bel et bien un effet sur la fertilité, ce dernier semble être faible et être encore moins significatif lorsque l endomètre n est pas mis en cause. (II-3) 2. Puisque la prise en charge médicale des fibromes est actuellement associée à la suppression de l ovulation, à la diminution de la production d œstrogènes ou à la perturbation de l action ciblée des œstrogènes ou de la progestérone au niveau des récepteurs et qu une telle prise en charge dispose du potentiel de nuire au développement endométrial et à l implantation, elle ne peut être utilisée à titre traitement autonome pour contrer les fibromes au sein de la population infertile. (III) 3. La tenue d une évaluation préopératoire des fibromes sous-muqueux constitue un facteur essentiel pour la prise d une décision quant à la meilleure approche thérapeutique à adopter. (III) 4. Nous ne disposons que de peu de données probantes quant à l utilisation de sondes de Foley, d œstrogènes ou de dispositifs intra-utérins pour la prévention des adhérences intra-utérines à la suite d une myomectomie hystéroscopique. (II-3) 5. Au sein de la population infertile, les approches laparoscopique et par minilaparotomie donnent lieu à des taux de grossesse cumulatifs semblables; toutefois, l approche «laparoscopique» est associée à une récupération plus rapide, à une atténuation de la douleur postopératoire et à moins de cas de morbidité fébrile. (II-2) 6. Par comparaison avec la myomectomie, l embolisation de l artère utérine donne lieu à des taux moindres de grossesse, à des taux accrus de fausse couche et à plus d issues de grossesse indésirables. (II-3) Des études laissent également entendre que l embolisation de l artère utérine est associée à une atténuation de la réserve ovarienne, particulièrement chez les patientes plus âgées. (III) S2 MARCH JOGC MARS 2015

3 Prise en charge des fibromes utérins en présence d une infertilité autrement inexpliquée Recommandations 1. Chez les femmes qui sont aux prises avec l infertilité, des efforts devraient être déployés pour que l évaluation et la classification des fibromes (plus particulièrement en ce qui concerne ceux qui exercent des effets sur la cavité endométriale) soient adéquatement menées au moyen de l échographie transvaginale, de l hystéroscopie, de l hystéroéchographie ou de l imagerie par résonance magnétique. (III-A). 2. L évaluation préopératoire des fibromes sous-muqueux devrait non seulement comprendre la détermination de la taille des fibromes et de leur emplacement dans la cavité utérine, mais également la détermination de l épaisseur du myomètre résiduel se situant entre ces fibromes et la séreuse et celle du degré d envahissement de la cavité. À cette fin, les modalités à privilégier sont les suivantes : l utilisation combinée de l hystéroscopie et de l échographie transvaginale ou l hystéroéchographie. (III-B) 3. La prise en charge des fibromes sous-muqueux s effectue par hystéroscopie. La taille des fibromes devrait être inférieure à 5 cm, et ce, bien que des fibromes de plus grandes dimensions aient déjà été pris en charge par hystéroscopie; toutefois, la tenue d une deuxième intervention est souvent nécessaire. (III-B) 4. L hystérosalpingogramme ne constitue pas une modalité adéquate pour l évaluation et la classification des fibromes. (III-D) 5. Chez les femmes qui présentent une infertilité autrement inexpliquée, les fibromes sous-muqueux devraient être retirés de façon à permettre une amélioration des taux de conception et de grossesse. (II-2) 6. Le retrait des fibromes sous-séreux n est pas recommandé. (III-D) 7. Nous disposons de données probantes assez bonnes pour nous prononcer contre le recours à la myomectomie chez les femmes qui présentent des fibromes intramuraux (l intégrité de l endomètre ayant été confirmée par hystéroscopie) et une infertilité autrement inexpliquée, peu importe la taille des fibromes en question. (II-2D) Lorsque la patiente ne dispose d aucune autre option, les avantages de la myomectomie devraient être mis en balance avec les risques mis en cause; de plus, la prise en charge des fibromes intramuraux devrait alors être personnalisée. (III-C) 8. Lorsque les fibromes sont retirés par voie abdominale, l utilisation d une incision utérine antérieure devrait être favorisée pour minimiser la formation postopératoire d adhérences. (II-2A) 9. L élargissement du recours à l approche laparoscopique en matière de myomectomie pourrait être limité par le degré de difficulté technique qui est associé à cette intervention. La sélection des patientes devrait être personnalisée en fonction du nombre, de la taille et de l emplacement des fibromes utérins, ainsi qu en fonction des habiletés du chirurgien. (III-A) 10. D ordre général, les femmes (fertiles ou infertiles) qui cherchent à obtenir une grossesse ne devraient pas se voir offrir une embolisation de l artère utérine à titre d option pour la prise en charge de leurs fibromes utérins. (II-3E) Le résumé du présent document a été publié antérieurement dans : J Obstet Gynaecol Can 2015;37(3): INTRODUCTION Les fibromes utérins (aussi connus sous le nom de myomes ou de léiomyomes utérins) sont des tumeurs des cellules musculaires lisses; il s agit des tumeurs gynécologiques bénignes les plus courantes chez les femmes en âge de procréer 1. Leur présence est souvent constatée dans le cadre de l exploration qui est menée chez un couple aux prises avec l infertilité; par ailleurs, ces fibromes sont d origine monoclonale 2. Il est rare de constater des fibromes avant l apparition des premières règles; de plus, les fibromes connaissent