DIRECTION DE L EVALUATION DES MEDICAMENTS ET DES PRODUITS BIOLOGIQUES

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1 Saint-Denis, le DIRECTION DE L EVALUATION DES MEDICAMENTS ET DES PRODUITS BIOLOGIQUES M. le Pharmacien responsable CEPHALON FRANCE 20 rue Charles Martigny MAISONS-ALFORT Cedex Dossier suivi par : Delphine ALLUE Réf à rappeler : CIS : NL GTIA 173 / COM 435 DA/JCO Madame, Monsieur, Je vous prie de bien vouloir trouver, ci-joint, la décision portant modification de l autorisation de mise sur le marché de la spécialité pharmaceutique : NAXY 50 mg/ml, granulés pour suspension buvable, que vous avez sollicitée par courrier du 30 janvier Je vous prie d agréer, Madame, Monsieur, l expression de ma considération distinguée.

2 DIRECTION DE L EVALUATION DES MEDICAMENTS ET DES PRODUITS BIOLOGIQUES Réf à rappeler : CIS : NL DECISION DU Portant modification de l autorisation de mise sur le marché de la spécialité NAXY 50 mg/ml, granulés pour suspension buvable Vu le code de la santé publique, cinquième partie, notamment les articles L , L et R et suivants ; Vu l autorisation de mise sur le marché octroyée le 17 août 1998, modifiée ; Vu la demande de modification de l autorisation de mise sur le marché présentée par : CEPHALON FRANCE Le 30 janvier 2007 ; Vu l avis de la Commission d Autorisation de Mise sur le Marché mentionné à l article R du code de la santé publique ; D E C I D E : ABROGER : Dans L ANNEXE I Les rubriques : ARTICLE 1 er 4.3 Contre-indications 4.4 Mises en garde et précautions d emploi 4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions 4.8 Effets indésirables Z:\AMMFR\CD_ \lot1\décisions\ DOC - 2 -

3 Dans L ANNEXE II Les rubriques : 3. ATTENTION! a) DANS QUEL(S) CAS NE PAS UTILISER CE MEDICAMENT (CONTRE INDICATIONS) b) MISES EN GARDES SPECIALES d) INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ET AUTRES INTERACTIONS 5. EFFETS NON SOUHAITES ET GENANTS (EFFETS INDESIRABLES) REMPLACER PAR : Dans L ANNEXE I 4.3 Contre-indications Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les situations suivantes : Allergie aux macrolides ou à l un des constituants du médicament. En cas d occlusion intestinale, en raison de la présence d huile de ricin. Association avec : les alcaloïdes de l ergot de seigle : dihydroergotamine, ergotamine le cisapride la mizolastine le pimozide le bépridil la simvastatine. (cf. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). 4.4 Mises en garde et précautions d emploi Mises en garde : Des colites pseudo-membraneuses ont été observées avec pratiquement tous les agents anti-infectieux dont les macrolides. Elles peuvent être de gravité modérée ou engager le pronostic vital. Ne pas associer à d autres médicaments ototoxiques, et en particulier les aminosides. La prise concomitante de clarithromycine avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques, l alfuzosine, la colchicine, l ebastine, l halofantrine, la lumefantrine, la toltérodine, le tacrolimus est déconseillée (cf. Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions). En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas d intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase. En raison de la présence d huile de ricin, risque de sensibilisation, notamment chez l enfant de moins de 3 ans. Dans la mesure où chez le jeune animal ont été observées avec des médicaments de cette classe thérapeutique, à des doses au moins 10 fois supérieures aux doses thérapeutiques, des anomalies du cartilage de conjugaison, il est recommandé de limiter la posologie à 15 mg/kg/jour (avec un maximum de 1 g/jour) pendant une période maximale de 10 jours chez l enfant. Précautions d emploi Un audiogramme devra être réalisé et une modification posologique envisagée en cas de survenue d acouphènes ou de baisse de l acuité auditive. En cas d insuffisance hépatique sévère, l administration de la clarithromycine n est pas recommandée. Si elle est nécessaire, elle justifie alors une surveillance régulière des tests hépatiques. En cas d insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), l allongement de la demi-vie impose soit un espacement des prises, soit une réduction de la posologie. Une graduation de 1 kg de la seringue pour administration orale correspond à une dose contenant 0,073 g de saccharose : en tenir compte dans la ration journalière. Il convient de penser à la possible résistance croisée entre la clarithromycine et les autres macrolides, et d autres antibiotiques tels que la lincomycine et la clindamycine. Z:\AMMFR\CD_ \lot1\décisions\ DOC - 3 -

