Neurobiologie du Sommeil. et de l'insomnie

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1 DU Prise en charge de l'insomnie Neurobiologie du Sommeil et de l'insomnie Traitements antidépresseurs Joëlle Adrien UMRS 975 Inserm/UPMC - Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie, site Pitié-Salpêtrière, Paris

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3 CORTEX CEREBRAL noyau caudé THALAMUS CERVELET axe HHS CRH cortisol APO hypothalamus antérieur HL NTM hypothalamus postérieur substance noire aire tegmentale ventrale raphé dorsal locus coeruleus formation réticulée adrénaline dopamine aire Tegmentale Ventrale acétylcholine noyaux de la Base histamine Hypothal Postérieur hypocrétine Hypothal Latéral noradrénaline Locus Coeruleus Raphé Dorsal sérotonine glutamate Form Réticulée Tegmentum Pontin acétylcholine Bascule horloges biologiques 5-HT veille VLPO hypocrétine adénosine adénosine GABA galanine peptides? sommeil J. Adrien ("anti-éveil") Adrien et Garma 2007

4 Le rythme Veille-Sommeil est réglé par des horloges biologiques Alternance lumière-obscurité Activités sociales, familiales, Horloges biologiques synchroniseurs externes J. Adrien Les synchroniseurs ajustent le rythme des horloges biologiques

5 Les rythmes biologiques circadiens Exemple : la température du corps 17h 17h fenêtre fenêtre 5h 5h jour sommeil nuit Temps jour sommeil nuit J. Adrien Sommeil : se situe normalement dans la période du minimum de la température corporelle

6 hypocrétine adénosine veille sommeil

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8 Systèmes d'éveil veille Systèmes d'endormissement sommeil

9 Smith et al. 2002, Deseilles et al Nozfinger et al Perlis et al. 1997

10 Delta Beta Augmentation de la puissance de la bande EEG Beta Diminution du "différentiel" entre puissances Delta et Beta Perlis et al Cervena et al J. Adrien

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12 axe HHS CRH cortisol Systèmes d'éveil Insomniaques / témoins Insomnie sévère / moins sévère Vgontzas et al J. Adrien

13 1- Hyperactivité des systèmes d'éveil axe HHS CRH cortisol Difficultés d'endormissement Le stress augmente l'histamine Hyper-éveil dans l'insomnie Primaire dopamine aire Tegmentale Ventrale acétylcholine noyaux de la Base histamine Hypothal Postérieur hypocrétine Hypothal Latéral noradrénaline Locus Coeruleus Raphé Dorsal sérotonine glutamate Form Réticulée Tegmentum Pontin acétylcholine Hypersensibilité à la caféine dans l'ip 5-HT veille VLPO adénosine A 2A GABA galanine hypocrétine adénosine peptides? ("anti-éveil") sommeil J. Adrien Adrien & Garma 2007

14 Systèmes d'éveil hypocrétine adénosine veille Systèmes d'endormissement sommeil

15 Systèmes d'éveil 5-HT adénosine VLPO GABA galanine peptides? Winkelman et al. 2008

16 axe HHS 1- Hyperactivité des systèmes d'éveil 2- Hypo-activité des systèmes d'endormissement CRH cortisol Difficultés d'endormissement Le stress augmente l'histamine Hyper-éveil dans l'insomnie Primaire dopamine aire Tegmentale Ventrale acétylcholine noyaux de la Base histamine Hypothal Postérieur hypocrétine Hypothal Latéral noradrénaline Locus Coeruleus Raphé Dorsal sérotonine glutamate Form Réticulée Tegmentum Pontin acétylcholine Hypersensibilité à la caféine dans l'ip 5-HT veille VLPO adénosine A 2A Difficultés d'endormissement GABA galanine peptides? hypocrétine adénosine sommeil Fragmentation du sommeil J. Adrien Diminution de la "pression" du sommeil Adrien & Garma 2007

17 Résultats: Association hypertension insomnie (Odd Ratio) Insomnie (subjective) + durée de sommeil (objective) < 5h Insomnie (subjective) + durée de sommeil (objective) > 6h Insomnie (subjective) + durée de sommeil (objective) 5-6h OR=5,1 OR=1,3 OR=3,5 Sommeil normal (subjectif) + durée de sommeil (objective) < 5h OR=1,1 Sommeil normal (subjectif) + durée de sommeil (objective) > 6h OR=1,0 Sommeil normal (subjectif) + durée de sommeil (objective) 5-6h OR=0,9 J. Adrien Vgontzas et al.