habituellement une régression après la ménopause 3. Ils réagissent aux hormones et les œstrogènes semblent en promouvoir la croissance 4,5. Il a été démontré que les concentrations locales en œstrogènes sont plus élevées dans les myomes que dans le myomètre environnant, ce qui s explique peut-être par une concentration accrue en aromatase 6. La réactivité hormonale semble être accrue dans le cas des myomes sous-muqueux, par comparaison avec celle que présentent les myomes sous-séreux 7. ÉVALUATION ET CLASSIFICATION DES FIBROMES Les fibromes sous-muqueux exercent un effet négatif sur les taux d implantation, de grossesse clinique, de grossesse en cours, de fausse couche et de naissance vivante. L évaluation de la cavité utérine afin de déterminer si les fibromes en cause sont de type sous-muqueux constitue une caractéristique importante des systèmes de classification des fibromes. De nombreuses études ont omis d inclure une évaluation adéquate de la cavité utérine; ainsi, il est possible que des biais soient constatés dans le cadre de leurs résultats. L imagerie est dorénavant reconnue comme un outil nécessaire pour l évaluation préopératoire des myomes, particulièrement dans le cas des interventions cherchant à préserver l utérus 8. Il a été démontré que l échographie constitue un moyen adéquat, rapide, sûr et rentable de déterminer la taille, le nombre et l emplacement des fibromes 9. L échographie transvaginale permet l identification de fibromes dont le diamètre atteint aussi peu que 4-5 mm 10. Le recours à l échographie pourrait toutefois s avérer sous-optimal en présence de multiples fibromes (en raison des cônes d ombre qu ils génèrent) et aux fins de la tenue d une évaluation adéquate des effets qu exercent les fibromes sur l endomètre. On a également constaté que cette technique comptait une variabilité interobservateurs plus importante que celle de l IRM 11. L IRM a été bien étudiée pour ce qui est de l évaluation des utérus fibromateux, particulièrement en ce qui concerne la cartographie des fibromes et la détermination MARCH JOGC MARS 2015 S3

4 de leur pénétration sous-muqueuse. Il a été démontré que l IRM constitue la méthode d évaluation la plus fiable, par comparaison avec l échographie vaginale, l hystéroéchographie et l hystéroscopie, grâce à sa sensibilité de 100 % et à sa spécificité de 91 % (l étalon de référence étant l examen pathologique) 9. Les problèmes d accessibilité et les coûts élevés mis en cause constituent les principaux désavantages de l évaluation par IRM 8. On a souvent recours à l hystérosalpingographie pour évaluer la perméabilité tubaire chez les femmes aux prises avec l infertilité et pour écarter la présence d une pathologie intra-utérine. Cependant, en ce qui concerne l identification des lésions intra-utérines, l hystérosalpingographie compte une sensibilité et un coefficient de prévision d un test positif pouvant être aussi faibles que 50 % et 28,6 %, respectivement 12. Elle ne peut donc pas être considérée comme une méthode fiable lorsque l on cherche à écarter la présence d une distorsion endométriale attribuable à des myomes sous-muqueux. Certains ont affirmé que l hystéroéchographie (laquelle compte les avantages de l échographie pelvienne) était supérieure à l échographie transvaginale utilisée seule 13 et équivalente à l hystéroscopie, en ce qui concerne l évaluation des effets qu exercent les fibromes sur l endomètre 14. Il a été démontré que l hystéroéchographie compte une sensibilité et une spécificité élevées pour ce qui est de l identification des myomes sous-muqueux. Le risque d infection (environ 1 %) et l inconfort associé à l injection de solution saline stérile en constituent les principaux désavantages 13. À ce jour, aucune étude n a cherché à identifier le moyen optimal d évaluer les myomes utérins chez les femmes aux prises avec l infertilité. La question de savoir si l intégrité de la cavité endométriale doit être évaluée chez toutes ces femmes demeure également sans réponse. Quoi qu il en soit, il semble clair que l hétérogénéité des résultats des études qui ont tenté de clarifier tant la relation entre les fibromes et l infertilité que les effets du traitement sur la conception est en partie attribuable à une classification inadéquate des fibromes (et, en particulier, de leurs effets sur la cavité endométriale). Recommandations 1. Chez les femmes qui sont aux prises avec l infertilité, des efforts devraient être déployés pour que l évaluation et la classification des fibromes (plus particulièrement en ce qui concerne ceux qui exercent des effets sur la cavité endométriale) soient adéquatement menées au moyen de l échographie transvaginale, de l hystéroscopie, de l hystéroéchographie ou de l imagerie par résonance magnétique. (III-A) 2. L évaluation préopératoire des fibromes sousmuqueux devrait non seulement comprendre la détermination de la taille des fibromes et de leur emplacement dans la cavité utérine, mais également la détermination de l épaisseur du myomètre résiduel se situant entre ces fibromes et la séreuse et celle du degré d envahissement de la cavité. À cette fin, les modalités à privilégier sont les suivantes : l utilisation combinée de l hystéroscopie et de l échographie transvaginale ou l hystéroéchographie. (III-B) 3. La prise en charge des fibromes sous-muqueux s effectue par hystéroscopie. La taille des fibromes devrait être inférieure à 5 cm, et ce, bien que des fibromes de plus grandes dimensions aient déjà été pris en charge par hystéroscopie; toutefois, la tenue d une deuxième intervention est souvent