4 4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions Associations contre-indiquées (cf. rubrique 4.3 Contre-indications) + Bépridil Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. + Cisapride Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. + Dihydroergotamine Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle). + Ergotamine Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution de l'élimination hépatique de l'ergotamine). + Mizolastine Risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. + Pimozide Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. + Simvastatine Risqué majoré d effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l hypocholestérolémiant. Associations déconseillées (cf. rubrique 4.4 associations déconseillées) + Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide) Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage. + Alfuzosine Risque d augmentation des concentrations plasmatiques de l alfuzosine et de ses effets indésirables. + Colchicine Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquences potentiellement fatales. + Ebastine Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long, congénital). + Halofantrine Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le macrolide. Si l association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée. + Lumefantrine Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le torsadogène associé. Si l association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée. + Tacrolimus Augmentation des concentrations sanguines du tacrolimus et de la créatininémie, par inhibition du métabolisme hépatique du tacrolimus par la clarithromycine. Z:\AMMFR\CD_ \lot1\décisions\ DOC - 4 -

5 + Toltérodine Augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage. Associations faisant l objet de précautions d emploi + Anticoagulants oraux Augmentation de l effet de l anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l anticoagulant oral pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt. + Atazanavir Augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et inhibition de la formation de son métabolite actif. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d association. + Atorvastatine Risque majoré d effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l hypocholestérolémiant. Utiliser des doses plus faibles d hypocholestérolémiant. Si l objectif thérapeutique n est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d interaction. + Carbamazépine Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique, et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine. + Ciclosporine Risque d augmentation des concentrations sanguines de la ciclosporine et de la créatininémie. Dosage des concentrations sanguines de la ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l association et après l arrêt du macrolide. + Digoxine Elévation de la digoxinémie par augmentation de l absorption de la digoxine. Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par la clarithromycine et après son arrêt. + Disopyramide Risque de survenue d hypoglycémies sévères, par inhibition du métabolisme du disopyramide par la clarithromycine. Surveillance clinique et biologique régulière. + Inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (sildénafil, tadalafil sauf vardenafil) Augmentation des concentrations plasmatiques de l inhibiteur de la PDE5, avec risque d hypotension. Débuter le traitement par l inhibiteur de la PDE5 à la dose minimale. + Midazolam Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation. Surveillance clinique et réduction de la posologie du midazolam pendant le traitement par la clarithromycine. + Pravastatine Augmentation de la concentration plasmatique de la pravastatine par la clarithromycine. Surveillance clinique et biologique pendant le traitement par l antibiotique. + Rifabutine Risque d augmentation des effets indésirables de la rifabutine (uvéites) par augmentation de ses concentrations et de celles de son métabolite actif par la clarithromycine. De plus, augmentation du métabolisme de la clarithromycine par la rifabutine, avec augmentation des concentrations de son métabolite actif. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d association. Z:\AMMFR\CD_ \lot1\décisions\ DOC - 5 -

6 + Ritonavir Augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et de son métabolite actif par diminution de son métabolisme hépatique par le ritonavir. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d association. + Triazolam Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation. Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par la clarithromycine. + Vardenafil Augmentation importante des concentrations plasmatiques de vardénafil, avec risque d hypotension sévère. Diminution de la posologie de Vardénafil. Associations à prendre en compte + Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline) Risque d augmentation de la théophyllinémie, particulièrement chez l enfant. + Zolpidem Légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem. + Zopiclone Légère augmentation des effets sédatifs de la zopiclone. Problème particuliers du déséquilibre de l INR De nombreux cas d augmentation de l activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l âge et l état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l INR. Cependant, certaines classes d antibiotiques sont davantage impliquées : il s agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines. 4.8 Effets Indésirables Manifestations digestives: nausées, vomissements, gastralgies, diarrhée, (notamment en raison de la présence d huile de ricin). Candidose buccale, glossite, stomatite. Manifestations cutanées allergiques : des réactions cutanées bulleuses, dont d exceptionnels érythèmes polymorphes, syndromes de Stevens-Johnson et syndromes de Lyell, ont été rapportées. Augmentation transitoire des transaminases ASAT - ALAT, pouvant aboutir exceptionnellement à une hépatite cholestatique. Des cas d acouphènes et d hypoacousie, en règle générale réversible à l arrêt du traitement, ont été rapportés à une posologie de 1g/j ou supérieure à 1g/j sur des périodes de traitement prolongés. De rares cas de dysgueusies ont été rapportés. Bien qu aucun lien n ait pu être formellement établi, des cas de colorations dentaires, habituellement réversibles avec des soins dentaires, ont été rapportés. Des cas de néphrites interstitielles ont été rapportés coïncidant avec l usage de la clarithromycine. Dans l annexe II 3. ATTENTION! a) DANS QUEL(S) CAS NE PAS UTILISER CE MEDICAMENT? (CONTRE-INDICATIONS) Ne pas prendre NAXY 50 mg/ml, granulés pour suspension buvable dans les cas suivants : - Allergie aux antibiotiques de la famille des macrolides ou à l un des autres composants ; - en cas d occlusion intestinale, en raison de la présence d huile de ricin, Z:\AMMFR\CD_ \lot1\décisions\ DOC - 6 -

