Cholangite sclérosante primitive

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1 Mini-revue Cholangite sclérosante primitive doi: /hpg Primary sclerosing cholangitis Olivier Chazouilleres (1), Serge Erlinger (2) 1 H^opital Saint-Antoine, service d hepatologie, F-75012, INSERM, UMR_S 938, CDR Saint-Antoine, F-75012, Paris, France, Sorbonne Universites, UPMC Univ Paris 06, UMR_S 938, CDR Saint-Antoine, F-75005, Paris, France 2 Universite Paris 7 Diderot, Faculte de Medecine Xavier-Bichat, 16 rue Henri-Huchard Paris <olivier.chazouilleres@sat. aphp.fr> HEPATO GASTRO et Oncologie digestive y Tires a part : O. Chazouilleres Resume Les cholangites sclerosantes sont caracterisees par une atteinte inflammatoire et fibrosante des voies biliaires intra- et/ou extrahepatiques. La cholangite sclerosante peut ^etre soit primitive, c est-a-dire de mecanisme inconnu, mais probablement dysimmunitaire et alors souvent associee a une colite inflammatoire, soit secondaire a une cause etablie de lesion biliaire. Beaucoup d aspects de la cholangite sclerosante primitive (CSP) restent mal connus. Le mode de presentation est tres polymorphe et il existe de nombreuses formes cliniques si bien qu une CSP doit ^etre evoquee devant toute maladie du foie de cause indeterminee. Le diagnostic repose essentiellement sur les techniques d imagerie des voies biliaires (cholangio-irm) montrant des stenoses habituellement multiples. La CSP realise une maladie cholestatique chronique d evolution tres variable mais potentiellement grave. Les deux risques principaux sont la constitution d une cirrhose biliaire secondaire et la survenue d un cholangiocarcinome de diagnostic precoce tres difficile. En outre, en cas de colite inflammatoire associee, il existe un risque eleve de cancer du c^olon justifiant une surveillance particuliere. Le seul traitement d efficacite etablie est la transplantation hepatique qui est indiquee dans les formes tres evoluees. Le benefice du traitement par l acide ursodesoxycholique (a une posologie de 15 a 20 mg/kg/j) est debattu. L adjonction de corticoïdes est indiquee lorsqu une composante autoimmune est clairement identifiee. Le traitement endoscopique (dilatation) est reserve aux stenoses symptomatiques et serrees des voies biliaires extrahepatiques. Aucune strategie de surveillance n a ete clairement validee en raison notamment de la difficulte du diagnostic precoce du cholangiocarcinome. Une surveillance clinique et biologique semestrielle et morphologique annuelle est neanmoins recommandee. n Mots cles : cholestase, canaux biliaires, cholangiocarcinome, genetique, acide ursodesoxycholique, transplantation hepatique Abstract Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a chronic cholestatic disease of unknown origin commonly associated with inflammatory bowel disease and characterized by fibrosing inflammatory destruction of intra- and/or extrahepatic biliary ducts. The course may be variable from one patient to another but PSC is often progressive, leading to biliary cirrhosis and its complications. Although hepatocellular carcinoma may occur in patients with cirrhotic-stage PSC, the hepatobiliary malignancies specific to PSC are cholangiocarcinoma and, in a lesser degree, gall-bladder carcinoma. Patients with associated IBD have also an increased risk of developing colon carcinoma and a surveillance colonoscopy every 1-2 years is recommended. A diagnosis of PSC is made when magnetic resonance cholangiography shows typical findings in patients with a cholestatic biochemical profile and without causes of secondary secondary cholangitis. Many variant forms have been described whose diagnosis necessitates liver Pour citer cet article : Chazouilleres O, Erlinger S. Cholangite sclerosante primitive. Hepato Gastro 2014 ; 21 : doi : /hpg

2 biopsy. Currently, there is no established effective medical treatment and liver transplantation is the only life-extending therapeutic alternative for patients with end-stage PSC. The role for ursodeoxycholoc acid (UDCA) is currently debated but its use at a dose of mg/kg/day has been approved by the French Health Authorities. Addition of steroids is recommended when autoimmune features are present. Severe extra-hepatic biliary strictures with symptoms or significant cholestasis should be treated with biliary dilatation, with or without stenting. There is no evidence based algorithm for the follow-up of patients with PSC but some regular investigations (biological every 6 months and radiological every year) are recommended. n Key words: cholestasis, bile ducts, cholangiocarcinoma, genetics, ursodeoxycholic acid, liver transplantation Introduction La cholangite sclerosante est caracterisee par une atteinte inflammatoire et fibrosante des voies biliaires intra- et/ou extrahepatiques. En raison du caractere heterogene de cette maladie et il est sans doute plus pertinent d utiliser le terme «les cholangites sclerosantes». Une cholangite sclerosante peut ^etre soit primitive, c est-a-dire de mecanisme inconnu, mais probablement dysimmunitaire et alors souvent associee a une colite inflammatoire, soit secondaire a une cause etablie de lesion biliaire (ischemie en particulier). Le diagnostic de cholangite sclerosante repose essentiellement sur l imagerie des voies biliaires et la nature fibro-inflammatoire des anomalies est beaucoup plus souvent inferee de l aspect radiologique que prouvee histologiquement. La cholangite sclerosante primitive (CSP) realise une maladie cholestatique chronique