nécessaire. (III-B) 4. L hystérosalpingogramme ne constitue pas une modalité adéquate pour l évaluation et la classification des fibromes. (III-D) EFFET DES FIBROMES SUR LA FONCTION GÉNÉSIQUE La prévalence des fibromes au sein de la population des femmes infertiles est une question qui suscite la controverse. Selon Donnez 15, la présence d un ou de multiples fibromes est constatée chez environ de 5 % à 10 % des femmes aux prises avec l infertilité. Toutefois, lorsque toutes les autres causes d infertilité sont écartées, la présence de fibromes n est constatée que chez de 1 % à 2 % des femmes restantes 16. L infertilité et l âge ont tous deux été associés à la présence de myomes et pourraient donc constituer des facteurs confusionnels en ce qui a trait aux résultats des études qui tentent de clarifier la relation entre les fibromes et l infertilité 17. Aucune étude n a encore été conçue au moyen d un devis qui permettrait adéquatement de démontrer l existence d une relation causale directe entre la présence de fibromes et l infertilité. De nombreuses hypothèses ont été formulées pour expliquer la façon dont les fibromes pourraient causer l infertilité. Des études de perfusion ont indiqué que l irrigation sanguine des fibromes utérins est inférieure à celle du myomètre adjacent La circulation sanguine transitant par les artères utérines est également différente dans le cas des utérus fibromateux, par comparaison avec les utérus qui ne le sont pas 21. Ces constatations et la présence possible d une inflammation endométriale et d une altération du milieu hormonal local pourraient nuire à l implantation des embryons. Les myomes semblent également altérer la contractilité utérine, ce qui pourrait nuire aux interactions entre les spermatozoïdes et l ovule ou à la migration de l embryon 4,15. Cela pourrait être particulièrement le cas des S4 MARCH JOGC MARS 2015

5 Prise en charge des fibromes utérins en présence d une infertilité autrement inexpliquée utérus qui présentent de multiples gros fibromes et une importante distorsion de la cavité utérine. Six analyses systématiques ou méta-analyses publiées entre 2001 et ,22 26 ont cherché à savoir si les fibromes exerçaient un effet sur la fertilité. Dans l ensemble, les femmes qui présentent des fibromes semblent connaître une fertilité amoindrie. La présence de fibromes, peu importe leur emplacement, entraîne une baisse considérable des taux d implantation et de grossesse clinique (RR, 0,821; IC à 95 %, 0,722-0,932, P = 0,002; et RR, 0,849; IC à 95 %, 0,734-0,982, P < 0,03, respectivement) 25. Les effets du nombre et de la taille des fibromes sur la fertilité n ont pas été clairement élucidés 17. La réussite génésique semble, cependant, être associée à l emplacement des fibromes. Les fibromes sous-séreux ne semblent pas exercer un effet sur la fertilité; toutes les analyses systématiques et les méta-analyses s entendent sur ce point. Toutefois, il a été uniformément démontré que les fibromes sous-muqueux (fibromes exerçant un effet sur l endomètre) exerçaient un effet négatif sur les taux d implantation, de grossesse clinique, de fausse couche et de naissance vivante / de grossesse en cours; cependant, les études disponibles sont rares et de faible envergure (IR : RR, 0,283; IC à 95 %, 0,123-0,649, P = 0,003; CPR : RR, 0,363; IC à 95 %, 0,179-0,737, P = 0,005; MR : RR, 1,678; IC à 95 %, 1,373-2,051, P = 0,022; LBR/OPR : RR, 0,318; IC à 95 %, 0,119-0,850, P < 0,001) 25. Les effets qu exercent les fibromes intramuraux et la prise en charge de ces derniers sont encore les deux aspects qui suscitent le plus de débats. La discordance des résultats d études pourrait être attribuable en partie à une évaluation inadéquate de la cavité endométriale donnant lieu à l inclusion erronée des fibromes sous-muqueux au sein du groupe des fibromes intramuraux. Lorsque l on ne tient compte que de la plus récente méta-analyse de bonne qualité, les fibromes intramuraux semblent en fait exercer un effet tant sur le IR que sur le CPR (RR, 0,684; IC à 95 %, 0,587-0,796, P < 0,001; et RR, 0,810; IC à 95 %, 0,696-0,941, P = 0,006, respectivement); toutefois, cet effet est inférieur à celui qu exercent les fibromes sous-muqueux. Aucun effet n a été constaté en ce qui concerne les LBR/OPR; toutefois, le nombre des études s étant penchées sur cet aspect était faible 25. Cette constatation est demeurée significative, peu importe le devis d étude. Elle est également demeurée significative lorsque l on ne tenait compte que des études portant sur la FIV, exception faite de l étude menée par Sunkara et coll. 27, dans le cadre de laquelle une baisse du LBR a été constatée chez les femmes se soumettant à une FIV en présence de fibromes intramuraux (RR, 0,79; IC à 95 %, 0,70-0,88, P < 0,001). Cette discordance en ce qui concerne les résultats des études portant sur la FIV pourrait s expliquer par le fait que les auteurs en question se sont abstenus de neutraliser les effets de l âge et du nombre de cycles de FIV. Lorsque l on ne tient compte que des études ayant inclus une évaluation hystéroscopique adéquate de la cavité utérine, le taux d implantation demeure le seul taux à être considérablement affecté par la présence de fibromes intramuraux 25. La taille des fibromes n a pas semblé exercer un effet sur ces résultats; toutefois, les fibromes intramuraux de grandes dimensions auraient vraisemblablement fait l objet d une prise en charge chirurgicale et n auraient donc pas figuré dans de telles études. La plupart des études englobaient les fibromes intramuraux qui étaient < 5 cm. Aucune étude ne s est