Les infections bactériennes et fongiques sont une menace constante

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1 doi: /hma Hématologie 2011 ; 17 (supplément 4) : 3-15 Prophylaxie antibactérienne et antifongique chez les patients à haut risque en hématologie Enquête de pratique et forum Ana Berceanu 1 Stéphane Leprêtre 2 Mario Ojeda-Uribe 3 Eva de Berranger 4 Evelyne d Incan Corda 5 Denis Caillot 6 Emmanuel Raffoux 7 Patricia Ribaud 8 Anne Thiebaut 9 Noël Milpied 10 Mauricette Michallet 11 Catherine Cordonnier 12 Raoul Herbrecht 1 1 Pôle d oncologie et d hématologie, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg <raoul.herbrecht@chru-strasbourg.fr> 2 Département d hématologie, Centre Henri-Becquerel, Rouen 3 Département d hématologie, Hôpital E. Muller, Mulhouse 4 Service des maladies du sang, UAM allogreffes de CSH, Hôpital Huriez, Lille 5 Institut Paoli-Calmettes, Centre régional de lutte contre le cancer Provence-Alpes-Côte d Azur, Marseille 6 Service d hématologie, Hôpital du Bocage, Dijon 7 Service clinique des maladies du sang, Hôpital Saint-Louis, Paris 8 Service de greffe de moelle, Hôpital Saint-Louis, Paris 9 Service d hématologie, Hôpital Michalon, Grenoble 10 Service d hématologie clinique et thérapie cellulaire, Hôpital Haut-Lévêque, Bordeaux 11 Service d hématologie, Hôpital Edouard-Herriot, Lyon 12 Service d hématologie clinique, Hôpital Henri-Mondor, Créteil Les infections bactériennes et fongiques sont une menace constante en hématologie. L amélioration du pronostic des leucémies aiguës est en partie liée à une meilleure maîtrise des complications infectieuses pendant les phases d aplasie post-chimiothérapie. Il en est de même lors de la réalisation d auto- ou d allogreffes de cellules souches hématopoïétiques. L incidence des complications infectieuses est telle que des stratégies de prophylaxie ont été développées depuis de nombreuses années dans chaque service. Ces stratégies sont en fait complexes et souvent spécifiques à chaque service car elles prennent en compte l écologie microbienne locale, les conditions environnementales d hospitalisation et restent quelquefois encore fondées sur des pratiques historiques locales jamais remises en cause. Plus récemment, des études multicentriques internationales ont évalué avec succès des approches prophylactiques médicamenteuses systémiques antibactériennes ou antifongiques mais elles n ont pas pris en compte toutes les mesures environnementales propres à chaque service [1-3]. Des recommandations internationales sont maintenant disponibles pour les patients atteints d hémopathie ou greffés de cellules souches hématopoïétiques suite aux trois réunions de l European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) qui se sont tenues depuis Ces recommandations, spécifiques aux patients d hématologie, portent sur la prophylaxie des infections bactériennes par les quinolones, l utilisation des aminoglycosides et de la vancomycine dans le traitement des neutropénies fébriles, la prophylaxie des infections fongiques (tableau 1), le diagnostic des mycoses invasives, le traitement des candidémies et des aspergilloses, le diagnostic et le traitement de certaines des infections virales qui menacent nos patients. Les premières recommandations ont été publiées en 2007 et ont été complétées ou actualisées par la suite [4-14]. Il est probablement juste de dire, qu aujourd hui, il n y a pas deux services ayant vraiment les mêmes stratégies de prophylaxie antibactérienne et antifongique aussi bien dans le cadre des leucémies aiguës que dans celui des greffes de cellules souches hématopoïétiques. Dans ce contexte, nous avons souhaité faire le point sur les pratiques en France. L approche est un peu inhabituelle car nous souhaitions laisser une large part à des discussions mais également faire un état des lieux. Nous avons donc proposé une enquête de pratique à plusieurs services d hématologie en s assurant une bonne couverture nationale et en incluant, outre des Centres hospitaliers universitaires, un Centre de lutte contre le cancer et un Centre hospitalier général. Certains de ces services ont une activité globale d hématologie incluant le traitement des leucémies aiguës et la réalisation d auto- et d allogreffes de cellules souches hématopoïétiques alors que d autres n ont pas d activité d allogreffe, un service a même une activité exclusive 3

2 4 d allogreffe. Le but était d avoir une couverture large des pratiques et de profiter de l expertise de chacun au travers des spécificités locales. Enquête de pratique Un questionnaire reprenant 157 items sur les conditions de prise en charge des patients, les pratiques de prophylaxie globale et spécifique, et l incidence des principales complications infectieuses fongiques a été adressé début 2010 à 13 services, dont 12 ont accepté de participer à cette enquête. Dans deux cas, les médecins interrogés étaient totalement spécialisés dans la greffe de cellules souches hématopoïétiques et les réponses étaient restreintes à leur domaine d activité. Dans quatre cas, les centres ne pratiquaient pas d allogreffes mais traitaient des leucémies aiguës et réalisaient des autogreffes de cellules souches hématopoïétiques. Ces services, au nombre moyen de 30 lits (extrêmes 15-52), assurent en moyenne 94 inductions de leucémies aiguës myéloïdes ou myélodysplasies (extrêmes , 10 services), 40 autogreffes (extrêmes 2-100, 11 services) et 66 allogreffes (extrêmes , 8 services) par an. La majorité des services est équipée de chambres à flux laminaire (9 services avec en moyenne 10 chambres à flux, extrêmes 2-22) et/ou de chambres à air filtré et en pression positive (9 services avec en moyenne 13 lits, extrêmes 2-30). Trois services sont équipés d unités mobiles de décontamination de l air de type Plasmair (en moyenne 14 lits équipés, extrêmes 2-23). Au total, chaque service dispose d au moins un mode d isolement comportant une filtration de l air et une pression positive, avec en moyenne 22 lits protégés par service (extrêmes 2-45). Le nombre annuel moyen d infections fongiques invasives classées selon les critères de l EORTC/MSG apparaît dans le tableau 2 [15]. Les différences entre les services sont importantes aussi bien en ce qui concerne les aspergilloses que les candidoses invasives. Le taux d aspergilloses invasives probables ou prouvées rapporté au nombre de chimiothérapies d induction de leucémies aiguës réalisées par service est 1,7 fois plus élevé dans les services ne faisant pas de prophylaxie médicamenteuse anti-aspergillaire. Conditions d hospitalisation et de prise en charge Les patients