F. Cousin, F. Bérard, J.F. Nicolas Centre Hospitalier Lyon-Sud Secteur Ste Eugénie Immuno-Allergologie - Pierre-Bénite. Résumé

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1 Allergie et environnement. F. Cousin, F. Bérard, J.F. Nicolas Centre Hospitalier Lyon-Sud Secteur Ste Eugénie Immuno-Allergologie - Pierre-Bénite Résumé La fréquence des maladies allergiques ne cesse d augmenter dans les pays développés et ces maladies constituent un problème de santé publique par leur gravité potentielle, leur impact sur la qualité de vie et leur coût. L allergie se définit comme la mise en place d une réponse immunitaire humorale (anticorps IgE) ou cellulaire (lymphocyte T) vis-à-vis d antigènes principalement protéiques ou chimiques, présents dans notre environnement naturel. Chez les individus "sains", ces antigènes sont parfaitement tolérés. Chez les allergiques, l exposition aux allergènes induit, chez le patient sensibilisé, une maladie inflammatoire qui traduit une rupture de tolérance immunologique vis-à-vis des antigènes de l environnement. Une des conditions nécessaires au développement de l allergie est le franchissement d une barrière représentée par les épithéliums de revêtement, la peau et les muqueuses (respiratoires, ORL et digestives). Le mécanisme de franchissement de la barrière faisant intervenir les cellules ß et leurs immunoglobulines de membranes, ainsi que les étapes qui conduisent à l activation du lymphocyte T et à la production d IgE spécifiques, ont été bien étudiés sur le plan biochimique. Les causes de la mise en œuvre du système immunitaire sont multiples et sont analysées, touchant à notre mode de vie et à l habitat urbain. Enfin il est démontré que le stress peut bloquer les mécanismes de régulation et favoriser l allergie. Allergie / Environnement / Lymphocyte T / IgE ðprenons une salle de classe où on a quatre rangées d élèves, cinq élèves par rangée et à chaque rangée, un enfant qui a une maladie allergique. A la première rangée, c est une rhinite allergique, un rhume des foins. A la deuxième rangée, c est un enfant asthmatique. A la troisième rangée, c est une conjonctivite allergique. A la dernière rangée, c est un eczéma de l enfant qu on appelle maintenant dermatite atopique. Correspondance : Professeur Jean-François Nicolas Centre Hospitalier Lyon-Sud - Secteur Ste Eugénie Immuno-Allergologie Pierre-Bénite Cedex 44

2 F. Cousin, F. Bérard, J.F. Nicolas L intérêt de cette représentation est de montrer les principaux types d allergies les plus fréquentes, bien qu il y ait beaucoup d autres maladies allergiques. On a, dans cet exemple, une idée de la prévalence actuelle, c està-dire un enfant sur cinq, atteint de maladie allergique. Il y en avait un sur dix il y a vingt ans. Devant cette augmentation de la prévalence des maladies allergiques démontrée par les études réalisées chez l enfant, les spécialistes assistent à une véritable épidémie de maladies allergiques. La question posée par les médecins allergologues, pneumologues et dermatologues, face à cette augmentation de fréquence, est de savoir si nous serons tous allergiques un jour, dans une, deux ou trois générations. Si on prend l eczéma, les enquêtes réalisées dans les crèches à Paris en 1980 montraient 5 % d enfants de crèches porteurs d eczéma. Actuellement, c est 15 % en l an Physiopathologie des allergies ðautrefois, on disait que les patients se sensibilisaient, s immunisaient et donc devenaient allergiques. Actuellement, on considère ces maladies comme une rupture de tolérance immunologique vis-à-vis des antigènes qui nous entourent. Il s agit donc de repositionner la physiopathologie des maladies allergiques. Ce sont des maladies qui impliquent les cellules de l immunité spécifique. Quand on parle des maladies allergiques que l on a vues dans notre exemple, ce sont principalement les anticorps et, en particulier, les Immunoglobulines E (IgE), donc les anticorps qui sont en cause dans l allergie. On dit donc actuellement qu