penchée sur la distance entre le pourtour du fibrome et l endomètre. Une seule étude rétrospective a évalué les effets d un fibrome intramural unique sur les issues de la FIV dont la mise en œuvre était attribuable à un facteur masculin grave. La cavité endométriale a été évaluée par hystéroscopie chez toutes les patientes. La taille des fibromes se situait entre 5 et 43 mm. Le IR et le CPR étaient semblables chez les cas (n = 61) et les témoins (n = 444) 28. Bien que l on ait constaté que les taux de fausse couche connaissaient une hausse chez les femmes présentant des fibromes intramuraux (RR, 1,747; IC à 95 %, 1,22-2,489, P = 0,002), cette hausse disparaissait lorsque l on ne tenait compte que des études ayant procédé à une évaluation adéquate des effets sur la cavité 25. Le fait de chercher à déterminer si les taux de grossesse connaissent une hausse plus marquée après le retrait des fibromes qu après la mise en œuvre d une prise en charge non interventionniste constitue une autre façon de déterminer si une pathologie utérine exerce un effet sur les taux de conception. Il est tout aussi important de s assurer que le traitement n exerce pas intrinsèquement un effet négatif sur la fertilité, plus particulièrement dans le cas des interventions chirurgicales pouvant entraîner la formation de tissu cicatriciel et d adhérences (dont la capacité à exercer des effets néfastes sur les taux de conception est connue). Les études portant sur la prise en charge des léiomyomes chez les femmes aux prises avec l infertilité sont peu nombreuses et de faible envergure. Deux types de groupes témoins ont été utilisés : des femmes chez qui les fibromes ont été laissés in situ et des femmes qui ne présentaient pas de fibromes et chez qui l infertilité demeurait inexpliquée. Aucun essai de grande envergure ne s est penché sur les effets de la myomectomie chez les femmes qui présentent des fibromes sous-muqueux. Une méta-analyse portant sur les études de faible envergure disponibles a constaté que la myomectomie hystéroscopique conférait un avantage manifeste, par comparaison avec le fait de laisser les fibromes in situ, en ce qui concerne le CPR (RR, 2,034; IC à 95 %, 1,081 - MARCH JOGC MARS 2015 S5

6 3,826, P = 0,028). À la suite de la myomectomie, les taux de grossesse deviennent statistiquement semblables à ceux des femmes sans fibromes qui sont aux prises avec l infertilité 25. En ce qui concerne le recours au retrait chirurgical des fibromes intramuraux dans le but de rehausser la fertilité, les données dont nous disposons ne parviennent pas à démontrer que la myomectomie confère un avantage manifeste par comparaison avec le fait de laisser les myomes in situ. 1. Les fibromes sous-séreux ne semblent pas exercer un effet sur la fertilité; la question de savoir si les fibromes intramuraux exercent un effet quelconque à cet égard demeure sans réponse définitive. Quoi qu il en soit, si les fibromes intramuraux exercent bel et bien un effet sur la fertilité, ce dernier semble être faible et être encore moins significatif lorsque l endomètre n est pas mis en cause. (II-3) PRISE EN CHARGE MÉDICALE La prise en charge médicale contemporaine des fibromes utérins exploite la réactivité de ceux-ci aux œstrogènes et à la progestérone; quoi qu il en soit, aucun agent pharmacologique ne permet l élimination des fibromes. Ainsi, la prise en charge médicale constitue essentiellement une option de traitement pour la maîtrise des symptômes. Nous disposons de plusieurs agents qui permettent d assurer la prise en charge des fibromes utérins par l intermédiaire de la maîtrise des symptômes, de la diminution du volume des fibromes et de l atténuation de la perte sanguine menstruelle. Les agents les plus couramment utilisés sont les analogues de la GnRH. Des traitements novateurs d apparition récente (dont les inhibiteurs de l aromatase, le mifépristone, les modulateurs sélectifs des récepteurs œstrogéniques et les modulateurs sélectifs des récepteurs de la progestérone) se sont avérés prometteurs pour ce qui est de l atténuation des symptômes et de la régression des fibromes, et ce, tout en ne donnant pas lieu aux symptômes d hypo-œstrogénie qui sont associés aux analogues de la GnRH. 2. Puisque la prise en charge médicale des fibromes est actuellement associée à la suppression de l ovulation, à la diminution de la production d œstrogènes ou à la perturbation de l action ciblée des œstrogènes ou de la progestérone au niveau des récepteurs et qu une telle prise en charge dispose du potentiel de nuire au développement endométrial et à l implantation, elle ne peut être utilisée à titre traitement autonome pour contrer les fibromes au sein de la population infertile. (III) PRISE EN CHARGE CHIRURGICALE Les essais bien conçus traitant des interventions chirurgicales dans le contexte de la myomectomie et de l infertilité sont rares : un seul ECR a été publié à ce jour 28. Ce dernier a constaté une amélioration des taux de conception spontanée à la suite du retrait chirurgical de fibromes sousmuqueux; toutefois, ces chercheurs ont également constaté que, à la suite du retrait de fibromes intramuraux ou sousséreux, les taux de grossesse n étaient pas meilleurs qu au sein d un groupe de femmes faisant l objet d une prise en charge non interventionniste (fibromes intramuraux/sousséreux laissés in situ). Une méta-analyse récente a constaté des résultats semblables, soit une amélioration des taux de grossesse chez les femmes infertiles qui ont subi une chirurgie visant le retrait de leurs fibromes sous-muqueux, mais non pas chez celles qui ont