atteints de leucémie aiguë myéloblastique sont prioritairement hospitalisés en secteur protégé (air filtré avec pression positive, flux laminaire ou chambres équipées d unités mobiles de décontamination de l air). Dans trois services, les patients sont pris en charge en chambre conventionnelle en l absence de place dans les chambres protégées. Les patients autogreffés sont hospitalisés en chambre avec air filtré et pression positive dans la majorité des cas. L hospitalisation en chambre conventionnelle sans traitement de l air est choisie dans trois centres soit systématiquement, soit en cas de manque de place en secteur protégé. Les patients allogreffés de cellules souches hématopoïétiques avec un conditionnement myéloablatif sont toujours pris en charge dans une chambre à flux laminaire ou dans une chambre avec air filtré et pression positive. Les greffes à conditionnement non myéloablatif sont effectuées hors flux ou à rideaux ouverts, voire en chambre conventionnelle ou même en ambulatoire dans certains centres. De façon quasi unanime, le personnel soignant porte un masque, un sarreau, un calot, des gants et des couvrechaussures ou des sabots spécifiques au secteur pour les soins des allogreffés. Pour les patients atteints de leucémie aiguë ou traités par autogreffe, le port d un masque est pratiquement constant pour le personnel soignant alors que les pratiques sont partagées pour le port d un sarreau (80 et 50 % pour les leucémies et les autogreffes respectivement), d un calot (80 et 50 %), de gants (70 et 40 %) et de couvre-chaussures (70 et 40 %). Le niveau de protection mis en œuvre est donc globalement moindre pour les patients autogreffés, ce qui traduit la perception d un risque infectieux plus faible et d une phase de neutropénie plus courte que pour les patients recevant une chimiothérapie d induction de leucémie. Les précautions maximales sont logiquement appliquées aux patients allogreffés. Hygiène corporelle et bucco-dentaire Le linge et les effets personnels des patients incluant livres et journaux sont stérilisés dans 75 % des services d allogreffe et dans 40 % des services réalisant des inductions de leucémies ou des autogreffes de cellules souches hématopoïétiques. Les chambres sont équipées d une douche, avec ou sans filtration de l eau, dans deux (25 %) services d allogreffe et dans quatre (40 %) services accueillant les patients en cours de chimiothérapie d induction de leucémie aiguë ou d autogreffe. Savon standard, chlorhexidine ou polyvidone iodée sont utilisés à parts égales pour la toilette. Les soins de bouche et la prévention des mucites et de leur surinfection sont variés entre les centres mais globalement identiques au sein d un même centre pour tous les groupes de patients à risque. Tous les centres prescrivent des bains de bouche : au bicarbonate dans 11 centres, à la chlorhexidine dans 4 centres, à l amphotéricine B ou à la nystatine en suspension dans 8 centres, et à la polyvidone iodée dans 2 centres. Bains de bouche à la vancomycine et utilisation de gel de miconazole sont proposés dans un seul cas. La règle est l association de plusieurs sortes de bains de bouche, l exemple type étant chlorhexidine, bicarbonate et un polyène (amphotéricine B

3 Tableau 1 Recommandations de l ECIL-3 pour la prophylaxie médicamenteuse des infections fongiques en hématologie [9, 11]. Antifongique (posologie quotidienne) Grade Commentaires Leucémie aiguë, traitement d induction - Posaconazole (3 200 mg, oral) A I 1, 2 - Amphotéricine B liposomale en aérosol plus fluconazole oral B I 3 - Fluconazole (50 à 400 mg, IV ou oral) C I 1, 4 - Itraconazole solution orale (2 2,5 mg/kg) C I 1, 2, 5 - Amphotéricine B IV C I 6 - Échinocandines - 7 Allogreffe de CSH, phase de neutropénie initiale - Fluconazole (400 mg, IV ou oral) A I 1, 4 - Voriconazole (2 200 mg, oral) A I provisoire 8 - Itraconazole (200 mg IV suivis par mg de solution orale) B I 1, 2, 5, 9 - Amphotéricine B liposomale en aérosol plus fluconazole oral B II 3 - Micafungine (50 mg, IV) C I - Amphotéricine B IV C I 6 - Posaconazole - 7 Allogreffe de CSH en cas de GVH - Posaconazole (3 200 mg, oral) A I 1, 2 - Voriconazole (2 200 mg, oral) A I provisoire 8 - Itraconazole (200 mg IV, suivis par mg de solution orale) B I 1, 2, 5, 9 - Fluconazole (400 mg, IV ou oral) C I 1 - Polyènes IV C I 6 - Echinocandines Amphotéricine B liposomale en aérosol plus fluconazole oral Pas d azole en empirique si prophylaxie antérieure par un azole. 2. Le monitoring des taux sériques est recommandé. 3. L ECIL a attribué un grade DI à l amphotéricine B désoxycholate en aérosol. 4. Doit être associé à une stratégie diagnostique orientée vers les champignons filamenteux dans les services sans chambres avec filtre HEPA et/ou ayant une incidence élevée d infections à champignons filamenteux. 5. L utilisation peut être limitée par des interactions médicamenteuses ou une intolérance. 6. Inclut les faibles doses d amphotéricine B conventionnelle et lipidique. 7. Données insuffisantes. 8. Grade provisoire (évaluation en attente de la publication de la communication intégrale). 9. En l absence d itraconazole IV, le traitement débutera par mg de solution orale. Tableau 2 Nombre annuel d infections fongiques invasives dans les 12 services ayant participé à l enquête. Moyenne (extrêmes) Aspergilloses probables ou prouvées 11 (1-25) Aspergilloses possibles 15 (1-33) Candidémies 6 (2-12) Candidoses chroniques disséminées 3 (0-20) ou nystatine). Deux centres cependant n ont recours qu à un seul produit : du bicarbonate dans les deux cas. Une solution commerciale sursaturée en ions calcium et en ions phosphate, indiquée dans la prévention et le traitement des mucites buccales causées par les traitements anticancéreux de chimiothérapie à haute dose, n est utilisée que dans un centre. Ces grandes variations de pratique reflètent certainement la difficulté d assurer une hygiène bucco-dentaire satisfaisante pendant les traitements chez ces patients à haut risque de mucites et d infections à porte d entrée bucco-pharyngée. Cette impression est confirmée par les attitudes variables concernant le brossage des dents : autorisé avec une brosse standard dans 3 centres, avec une brosse très souple de type «chirurgical» dans 6 centres et interdite dans 3 centres. Des limites sont cependant fixées par 4 centres autorisant le brossage des dents : plaquettes inférieures à / L pour deux, inférieures à / L pour le troisième et plaquettes inférieures à / L ou neutrophiles inférieurs à 100/ L pour le dernier. Un avis odontologique n est jamais demandé de façon systématique avant une chimiothérapie d induction de leucémie mais une radiographie panoramique est malgré tout effectuée systématiquement dans 5 centres. Trois services d allogreffe sur 8 demandent une consultation odontologique avant la greffe. 5