une personne allergique n est pas quelqu un qui va s immuniser car nous sommes tous immunisés, c est quelqu un qui va être immunisé d une façon qui va lui faire développer une réponse effectrice. Nous sommes tous sensibilisés visà-vis des antigènes de l environnement. Tout ce qui nous entoure n est pas antigénique mais dans tout ce qui nous entoure, il y a des molécules qui peuvent être des antigènes. Les sujets non allergiques sont appelés "sujets normaux" parce qu ils sont encore la majorité. Ils ne sont pas allergiques parce qu ils développent une réponse immunitaire que l on appelle tolérogène ou régulatrice, ou encore suppressive. Donc l absence d allergie n est pas l absence d immunisation. Alors comment devient-on allergique? Pour être allergique, il faut trois conditions : - des allergènes, donc ce qui nous entoure, - une barrière à traverser représentée par les épithéliums de revêtement, la peau et les muqueuses qui nous isolent de l intérieur, - un système immunitaire à l intérieur, en particulier des lymphocytes T et des lymphocytes B. Chez quelqu un qui est allergique, alors qu il respire comme d habitude des pollens, les protéines issues du pollen vont se coller sur la muqueuse nasale. Une partie de ces protéines va pouvoir traverser la muqueuse. La barrière est franchie. On sait maintenant que les allergènes responsables de ces maladies sont des protéines douées d activité enzymatique, des protéases, qui se retrouvent ainsi de l autre coté de la muqueuse nasale, donc à l intérieur du corps. A partir du moment où ces molécules sont dans la sous-muqueuse, elles vont être drainées comme tous les liquides et molécules de la sousmuqueuse, par les systèmes lymphatiques et donc se retrouver au niveau du ganglion lymphatique. A ce niveau ganglionnaire, l antigène -la protéine du pollen - va pouvoir interagir avec une cellule B, qui a des IgM (immunoglobulines de membrane ) spécifiques, c est-à-dire, capable d interagir de façon plus ou moins covalente avec l antigène. Il y a alors une activation de la cellule B et cette cellule va pouvoir devenir un plasmocyte producteur d anticorps. Mais, elle ne deviendra un plasmocyte producteur d anticorps IgE que si cette cellule B est capable de présenter l antigène, par l intermédiaire du Complexe Majeur d Histocompatibilité (CMH ) sur un lymphocyte T qui doit lui-même être de type 2, TH2. Ce dernier va alors être activé et pourra produire la cytokine importante pour la production d IgE spécifique qui est l interleukine 4. C est cet évènement qui survient à un moment donné chez la personne qui va devenir allergique, parce que, à partir du moment où on a ce signal de co-activation de la cellule B, cette cellule B va donner un plasmocyte à IgE qui va aller finir sa maturation dans la moelle osseuse et produire des IgE circulantes. Il faut donc comprendre que nous respirons en permanence des protéines de pollen et qu il y a des protéases allergéniques capables de pénétrer la barrière chez tout le monde et qui se retrouvent, chez tous, dans le ganglion lymphatique. Le mécanisme précédent intervient alors chez les personnes allergiques. Par contre, chez les non allergiques, il existe une sous-population de lymphocytes T qu on appelle régulatrice, qui va être activée par l antigène et qui va bloquer l interaction entre les lymphocytes B et les lymphocytes de type 2, ce qui va empêcher le lymphocyte B de recevoir le signal de l interleukine 4 et de se différencier en plasmocyte. Considérons le patient allergique qui a des plasmocytes à IgE ; les IgE vont passer dans le sang et vont aller se fixer sur toutes les cellules qui ont un récepteur de forte affinité pour l IgE. C est le cas des mastocytes et des basophiles. Par exemple, ces cellules vont se charger d IgE spécifique de pollen. Chaque fois que la personne va maintenant respirer des grains de pollen, il va y avoir passage des protéines au 45