d evolution tres variable. Les deux risques principaux sont la constitution d une cirrhose biliaire secondaire et la survenue d un cholangiocarcinome de diagnostic precoce tres difficile [1]. Les societes europeenne et americaine d hepatologie ont recemment etabli des recommandations de pratique clinique mais dont le niveau de preuve est globalement faible en raison du caractere mal connu de nombreux aspects de la CSP [2, 3]. Épidémiologie et physiopathologie La CSP est une maladie du sujet jeune (^age habituellement inferieur a 40 ans au moment du diagnostic) touchant plut^ot l homme (environ 2/3 des cas). Contrairement a la cirrhose biliaire primitive (CBP), cette maladie peut atteindre l enfant. Tous les groupes ethniques peuvent ^etre touches. Une caracteristique importante est son association frequente (2/3 des cas en France, 80 % en Scandinavie) a une MICI (rectocolite hemorragique (RCH) principalement). La prevalence exacte de la CSP n est pas connue mais est estimee a environ 10/ chez les sujets caucasiens. Toutefois, une prevalence encore plus basse (6/ ) a ete recemment rapportee dans une grande serie hollandaise [4]. Ces donnees font considerer la CSP comme une maladie rare, environ 3 a 4 fois moins frequente que la CBP. La cholangite sclérosante primitive est une maladie rare, touchant plutôt l homme et souvent associée à une MICI La pathogenie de la CSP reste mysterieuse bien que des mecanismes immunologiques et non immunologiques (infectieux, toxiques, ischemiques, genetiques, anomalies de la composition de la bile («bad bile» des Anglo-saxons) aient ete suggeres [1]. Les differentes hypotheses ne sont pas exclusives, la fibrose inflammatoire des voies biliaires caracteristique de la cholangite sclerosante pouvant constituer le mode de reponse de l arbre biliaire a differents types d agression [5]. En d autres termes, le phenotype «cholangite sclerosante» pourrait resulter de mecanismes tres differents a l image des «hepatites» dont le demembrement s est fait progressivement au cours des dernieres decennies. La CSP est souvent consideree comme une maladie auto-immune d autant plus que l association a une hepatite auto-immune (HAI) n est pas exceptionnelle. Toutefois, la predominance masculine et l absence d effet clairement benefique des corticoïdes ont fait remettre en cause sa nature exclusivement auto-immune. Actuellement, il est propose que la CSP associee a une MICI resulte de l association de facteurs de susceptibilite immunogenetique et de la presence dans le sang portal de composes bacteriens d origine intestinale (avec r^ole probable du microbiote) induisant une reaction inflammatoire et fibrosante peribiliaire. Le «homing» intrahepatique de lymphocytes issus de la muqueuse digestive a ete mis en evidence. Comme dans d autres maladies auto-immunes, l association a certains groupes HLA a ete bien documentee : HLA-B8, HLA-DRB1*

3 Cholangite sclerosante primitive (DR3), HLA-DRB3*0101 (DRw52a). Certains haplotypes du TNFa pourraient egalement jouer un r^ole. Les etudes pangenomiques ont identifie 16 loci de susceptibilite dont seulement la moitie est commune avec les MICI (notamment 2q35 [G-protein-coupled bile acid receptor] et 3p21 [macrophage-stimulating 1] [5]. Une pathogénie encore mal comprise avec intrication de facteurs génétiques, intestinaux et immunologiques Signes cliniques et éléments du diagnostic Le mode de revelation est extr^emement divers. Schematiquement, le diagnostic est evoque dans trois grandes circonstances : 1) symptomatologie «biliaire» (angiocholite, ictere, douleurs de l hypocondre droit ou prurit) ; 2) tableau de maladie du foie, tres habituellement chronique (eventuellement parvenue au stade de cirrhose) ; 3) anomalies des tests hepatiques chez des malades asymptomatiques avec ou sans MICI. Les proportions relatives de ces modes de revelation varient selon les series mais la majorite des patients est desormais asymptomatique lors du diagnostic. Signes biologiques Les signes sont ceux d une cholestase chronique le plus souvent anicterique. Toutefois, l absence d augmentation de l activite des phosphatases alcalines n exclut pas le diagnostic. L activite des transaminases est soit normale soit moderement elevee (2-3 N). Contrairement a la CBP, il n existe pas d auto-anticorps caracteristiques. En effet, la sensibilite des anticorps anticytoplasmes des polynucleaires neutrophiles de type perinucleaires atypiques (panca ou panna) est tres variable selon les series (26 a 85 %) et leur specificite est mediocre car ils sont observes egalement dans les MICI et les HAI. Signes radiologiques La mise en evidence d anomalies des voies biliaires reste l element-cle du diagnostic malgre l existence de formes particulieres (cf. infra). L echographie, la tomodensitometrie ou l echoendoscopie peuvent montrer des anomalies evocatrices et permettent d eliminer les autres causes mecaniques envisagees devant une cholestase. Cependant la normalite de ces examens ne permet pas d exclure le diagnostic de CSP qui repose sur les aspects observes en cholangiographie. Celle-ci peut ^etre realisee selon differentes techniques. L examen de reference reste l opacification directe des voies biliaires, le plus souvent par catheterisme retrograde (CPRE). Les anomalies observees sont des stenoses souvent multiples, typiquement sans dilatation d amont nette ; un aspect en chapelet est tres evocateur ; des irregularites murales, voire des aspects diverticulaires sont possibles. L atteinte est le plus souvent