4 6 Alimentation et boissons L alimentation est stérilisée par chauffage dans un four (dans le service ou en cuisine), par appertisation ou par utilisation de conserves dans la moitié des centres pour les malades leucémiques et toujours dans les unités de greffe. Aucune stérilisation de l alimentation des patients en traitement d induction d une leucémie aiguë ou hospitalisés pour autogreffe de cellules souches hématopoïétiques n est effectuée dans 3 centres mais il y a néanmoins exclusion de certains aliments tels que crudités, épices et fromages à pâte crue. Trois services ont des chambres équipées de chevets réfrigérés. L eau du robinet est filtrée dans la majorité des centres (dans tous les services d allogreffes, à une exception près, et dans 60 % des autres services) mais la consommation de cette eau n est jamais autorisée. Les boissons acceptées sont l eau minérale, les sodas et les jus de fruits en petits conditionnements. Un seul centre n autorise pas l eau minérale et met de l eau stérilisée à disposition des patients, eau que les patients apprécient très peu. À trois exceptions près, des tisanes ou du thé sont proposés aux patients mais la préparation se fait toujours en cuisine sans manipulation du sachet par les patients. Dans un cas, des tisanes sous forme de granulés solubles sont autorisées et bien acceptées par les patients. Les attitudes concernant les boissons sont globalement identiques que le patient soit en cours d induction de leucémie ou de greffe autologue ou allogénique. Décontamination digestive et prophylaxie antibactérienne ou antifongique systémique au cours des leucémies aiguës Une décontamination digestive antibactérienne non absorbable est prescrite dans 7 centres sur 10. Les antibiotiques utilisés sont variables : aminoglycoside seul ou en association de type colimycine + aminoglycoside. Dans un cas, de la vancomycine est associée à de la tobramycine et de la colimycine. Deux centres fondent la prévention des infections bactériennes sur la lévofloxacine. L un de ces deux centres associe également une décontamination du tube digestif par de la colimycine. Six services sur 10 recourent à des antifongiques topiques (amphotéricine B en gélules ou en suspension buvable, nystatine ou dans un cas miconazole en pastille muco-adhésives). La majorité des équipes (8 sur 10) administre un antifongique à action systémique : le posaconazole dans 6 cas, et le fluconazole dans 2 cas. Amphotéricine B injectable, quelle qu en soit la formulation, voriconazole oral ou injectable, itraconazole ou caspofungine ne sont pas utilisés en prophylaxie primaire. Aucun des centres n utilise des aérosols d amphotéricine B. La prophylaxie des infections à Pneumocystis jiroveci est prescrite dans 3 centres dans la prise en charge des leucémies aiguës myéloïdes, par cotrimoxazole dans deux cas et par aérosols de pentamidine dans un cas. La surveillance repose sur des cultures bactériologiques dans 9 centres. Les prélèvements analysés sont les selles (7 centres), les urines (6 centres), oropharyngés sous forme de lavage de bouche ou de frottis de bouche ou de gorge (6 centres) et de frottis de nez (2 centres). Un seul centre n effectue aucune surveillance bactériologique de routine. Des hémocultures systématiques, en l absence de tout symptôme d infection, sont réalisées dans 6 centres avec une restriction aux patients sous corticoïdes dans 2 de ces centres. La moitié des centres réalise des cultures mycologiques systématiques, selles dans cinq cas, urines dans trois cas et oropharynx dans trois centres. La fréquence de cette surveillance est hebdomadaire ou bihebdomadaire. Des hémocultures à visée mycologique sont effectuées à titre systématique dans un seul centre. La recherche de galactomannane aspergillaire est effectuée dans 9 centres, majoritairement 2 fois par semaine avec des extrêmes allant de1à3fois. Le mannane candidosique et le bêta-d-glucane ne sont recherchés en surveillance systématique dans le sérum que par une seule équipe. Aucun centre n effectue de PCR fongique de surveillance lors des traitements d induction ou de consolidation des leucémies aiguës. Décontamination digestive et prophylaxie antibactérienne ou antifongique systémique au cours des greffes de cellules souches hématopoïétiques À une exception près, tous les centres de greffe prescrivent une décontamination digestive antibactérienne de type aminoside, colimycine ou association des deux en phase initiale des allogreffes avec un conditionnement myéloablatif. Un centre utilise de l ofloxacine sans décontamination du tractus digestif. Les antifongiques à usage topique sont prescrits dans la moitié des centres réalisant des allogreffes. Il s agit d amphotéricine B en gélules ou en suspension buvable ou de nystatine en suspension. Sept centres sur 8 ont choisi un antifongique à usage systémique en phase initiale d une allogreffe, fluconazole dans 6 cas, voriconazole ou posaconazole dans 1 cas. Les formulations injectables d amphotéricine B, l itraconazole ou les echinocandines ne sont pas retenus dans ces indications de prophylaxie. La prophylaxie de la pneumocystose est systématique par aérosols de pentamidine ou par cotrimoxazole ou atovaquone per os. La colonisation bactérienne est suivie dans 7 centres sur 8. Cette surveillance, pendant la phase d hospitalisation initiale, porte sur les selles (5 centres), les urines (5 centres), et la sphère oropharyngée (5 centres). La fréquence de surveillance est hebdomadaire ou bihebdomadaire. Des

