Génétique maladies héréditaires conseil génétique. Dr Sophie Naudion Service de génétique médicale CHU Bordeaux

Transcription

1 Génétique maladies héréditaires conseil génétique Dr Sophie Naudion Service de génétique médicale CHU Bordeaux

2 La génétique médicale Maladie génétique maladie entièrement génétiquement déterminée transmission mendélienne ou chromosomique pénétrance complète ou non la génétique médicale est la discipline concernée par ces maladies génétiques, en particulier dans leur dimension familiale 4% des naissances vivantes concernées une maladie mendélienne une anomalie chromosomique une malformation congénitale majeure à composante génétique ou non nécessité d une prise en charge médico-sociale à vie

3 Patrimoine génétique 46 chromosomes 22 paires d autosomes 1 à 22 1 paire de gonosomes XX ou XY # gènes unité d information génétique répartis sur l ensemble du génome notion d homozygotie et hétérozygotie

4 homozygote hétérozygote

5 Modes de transmission Les plus fréquents autosomique dominant (AD) autosomique récessif (AR) lié à l X Hérédité non mendélienne répétition de triplets mitochondriale empreinte parentale digénisme Certaines maladies peuvent suivre plusieurs modes différents surdités neurosensorielles non syndromiques AR, AD, origine mitochondriale

6 Hérédité autosomique dominante Pathologie autosomique touche les hommes comme les femmes Pathologie dominante atteinte d une seule copie du gène suffisante pour observer les signes de la maladie maladie s exprime chez les hétérozygotes état homozygote souvent létal parfois idem hétérozygote Arbre généalogique transmission verticale

7 Hérédité autosomique dominante *tout sujet porteur d un allèle muté AD a un risque de 50% de le transmettre à ses enfants, quel que soit leur sexe. Ex : achondroplasie ostéogénèse imparfaite

8 1/2 1/2

9 Hérédité autosomique dominante Notion d expressivité variable variation d intensité de l expression phénotypique pour une même mutation intra et inter-familiale syndrome branchio-oto-rénal recherche de signes cliniques «a minima»+++ Impression de «sauts de génération»

10 Hérédité autosomique dominante Notion de pénétrance Pénétrance complète tous les patients porteurs de l anomalie génétique ont des signes de la pathologie Pénétrance incomplète, variable en fonction de âge chorée de Huntington environnement hypercholestérolémie familiale gènes modificateurs Notion d anticipation pathologies dégénératives, à expansion de triplets âge de début et sévérité corrélées au nombre de triplets

11 Hérédité autosomique dominante Premier cas de maladie autosomique dominante mutation de novo le plus souvent mutation héritée parent asymptomatique Mutation de novo risque de récurrence dans la fratrie d un enfant atteint non nul +++ mosaïque au niveau spermatozoïdes ou ovules typiquement pères d âge avancé

12 Hérédité autosomique récessive Pathologie autosomique gènes situés sur les autosomes les 2 sexes sont atteints avec une fréquence égale Pathologie récessive porteurs homozygotes/hétérozygotes composites atteints atteinte des 2 copies du gène nécessaire pour observer les signes de la maladie homozygote même mutation sur les 2 allèles du gène hétérozygote composite mutation différente sur chaque allèle porteurs hétérozygotes sains parents

13 1/4 1/2 1/4

14 Hérédité autosomique récessive Risque de récurrence pour un couple dont chacun est porteur d un gène muté pour la maladie en question 25% pour chaque enfant à naître pour la descendance d un sujet atteint fonction de la fréquence de porteurs hétérozygotes pour le gène muté dans la population générale exemple de la mucoviscidose fréquence des hétérozygotes dans la population générale: 1/30 cas particulier des unions consanguines risque est fonction du degré de parenté

15 Hérédité autosomique récessive Premier cas d une maladie autosomique récessive dû le plus souvent à la réunion chez le sujet atteint de gènes mutés portés par chacun des parents Rares cas où une mutation est héritée et une mutation d apparition de novo Importance du dépistage familial conseil génétique +++ Exemple de pathologie mucoviscidose drépanocytose