18 J. Adrien Vgontzas et al.

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20 Caractéristiques du sommeil dans la dépression TEMOIN éveil sommeil paradoxal Sommeil lent DEPRIME J. Adrien -Insomnie augmentation de la latence d'endormissement augmentation du temps d'éveil intra-sommeil réveil précoce - Altération de l'architecture du sommeil diminution des taux de SL profond diminution de la latence du SP augmentation des MRY du premier SP Temps (minutes)

21 Sommeil lent - sommeil paradoxal Altération du sommeil dans la dépression majeure systèmes thalamo-corticaux de synchronisation GABA - glutamate adénosine Diminution du rythme delta dans l'id Sommeil lent Noyaux de la Base acétylcholine GABA Diminution du sommeil lent profond dans l' Insomnie du Déprimé sérotonine n. Pré-Optique Ventro-Lat GABA galanine Tubéro-Mamm histamine Réc H 1 R chez le déprimé PPT-LDT acétylcholine Hypothal Lat hypocrétine Altération dans l'id Locus Coeruleus noradrénaline Sommeil paradoxal Lc -FRP glutamate aspartate systèmes «SP-on» Raphe Sérotonine systèmes «SP-off» J. Adrien Augmentation de la "pression" de SP dans l'insomnie du Déprimé Adrien & Garma 2007

22 Régulation du sommeil paradoxal au niveau pontique systèmes inducteurs du SP acétylcholine systèmes inhibiteurs du SP noradrénaline sérotonine chez le déprimé: J. Adrien

23 Acétylcholine, dépression et sommeil Humeur: l'arécoline (agoniste muscarinique) induit des symptômes dépressifs chez les volontaires sains ou le patients déprimés. Sommeil: les agonistes muscariniques induisent une facilitation du sommeil paradoxal chez le patient déprimé (pas chez le sujet sain). Il existe une hypersensibilité des récepteurs muscariniques chez le déprimé. Les modifications de l'architecture du SP seraient liées à cette hypersensibilité. J. Adrien Gillin et al. 1991

24 Sommeil, dépression, sérotonine HUMEUR SOMMEIL SYSTEME SEROTONINERGIQUE J. Adrien Adrien 2002

25 Sérotonine et Dépression Relation de causalité Inhibition de la synthèse de 5-HT Par une déplétion aigue en tryptophane Humeur: Boisson dépourvue de tryptophane Placebo Effet dépressogène score HDRS Delgado et al :00 9:00 16:00 12:00 jour 1 jour 2 jour 3 9:00 9:00 16:00 12:00 jour 1 jour 2 jour 3 Sommeil: Effet de type "depressif" Latence du SP Taux de SP Taux du S2 J. Adrien Haynes et al. 2007

26 L'hypofonctionnement du système sérotoninergique est un processus commun aux troubles du sommeil et à ceux de l'humeur dans la dépression Ceci rendrait compte du fait que l'insomnie est souvent un signe précurseur du trouble dépressif, et que la persistance d'une insomnie après rémission de la dépression est associée à un risque accru de rechute dépressive

27 Récepteurs et dépression

28 Caractéristiques des récepteurs 5-HT dans la dépression 5-HT 5-HT 1A Réc 5- HT 1A 5-HT 1B Neurone sérotoninergique Décharge neuronale MAO 5-HT 5-HT 5-HT 5-HT 1B 5-HT 2 Transporteur de la 5-HT 5-HT 3 J. Adrien - "up-regulation" des autorécepteurs 5-HT 1A dans le noyau raphé dorsal = freine la neurotransm. 5-HT - "up-regulation" des récepteurs 5-HT 2 surtout dans le cortex frontal PET ou histologie post-mortem (suicidés) - le traitement antidépresseur entraîne une "down-regulation" de ces récepteurs = augmente la neurotransm. 5-HT