subi une chirurgie visant le retrait de leurs fibromes intramuraux 25. La prise en charge chirurgicale des fibromes peut être associée à de la morbidité. Puisqu elle a été associée à des adhérences tant pelviennes qu intra-utérines, tout avantage potentiel attribuable au retrait des fibromes pourrait être neutralisé par les effets nuisibles de la chirurgie sur l intégrité utérine. De surcroît, les conséquences de la myomectomie sur les issues de grossesse ne sont pas négligeables. Il est donc impératif que la prise en charge chirurgicale des fibromes visant à rectifier l infertilité ne soit mise en œuvre que lorsque nous disposons de données qui indiquent que le recours à une telle intervention mènera à une amélioration des issues de grossesse. Il est toutefois possible que, dans le cas de certaines patientes infertiles, le retrait chirurgical des fibromes soit mis en œuvre pour des raisons autres que l infertilité, comme pour le soulagement des symptômes liés à la pression ou la prise en charge chirurgicale de troubles menstruels attribuables aux fibromes. Recommandations 5. Chez les femmes qui présentent une infertilité autrement inexpliquée, les fibromes sous-muqueux devraient être retirés de façon à permettre une amélioration des taux de conception et de grossesse. (II-2) 6. Le retrait des fibromes sous-séreux n est pas recommandé. (III-D) 7. Nous disposons de données probantes assez bonnes pour nous prononcer contre le recours à la myomectomie chez les femmes qui présentent des fibromes intramuraux (l intégrité de l endomètre ayant été confirmée par hystéroscopie) et une infertilité autrement inexpliquée, peu importe la taille des fibromes en question. (II-2D) Lorsque S6 MARCH JOGC MARS 2015

7 Prise en charge des fibromes utérins en présence d une infertilité autrement inexpliquée la patiente ne dispose d aucune autre option, les avantages de la myomectomie devraient être mis en balance avec les risques mis en cause; de plus, la prise en charge des fibromes intramuraux devrait alors être personnalisée. (III-C) En ce qui concerne la prise en charge des fibromes, l approche chirurgicale peut être vaginale ou abdominale. L approche abdominale peut s effectuer par laparotomie ou laparoscopie. L approche adoptée dépendra de la taille et de l emplacement des fibromes, ainsi que des habiletés du praticien. La décision de procéder à une myomectomie aux fins de l amélioration des issues de fertilité devrait, particulièrement lorsque la laparotomie est recommandée, être mise en balance avec les antécédents cliniques de la patiente en matière de fertilité, les plans subséquents en ce qui a trait aux traitements contre l infertilité et l estimation de la fécondabilité avec ou sans myomectomie. Myomectomie hystéroscopique La myomectomie hystéroscopique constitue l approche chirurgicale la moins effractive en ce qui concerne le retrait de fibromes. Il s agit de l approche la plus efficace pour les patientes qui présentent des fibromes sous-muqueux entièrement situés dans la cavité utérine (type 0) ou des fibromes dont au moins 50 % du volume est situé dans la cavité utérine (type I). Les fibromes dont moins de 50 % du volume est situé dans la cavité utérine (type II) sont beaucoup plus difficiles à réséquer de façon intégrale et sont plus souvent associés à la nécessité de procéder à d autres interventions 29,30. De plus, il est généralement recommandé de ne procéder à une myomectomie hystéroscopique qu en présence de fibromes dont la taille est inférieure à 5 cm; toutefois, des interventions de résection hystéroscopique ont déjà été menées pour retirer des fibromes de plus de 5 cm et de type II La tenue d une évaluation préopératoire des fibromes sous-muqueux constitue un facteur essentiel pour la prise d une décision quant à la meilleure approche thérapeutique à adopter. (III) Parmi les complications tardives qui pourraient altérer davantage la fertilité à la suite d une myomectomie hystéroscopique, les adhérences intra-utérines sont celles qui suscitent le plus de préoccupations. Dans le cadre d une étude, l incidence des adhérences intra-utérines à la suite d une myomectomie hystéroscopique se situait à 7,5 % 32. De multiples formes de traitement adjuvant postopératoire (dont la mise en œuvre d une œstrogénothérapie pendant de 4 à 8 semaines ou l insertion d un dispositif intra-utérin, d une sonde de Foley pédiatrique ou d un autre type de ballonnet pendant une semaine à la suite de l intervention) ont été utilisées dans le but de prévenir l apparition d autres adhérences. Cependant, peu de données probantes soutiennent l utilisation de ces traitements postopératoires 33, Nous ne disposons que de peu de données probantes quant à l utilisation de sondes de Foley, d œstrogènes ou de dispositifs intra-utérins pour la prévention des adhérences intra-utérines à la suite d une myomectomie hystéroscopique. (II-3) Myomectomie abdominale La myomectomie abdominale constitue une intervention chirurgicale efficace pour les femmes qui souhaitent préserver leur fertilité et qui connaissent des symptômes liés à la pression attribuables à l effet de masse qu exercent les fibromes de grandes dimensions. Une telle intervention peut également être mise en œuvre chez les femmes qui souhaitent préserver leur fertilité et qui connaissent une ménorragie symptomatique qui ne peut être maîtrisée au moyen d un traitement médical ni être efficacement prise en charge au moyen d une myomectomie hystéroscopique. Compte tenu des améliorations qui ont été apportées aux techniques de myomectomie hystéroscopique, le recours à la