16 Hérédité autosomique récessive Notion d isolats génétiques petits groupes dans lesquels la fréquence de certains gènes récessifs est sensiblement différente de la population isolement souvent en raison de barrières géographiques, religieuses ou linguistiques maladie de Tay-Sachs chez les Juifs Ashkénazes porteurs : 3% d hétérozygote maladie 1/3600 vs 1/ dans la population générale Notion d effet fondateur un ancêtre commun porteur de la mutation transmise mutation basque du gène CFTR (mucoviscidose)

17 Hérédité liée à l X Gènes responsables situés sur le chromosome X expression essentiellement chez les garçons femmes hétérozygotes conductrices cliniquement saines le plus souvent jamais de transmission père-fils les sujets atteints se retrouvent uniquement dans les lignées maternelles seuls les garçons peuvent présenter la forme complète de la maladie sauf exceptions Exemples de pathologie hémophilie

18 Hérédité liée à l X Risque de récurrence femme conductrice 50% des garçons sont atteints 50% des filles seront conductrices homme atteint toutes les filles seront conductrices aucun de ses garçons ne sera atteint

19

20

21 Hérédité liée à l X Lyonnisation de l X inactivation de la plus grande partie des gènes situés sur un des X des cellules féminines précoce dès les premières phases du développement embryonnaire au hasard sur l un ou l autre des chromosomes inactivation à définitive, clonale, lorsqu elle est acquise dans une cellule donnée

22 Hérédité liée à l X Femmes conductrices et maladies liées à l X inactivation au hasard en principe, 50% de cellules exprimant le X porteur de l anomalie et 50% de cellules exprimant le X sain proportion de gènes mutés en général insuffisante pour exprimer la maladie Biais d inactivation répartition inégale du pourcentage d X d origine paternelle ou maternelle biais d inactivation favorable ou défavorable si plus de 50% des X actifs sont mutés, possibilité d expression de signes de la maladie, dont la sévérité sera proportionnelle à la quantité de X mutés actifs Exemples de pathologies hémophilie, myopathie de Duchenne, X fragile

23 Hérédité liée à l X Femmes atteintes (forme «complète») d une maladie liée à l X femmes homozygotes syndrome de Turner génotype 46,XY translocation X/Autosome disomie uniparentale mutation du centre de l inactivation du X inactivation extrême de l X normal

24 Rôles d un service de génétique Diagnostic d une maladie génétique MAIS aussi tout ce qui va «autour» de ce diagnostic Prise en charge du patient Soutien familial Conseil génétique Dépistage familial Diagnostic prénatal Diagnostic présymptomatique Diagnostic préimplantatoire

25 Dans quelles circonstances? Antécédents familiaux en préconceptionnel diagnostic présymptomatique Pendant la grossesse retard de croissance intra-utérin inexpliqué, macrosomie malformation En post-natal proportions corporelles inhabituelles, "drôle de tête malformation, surtout si multiples anomalies métaboliques retard des acquisitions, troubles du comportement

26 La consultation Recueil d informations exhaustif Antécédents familiaux, antécédents personnels Grossesse et période périnatale, développement psychomoteur, comportement, alimentation Réalisation d un arbre généalogique précis Examen clinique Poids, taille, périmètre crânien Dysmorphie faciale, extrémités

27 Le diagnostic Diagnostic clinique Hypothèses diagnostiques Explorations pour conforter ce diagnostic Examens complémentaires pour conforter ce diagnostic clinique Tests génétiques

28 Le diagnostic les examens complémentaires Recherche d anomalies associées Examen ophtalmologique avec fond d œil Consultation ORL avec audiogramme Recherche de malformations Échographie cardiaque, rénale Radiographies de squelette IRM cérébrale

29 Le diagnostic les examens complémentaires Examens non génétiques à visée diagnostique Surtout pour les maladies métaboliques CAA, CAO, activités enzymatiques leucocytaires, dérivés du cholestérol, acides gras à très longues chaines, bilan Redox Examens génétiques à visée diagnostique Cytogénétique Biologie moléculaire Cytogénétique moléculaire