7 - association avec : o l ergotamine et la dihydroergotamine (médicaments de la migraine), o le cisapride (médicaments anti-reflux), o la mizolastine (antihistaminique utilisé dans l allergie), o le pimozide (neuroleptique utilisé pour certains troubles du comportement), o le bépridil (médicament anti-angoreux), o la simvastatine (médicament utilisé pour réduire le taux de cholestérol dans le sang) (cf. rubrique 3d. Interactions médicamenteuses et autres interactions). b) MISES EN GARDE SPECIALES Ce médicament ne doit pas être associé à des médicaments qui peuvent être toxiques pour l oreille. Informer votre médecin de colites pouvant survenir au cours du traitement. En raison de la présence de saccharose, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas d intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase (maladies métaboliques rares). En raison de la présence d huile de ricin, risque d allergie, notamment chez l enfant de moins de 3 ans. Il est recommandé de ne pas dépasser un traitement maximum de 10 jours chez l enfant. La prise concomitante de clarithromycine avec la bromocriptine (médicament utilisé dans la maladie de Parkinson ou dans la prévention et l empêchement de montée de lait après un accouchement), la cabergoline (médicament contre l excès de prolactine-hormone provoquant la lactation), le lisuride (médicament utilisé dans la maladie de Parkinson ou contre l excès de prolactine-hormone provoquant la lactation), le pergolide (médicament utilisé dans la maladie de Parkinson), l alfuzosine (médicament utilisé dans le traitement des troubles de la prostate), la colchicine (médicament utilisé dans le traitement de la goutte), l ébastine (antihistaminique utilisé dans l allergie), l halofantrine (médicament utilisé dans le traitement du paludisme), la lumefantrine (médicament utilisé dans le traitement du paludisme), la toltérodine (médicament utilisé dans les troubles mictionnels), le tacrolimus (immunosuppresseur) est déconseillée (cf. rubrique Interaction avec d autres médicaments). d) INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ET AUTRES INTERACTIONS Prise ou utilisation d autres médicaments Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en association avec l ergotamine et la dihydroergotamine (médicaments de la migraine), le cisapride (médicaments anti-reflux), la mizolastine (antihistaminique utilisé dans l allergie), le pimozide (neuroleptique utilisé pour certains troubles du comportement), le bépridil (médicament anti-angoreux), la simvastatine (médicament utilisé pour réduire le taux de cholestérol dans le sang) (cf. Contre-indications). Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE EN association avec la bromocriptine (médicament utilisé dans la maladie de Parkinson ou dans la prévention et l empêchement de montée de lait après un accouchement), la cabergoline (médicament contre l excés de prolactine-hormone provoquant la lactation), le lisuride (médicament utilisé dans la maladie de Parkinson ou contre l excés de prolactine-hormone provoquant la lactation), le pergolide (médicament utilisé dans la maladie de Parkinson), l alfuzosine (médicament utilisé dans le traitement des troubles de la prostate), la colchicine (médicament utilisé dans le traitement de la goutte), l ébastine (antihistaminique utilisé dans l allergie), l halofantrine (médicament utilisé dans le traitement du paludisme), la lumefantrine (médicament utilisé dans le traitement du paludisme), la toltérodine (médicament utilisé dans les troubles mictionnels), le tacrolimus (immunosuppresseur) est déconseillée (cf. Mises en garde spéciales). Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s il s agit d un médicament obtenu sans ordonnance. 5. EFFETS NON SOUHAITES ET GENANTS COMME TOUT PRODUIT ACTIF, CE MEDICAMENT PEUT, CHEZ CERTAINES PERSONNES, ENTRAÎNER DES EFFETS PLUS OU MOINS GENANTS : Manifestations digestives: nausées, vomissements, douleurs à l estomac, diarrhée (notamment en raison de la présence d huile de ricin). Candidose (affection due à certains champignons microscopiques) au niveau de la bouche, lésion inflammatoire de la langue, inflammation dans la bouche. Z:\AMMFR\CD_ \lot1\décisions\ DOC - 7 -

8 Manifestations cutanées allergiques, pouvant être exceptionnellement graves. Elévation de certaines enzymes du foie (transaminases), pouvant exceptionnellement provoquer une jaunisse. Survenue de bruits perçus par vos oreilles comme des sifflements, des bourdonnements, mais qui ne correspondent à aucun son extérieur, baisse de l audition généralement réversible à l arrêt du traitement, survenant avec certaines posologies pour une assez longue durée de traitement. Troubles du goût. Survenue de colorations dentaires, habituellement réversibles avec des soins dentaires. Néphrites interstitielles (inflammations des reins). Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. ARTICLE 2 Le Directeur de l évaluation des médicaments et des produits biologiques est chargé de l exécution de la présente décision. FAIT A ST DENIS, LE Z:\AMMFR\CD_ \lot1\décisions\ DOC - 8 -