3 niveau de la sous-muqueuse, les protéines vont être capables d aller se lier aux IgE, de ponter les IgE, donc d agréger les récepteurs et d induire l activation du mastocyte qui aboutit à la dégranulation et donc aux signes cliniques. Sur le plan biologique, on peut trouver des IgE spécifiques circulants et des tests cutanés positifs sans qu il y ait d allergie pour autant. L allergie est un signe clinique, c est le signe d une maladie. Donc, c est uniquement lorsqu il y a des sympômes qu il y a allergie parce que ces symptômes seront dus à l activation des mastocytes. Fréquence de l allergie et environnement ðquelles sont les raisons de l augmentation de fréquence des maladies allergiques? Le terrain génétique intervient de façon certaine, mais le facteur le plus important de l augmentation de fréquence est rattaché à notre mode de vie. En effet, ces maladies ne touchent que les pays industrialisés. En Afrique, il n y a pas de maladies allergiques. La pollution industrielle n en est pas le principal facteur. On le sait par des études comparant la prévalence des maladies allergiques entre l Allemagne de l Est et l Allemagne de l Ouest. Ces maladies sont beaucoup plus fréquentes dans l Allemagne de l Ouest. Il faut donc des pays industrialisés, des pays riches et plus il sont riches, plus il y a d allergies. On observe typiquement en Europe un gradient nord-sud. Danemark, Finlande, Norvège, et Suède ont jusqu à 25 à 30 % de maladies allergiques comme par exemple, la rhinite allergique, contre 10 % dénombrées en Espagne. Enfin, c est une maladie de citadins et il y a beaucoup plus d allergiques en ville qu à la campagne. Pourtant, ces pollens sont toujours en plus grande quantité à la campagne. On peut vérifier cette augmentation de fréquence dans les stands d éducation et d information des patients organisés au cours de certaines fêtes scolaires ou scientifiques où sont pratiqués des tests allergologiques. Citons cet exemple d un jeune garçon qui n avait aucun symptôme apparent mais dont les parents signalaient qu il avait en permanence le nez bouché depuis deux ans. Le nez est un organe qui doit rester libre et un nez bouché constitue une anomalie. Le test s est révélé positif et le garçon était sensibilisé aux deux protéines testées concernant les acariens de la poussière de maison. Sachant qu il a une rhinite chronique qu on appelle perannuelle (nez bouché toute l année), il est possible que ce garçon soit allergique aux acariens de la poussière de maison. Ainsi, chaque fois qu on fait ce type d étude, on détecte un certain nombre de patients sensibilisés avec parfois une corrélation clinique forte. Si on considère maintenant, non plus l allergie mais la fréquence de sensibilisation, on constate qu elle est très élevée. Par exemple, dans l étude réalisée à Tokyo, sur des milliers de personnes testées à la sortie du métro, sur la base des résultats positifs de deux tests aux pneumoallergènes (allergènes respiratoires), on a trouvé 50 % de la population sensibilisée pour une réponse IgE. Lorsqu on regarde l histoire naturelle des maladies, on a des arguments cliniques forts pour considérer l allergie comme une rupture de tolérance. Par exemple, prenons la dermatite atopique. Elle touche jusqu à 10 % des enfants entre 6 mois et un an., mais elle ne concerne plus que 1 % des adultes, disons 1 à 2 % des adultes après 20 ans. Il en va de même pour toutes les maladies allergiques. Le pic de fréquence de l asthme se situe vers 14 ans avec ensuite une diminution de fréquence.pour la rhinite, le pic de fréquence est à 20 ans mais la rhinite disparaît complètement entre 40 et 50 ans. Ces constatations donnent un caractère sympathique à ces maladies mais montrent surtout qu elles sont dues à une rupture de tolérance. Ainsi, ce ne sont pas les médecins qui guérissent ces maladies, bien qu ils arrivent à en faire disparaître complètement les symptômes. C est le malade qui se guérit tout seul lorsque cesse la rupture de tolérance, au bout de quelques années. Allergènes, système immunitaire et environnement ðtout ce qui