intra- et extrahepatique, parfois uniquement intrahepatique ( 30 %) et rarement uniquement extrahepatique (< 10 %) [1]. Des atteintes du canal cystique, de la vesicule et du canal pancreatique ont ete rapportees. Cependant, la CPRE est techniquement difficile et a une morbidite certaine. Il est desormais possible de visualiser les voies biliaires de façon satisfaisante et non invasive par la cholangio-irm (ou bili-irm) (figure 1) idealement avec une sequence 3D. Le developpement de cette technique d imagerie au cours des dernieres annees a ete un evenement majeur dans le diagnostic des cholangites sclerosantes [6]. La cholangio-irm est desormais l examen de premiere intention, le catheterisme retrograde n etant pratique qu a visee therapeutique ou beaucoup plus rarement en cas de difficulte diagnostique. La cholangio-irm est l examen-clé mais son interprétation peut ^etre délicate Signes histologiques La lesion la plus evocatrice, la cholangite fibreuse et obliterante (figure 2) est absente dans plus de 2/3 des cas du fait de la repartition heterogene des lesions a l interieur du foie. Le plus souvent, sont donc observees des lesions simplement «compatibles» avec le diagnostic de maladie des voies biliaires : inflammation portale peribiliaire, aspect discretement atrophique des canaux biliaires sans fibrose pericanalaire, reaction (proliferation) ductulaire ou encore ductopenie [7]. Enfin, 5 a 10 % des biopsies sont normales. En consequence, une biopsie hepatique non evocatrice voire normale ne doit pas faire eliminer le diagnostic de CSP si le contexte est evocateur. Une classification en 4 stades a ete proposee : le stade I caracterise par des lesions purement portales (image de cholangite), le stade II ou periportal dans lequel l infiltrat inflammatoire et la fibrose debordent de l espace porte, le stade III caracterise par une fibrose extensive sans cirrhose et enfin le stade IV de veritable cirrhose avec presence de nodules de regeneration. Diagnostic : synthèse Le diagnostic de CSP peut ^etre retenu en presence d une cholestase chronique et d anomalies typiques des voies 451

4 Figure 1. Cholangio-IRM d une CSP. Stenoses et dilatations multiples des voies biliaires intra- et extrahepatiques. A B Figure 2. Aspect de cholangite fibreuse obliterante observee a la biopsie hepatique. Fibrose lamellaire et concentrique autour du canal biliaire (A) pouvant evoluer vers une obliteration canalaire* (B). (Documents fournis par le Pr D. Wendum). biliaires en cholangio-irm en l absence de cause de cholangite sclerosante secondaire [2]. Une demarche rigoureuse est toutefois indispensable pour eviter de passer d une phase de probable «sous-diagnostic» (avant le developpement de la bili-irm) a une periode de «surdiagnostic» de CSP, par exemple devant des anomalies minimes et discutables des voies biliaires intra-hepatiques a la bili-irm. La biopsie hepatique n est pas indispensable dans les formes typiques mais elle fournit des elements pronostiques et, dans les formes atypiques ou particulieres (cf. infra), des arguments diagnostiques. Les indications de la biopsie a la phase diagnostique de la CSP sont indiquees dans le tableau 1. La biopsie hépatique n est pas systématique Il faut noter que la correlation entre les signes biologiques, histologiques et radiologiques est faible. En particulier, la cholestase biologique peut ^etre minime. En consequence, le diagnostic de CSP doit ^etre evoque devant toute anomalie chronique des tests hepatiques restant d etiologie indeterminee apres le bilan habituel. La presence d une MICI est bien s^ur un tres fort argument en faveur de ce diagnostic (cf. infra). Le diagnostic se discute donc schematiquement en plusieurs etapes : S agit-il d une cholangite sclérosante? Le diagnostic est essentiellement discute sur des aspects radiologiques d anomalies des voies biliaires. Devant des anomalies cholangiographiques, les principaux diagnostics differentiels sont : 452

5 Cholangite sclerosante primitive Tableau 1. Indications de la biopsie hépatique dans un contexte de cholangite sclérosante primitive au stade diagnostique. Indications formelles : suspicion de CSP des petits canaux biliaires (cholangiographie normale) augmentation importante des transaminases et/ou des IgG Indications non formelles : bilan (fibrose, activité inflammatoire) d une CSP au diagnostic établi 1) un cholangiocarcinome, dont le diagnostic differentiel est particulierement difficile, voire impossible sauf en cas de masse tumorale, et qui peut ^etre associe a une CSP. Le diagnostic de CSP ne doit ^etre retenu qu avec beaucoup de reticence en cas de stenose isolee. Une erreur possible est d interpreter comme stenose sous-hilaire l empreinte de l artere hepatique lors de son croisement avec la voie biliaire ; 2) des anomalies congenitales ou acquises des voies biliaires (maladie de Caroli, lymphome, tuberculose, cavernome portal). Il faut noter que l existence de dilatations biliaires remplies de calculs chez certains patients porteurs de mutations du gene ABCB4 (codant la proteine MDR3, transporteur canaliculaire des phospholipides) a ete recemment rapportee. En cas d anomalies uniquement intrahepatiques, peuvent en outre ^etre discutees une cirrhose, une infiltration du foie par une affection maligne, une granulomatose ou une amylose. Les renseignements fournis par la biopsie hepatique sont alors essentiels. Cette cholangite sclérosante est-elle primitive ou secondaire? Lorsque le diagnostic de cholangite sclerosante est