30 Le diagnostic les examens complémentaires Examens de cytogénétique Caryotype Réalisé très fréquemment Tableau aspécifique / clinique en faveur d une anomalie chromosomique / diagnostic clinique sans test génétique Prélèvements sur tubes héparinés Renseignements cliniques, consentement éclairé FISH Clinique en faveur d un syndrome microdélétionnel Délétion 22q11.2 la plus fréquente Prélèvements sur tubes héparinés Renseignements cliniques, consentement éclairé

31 Le diagnostic les examens complémentaires Examens de biologie moléculaire Analyse d un gène 1 laboratoire spécialisé pour l étude de ce gène Tableau clinique évocateur d une maladie génétique dont le gène est connu et dont le test génétique est disponible Prélèvement sur tubes EDTA Renseignements cliniques, consentement éclairé Examen de cytogénétique moléculaire CGH-array

32 Le diagnostic les analyses génétiques Toute étude génétique implique la signature d un consentement éclairé par le patient ou son responsable légal si le patient est mineur (les 2 parents+++) ou sous tutelle ou sous curatelle Consentement également signé par le médecin Pas de consentement = pas de prélèvement

33 La prise en charge du patient S assurer de la mise en place de moyens nécessaires à une évolution optimale Si retard psychomoteur Psychomotricité, orthophonie Si malformations associées Prise en charge adaptée en cardiologie, néphrologie, neurologie Si complications à redouter Mise en place d un dépistage adapté (prédisposition tumorale, complications ophtalmologiques ) et d une surveillance

34 La prise en charge familiale Soutien psychologique Patient Parents Fratrie Conseil génétique

35 Le conseil génétique Informer le patient et sa famille Caractéristiques de la maladie Évolution, complications Mode de transmission, risque de transmettre et/ou de développer la maladie génétique pour une personne ou pour un couple Identifier les personnes à risque dans la famille et possibilités de dépistage Diagnostic prénatal pour une future grossesse Pré-requis : confirmation (moléculaire) de la maladie génétique

36 Le conseil génétique Par qui? médecin généticien conseiller en génétique psychologue clinicien peut être associé à la consultation Pour qui? la personne malade un apparenté d'une personne malade (père, mère, frère, sœur, enfant ) le couple Dans quelles circonstances? pour être informé après un diagnostic avant un projet de grossesse pour estimer le risque de transmettre la maladie dans la famille pour estimer le risque de développer la maladie

37 La consultation de conseil génétique L arbre généalogique confirmation du mode de transmission de la maladie invite à revisiter l'histoire familiale position de la personne dans l arbre généalogique par rapport à la personne malade Le conseil génétique mode de transmission risque de développer et/ou de transmettre la maladie possibilités de dépistage et de diagnostic prénatal Le test génétique prélèvement sanguin pour réaliser le test génétique après signature du consentement éclairé Rendu de résultat en consultation

38 Le dépistage familial Concerne surtout le dépistage des sujets hétérozygotes pour une maladie récessive, et des femmes conductrices pour une maladie liée à l X Un enfant atteint= point de départ pour un dépistage familial étendu Possibilité de DPN pour les couples à risque avant la naissance d un enfant atteint Pas d analyse génétique chez un mineur asymptomatique (sauf si mesures préventives ou curatives possibles Art.R du CSP)

39 Exemple : dépistage familial (exemple : mucoviscidose) 1/4 1/2 1/2 1/2 1/2 1/30 1/2 1/2 1/2 2/3 2/3 1/4 1/4 Dépistage hétérozygotie du couple Si tous les 2 hétérozygotes DPN

40 Le dépistage familial Jamais au médecin de contacter les personnes à risque D être atteintes D avoir des enfants atteints Médecin soumis au secret médical C est aux personnes ayant consulté et ayant permis de mettre en évidence un risque particulier de survenue d une maladie génétique que revient le devoir de faire connaître aux personnes concernées leur risque et de leur suggérer une consultation de génétique, et ce quelque soient la hauteur du risque et la sévérité de la maladie en question Avis 76 du comité consultatif national d éthique pour les sciences de la vie et de la santé

41 Le dépistage familial Code de la Santé Publique - Art : Les entreprises et organismes qui proposent une garantie des risques d'invalidité ou de décès ne doivent pas tenir compte des résultats de l'examen des caractéristiques génétiques d'une personne demandant à bénéficier de cette garantie, même si ceux-ci leur sont transmis par la personne concernée ou avec son accord. En outre, ils ne peuvent poser aucune question relative aux tests génétiques et à leurs résultats, ni demander à une personne de se soumettre à des tests génétiques avant que ne soit conclu le contrat et pendant toute la durée de celui-ci.