myomectomie abdominale dans le but de rehausser la fertilité ne vise plus qu un faible sous-groupe de patientes infertiles présentant des fibromes. Le recours à la myomectomie abdominale est actuellement indiqué dans le cas des patientes infertiles qui présentent de gros (> 5 cm) fibromes sous-muqueux de type II ou qui présentent des fibromes de type II dont la surface externe se situe à moins de 1 cm de la séreuse utérine. L objectif (semblable à celui de la myomectomie hystéroscopique visant à contrer l infertilité) consiste à retirer l intégralité du fibrome et à restaurer une cavité utérine de taille et d architecture normales. La myomectomie abdominale peut être menée par l intermédiaire d une incision verticale sous-ombilicale (en présence de gros fibromes), au moyen d une mini-laparotomie par l intermédiaire d une incision de Pfannenstiel (en présence de petits fibromes, habituellement < 10 cm) ou de façon laparoscopique. La formation postopératoire d adhérences à la suite d une myomectomie compte une probabilité extrêmement élevée : dans le cadre d une étude, elle était de 94 % lorsque l incision était pratiquée dans la paroi utérine postérieure et de 55 % lorsqu elle était pratiquée dans la paroi utérine antérieure. De toute évidence, ces adhérences pourraient exercer des effets négatifs sur la fertilité chez les femmes qui connaissent déjà des difficultés à ce sujet. Les adhérences en question ont été libérées au cours de la laparoscopie de second regard menée six semaines à la suite de la myomectomie, ce qui a mené à un taux de grossesse cumulatif de 67 % à 12 mois postmyomectomie 35. MARCH JOGC MARS 2015 S7

8 Recommandation 8. Lorsque les fibromes sont retirés par voie abdominale, l utilisation d une incision utérine antérieure devrait être favorisée pour minimiser la formation postopératoire d adhérences. (II-2A) Les pratiques optimales pour la prévention des adhérences dans le cadre de la chirurgie gynécologique ont fait l objet d une description exhaustive dans d autres documents 36. Deux ECR (regroupant 267 patientes au total) ont comparé les issues génésiques de la myomectomie laparoscopique et de la myomectomie par laparotomie. Dans le premier de ces essais portant sur des patientes qui subissaient une myomectomie dans le but de contrer leur infertilité et de se voir retirer au moins un fibrome > 5 cm, les taux de grossesse étaient semblables au sein des groupes «laparoscopie» et «laparotomie» (53,6 % vs 55,9 %) 37. Les patientes du groupe «laparoscopie» ont connu un taux moindre de morbidité fébrile (26,2 % vs 12,1 %), une hospitalisation de plus courte durée et une chute postopératoire moindre du taux d hémoglobine. Dans le cadre du deuxième essai, les taux de grossesse cumulatifs étaient semblables au sein des groupes «laparoscopie» et «laparotomie» (52,9 % vs 38,2 %), 12 mois à la suite de l intervention 38. Les taux de fausse couche et d accouchement préterme ont également été semblables d un groupe à l autre et ressemblaient aux taux prévus au sein de la population générale. Fait intéressant, au sein du sous-groupe des patientes subissant une myomectomie en raison d indications qui n étaient pas liées à la fertilité, le taux de grossesse cumulatif était supérieur chez les patientes du groupe «laparoscopie» (73,7 % vs 50 %). Dans le cadre de cette étude, il semble que la myomectomie ne constituait pas une contre-indication à l accouchement vaginal : 31 % de toutes les patientes ayant accouché ont connu un accouchement vaginal réussi. 5. Au sein de la population infertile, les approches laparoscopique et par minilaparotomie donnent lieu à des taux de grossesse cumulatifs semblables; toutefois, l approche «laparoscopique» est associée à une récupération plus rapide, à une atténuation de la douleur postopératoire et à moins de cas de morbidité fébrile. (II-2) Recommandation 9. L élargissement du recours à l approche laparoscopique en matière de myomectomie pourrait être limité par le degré de difficulté technique qui est associé à cette intervention. La sélection des patientes devrait être personnalisée en fonction du nombre, de la taille et de l emplacement des fibromes utérins, ainsi qu en fonction des habiletés du chirurgien. (III-A) NOUVEAUX MODES DE PRISE EN CHARGE DES FIBROMES ET DE L INFERTILITÉ Au cours de la dernière décennie, un nombre croissant de patientes présentant des fibromes utérins symptomatiques ont demandé à se prévaloir d options de traitement sûres et efficaces permettant d épargner l utérus et le «potentiel génésique». La présente section a pour objectif de passer en revue les nouvelles techniques importantes permettant d assurer la prise en charge des fibromes utérins tout en préservant l utérus et, plus particulièrement, de traiter de leur utilisation chez les femmes qui présentent des fibromes et qui sont aux prises avec l infertilité. Parmi les traitements permettant de préserver l utérus les plus récents, on trouve l ablation au laser, l occlusion laparoscopique et vaginale des artères utérines, la MRGfUS et l EAU. Cependant, bon nombre de ces techniques n ont pas été utilisées à grande échelle et nous ne disposons donc pas de données suffisantes quant à leurs issues génésiques chez des patientes tentant d obtenir une grossesse pour formuler des recommandations. Nous passons ici en revue deux techniques autres que la myomectomie, soit l EAU et la MRgFUS, dont l utilisation fait actuellement l objet d évaluations pour ce qui est des patientes qui souhaitent préserver leur fertilité. Embolisation de l artère utérine : Technique et indications L EAU a été