pose, le caractere primitif ou secondaire doit ^etre discute. Cependant, la presence d une MICI est un tres fort argument en faveur du caractere primitif. Les principales causes a chercher sont indiquees dans le tableau 2. Il faut noter qu une lithiase biliaire peut ^etre observee dans la CSP (jusqu a 25 %). En consequence, la presence de calculs dans les voies biliaires ne signifie pas necessairement qu il s agisse d une cholangite sclerosante secondaire. En pratique, un interrogatoire simple permet habituellement de suspecter les principales causes de cholangite sclerosante secondaire mais une serologie VIH et un dosage des IgG4 seriques [3] doivent ^etre systematiquement faits lors du diagnostic initial de cholangite sclerosante. Tableau 2. Causes des cholangites sclérosantes secondaires Obstructions biliaires prolongées* : lithiase biliaire, post-chirurgicales, autres (mucoviscidose) Cholangites bactériennes (en l absence d obstruction biliaire) : anastomose bilio-digestive, sphinctérotomie Déficits immunitaires sévères** : secondaires : SIDA, primitifs : déficit immunitaire lié à l X, syndrome hyper-igm Ischémie : De façon certaine : transplantation hépatique, chimio +/- embolisation artérielle hépatique, maladie de Rendu-Osler, périartérite noueuse, radiothérapie De façon probable : maladies thrombogènes (hémoglobinurie paroxystique nocturne, syndrome des antiphospholipides (lupus), drépanocytose), vascularites (maladies de Horton, Behcet, Kawasaki), syndrome de Turner Cholangite caustique*** (formol ou sérum salé hypertonique) Choc, réanimation lourde et prolongée Maladies hématologiques ou systémiques**** : histiocytose langerhansienne, mastocytose, syndrome hyperéosinophilique dermatoses neutrophiliques (psoriasis pustuleux), sarcoïdose Cholangite à IgG4***** *Rôle important de l infection bactérienne des voies biliaires ; **Le plus souvent mais non constamment en relation avec des infections opportunistes ; ***Dans le cadre du traitement d un kyste hydatique ; ****Atteinte biliaire spécifique ; *****Considérée désormais à part des CSP. 453

6 Une MICI est-elle associée? La prevalence rapportee des MICI au cours des CSP est tres variable selon les etudes et les pays (de 21 a 98 %). En Europe, il existe un gradient Nord-Sud. En France, les CSP sont associes a une MICI dans environ deux tiers des cas [8]. Parmi les MICI, la RCH est tres largement majoritaire. Les RCH associees a une CSP ont les caracteristiques suivantes : il s agit habituellement d une pancolite (depassement de l angle gauche dans 90 % des cas) peu active (indications de corticotherapie ou d hospitalisation moins frequentes que dans les RCH sans CSP), voire totalement quiescente [9]. Des cas d atteinte uniquement histologique (avec aspect endoscopique normal) ont m^eme ete rapportes, de m^eme qu une possible epargne rectale. La prevalence de la CSP est d environ 5 % lorsque la colite depasse l angle gauche et de seulement 0,5 % en cas de colite distale. Sur un plan pratique, une coloscopie avec biopsies doit ^etre realisee systematiquement dans le bilan d une CSP en raison du caractere possiblement asymptomatique de la colite. La RCH est diagnostiquee avant la CSP dans plus de 2/3 des cas mais la sequence inverse est possible et une RCH peut m^eme debuter apres transplantation hepatique. Il n y a pas de correlation entre la severite de la RCH et la severite de la CSP mais une etude recente a suggere que les formes les plus severes de CSP etaient associees a des RCH a l activite moins importante. Une colectomie ne semble pas modifier l evolution de la CSP. La prevalence de la maladie de la maladie de Crohn (MC) au cours de la CSP varie de 1 a 17 % selon les series. Les MC associees a une CSP ont constamment une atteinte colique. D autres maladies auto-immunes sont presentes avec une frequence augmentee chez les patients ayant une CSP (notamment diabete type 1, dysthyroïdie, maladie cœliaque). La MICI associée est souvent peu active Le bilan initial qui peut ^etre propose lors du diagnostic d une CSP est indique dans le tableau 3. Histoire naturelle et pronostic L evolution de la CSP se fait habituellement vers l aggravation. Dans les etudes anciennes, la mediane de survie etait de 9-12 ans apres l affirmation du diagnostic mais elle atteint desormais 18, voire 21 ans dans les series recentes [4]. Differents modeles pronostiques ont ete developpes. Dans l etude comportant le plus grand nombre de malades, les facteurs pronostiques identifies etaient l ^age, la bilirubinemie, le stade histologique et la presence d une Tableau 3. Bilan initial d une cholangite sclérosante primitive Biologie : Biologie standard et tests hépatiques usuels IgG, IgM, IgG4, autoanticorps (panca, anti-noyaux, muscle lisse, microsome, transglutaminase) ACE, CA 19-9, TSH, sérologie VIH Imagerie : cholangio-irm, idéalement 3D, (une CPRE à visée diagnostique n est faite qu exceptionnellement) Biopsie hépatique : non systématique Endoscopie : Coloscopie (avec biopsies systématiques), si MICI non connue Gastroscopie (si arguments pour une hypertension portale incluant plaquettes < /mL) Autres : Élastométrie du foie Ostéodensitométrie splenomegalie. Une modification de ce score n incluant plus les donnees histologiques a ete proposee par les auteurs de la Mayo Clinic (^age, bilirubinemie, albuminemie, activite des transaminases, antecedent d hemorragie digestive). Une concentration serique des phosphatases alcalines inferieure a 1,5 fois la normale semble associee a un meilleur