29 Effets des antidépresseurs sur le sommeil

30 Antidépresseurs et sommeil (1) - Initialement, diminution importante du SP - Peut persister pendant plusieurs mois - Apparition d'un rebond de SP au sevrage

31 Antidépresseurs et sommeil (2) J. Adrien Nicholson & Pascoe 1992

32 Antidépresseurs et sommeil (3) J. Adrien Gillin et al. 1978

33 Antidépresseurs et sommeil (4) Effets dûs: - à leurs propriétés de recapture de la sérotonine et/ou noradrénaline: diminution du SP - à leur action antagoniste vis-à-vis de divers récepteurs post-synaptiques: muscariniques: diminution du SP noradrénergiques alpha 1 : augmentation sommeil histaminergiques H 1 : augmentation du SL sérotoninergique 5-HT 2 : augmentation du SL

34 Effet de l'association IRS avec autres traitements sur l'humeur IRS + antagoniste 5-HT 1A (pindolol) Artigas et al IRS ayant des propriétés 5-HT 2 bloquantes meilleure efficacité thérapeutique sur le sommeil IRS + antagoniste 5-HT 1A IRS + antagoniste 5-HT 1B? IRS + antagoniste 5-HT 3

35 Effets, sur le sommeil de la souris, de l'association IRS + inactivation des récepteurs 5-HT 1A ou 5-HT 1B Taux de sommeil paradoxal pendant 4h après le traitement ISR (citalopram) % de la ligne de base Dose de citalopram (mg/kg i.p.) 5-HT 1A -/- mutants 5-HT 1B -/- mutants Témoins Monaca et al et chez le patient déprimé?

36 Chez le déprimé, l'association IRS + 5-HT 1A bloquant, ou l'utilisation d'un ISR possédant des propriétés antagonistes des récepteurs 5-HT 2 permet d'améliorer - l'efficacité du traitement sur l'humeur - les caractéristiques du sommeil (insomnie et architecture du sommeil)

37 Effet antidépresseur de la privation de sommeil chez le patient déprimé

38 Une nuit sans sommeil améliore l'humeur pendant la journée suivante Patient déprimé score de Hamilton humeur amélioration nuit jour nuit jour nuit jour nuit jour nuit jour Privation de sommeil D'après Wu & Bunney1990 L'humeur se détériore à nouveau après la nuit de récupération

39 Humeur pendant la nuit de récupération après 36 heures d'éveil Humeur Depression Manie 22:00 00:00 02:00 06:00 Heure J. Adrien D'après Southmayd et al. 1990

40 La privation de sommeil exerce un effet antidépresseur - chez le patient déprimé - dans des modèles animaux de dépression

41 Comme le traitement chronique avec un IRS, la privation de sommeil exerce son effet antidépresseur, par une facilitation de la neurotransmission sérotoninergique (désensibilisation des autorécepteurs 5-HT 1A ) Adrien. 2002

42 La privation de sommeil associée à d'autres traitements Effet antidépresseur privation de sommeil + ISR 2 nuits à 8 jours d'intervalle Kasper et al privation de sommeil + antagoniste 5-HT 1A (pindolol) Une nuit sur 2 pendant 6 jours Smeraldi et al meilleure efficacité thérapeutique

43 Antidépresseurs et privation de sommeil Deux nuits de privation à huit jours d'intervalle Kasper et al. 1990

44 patient déprimé DEPRESSION altération du sommeil SOMMEIL hypofonctionnement du système 5-HT effet antidépresseur traitement antidépresseur chronique augmentation de la neurotransmission 5-HT (désensiblisation des autorécepteurs 5-HT1A) privation de sommeil neurones 5-HT sont inactifs pendant le sommeil les inhibiteurs de la recapture de 5-HT inhibent le sommeil SYSTEME SEROTONINERGIQUE

45 M. Chase 1971