42 Le diagnostic prénatal «Le diagnostic prénatal s entend des pratiques médicales ayant pour but de détecter in utero chez l embryon ou le fœtus une affection d une particulière gravité» (L du CSP). Permet de déterminer si l enfant à naître est porteur ou non de la (des) mutation(s) caractérisée(s) au préalable dans la famille.

43 Le diagnostic prénatal 2 techniques Amniocentèse à 16 SA Choriocentèse à 12 SA Risque de fausse-couche 0,5 1% Pratiqué au sein d un CPDPN agréé par l agence de la biomédecine

44 Le diagnostic prénatal Décision du médecin Juger la «particulière gravité» Décision du couple Réalisation d un diagnostic prénatal Interruption ou non de la grossesse après les résultats Différents critères de décision Vécu familial, perception du handicap, religion Soutien psychologique

45 Le diagnostic prénatal Suppose que le couple a pu envisager la question de l interruption médicale de grossesse. «L'interruption volontaire d'une grossesse peut, à toute époque, être pratiquée si deux médecins membres d'une équipe pluridisciplinaire attestent, après que cette équipe a rendu son avis consultatif, soit que la poursuite de la grossesse met en péril grave la santé de la femme, soit qu'il existe une forte probabilité que l'enfant à naître soit atteint d'une affection d'une particulière gravité reconnue comme incurable au moment du diagnostic» (Article L du CSP). Démarche complexe nécessite l accompagnement des couples dans leur réflexion et leurs questionnements autour de leur projet d enfant Présence d un psychologue

46 Le diagnostic pré-implantatoire Alternative au DPN But faire le diagnostic d une maladie génétique sur un embryon Technique FIV puis analyse génétique sur cellules embryonnaires puis transfert des embryons indemnes de la pathologie étudiée Avantage/ inconvénients Évite une éventuelle IMG Aléas de la FIV Délais d attente (3 centres en France)

47 Le diagnostic préimplantatoire DPI, test génétique sur des cellules issues d embryons obtenus après FIV +ICSI, transfert des embryons indemnes de la pathologie recherchée. Acta Obstet Gynecol Scand May;84(5): Aittomäki K, Bergh C, Hazekamp J, Nygren KG, Selbing A, Söderström-Anttila V, Wennerholm UB.

48 exemples

49

50 Pathologie autosomique dominante

51 Pathologie autosomique dominante Arguments filles et garçons atteints transmission verticale toutes les générations sont atteintes Risque de transmission dans la descendance d un sujet atteint 50 %

52 Pathologie autosomique dominante 1/2 1/2

53

54 Pathologie autosomique récessive Aa Aa Aa AA aa aa AA Aa Aa A gène sain a gène muté Aa Aa aa Aa

55 Pathologie autosomique récessive Arguments filles et garçons atteints transmission horizontale consanguinité Risque de transmission pour un couple hétérozygote 25 % d enfants atteints 75 % d enfants sains 1 enfant sur 3 non porteur 2 enfants sur 3 hétérozygotes Risque pour la fratrie d un enfant atteint risque 2/3 X risque du conjoint ( pourcentage d hétérozygotie dans la population générale)

56 Pathologie autosomique récessive 1/4 1/2 1/4

57

58 Pathologie liée à l X

59 Pathologie liée à l X Arguments garçons atteints transmission passant par les femmes de la famille Risque de récidive pour le couple 50 % de garçons atteints 50% de filles conductrices

60 Pathologie liée à l X mère père X X X Y Fille conductrice Fils atteint Fille non conductrice Fils indemne