pronostic. Le type et la severite des anomalies biliaires jouent probablement un r^ole mais une classification simple et reproductible reste a definir. Il existe toutefois une grande variabilite individuelle et l utilisation des modeles pronostiques est deconseillee pour un patient donne [3]. Hormis une thrombopenie < qui est associee a la presence de varices œsophagiennes, aucun marqueur sanguin de fibrose n a ete valide. Des donnees recentes suggerent que la durete du foie mesuree par elastometrie (FibroScan 1 ) est un marqueur fiable de fibrose severe ( F3 : 9,6 kpa, F4 : 14,4 kpa) et surtout un facteur pronostique majeur [10]. La médiane de survie est d une vingtaine d années La survenue d un cholangiocarcinome (CC), de topographie tres majoritairement hilaire est bien s^ur un evenement majeur. Sa prevalence est habituellement estimee a %. Les grandes series medicales suggerent que l incidence annuelle (au-delade lapremiere 454

7 Cholangite sclerosante primitive annee suivant le diagnostic de CSP) du CC est en fait relativement faible, de l ordre de 0,6 a1,5 %[11]. Aucun facteur predictif de survenue d un CC n a ete clairement mis en evidence. Le CC n est pas necessairement une complication observee dans les CSP evoluees et 30 a50 % des CC sont diagnostiques dans l annee suivant la decouverte de la CSP [12]. Le diagnostic du CC est extr^emement difficile en raison des anomalies preexistantes des voies biliaires. Une aggravation clinique ou biologique peut survenir en l absence de tout CC. Les anomalies radiologiques evocatrices sont, outre l apparition d une masse tumorale (qui peut ^etre intrahepatique), une lacune intracanalaire polypoïde d au moins 1 cm, un epaississement superieur a 4 mm de la paroi biliaire et la majoration d une dilatation ou d une stenose biliaire [13]. Cependant, ces signes sont inconstants et non totalement specifiques (hormis l apparition d une masse tumorale a limites nettes). Le risque majore de cancer biliaire concerne egalement la vesicule biliaire et sa paroi doit donc ^etre soigneusement examinee. La prévalence des «polypes» vésiculaires est d environ 10 % et leur taux de malignité peut atteindre 50 %! Le CC developpe sur CSP a un pronostic tres mauvais et constitue classiquement une contre-indication a la transplantation hepatique. Les marqueurs tumoraux seriques utilises en pratique clinique sont l ACE et surtout le CA Cependant, la performance diagnostique de ces marqueurs est faible. En outre, une elevation importante du CA 19-9 peut ^etre en rapport avec une cholestase benigne intra- ou extrahepatique (notamment en cas d angiocholite). Des espoirs importants ont ete fondes sur la tomographie par emission de positons (PET-scan) utilisant le [18 F] fluoro-2-desoxy-o-glucose (FDG). Sa performance diagnostique precise reste debattue mais le PET semble avoir une valeur predictive negative elevee. Chez les patients avec stenose biliaire dominante, les examens les plus performants pour etablir le diagnostic de CC sont la cytologie sur brossage et surtout les biopsies endobiliaires lors d une cholangiographie retrograde voire d une cholangioscopie. L incidence annuelle du cholangiocarcinome est de l ordre de 1 %. Son diagnostic précoce est très difficile Chez les patients ayant une RCH, l association a unecspa ete identifiee comme facteur de risque de survenue de dysplasie ou de cancer colique. Dans une etude cas-contr^ole scandinave, ce risque etait 5 fois plus eleve que chez les patients ayant une RCH seule et atteignait 50 % apres 25 ans d evolution [14]. En raison du risque carcinologique accru et de l incertitude sur l anciennete reelle de la MICI, les recommandations internationales sont donc de realiser une coloscopie tous les 1 a 2 ans en cas de MICI (RCH ou Crohn) des le diagnostic de CSP associee [2, 3]. Si une MICI est associée, la surveillance coloscopique doit débuter dès son diagnostic Quelques formes cliniques Cholangite sclérosante primitive des petits canaux biliaires Une image histologique de cholangite sclerosante peut ^etre observee en l absence d anomalie radiologique des voies biliaires. Le diagnostic de CSP des petits canaux biliaires (small-duct PSC), «ancienne pericholangite», est classiquement retenu si les criteres suivants sont reunis : cholestase biologique, histologie compatible avec une CSP, cholangiographie normale, association a une MICI et absence d autres causes de cholestase [15]. Cependant, les series recentes ne retiennent plus comme necessaire l association a une MICI. Cette forme fait discuter les autres causes de cholestase a voies biliaires macroscopiquement normales et en particulier la CBP, la sarcoïdose, les cholangites medicamenteuses voire les deficits MDR3 [2]. La prevalence est estimee a environ 10 % de l ensemble des CSP [15]. Une atteinte secondaire des grands canaux biliaires semble relativement rare puisque rapportee seulement dans environ 15 % des cas apres un suivi moyen d une dizaine d annees [16]. Le pronostic a long terme semble bon et aucun cas de CC n a ete decrit. Cette forme dite de CSP des petits canaux biliaires pourrait donc, dans la majorite des cas, ne pas correspondre au stade tres precoce de l ensemble des CSP, mais plut^ot a une maladie des voies biliaires ayant une histoire naturelle differente. Forme mixte cholangite sclérosante primitive hépatite auto-immune Chez l enfant ou l adulte jeune, des elements evocateurs d hepatite auto-immune (HAI) peuvent ^etre presents. Le diagnostic est suspecte sur les criteres biologiques, immunologiques et histologiques habituels d HAI : a) elevation de l activite des transaminases superieure a 5N; b) elevation des IgG superieure a 1,5 N ou presence d antimuscles lisses de specificite anti-actine ; 455