5 hémocultures à visée bactériologique sont réalisées en routine en l absence d infection dans 6 centres, en particulier si une corticothérapie est en cours. Six centres recherchent également une colonisation fongique par coproculture, ou plus rarement par uroculture (2 cas) ou par prélèvement oropharyngé (3 cas). Des hémocultures spécifiques pour recherche fongique ne sont effectuées que par un seul centre. L intérêt de la détection de galactomannane aspergillaire fait l unanimité avec une fréquence bihebdomadaire. L antigène mannane candidosique est recherché par trois centres, également de façon bihebdomadaire. Bêta-D-glucane et PCR fongique ne sont pas demandés dans le cadre de cette surveillance. Lorsque survient une réaction du greffon contre l hôte, outre la pénicilline G et le cotrimoxazole déjà en cours de façon quasi unanime, une prophylaxie primaire antifongique est mise en œuvre dans tous les centres. Le posaconazole est le traitement de premier choix dans 7 centres sur 8, le fluconazole n étant préféré que dans un seul centre. Le voriconazole est proposé en alternative dans deux centres et la caspofungine dans un centre. Les stratégies de prophylaxie secondaires sont adaptées aux pathogènes responsables de l infection fongique antérieure. Forum Le nombre annuel de cas d aspergilloses probables ou prouvées, c est-à-dire mycologiquement documentées par examen direct, culture ou antigénémie, est extrêmement variable selon les services d hématologie français avec un rapport de 1 à 25. Comment expliquez-vous de telles différences? Mario Ojeda-Uribe : «D une manière générale, de telles différences pourraient être expliquées par une approche qualitative diagnostique qui peut varier selon les centres, mais également par une incidence d aspergilloses invasives effectivement différentes entre les centres en France comme à l étranger et qu il conviendrait d explorer. Ce qu on peut appeler maîtrise des facteurs impliqués dans la survenue des aspergilloses invasives a pu être abordé de manière plus ou moins efficace, davantage dans certains centres que dans d autres. Sans rentrer dans le détail de l ensemble des facteurs impliqués, qu ils soient liés à l environnement du patient, au personnel soignant, au patient lui-même (pathologie de base, statut immunologique, type de traitement en cours, première ligne de chimiothérapie ou non, corticothérapie prolongée, présence d une maladie du greffon contre l hôte, comorbidités qui accentuent le risque infectieux ; ainsi que ceux liés à l utilisation ou non d une prophylaxie antifongique anti-aspergillaire), il serait important de définir des niveaux de risque par une grille d évaluation des différents facteurs prédisposant. Ceci pourra peut-être nous aider à comprendre les différences d incidence constatées car il se pourrait que certains centres soient confrontés à un profil global de risque aspergillaire significativement différent des autres [16, 17]. Un travail récent a évalué l incidence des aspergilloses invasives dans 30 centres italiens pratiquant des transplantations de cellules souches hématopoïétiques. Sur 691 patients évaluables, 71 (10,3 %) avaient eu un diagnostic d infection fongique invasive avant transplantation. Parmi ceux-ci, 53 (7,5 %) étaient des aspergilloses invasives probables ou prouvées [18]. De façon générale, le niveau de documentation de l aspergillose diffère sensiblement selon les centres et les aspergilloses possibles ou probables sont les plus fréquentes actuellement [16]. Il est également nécessaire de tenter une harmonisation de l utilisation des outils biologiques recommandés à l heure actuelle pour documenter au mieux une aspergillose invasive. L ECIL-3 a récemment abordé ce point et nous devrions bientôt pouvoir nous y référer pour notre pratique clinique.» Ana Berceanu : «Les facteurs épidémiologiques locaux sont certainement déterminants aussi bien dans l environnement hospitalier que dans celui du patient à son domicile. Dans notre expérience et toutes pathologies hématologiques confondues, près de la moitié des cas d aspergillose invasive survient au domicile du patient et l infection fongique est alors la raison de l hospitalisation. Ces aspergilloses acquises à domicile concernent essentiellement des hémopathies évolutives, souvent lymphoïdes chroniques après de multiples traitements immunosuppresseurs, ou des hémopathies aiguës réfractaires et sont dans ce contexte difficilement évitables. Ces patients ne sont pas candidats à une prophylaxie médicamenteuse mais peuvent probablement bénéficier de conseils d hygiène à domicile. Les mesures de protection environnementale sont critiques pour une prévention efficace des infections transmises par voie aérienne lors de chimiothérapie d induction de leucémie aiguë ou lors d une transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Chambres à flux laminaire, chambres à air filtré et à pression positive, unité mobile de filtration de l air sont des moyens permettant de réduire l exposition des patients à des spores aspergillaires. Le chimioprophylaxie, en particulier par posaconazole, est efficace et est recommandée dans les services ayant une forte incidence d aspergilloses invasives au cours de ces traitements intensifs. Cette stratégie de prophylaxie médicamenteuse s oppose à celle d un traitement précoce empirique ou préemptif. Une approche préemptive est certainement envisageable au cours des chimiothérapies d induction et, peut-être plus encore, de consolidation des leucémies aiguës si l incidence des infections à champignons filamenteux n est pas forte et si l accès aux tests diagnostiques mycologiques et radiologiques est aisé. Le débat sur l intérêt d une prophylaxie médicamenteuse des infections à levures reste alors ouvert. 7

6 8 Des facteurs climatiques et saisonniers sont également possibles. Une publication nord-américaine récente a montré que les patients allogreffés en été avaient un risque plus grand de développer une aspergillose invasive [19]. Ce risque plus élevé a pu être corrélé à une présence accrue de spores aspergillaires dans l environnement en période chaude et sèche.» Denis Caillot : «Dans notre service, l incidence des aspergilloses invasives est de l ordre de 7 à 8 % des aplasies chimio-induites pour leucémie aiguë myéloblastique ou leucémie aiguë lymphoblastique. Nous n effectuons pas d allogreffes. À mon avis, l extrême diversité des résultats vient de : l implication à rechercher ce type de pathologie et de la possibilité des cliniciens d accéder aux outils diagnostiques (scanner, antigénémies aspergillaires) ; de la politique anti-infectieuse globale et prophylactique dans les services : malades systématiquement traités en flux, prophylaxie par posaconazole systématique ou non, politique antifongique empirique par des molécules actives sur Aspergillus spp. pouvant masquer ou modifier le tableau des aspergilloses invasives et donc rendre plus difficile le niveau diagnostique probable ou prouvé de l aspergillose invasive ; du nombre d aplasies chimio-induites réalisées par an ; et de l écologie fongique des services et de l existence potentielle de travaux dans l hôpital.» Mauricette Michallet : «L augmentation du nombre d infections fongiques invasives est essentiellement due à l aspergillus et à d autres champignons filamenteux [20]. L aspergillose invasive pulmonaire reste la cause la plus fréquente de mortalité liée à une pneumopathie chez les patients leucémiques ou qui ont reçu