est dans l environnement est un allergène potentiel, tout ce que l on respire, tout ce que l on mange, tout ce qui est en contact de la peau. La barrière à franchir par les allergènes est l épithélium de revêtement qui sépare l extérieur avec ses microbes et ses molécules non microbiennes de l intérieur qui est stérile, propre et gardé. Donc cette barrière, c est la peau, les muqueuses respiratoires, les muqueuses ORL et le tube digestif. A l intérieur, c est le système immunitaire qui a la fonction de défense. Notre système immunitaire qui a plusieurs centaines de millions d années, s est sophistiqué uniquement par interaction avec le monde infectieux. A chaque grande pandémie, il y avait 90 % de la population qui mourait tandis que les 10 % restants possédaient un petit plus, par exemple une duplication des gènes HLA qui permettait de mieux présenter les antigènes ou la mutation ou délétion d un recepteur, de sorte que l entrée du virus n était plus possible. C est ainsi que s est faite l évolution et que la descendance a conservé tous les avantages de cette sélection. A titre d exemple, on peut penser que si l infection à VIH avait eu lieu il a quelques milliers d années, 95 % de la population aurait disparu en un ou deux siècles. Les 5 % de survivants, les "long term survivors" sont des patients infectés, avec de forts taux de virus dans le sang, mais le virus reste dans le milieu liquide et ne peut franchir la barrière cellulaire parce qu il ne peut pas se lier au co-récepteur, qui est un ré- 46

4 F. Cousin, F. Bérard, J.F. Nicolas cepteur de chimiokine, appelé CCR5 parce que 5 % de la population est soit hétérozygote, soit homozygote délétée pour le récepteur de chimiokine CCR5, lequel est le co-récepteur du virus qui permet l entrée du VIH dans la cellule. Donc la descendance serait typiquement CCR5 déficiente. Ce système immunitaire qui a été fait pour interagir avec le monde infectieux n est plus occupé à nous libérer des infections dans les pays riches, développés, en particulier dans la population citadine où il n y a plus guère d interaction avec le monde infectieux. Il va dès lors s occuper de tout ce qui pénètre au niveau de la peau et des muqueuses. On rejoint là la théorie de l augmentation de fréquence de toutes les maladies autoimmunes, comme les thyroïdites par exemple. Le système immunitaire n étant plus occupé par les infections, va se mettre à travailler contre tous les antigènes. Les allergènes sont de différents types : pneumallergènes, s ils sont respirés, allergènes alimentaires ; s ils sont ingérés. S ils sont injectés, on en a deux exemples, les venins et les médicaments. Prenons un exemple d allergène inhalé pour arriver à la pathologie, soit le pollen du bouleau, libéré par la fleur de bouleau. Ce pollen va se promener dans l air, se dégrader et libérer de nombreux constituants protéiques. Tout cela va arriver en contact de l œil, de la muqueuse ORL et, quand on le respire, de la muqueuse bronchique. Chez les gens non allergiques, il n y a pas d IgE spécifique et l allergène est capable de pénétrer la barrière sans aucune conséquence. Par contre, chez un individu allergique, le contact avec la muqueuse provoque, selon la muqueuse concernée, soit une conjonctivite allergique, soit une rhinite allergique, soit une crise d asthme. (On ne sait toujours pas pourquoi, une personne qui a un test positif au pollen de bouleau va avoir une conjonctivite et une rhinite mais pas d asthme. On ne sait pas si c est parce que la particule n arrive pas à pénétrer la muqueuse bronchique ou si c est parce que les IgE spécifiques se retrouvent en beaucoup plus grande quantité au niveau des mastocytes du nez ou des yeux. Il y a encore beaucoup d inconnues). La maladie précédente ainsi déclarée, ne dure qu un temps. C est le cas des allergies saisonnières. Le calendrier pollinique explique pourquoi les patients sont malades à certaines périodes. Il nous montre, de janvier à décembre, les différentes sortes d allergènes