8 c) lesions inflammatoires periportales et lobulaires marquees. Chez l adulte jeune, des observations convaincantes d association CSP/HAI («overlap syndrome» des Anglo- Saxons) ont ete rapportees [17] mais les principales donnees sont pediatriques. En effet, la realisation systematique d une cholangiographie chez des enfants ayant des anomalies des tests hepatiques associees a la presence d autoanticorps a permis de montrer des anomalies des voies biliaires dans la moitie des cas, y compris en l absence de cholestase biologique [18]. Le terme de cholangite sclerosante auto-immune a ete propose [18]. Sauf dans les formes caricaturales, les criteres diagnostiques de ces formes mixtes ne sont pas encore bien etablis. Les donnees histologiques sont indispensables. Le traitement optimal de ces formes n est pas etabli mais une corticotherapie (eventuellement associee a l azathioprine) est recommandee [2, 3]. Le cas particulier de la cholangite à IgG4 Cette forme tres particuliere est d identification recente [19] et a ete decrite sous differentes appellations : en particulier pancreato-cholangite sclerosante, cholangite sclerosante auto-immune. Cette maladie stenosante des voies biliaires a typiquement les caracteristiques suivantes : augmentation des IgG4 seriques ; infiltration des voies biliaires par des plasmocytes a IgG4 ; atteinte preferentielle des voies biliaires extrahepatiques ; association frequente a une autre maladie fibrosante et en particulier a la pancreatite auto-immune de type 1 (> 50 %) ; et surtout regression spectaculaire des stenoses biliaires sous corticoïdes. On sait desormais que des formes sans pathologie pancreatique associee peuvent ^etre observees et l association avec la RCH a ete decrite. La presence d une MICI ne permet donc pas d eliminer formellement une cholangite a IgG4. En pratique, le diagnostic doit ^etre evoque systematiquement (donc un dosage d IgG4 demande) et encore plus imperativement devant un debut brutal (ictere franc) chez un homme de plus de 50 ans et bien s^ur en cas d anomalies pancreatiques. En l absence d affection pancreatique associee, le diagnostic est souvent difficile, d autant plus que l augmentation des IgG4 n est ni constante ni specifique... En raison de sa pathogenie (possiblement auto-immune voire allergique) et de sa reponse aux corticoïdes, la cholangite a IgG4 tend desormais a ^etre consideree comme une entite a part (cholangite sclerosante secondaire) plut^ot qu une forme clinique de CSP. Il existe de nombreuses formes cliniques ou atypiques de CSP Traitement de la cholangite sclérosante primitive La meconnaissance de la pathogenie de la CSP est un obstacle majeur a l elaboration de propositions therapeutiques rationnelles. En outre, l evaluation des traitements est g^enee par l heterogeneite et la relative rarete de la maladie. De ce fait, la plupart des essais therapeutiques n ont inclus qu un petit nombre de malades, souvent graves et suivis sur des periodes assez courtes. Differents traitements immunosuppresseurs ou a visee anti-fibrosante, incluant notamment la D-penicillamine, les corticoïdes (dont le budesonide), la ciclosporine, le tacrolimus, le mycophenolate mofetil, le methotrexate et la colchicine ont ete testes dans des etudes ouvertes ou randomisees sans qu aucun d entre eux ne fasse clairement la preuve de son efficacite. L infliximab ne semble pas avoir d effets benefiques sur la CSP. L acide ursodesoxycholique (AUDC) est la principale proposition therapeutique [20]. En raison de la similitude avec la cirrhose biliaire primitive, l AUDC a ete teste initialement a la m^eme posologie (13-15 mg/kg/j) chez les patients ayant une CSP. L etude randomisee la plus importante a montre une amelioration de la biologie mais n a pas montre de benefice en termes de survie sans transplantation. En raison d arguments en faveur de l inter^et d une posologie plus forte d AUDC, une grande etude randomisee scandinave a teste cette hypothese [17-23 mg/kg/j] mais a seulement mis en evidence une tendance en faveur de l AUDC (figure 3) [21]. Surtout, la seconde grande etude randomisee (AUDC [28-30 mg/ kg/j] vs placebo) menee aux Etats-Unis a ete interrompue en raison d une surmortalite dans le groupe AUDC (avec notamment majoration de l hypertension portale). En consequence, il existe un consensus pour ne pas administrer de tres fortes doses d AUDC (> 20 mg/kg/j). Par contre, il existe un debat voire une polemique concernant l utilisation de l AUDC a des posologies inferieures : possible selon les recommandations de la societe europeenne d hepatologie (EASL) [2] et, au contraire a eviter selon celles de la societe americaine d hepatologie (AASLD) [3]! L AMM française de l AUDC, recemment reecrite (2012), indique que la CSP est une indication de l AUDC a la posologie de mg/kg/j. Les principales molecules actuellement a l etude sont l acide norursodesoxycholique, le simtuzumab (anticorps monoclonal anti-lysyl Oxidase Like 2 [LOXL2] a activite antifibrosante) et, a un moindre degre, les fibrates et la vancomycine. 456