mise en œuvre pour la première fois en 1995 dans le cadre de la prise en charge des fibromes utérins 39. L embolisation utérine a été bien étudiée à titre de solution de rechange à la myomectomie et à l hystérectomie, principalement chez les femmes qui ne souhaitent plus connaître de grossesse, et est progressivement devenue l un des modes de traitement conservateurs non effractifs les plus vastement utilisés pour contrer les fibromes utérins à la suite de la myomectomie. Parmi les contre-indications actuelles de l EAU, on trouve la grossesse, l infertilité (ou le souhait de connaître une grossesse), les résultats cliniques et d imagerie semblant indiquer la présence d une tumeur maligne gynécologique, la réaction anaphylactique au produit de contraste, l insuffisance rénale et la coagulopathie 40. Des études d IRM menées dans les heures ayant suivi une embolisation ont révélé une ischémie transitoire du corps et du fond de l utérus (affectant l endomètre et les couches interne et médiane du myomètre) qui se résorbe de 48 à S8 MARCH JOGC MARS 2015

9 Prise en charge des fibromes utérins en présence d une infertilité autrement inexpliquée 72 heures plus tard; toutefois, ces études ont également constaté que les fibromes subissent alors un infarctus irréversible 41. Bien que certains aient indiqué que des adhérences intra-abdominales en viennent à se former à la suite d une telle intervention, leur présence est beaucoup moins courante qu à la suite d une myomectomie 42,43. Ces constatations laissent toutefois sous-entendre la possibilité de voir une telle intervention mener à des lésions endométriales irréversibles et à la formation d adhérences, lesquelles pourraient nuire aux femmes qui sont déjà aux prises avec l infertilité. Fertilité chez les patientes qui ont subi une EAU Bien que la survenue d une grossesse spontanée soit possible à la suite d une EAU, ce mode de traitement conservateur est actuellement contre-indiqué chez les femmes qui cherchent à connaître une grossesse. D ordre général, les données sur l EAU chez les femmes qui présentent des fibromes et qui sont aux prises avec l infertilité demeurent difficiles à interpréter, et ce, en raison de l hétérogénéité des patientes (les études en question englobent les femmes qui subissent une EAU pour contrer leurs fibromes symptomatiques, mais également celles qui connaissent une hémorragie postpartum) et de l inclusion pratiquement exclusive des femmes qui ne souhaitent plus connaître de grossesses. Les meilleures données probantes comparatives disponibles sont issues d un ECR mené par Mara et coll 44. Dans le cadre de cet essai, 121 patientes souhaitant connaître une grossesse et présentant des fibromes intramuraux > 4 cm ont été affectées à un groupe devant subir une EAU (n = 58) ou à un groupe devant subir une myomectomie abdominale (ouverte ou laparoscopique, selon les préférences du chirurgien) (n = 63). Cinquante pour cent des patientes du groupe «EAU» sont parvenues à connaître une grossesse, par comparaison avec 78 % des patientes du groupe «myomectomie». Le RR de ne pas connaître une grossesse était de 2,22 (IC à 95 %, 1,11-4,44) chez les patientes du groupe «EAU», tandis que leur RR de connaître une fausse couche était de 2,79 (IC à 95 %, 1,25-6,22). Ainsi, la myomectomie a été associée à plus de grossesses et d accouchements que l EAU, ainsi qu à un taux moindre de fausse couche pour une période allant jusqu à deux ans à la suite du traitement. Un nombre considérablement supérieur de femmes (bien que les données utilisées aient été de faible envergure) du groupe «EAU» présentaient un taux de FSH > 10 UI/l six mois à la suite de l intervention (13,8 % vs 3,2 %; P < 0,05), ce qui constitue une autre constatation qui suscite des préoccupations quant à l utilisation de l EAU chez les femmes qui sont aux prises avec l infertilité. D autres études ont constaté une atténuation de la réserve ovarienne et une hausse de l insuffisance ovarienne chez les femmes ayant subi une EAU, particulièrement chez les femmes qui en sont à un âge plus avancé en ce qui concerne la reproduction. Une aménorrhée transitoire ou permanente associée à une atténuation de la réserve ovarienne a été signalée (incidence de 1 %-2 % chez les femmes de moins de 45 ans) 45. Une étude prospective menée par Hovsepian et coll. a constaté, chez des patientes dont l âge se situait entre 35 et 40 ans, une hausse transitoire du taux de FSH, trois mois à la suite de l EAU; toutefois, après six mois, leurs taux de FSH étaient semblables à ceux des patientes ayant subi une myomectomie ou une hystérectomie 46. Une autre étude a constaté, chez des patientes de près de 45 ans, une atténuation de la réserve ovarienne (exprimée par une hausse du taux de FSH et une baisse du taux d hormone antimüllérienne) dont la durée atteignait au moins 24 mois à la suite de l EAU et de l hystérectomie 47. Il est important de mentionner que le taux de FSH constitue un faible marqueur de la réserve ovarienne et un faible facteur prédictif de la réaction ovarienne à la FIV. Il s agit également d un marqueur dont la manifestation survient après celle de la numération des follicules antraux ou du taux d hormone antimüllérienne (il a été démontré que ceux-ci comptaient des sensibilités et des spécificités beaucoup plus élevées pour ce qui est de la réaction à la FIV). Puisque le recours à la FIV s avère habituellement requis chez les femmes qui sont aux prises avec une infertilité inexpliquée, la réserve ovarienne devrait constituer une préoccupation importante dans la prise en charge des