qui vont être produits, en hiver, les pollens d arbres, en été, les pollens de graminées, en automne, les pollens d herbacées comme l armoise. Outre ces variations saisonnières, on observe aussi des fluctuations de concentrations des pollens par exemple, au cours de la même journée et tel patient gêné à 9 heures du matin, va être parfaitement bien à midi. Génétique et allergie ðbien sur, il existe un terrain génétique favorisant l apparition des maladies allergiques. Le problème est que, en dehors des maladies qui sont vraiment monogéniques et se transmettent toujours, toutes les autres maladies ont un déterminisme génétique, qui n explique qu une petite partie de la maladie. Dans les maladies allergiques, il est certain que si on marie deux allergiques, on a 70 % de chance d avoir une descendance allergique. Ainsi celui qui a un asthme sévère a intérêt à se marier à une personne non allergique, auquel cas, il n a plus que 30 % de risque d avoir un enfant allergique. Par contre, si aucun des parents n est allergique et s il n y a pas d allergie dans la famille, on aboutit quand même à 10 % d enfants allergiques. L augmentation de fréquence des maladies allergiques ne peut cependant pas s expliquer par la génétique, parce que la génétique ne se modifie pas sur une ou deux générations. A titre d exemple, la description de maladie allergique a été faite par un médecin anglais qui a recensé en 1818, dans toute l Angleterre, 28 patients qui souffraient comme lui d un rhume des foins. Actuellement, on voit ces 28 allergiques en une journée dans une consultation d allergologie. On voit qu il s agit de maladies vraiment récentes dont la génétique ne peut pas expliquer l augmentation de fréquence. Mode de vie et allergie ðnotre mode de vie a énormément changé depuis une cinquantaine d années. Les produits chimiques sont partout. Les aliments que l on mange sont traités, tout ce qu on respire est traité, il y a des parfums partout, donc le monde chimique est omniprésent dans notre vie, alors que ce n était pas le cas, il y a seulement vingt ans. Prenons le cas des aliments, nous n avions jamais été habitués à manger des aliments exotiques, comme le kiwi, le surimi etc.. nous étions plutôt adaptés à la soupe aux choux, aux lentilles et autres denrées nationales. Nos grands parents ne mangeaient pas toute la journée des arachides sous forme de cacahuètes torréfiées. Il y avait des cantonniers pour s occuper des mauvaises herbes et nettoyer le bord des routes, éliminant ainsi l ambroisie et l armoise. Ces plantes, non coupées, pollinisent et la charge allergénique ne fait qu augmenter. Le latex est économique. Autrefois, il subissait une dizaine de cycles de lavage avant d être utilisé à la fabrication des gants. Pour diminuer les coûts de production, il est maintenant lavé deux fois seulement et les protéines qui disparaissaient au lavage persistent maintenant, ce qui est responsable des phénomènes d allergie au latex, due aux protéines du lait de l hévéa. Autre modèle, celui des acariens. Ils 47

5 dépendant de notre mode de vie dans les appartements, tapis, moquettes, peluches pour les enfants. C est aussi en relation avec le coté confiné, manque d aération pour économiser l énergie et conserver la chaleur. Les études montrent qu un appartement est plus pollué que l extérieur, si on considère par exemple les conservateurs, les colorants et les désinfectants. Les mesures à prendre sont simples : il faut aérer largement comme faisaient nos grands-mères qui ouvraient les fenêtres, tapaient les lits et renouvelaient l air. Parmi nos habitudes, il y a aussi le cas des femmes enceintes qui se nourrissent comme tout le monde et une hypothèse considère que, par sa nourriture, elle peut sensibiliser l enfant à des allergies alimentaires. L alimentation du nourrisson a connu une époque où il fallait diversifier très tôt, ce qui constitue une erreur dans la mesure où on introduit de nouveaux allergènes à un moment où le tube digestif et le