9 Cholangite sclerosante primitive 1,0 Survie sans transplantation 0,9 UDCA : n = 110 Placebo : n = 109 NS 0, Jours Figure 3. Survie sans transplantation des patients traites par AUDC ou placebo (d apres [21]). L acide ursodésoxycholique doit ^etre administré àune posologie de mg/kg/j Un traitement mecanique, endoscopique (dilatation, prothese) ou plus rarement chirurgical, ne peut raisonnablement ^etre propose qu a une minorite de malades ayant une stenose unique ou nettement predominante des voies biliaires extrahepatiques. Un groupe a rapporte un effet benefique de l association dilatation endoscopique des stenoses-audc (amelioration significative de la survie sans transplantation observee dans le groupe traite par rapport a la survie predite par le modele pronostique de la Mayo Clinic). La faisabilite etlaplace reelle de cette approche endoscopique tres agressive restent a preciser. En France, la quasi-totalite des CSP reçoit actuellement de l AUDC en raison notamment de sa tres bonne tolerance. Un autre argument en faveur de l utilisation de l AUDC est extra-hepatique. En effet, plusieurs etudes ont suggere que la prise d AUDC au long cours etait associee a une diminution de la prevalence de la dysplasie colique chez les patients ayant une RCH associee a la CSP (cf. infra). D autres traitements peuvent ^etre associes dans 2 situations : stenose unique ou nettement predominante au niveau du hile ou de la voie biliaire principale, symptomatique ou avec cholestase significative : dilatation au ballonnet et/ou prothese biliaire temporaire par voie endoscopique [2] ; presence d arguments en faveur d une hepatite autoimmune associee (en particulier, hepatite d interface d activite marquee) ou d une cholangite a IgG4 : corticoïdes ( azathioprine) [2, 3]. Le traitement chirurgical est represente par la cholecystectomie et la transplantation hepatique (TH) pour les formes evoluees. Une cholecystectomie doit ^etre discutee pour tout «polype» vesiculaire et est formellement indiquee lorsque la taille de ce polype est superieure ou egale a 8mm[2, 3]. Letauxdesurviea 5 ans des CSP apres TH est superieur a 70-80%dansles series recentes. Les indications reconnues de la transplantation sont : ictere prolonge avec bilirubinemie > 100 mmol/l ; episodes repetes et severes d angiocholites ; cirrhose decompensee (Child-Pugh B ou C) ; cholangiocarcinome hilaire < 3cm sans atteinte ganglionnaire et inclus dans un protocole tres strict de radiochimiotherapie pre-th. Dans cette situation, la survie sans recidivedeccpeutatteindre70%a 5ans [22]. De façon inattendue en raison de l immunosuppression, une RCH peut debuter apres la TH (rarement) et surtout l activite de la MICI peut augmenter apres la transplantation surtout en cas d arr^et des corticoïdes (jusqu a 50 % des cas). D autre part, le risque de cancer du c^olon est particulierement important apres TH et la poursuite de la surveillance coloscopique annuelle est imperative. Un petit cholangiocarcinome hilaire (< 3 cm) sans atteinte ganglionnaire est une indication potentielle de transplantation 457

10 Tableau 4. Propositions de surveillance des CSP Tous les 6 mois : Examen clinique Tests hépatiques simples CA 19-9 Tous les ans : Imagerie du foie et des voies biliaires (échographie «experte» ou mieux IRM hépatique et biliaire) avec examen attentif de la paroi de la vésicule biliaire Coloscopie avec biopsies (si MICI associée) dès le diagnostic de CSP Élastométrie Dosage sérique vitamine D Tous les 4 ans : ostéodensitométrie Longtemps sujet de controverse, la recidive de la CSP sur le greffon est desormais un fait bien etabli [23]. Cette recidive, de l ordre de 20 % a 5 ans, n est toutefois pas une cause importante de deces ou de retransplantation. Surveillance de la cholangite sclérosante primitive Malheureusement aucune strategie de surveillance de la CSP n a ete validee ni m^eme clairement evaluee. Les attitudes habituelles sont indiquees dans le tableau 4. Tableau 5. Principales questions diagnostiques devant une aggravation clinique ou biologique Existe-t-il des arguments en faveur d un cholangiocarcinome? (imagerie, marqueurs tumoraux, brossage endobiliaire, PET-scan) Existe-t-il une sténose dominante ou une lithiase biliaire pouvant éventuellement bénéficier d un traitement mécanique? (imagerie) Existe-t-il des arguments en faveur d une hépatite auto-immune ou d une hépatotoxicité médicamenteuse (en particulier du traitement de MICI)? (interrogatoire, biologie, ponction biopsie hépatique) Quelle est l observance du traitement par AUDC? (interrogatoire, chromatographie des acides biliaires). Le niveau de preuve des propositions de surveillance est faible Au stade de cirrhose, les recommandations generales concernant le depistage de l hypertension portale et du carcinome hepatocellulaire chez les patients cirrhotiques doivent ^etre appliquees (en sus des recommandations faites ci-dessus). Chez les patients ayant un ictere prolonge ou une cirrhose, il est recommande de realiser une osteodensitometrie tous les 2 ans et un dosage serique annuel des vitamines liposolubles. En dehors du cadre strict T ake home messages & Le mode de presentation des CSP est tres polymorphe si bien qu une cholangite sclerosante doit ^etre evoquee devant toute maladie du foie de cause indeterminee. & Le diagnostic repose essentiellement sur l aspect des voies biliaires en cholangio-irm. & L evolution est tres variable mais les principales complications sont la constitution d une cirrhose biliaire secondaire, la survenue d un cholangiocarcinome et, en cas de colite inflammatoire associee, la survenue d un cancer du c^olon avec un risque superieur a celui des colites sans CSP. & La transplantation hepatique est le seul traitement a l efficacite