fibromes. Malheureusement, nous ne disposons pas de données issues d essais ayant utilisé des marqueurs adéquats en ce qui concerne les effets de l EAU sur la réserve ovarienne chez les femmes en âge de procréer. On a également constaté que l incidence de la césarienne et celle de l hémorragie postpartum étaient plus élevées à la suite de l EAU (66 % vs 48,5 %; RC : 2,1, IC à 95 % : 1,4-2,9; et 13,9 % vs 2,5 %; RC : 6,4; IC à 95 % : 3,5-11,7, respectivement) que dans le cadre des grossesses témoins appariées en fonction de l âge et de l emplacement des fibromes 48. Des préoccupations subsistent également au sujet de la formation de synéchies attribuable à l enclavement de petites particules dans le système vasculaire endométrial, ainsi qu au sujet des issues obstétricales chez les femmes qui obtiennent une grossesse après avoir subi une EAU. Cette dernière a été associée à des risques accrus de fausse couche spontanée, d accouchement préterme, de placentation anormale et d hémorragie postpartum 49. MARCH JOGC MARS 2015 S9

10 6. Par comparaison avec la myomectomie, l embolisation de l artère utérine donne lieu à des taux moindres de grossesse, à des taux accrus de fausse couche et à plus d issues de grossesse indésirables. (II-3) Des études laissent également entendre que l embolisation de l artère utérine est associée à une atténuation de la réserve ovarienne, particulièrement chez les patientes plus âgées. (III) Recommandation 10. D ordre général, les femmes (fertiles ou infertiles) qui cherchent à obtenir une grossesse ne devraient pas se voir offrir une embolisation de l artère utérine à titre d option pour la prise en charge de leurs fibromes utérins. (II-3E) Chirurgie d ablation transcutanée par ultrasons focalisés qui sont guidés par IRM En 2004, la Federal Drug Administration américaine a approuvé l utilisation de la MRgFUS pour la prise en charge des fibromes utérins. Cette technique met en jeu la destruction des fibromes utérins par nécrose de coagulation (obtenue en chauffant les tissus ciblés à une température supérieure à 70 C au moyen de la concentration de nombreux faisceaux d ultrasons à haute fréquence). Pour assurer une précision maximale, les faisceaux d ultrasons sont guidés par IRM (laquelle dispose de la meilleure résolution et de la meilleure sensibilité pour ce qui est de la détection des fibromes utérins) 50. À l échelle internationale, treize sites ont récemment fait état de 54 grossesses chez 51 femmes à la suite d une MRgFUS 51. Ces femmes avaient auparavant déclaré qu elles ne souhaitaient plus connaître de grossesses et leur âge moyen était de 37,2 ans. Le taux de fausse couche était de 26 %; 42 % de ces femmes avaient accouché au moment de la publication, tandis que 20 % des grossesses étaient en cours. Soixante-quatre pour cent de ces femmes ont connu un accouchement vaginal et le poids de naissance moyen était de 3,3 kg. Deux cas de placenta prævia ont été constatés dans ce groupe de patientes. Une seule patiente a connu une complication grave à la suite d une myomectomie menée au moment d une césarienne (sa deuxième grossesse s est déroulée sans pépins). À ce jour, nous ne disposons d aucun essai ayant comparé la MRgFUS à la myomectomie ou s étant penché sur son utilisation chez des femmes pour lesquelles les fibromes et l infertilité constituent les principales préoccupations. La tenue d autres études s avère requise avant que l on puisse offrir ce traitement aux femmes qui présentent des fibromes et qui connaissent une infertilité autrement inexpliquée. RÉSUMÉ Les femmes qui présentent des fibromes et des antécédents d infertilité autrement inexpliquée représentent un défi. Chez ces femmes, ces fibromes pourraient occasionner ou non des symptômes. Elles pourraient présenter un ou plusieurs fibromes n étant détectables que par échographie, tout comme elles pourraient présenter des fibromes étant facilement palpables par examen abdominal. En présence d un trouble si hétérogène, il est difficile de mener des études et de formuler des conclusions adéquates. Les questions persistent quant à l effet des fibromes sur la reproduction. Les fibromes sous-muqueux semblent exercer un effet, ce qui ne semble pas être le cas des fibromes sous-séreux. Bien que les fibromes intramuraux puissent exercer un effet, la tenue d études randomisées comptant une évaluation adéquate de l atteinte intracavitaire s avère nécessaire pour que l on puisse déterminer de façon satisfaisante si les avantages du traitement l emportent sur les graves risques chirurgicaux et obstétricaux qui découlent de la myomectomie. La prise en charge des fibromes devrait être personnalisée et la symptomatologie pourrait constituer un facteur décisif en ce qui concerne le retrait ou non d un fibrome. La myomectomie demeure l étalon de référence en matière de traitement. RÉFÉRENCES 1. Salman T, Davis C. Uterine fibroids, management and effect on fertility. Curr Opin Obstet Gynecol 2010;22: Okolo S. Incidence, aetiology and epidemiology of uterine fibroids. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008;22: Englund K, Blanck A, Gustavsson I, Lundkvist U, Sjoblom P, Norgren A, Lindblom B. Sex steroid receptors in human myometrium and fibroids: Changes during the menstrual cycle and gonadotropin-releasing hormone treatment. J Clin Endocrinal Metab 1998;83: Buttram VC Jr, Reiter RC. Uterine leiomyomata: etiology, symptomatology, and management. Fertil Steril 1981;36: Marsh EE, Bulun SE. Steroid hormones and leiomyomas. Obstet Gynecol Clin North Am 2006;33: Parker WH. 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