une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques [21]. Les Italiens ont montré, dans une étude rétrospective, une incidence d aspergilloses invasives de 2,6 % et un rapport portant sur 50 études de 1941 patients a montré une mortalité de 58 % liée à l aspergillose et de 87 % chez les patients greffés [22, 23]. Dans une étude rétrospective regroupant 595 cas d aspergilloses invasives probables (22 %) ou prouvées (74 %), le taux de mortalité était de 65 % chez les patients ayant reçu de l amphotéricine B seule et de 36 % pour ceux qui avaient reçu de l amphotéricine B suivie d itraconazole [24]. Néanmoins, il existe une variabilité de l incidence des aspergilloses invasives au sein des différents services d hématologie en France. La variabilité de l incidence des aspergilloses probables ou prouvées a plusieurs explications : elle dépend avant tout de la population que le service d hématologie a en charge, et en particulier si le service est un service mixte ou thématisé et donc ultra-spécialisé : de nombreuses publications ont parfaitement mis en évidence les populations à risque de développer une aspergillose invasive qui prennent en considération les types de pathologies, les types de traitement, l intensité du traitement et surtout la profondeur et la durée de la neutropénie [21, 25-30] ; les habitudes d un service quant au monitoring (biologie et imagerie) d une neutropénie et à la prise en charge d une fièvre d origine indéterminée au cours d une neutropénie sévère et prolongée, ce qui a probablement un impact sur l incidence des aspergilloses probables ou prouvées ; le lieu où se situe le service : zones urbaine ou rurale ; le niveau de protection environnementale en termes de locaux (chambres stériles ou non) ; la constitution d un groupe aspergillose au sein de l établissement de santé (collaboration entre microbiologistes, cliniciens hématologiques et hygiénistes) ; l écologie, en termes de microbiologie, du service ; la stratégie thérapeutique adoptée face à une aspergillose invasive : prophylaxie, traitement empirique ou préemptif qui rejoint l attitude curative une fois le diagnostic établi ; l inclusion parmi les patients pris en charge de patients bénéficiant d une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques à partir de donneurs familiaux, non apparentés et de sang placentaire après conditionnements myéloablatifs et non myéloablatifs.» Il semble exister un consensus pour hospitaliser les patients en cours d allogreffe de cellules souches hématopoïétiques en chambre à flux laminaire. Quelles sont, pour vous, les conditions idéales de traitement de l air pour la prise en charge d un patient atteint de leucémie aiguë d une part, et d un patient traité par intensification suivie d une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques d autre part? Emmanuel Raffoux : «Le traitement des patients atteints de leucémie aiguë dans des chambres conventionnelles ne conduit pas à un risque d augmentation d aspergillose pulmonaire dans notre pratique courante. Cependant, une veille importante du niveau de contamination fongique de l environnement, dans ce contexte, me paraît très importante, imposant un renforcement des bionettoyages, ou autres mesures adaptées, pour diminuer ce risque. Dans ce contexte, nous ne différencions pas les patients autogreffés, sauf ceux bénéficiant d une irradiation corporelle totale. Pour ces derniers, les conditions d hospitalisation sont donc l utilisation d une chambre avec flux laminaire.» Les infections à point de départ bucco-pharyngées sont fréquentes chez les patients en aplasie prolongée. Il existe un consensus en faveur de la réalisation de bains de bouche. Les avis concernant le brossage des dents sont très partagés. Quelle est votre position? Evelyne d Incan-Corda : «Nous recommandons à tous nos patients en aplasie de poursuivre le brossage des dents, en utilisant des brosses à dents chirurgicales. Ces brosses ont des poils extrêmement fins (entre 7/100 et 15/100 mm)

7 et donc très souples et peu ou non traumatisants pour les gencives fragiles de nos patients. Ces brosses sont habituellement utilisées dans les suites de chirurgie dentaire. Nos patients gagnent en confort, l hygiène buccale est améliorée et nous avons le sentiment que les infections oropharyngées sont moins fréquentes. En l absence de mucite, la tolérance de ces brosses de type chirurgical est bonne.» Emmanuel Raffoux : «Nous autorisons le lavage des dents avec certaines précautions, ce qui nécessite du temps pour expliquer clairement et correctement aux patients les modalités du brossage des dents pendant la période d aplasie prolongée. Les précautions expliquées sont d autoriser un brossage des dents et non pas un brossage des gencives pour limiter au maximum les lésions muqueuses et, dans le même ordre d idée, d autoriser le brossage avec des brosses à dents chirurgicales, très souples.» Raoul Herbrecht : «Notre attitude est d interdire le brossage des dents en phase d aplasie face à la crainte d hémorragies et de translocations microbiennes pendant le brossage. L hygiène bucco-dentaire est fondée sur des bains de bouche (chlorhexidine ou polyvidone iodée) et un nettoyage manuel des dents avec une compresse. Nous ne sommes pas vraiment satisfaits de cette attitude en place depuis de nombreuses années et jamais remise en cause. Il est très difficile d assurer une hygiène buccale correcte en l absence de brossage des dents car les particules alimentaires et la plaque dentaire s accumulent dans le sillon situé entre la gencive et la dent causant ainsi une parodontite. Cette parodontite peut elle-même être à l origine de translocations microbiennes. De plus, la chlorhexidine donne une couleur grisâtre aux dents, certes réversible mais peu engageante. Nous envisageons une évolution vers l autorisation d un brossage avec une brosse de type chirurgical.» La vancomycine a-t-elle encore une place dans la décontamination bactérienne digestive haute ou basse? Mauricette Michallet : «La vancomycine est utilisée uniquement en bains de bouche associés à la décontamination antibactérienne afin de prévenir les infections streptococciques. Elle est naturellement associée à une décontamination antibactérienne plus large et empirique par gentamycine et colimycine.» Raoul Herbrecht : «Nous utilisions largement la vancomycine en décontamination digestive basse, il yaune vingtaine d années. L émergence d entérocoques résistants aux glycopeptides dont les premiers cas ont été rapportés dans la littérature en 1986 nous a fait arrêter cette pratique bien que nous n ayons pas été confrontés à cette émergence