etablie mais ne concerne que les formes tres evoluees ou de rares cas selectionnes de petit cholangiocarcinome hilaire. & L acide ursodesoxycholique (AUDC) est largement utilise (15-20 mg/kg/j) malgre l absence de gain demontre en termes de survie sans transplantation. L adjonction de corticoïdes est recommandee lorsqu une composante auto-immune est identifiee. Le traitement endoscopique est reserve aux stenoses symptomatiques serrees et nettement predominantes des voies biliaires extrahepatiques. & Aucune strategie de surveillance n a ete clairement validee en raison notamment de la difficulte extr^eme du diagnostic precoce du cholangiocarcinome. Une surveillance clinique et biologique semestrielle et morphologique (voies biliaires incluant la vesicule) annuelle est neanmoins recommandee. & En cas de MICI associee, une coloscopie doit ^etre systematiquement realisee tous les 1 a 2 ans des le diagnostic de CSP. 458

11 Cholangite sclerosante primitive de la surveillance, si une majoration des anomalies biologiques est constatee, ou bien s^ur en cas d evenement clinique (alteration de l etat general, douleur, prurit, ictere, angiocholite), il faut s efforcer de repondre par les examens appropries aux questions posees dans le tableau 5. Conclusion La CSP reste une maladie de diagnostic et de traitement difficiles. Pour le praticien, il est important d en connaître les differentes formes cliniques. Une meilleure comprehension des mecanismes en cause est un objectif essentiel. Dans l etat actuel des connaissances, le traitement medical reste base sur l acide ursodesoxycholique. Les modalites de prise en charge exposees dans ce texte ne sont que des propositions dont le niveau de preuve est faible et dont l evaluation est necessaire. Liens d inter^ets : les auteurs declarent les liens d inter^ets suivants : OC et SE sont consultants pour les laboratoires Mayoly Spindler et Aptalis. & Références Les references importantes apparaissent en gras. 1. Hirschfield GM, Karlsen TH, Lindor KD, Adams DH. Primary sclerosing cholangitis. Lancet 2013 ; 382 : EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009 ; 51 : Chapman R, Fevery J, Kalloo A, et al. Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2010 ; 51 : Boonstra K, Weersma RK, van Erpecum KJ, et al. Population-based epidemiology, malignancy risk, and outcome of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2013 ; 58 : Karlsen TH, Boberg KM. Update on primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2013 ; 59 : Dave M, Elmunzer BJ, Dwamena BA, Higgins PD. Primary sclerosing cholangitis : meta-analysis of diagnostic performance of MR cholangiopancreatography. Radiology 2010 ; 256 : Chazouilleres O, Wendum D. Diseases of the intrahepatic bile duct : diagnosis and principles of treatment. Gastroenterol Clin Biol 2003 ; 27 : Garioud A, Seksik P, Chretien Y, et al. Characteristics and clinical course of primary sclerosing cholangitis in France: a prospective cohort study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010 ; 22 : Broome U, Bergquist A. Primary sclerosing cholangitis, inflammatory bowel disease, and colon cancer. Semin Liver Dis 2006 ; 26 : Corpechot C, Gaouar F, El Naggar A, et al. Baseline values and changes in liver stiffness, measured by transient elastography, are associated with fibrosis severity and outcomes of patients with primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2014 ; 146 : Bergquist A, Ekbom A, Olsson R, et al. Hepatic and extrahepatic malignancies in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2002 ; 36 : Leidenius M, Hockersted K, Broome U, et al. Hepatobiliary carcinoma in primary sclerosing cholangitis: a case control study. J Hepatol 2001 ; 34 : Campbell WL, Ferris JV, Holbert BL, Thaete FL, Baron RL. Biliary tract carcinoma complicating primary sclerosing cholangitis: evaluation with CT, cholangiography, US, and MR imaging. Radiology 1998 ; 207 : Broome U, Lofberg R, Veress B, Eriksson LS. Primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis: evidence for increased neoplastic potential. Hepatology 1995; 22 : Ludwig J. Small-duct primary sclerosing cholangitis. Semin Liver Dis 1991 ; 11 : Bjornsson E, Boberg KM, Cullen S, et al. Patients with small duct primary sclerosing cholangitis have a favourable long term prognosis. Gut 2002 ; 51 : Gohlke F, Lohse AW, Dienes HP, et al. Evidence for an overlap syndrome of autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 1996 ; 24 : Gregorio GV, Portmann B, Karani J, et al. Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: a 16-year prospective study. Hepatology 2001 ; 33 : Bjornsson E, Chari ST, Smyrk TC, Lindor K. Immunoglobulin G4 associated cholangitis: description of an emerging clinical entity based on review of the literature. Hepatology 2007 ; 45 : Chazouilleres O. Primary sclerosing cholangitis and bile acids. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012 ; 36 (Suppl. 1) : S Olsson R, Boberg KM, de Muckadell OS, et al. High-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: a 5-year multicenter, randomized, controlled study. Gastroenterology 2005 ; 129 : Darwish Murad S, Kim WR, Harnois DM, et al. Efficacy of neoadjuvant chemoradiation, followed by liver transplantation, for perihilar cholangiocarcinoma at 12 US centers. Gastroenterology 2012 ; 143 : e83 ; quiz e Graziadei IW, Wiesner RH, Marotta PJ, et al. Long-term results of patients undergoing liver transplantation for primary sclerosing cholangitis. Hepatology 1999 ; 30 :