système immunitaire ne sont pas complètement matures, avec le risque d induire une réponse immunitaire effectrice. Notre mode de vie contribue également à fragiliser nos épithéliums de revêtement, peaux et muqueuses C est le cas de la pollution qui fragilise les muqueuses respiratoires et cutanées. Le tabagisme fragilise aussi la muqueuse respiratoire. Ces phénomènes augmentent le nombre d allergènes qui franchissent la membrane. Nos modes de vie y contribuent aussi comme l habitude d utiliser des savons décapants qui enlèvent une partie de la couche cornée. Il en va de même avec nos habitudes alimentaires. On mange des aliments congelés, surgelés, des laits UHT stériles qui n amènent pas les quantités indispensables de germes saprophytes nécessaires à la santé, d où le créneau de certains industriels qui proposent des probiotiques comme les yaourts liquides à prendre le matin pour garder la forme. Stress et allergie ðnous travaillons sur la thématique du stress et de l inflammation dans leurs rapports avec l allergie. Le stress est capable d effets favorisant l allergie et l inflammation chez l humain. Une maladie inflammatoire est due à l immunité mais le stress va être capable de venir bloquer les mécanismes de la régulation et de cette tolérance dont nous avons parlé, ce qui va permettre le développement d une réponse effectrice. Notre modèle d étude, dans notre Unité, est l allergie de contact développée par les souris. Les petites souris noires sont sensibilisées avec différents types d allergènes. Ensuite, une application d allergène sur l oreille de souris provoque un eczéma et on peut mesurer l épaisseur du gonflement de l oreille. S il s agit d un allergène faible, comme par exemple un parfum, on a beau sensibiliser la souris, on n arrive pas à lui déclencher une allergie, elle ne fait pas d eczéma de l oreille. Par contre, si on stresse ces souris en les plaçant dans un tube de plexiglass, ce qui empêche leurs déplacements, elles vont développer une très forte inflammation, plus forte que celle obtenue avec des allergènes forts. Nous sommes tous sensibilisés et nous pouvons tous devenir allergiques demain. L expérience précédente montre qu il suffit qu il se produise un évènement fort, comme le stress, pour que la bonne régulation naturelle du système immunitaire se bloque et que l allergie se déclenche. Or la régulation naturelle du système immunitaire est maintenant bien connue, ce sont les lymphocytes T qu on appelle CD4, donc lymphocytes TCD4 que l on peut suivre. Ils ont un récepteur appelé CD25 et sont capables de générer ne nombreuses cytokines régulatrices, IL-4, IL10. Allergy and environment. The frequency of the allergic diseases is more and more increasing in developed countries and such diseases constitute a public health problem by their potential gravity, their impact on life quality and their cost. The allergy is defined as the installation of an humoral (IgE antibody) or cellular (lymphocyte T) immunizing answer with respect to antigens, mainly proteinic or chemical, present in our natural environment. For "healthy" individuals, these antigens are perfectly tolerated. For allergic ones, the exposure to the allergens induce, on the sensitized patient, an inflammatory disease which represents an immunological failure of the tolerance to environment antigens. One of the conditions needed for allergy development is the crossing of a barrier represented by the coating epitheliums, the skin and mucous membranes (respiratory, ORL and digestive). The barrier crossing mechanism using the β cells and their membrane immunoglobulines, as well as the stages leading to lymphocyte T activation and the specific production of IgE, were well studied at biochemical level. The causes of immune system involvement are multiple and are analyzed, in relation to our life way and urban habitat. Finally it is shown that stress can block the regulation mechanisms and induce allergy. Allergy / Environment / Lymphocyte T / IgE 48