dans notre service et que les causes de développement de résistance à la vancomycine soient multiples et pas uniquement liées à l utilisation de cet antibiotique [31]. Nous n avons pas eu, par la suite, l impression d une recrudescence d infections systémiques à entérocoques, à streptocoques oraux ni d ailleurs à d autres germes. Le respect de la flore anaérobie digestive basse, détruite au moins pour sa composante de bactéries à Gram positif par la vancomycine, semble représenter une barrière à la colonisation et à l infection par des germes plus pathogènes. Nous n avons cependant pas fait d étude formelle pour vérifier nos impressions.» L utilisation d un antifongique systémique à spectre large, actif dans la prophylaxie des infections à levures et à champignons filamenteux, permet-elle de se passer de la décontamination du tractus digestif par des antifongiques topiques considérés comme un standard pendant plus de deux décennies? Anne Thiébaut : «Nous n utilisons pas, dans le service, de prophylaxie systémique active sur les champignons filamenteux. Les patients atteints de leucémie aiguë et les greffés de cellules souches hématopoïétiques reçoivent du fluconazole per os. La colonisation digestive est évaluée chaque semaine par coproculture et prélèvement de bouche. Si une colonisation digestive apparaît, nous prescrivons une décontamination par amphotéricine B en gélules et en suspension buvable.» Emmanuel Raffoux : «Nous avons gardé le standard de décontamination du tractus digestif par des antifongiques topiques pour deux raisons principales : l utilisation de topiques doit permettre de diminuer la charge fongique du tube digestif et une charge fongique plus faible doit pouvoir diminuer le risque de translocation. D autre part, l utilisation d un antifongique prophylactique par voie orale ne peut être considérée comme une protection absolue et la combinaison des deux approches doit pouvoir mieux protéger les patients.» Vous n utilisez pas de prophylaxie médicamenteuse anti-aspergillaire chez vos patients en chimiothérapie d induction d une leucémie aiguë. Comment justifiez-vous cette attitude malgré une étude démontrant une efficacité du posaconazole? Ana Berceanu : «Les patients atteints de leucémie aiguë en chimiothérapie d induction sont hospitalisés dans une unité protégée, avec pression positive et air filtré. Les contrôles environnementaux effectués jusqu à présent ont montré l absence d Aspergillus dans l air et le caractère exceptionnel de sa présence sur les prélèvements de surface. Dans ces conditions, nous considérons que le risque d acquérir une colonisation à Aspergillus durant l hospitalisation est très faible. Nous rencontrons néanmoins des cas d aspergillose chez nos patients et estimons qu il s agit principalement de patients déjà colonisés à leur admission. Actuellement, nous ne savons pas identifier ces patients colonisés à leur admission et qui sont certainement à haut risque d aspergillose lorsque survient une neutropénie sévère et prolongée. 9

8 10 De façon générale, nous préférons privilégier une approche préemptive avec réalisation d antigénémies et de scanners précoces et mise en route immédiate d un traitement anti-aspergillaire lorsqu il existe une fièvre résistante aux antibactériens et/ou un signe clinique, radiologique ou mycologique évoquant une aspergillose. La mortalité des aspergilloses invasives est devenue très faible, pratiquement nulle, chez les patients leucémiques lorsque le diagnostic est fait précocement et qu il y a sortie de neutropénie. C est donc davantage l état hématologique du patient, et notamment sa probabilité de rémission hématologique après la chimiothérapie d induction, qui nous fait décider d une stratégie prophylactique ou préemptive.» Quel est, dans votre expérience, l impact de l utilisation prophylactique du posaconazole dans la prise en charge des leucémies aiguës? Mauricette Michallet : «Un essai randomisé concernant 602 patients porteurs de leucémie aiguë myéloblastique ou de myélodysplasie acutisée et traitée par chimiothérapie a comparé l efficacité et la tolérance du posaconazole au fluconazole ou itraconazole utilisés comme prophylaxie des infections fongiques [1]. Il a été démontré un nombre significativement plus bas d infections fongiques invasives probables ou prouvées dans le groupe posaconazole comparé au groupe fluconazole/itraconazole, de même pour les aspergilloses invasives. De plus, un gain de survie significatif a été observé pour les patients du groupe posaconazole. Après cette étude très démonstrative, nous avons décidé d effectuer une étude pilote dans le service en utilisant une prophylaxie systématique pour tous les patients porteurs d une leucémie aiguë myéloblastique et qui étaient hospitalisés pour une chimiothérapie d induction. Dans un deuxième temps, nous avons effectué une étude appariée avec des patients identiques de notre service qui n avaient pas reçu de prophylaxie [32]. Nous avons étudié 55 patients dans le groupe prophylaxie et 66 dans le groupe contrôle. L incidence d aspergillose invasive au jour 32 de l induction a été respectivement de 3,6 % et de 12,1 % dans le groupe prophylaxie et dans le groupe contrôle et à J100 de 7,27 % et de 15,5 %. À J100, le taux de mortalité était significativement plus bas dans le groupe posaconazole comparé au groupe contrôle (3,6 % [n = 2] et 10,6 % [n = 7] avec un odd ratio de 0,10 [intervalle de confiance 95 % : 0,02-0,44 ; p = 0,002]). Une analyse multivariée a montré l influence également significative de l âge, de la réponse à l induction comme autres facteurs indépendants. De plus, nous avons participé à une étude où nous avons démontré qu une prophylaxie par posaconazole permet une épargne financière comparée au coût de traitement des infections fongiques invasives [33]. Nous avons décidé, après ces études, de faire une prophylaxie systématique par posaconazole non seulement au cours de l induction chimiothérapique des leucémies aiguës myéloblastiques mais également au cours des consolidations (étude menée sur le plan national comme étude ancillaire du nouveau protocole de chimiothérapie des leucémies aiguës myéloblastiques du sujet jeune au sein du groupe ALFA). Mario Ojeda Uribe : «Depuis que nous avons décidé, il y a environ 2 ans, la mise en place d une prophylaxie systématique pour tous les patients atteints d une leucémie aiguë myéloblastique en phase d induction comme de consolidation, ainsi que pour les leucémies aiguës lymphoblastiques recevant plus de 15 jours de corticothérapie, nous avons vu diminuer de manière significative l incidence des infections fongiques invasives dans notre service par rapport à la période où nous n utilisions pas de prophylaxie antifongique systémique à large spectre. Cette attitude clinique a été l objet d une évaluation statistique récente [34]. Outre les aspects cliniques favorables observés, une évaluation pharmaco-économique préliminaire nous a conduits à poursuivre cette recommandation. Plus récemment, la mise en place d une prophylaxie chez des patients neutropéniques sévères en cours de traitement par des agents hypométhylants et qui ont dû être hospitalisés pour neutropénie fébrile supposée d origine bactérienne initiale a montré également des effets bénéfiques concernant la survenue des infections fongiques invasives par rapport à la même catégorie de patients chez qui nous n avions pas institué cette prophylaxie dans le passé. Concernant la question de la mise en place d une prophylaxie par posaconazole chez des patients placés dans des chambres à flux laminaire équipées de filtres HEPA ou dans des chambres équipées d unités mobiles de filtration d air, nous avons considéré qu il s agissait de mesures tout à fait complémentaires car toutes les sources de contamination mycologiques (ou de réactivation chez des éventuels porteurs) ne sont pas couvertes par le seul fait de séjourner dans ces unités protégées. Dans une étude récente, l incidence des aspergilloses invasives a été diminuée mais elle n a pas disparu avec l utilisation des unités mobiles de filtration d air [35]. Ceci mérite une attention particulière chez une catégorie de patients que nous avons considérés à risque accru d infections fongiques invasives dans l évaluation de notre expérience locale. Il s agissait des patients réfractaires ou en rechute ayant reçu plus d une ligne de chimiothérapie. L administration d un traitement antifongique dit empirique était aussi plus fréquente chez ce type de patients. Notre choix de prophylaxie antifongique systématique a permis une prise de conscience accrue sur l impact non seulement clinique mais aussi économique des infections fongiques invasives au sein de notre établissement. Le rôle de chaque acteur médecin, infirmière, pharmacien, radiologue, biologiste, hygiéniste et autres est devenu réel et d un grand dynamisme dans cette prise en charge pluridisciplinaire.»

9 Evelyne d Incan-Corda : «La mise en place d une prophylaxie par posaconazole chez les patients traités par chimiothérapie intensive pour leucémie aiguë myéloblastique ou syndrome myélodysplasique (inductions, consolidations intensives, autogreffes) a permis de réduire l incidence des infections aspergillaires probables et prouvées de 20 % en 2006 à 14 % en 2007 avec 3,1 % d infections dans le groupe avec prophylaxie versus 16,9 % dans le groupe sans prophylaxie. La prophylaxie s adressait alors aux patients âgés de moins de 60 ans. En 2008, la prophylaxie a été élargie aux patients de plus de 60 ans. L incidence des infections était alors de 3,2 % dans le groupe avec prophylaxie versus 9,8 % dans le groupe sans prophylaxie. Nous n avons pas constaté d augmentation du nombre de cas des autres infections fongiques, notamment dans le groupe de patients bénéficiant de la prophylaxie ; ce nombre était même diminué. La durée moyenne de suivi de la prophylaxie était de 13 jours et la cause principale d arrêt était le passage à un traitement empirique (56 % cas). Des scanners ont été réalisés systématiquement en cas de positivité de l antigénémie aspergillaire ou de symptômes. Chez les patients présentant une aspergillose probable ou possible après exposition au posaconazole, nous privilégions un changement de classe d antifongique et utilisons de l amphotéricine B liposomale.» Quel rythme de surveillance du galactomannane circulant recommandez-vous pour le suivi des patients en cours d induction d une leucémie aiguë, pour les allogreffes (en phase initiale) et pour les autogreffes de cellules souches hématopoïétiques? Denis Caillot : «Pour les aplasies chimio-induites (> 10 jours) de leucémie aiguë myéloblastique et lymphoblastique, nous recherchons l antigène aspergillaire par la technique Platelia systématiquement, 3 fois par semaine (lundi, mercredi et vendredi) avec un rendu des résultats en début d après midi. À mon sens, il faut le faire au moins 2 fois par semaine pour ces patients à risque. Le coût du dépistage est largement contre balancé par le fait que l on utilise peu de molécules antifongiques onéreuses en empirique mais le plus souvent en curatif ou préemptif. Pour les aplasies d autogreffes de cellules souches hématopoïétiques, la pratique est en faveur de la non-réalisation de ce test en systématique en raison du faible risque d aspergillose invasive dans ce type de situation. Nous ne réalisons pas d allogreffes mais il me semble que l on peut recommander la même surveillance systématique que pour les inductions de leucémies aiguës.» Eva de Berranger : «Nous réalisons pour les patients allogreffés pendant la première phase de greffe (jusqu à la sortie d aplasie et du secteur stérile) deux dosages par semaine, complétés par un dosage du -D-glucane en cas de résultat positif ou douteux. Un premier résultat partiel est rendu dans la journée pour l antigénémie, la recherche d anticorps spécifiques, et donc l obtention des résultats définitifs, demande 7 jours. Le coût est d environ 20 euros par test.» Quel rendement attendez-vous de la réalisation d hémocultures systématiques, en l absence de fièvre, chez les patients leucémiques ou greffés? Ana Berceanu : «La réalisation d hémocultures systématiques, donc chez des patients sans fièvre ni autre signe infectieux, ne nous semble pas justifiée. Il s agit d examens coûteux, avec parfois des résultats faussement positifs du fait de contaminations qui peuvent alors entraîner des traitements inutiles et peut-être toxiques. Il faut cependant nuancer cette réponse : un patient traité par stéroïdes, allogreffé présentant une GVHD par exemple, peut être infecté, y compris en phase septicémique, tout en étant apyrétique. Dans ces conditions des hémocultures systématiques peuvent être justifiées.» L utilisation d une prophylaxie médicamenteuse anti-aspergillaire modifie-t-elle votre stratégie diagnostique face à une neutropénie fébrile persistante sous antibactériens à spectre large? Mauricette Michallet : «L utilisation d une prophylaxie médicamenteuse anti-aspergillaire n a aucunement modifié notre stratégie diagnostique face à une neutropénie fébrile persistante sous antibactériens à spectre large avec surveillance systématique des antigènes deux fois par semaine, scanner très rapide et éventuellement répété avec rupture de stérile. Pas d utilisation d antifongiques empiriques, en revanche administration d un traitement curatif précoce en cas d aspergillose invasive probable et discussion en cas d aspergillose invasive possible [9, 36]. Sauf contreindication éventuelle, décision d entreprendre un traitement par voriconazole avec suivi très rapproché pour changement en cas de progression. Pas d association d emblée. Les résultats des études cliniques n ont pas défini la stratégie thérapeutique des aspergilloses invasives sous prophylaxie mais il semble préférable de changer de classe d antifongiques [37, 38]. La mesure du taux plasmatique de la molécule utilisée doit être documentée en cas d émergence d une aspergillose invasive [39]. Une infection fongique invasive peut survenir si le taux de voriconazole est 2 g/ml [40]. Pour le posaconazole, le taux plasmatique souhaitable n a pas été encore clairement défini [41]. Bien qu il existe encore peu de données, la combinaison de différentes classes d antifongiques peut être capable d améliorer le devenir et le pronostic d infections réfractaires chez les patients à haut risque [42, 43]. Une étude prospective randomisée comparant l efficacité d une association d anidulafungine et de voriconazole à du voriconazole seul pour des aspergilloses invasives est en cours.» Faut-il surveiller les taux sériques de posaconazole ou de voriconazole lorsque ces antifongiques sont administrés à titre prophylactique, empirique, préemptif ou curatif? 11

10 12 Denis Caillot : «Ma réponse est globalement oui mais avec des limites. Pour les patients recevant du posaconazole en prophylaxie primaire dans le cadre de l autorisation sur le marché, le dosage du taux résiduel n est demandé qu en cas de suspicion d infection fongique afin d étayer l échec de la prophylaxie ou en cas de toxicité. Pour les patients recevant du posaconazole ou du voriconazole en prophylaxie secondaire, les dosages des taux résiduels sont effectués pour ajuster la posologie, afin d avoir une prophylaxie considérée comme efficace chez des patients à haut risque de reprise évolutive de leur infection fongique, en cas de survenue d une suspicion d infection fongique afin d étayer l échec de la prophylaxie ou en cas de toxicité notamment pour le voriconazole. Pour les patients recevant du posaconazole ou du voriconazole en empirique, nous ne recommandons aucun monitoring des taux sériques dans notre service. Pour les patients recevant du posaconazole ou du voriconazole en curatif un dosage des taux résiduels pour ajuster la posologie afin d obtenir des taux réputés efficaces, ou bien en cas de problème de toxicité notamment pour le voriconazole. Pour les patients recevant du posaconazole ou du voriconazole en préemptif, la notion de traitement préemptif devrait devenir du traitement curatif après optimisation du diagnostic ou devient de l empirique en l absence de documentation mycologique.» Quels conseils d hygiène générale et alimentaire donnez-vous aux patients allogreffés de cellules souches hématopoïétiques lorsqu ils quittent l environnement très contrôlé d un service de greffe pour rentrer à son domicile? Stéphane Leprêtre : «Les patients quittant le service de greffe se posent beaucoup de questions concernant l hygiène de vie et alimentaire à leur retour à domicile. Les risques à domicile sont élevés et pour permettre aux patients d appliquer correctement les mesures minimales d hygiène requises, nous avons élaboré un livret «Allogreffe» qui, outre une présentation générale du service de greffe, des informations sur les allogreffes de cellules souches et sur le déroulement de la phase d aplasie, contient un chapitre consacré au retour à domicile [44]. Les recommandations accompagnant la sortie du service concernent plusieurs aspects : la prise de médicaments, les éléments de surveillance post-greffe tant au niveau de l autosurveillance que du suivi en consultation, des conseils diététiques et le respect de règles d hygiène pour les gestes de la vie quotidienne. Sur le plan diététique, nous recommandons une alimentation protégée pendant 6 mois minimum. Les règles à suivre concernent la préparation et la conservation des repas (tableau 3) ainsi que les interdictions alimentaires (tableau 4) [44]. Tableau 3 Recommandations diététiques données à la sortie d hospitalisation après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (document établi par l Unité de soins intensifs d hématologie du Centre Henri-Becquerel, Rouen [44]). Document d information sur le régime protégé de sortie post-greffe Les conseils qui suivent sont des conseils d hygiène alimentaire, mais votre alimentation doit rester variée et quasi normale : - Se laver les mains soigneusement avant chaque repas ou prise d aliments, ainsi qu avant la préparation du repas - Préparer votre alimentation dans un endroit sain et avec un matériel très propre - Laver la vaisselle très soigneusement et la stocker dans un placard fermé. Si le lavage est effectué à la main, mettre une goutte de Javel dans l eau de rinçage. Utiliser un torchon propre pour essuyer - Acheter des produits très frais, les décartonner si besoin (packs de yaourts, petits-suisses, etc.) et les conserver au réfrigérateur - L entretien de votre réfrigérateur est très important : nettoyage préconisé minimum tous les 15 jours (avec un produit à vaisselle et rincer avec de l eau javellisée : 1c. àsoupe d eau de Javel par litre d eau) et vérifier régulièrement la température à l intérieur (en principe 4 C, ne jamais dépasser les 8 C) - Laver très soigneusement les légumes et les fruits. Seuls les légumes et fruits épluchés peuvent être consommés crus, tous les autres doivent être consommés cuits - Préparer les plats pour chaque repas à la dernière minute et les servir rapidement de la casserole à l assiette, pour éviter les manipulations - Ne jamais préparer les plats à l avance et pour plusieurs repas - Vous pouvez congeler les plats cuisinés mais rapidement sans attendre le refroidissement ATTENTION : - Tous les produits surgelés «douteux» ne doivent pas être consommés, de même pour les produits laitiers et les conserves. - Il est conseillé d acheter les surgelés dans les grandes surfaces ou chez les spécialistes. Prévoir pour le transport jusqu à votre congélateur des sacs isothermes. - Tous les fruits de mer (coquillages et crustacés) sont définitivement interdits même après l arrêt du régime protégé. - Tous les compléments alimentaires sont autorisés. N hésitez pas à rediscuter de ce régime avec le médecin qui vous suivra en hôpital de jour, puis en consultation.