COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 31 mai 2006

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 31 mai 2006 TEMODAL 5 mg, gélule 1 flacon(s) en verre brun de 5 gélules avec fermeture de sécurité enfant polypropylène : CIP : TEMODAL 20 mg, gélule 1 flacon(s) en verre brun de 5 gélules avec fermeture de sécurité enfant polypropylène : CIP : TEMODAL 100 mg, gélule 1 flacon(s) en verre brun de 5 gélules avec fermeture de sécurité enfant polypropylène : CIP : TEMODAL 250 mg, gélule 1 flacon(s) en verre brun de 5 gélules avec fermeture de sécurité enfant polypropylène : CIP : Laboratoire SCHERING-PLOUGH (France) Témozolomide Liste I. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie, hématologie ou neurochirurgie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Date de l'amm (procédure européenne centralisée) : 26 janvier Motif de la demande : inscription Collectivités dans l extension d indication «glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en association à la radiothérapie puis en traitement en monothérapie (extension d indication)» (Rectificatif d' A.M.M : 3 juin 2005). Direction de l'évaluation des Actes et Produits de santé 1

2 1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif Témozolomide 1.2. Indications TEMODAL gélules est indiqué pour le traitement des patients atteints de : - glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en association à la radiothérapie puis en traitement en monothérapie (extension d indication) - gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard Posologie - Adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué Temodal est administré d abord en association à la radiothérapie focale (phase concomitante) puis en monothérapie jusqu à 6 cycles. Phase concomitante Temodal est administré quotidiennement par voie orale à une dose de 75 mg/m² pendant 42 jours, en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose ne doit être effectuée, mais le report ou l interruption de l administration de témozolomide sera décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique. La dose de Temodal peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont remplies : nombre de neutrophiles > 1,5 x 10 9 /l, nombre de plaquettes > 100 x 10 9 /l, toxicité non hématologique selon la classification «Common Toxicity Criteria» (CTC) < grade 1 (exceptés pour l alopécie, les nausées et les vomissements). Pendant la durée du traitement, une numération sanguine complète doit être effectuée chaque semaine. L administration de Temodal doit être décalée ou arrêtée définitivement pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits dans le Tableau 1. 2

3 Phase de monothérapie Quatre semaines après avoir terminé la phase Temodal + radiothérapie, Temodal est administré jusqu à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/m² une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m² si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est de grade < 2 (exceptés pour l alopécie, les nausées et les vomissements), le nombre de neutrophiles (PNN) est > 1,5 x 10 9 /l, et si le nombre de plaquettes est > 100 x 10 9 /l. Si la dose n est pas augmentée au cycle 2, l augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/m² par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant, à moins qu une toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les interruptions pendant la phase de monothérapie doivent être effectuées (Tableaux 2 et 3). Pendant le traitement, une numération sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose de Temodal). La posologie de Temodal doit être réduite ou interrompue (tableau 3) : - Gliome malin en progression ou récidive : Adultes : un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure, Temodal est administré par voie orale à la dose de 200 mg/m² une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de 28 jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m² une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m² une fois par jour, pendant 5 jours s il n y a pas de toxicité hématologique. Enfants : chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, un cycle de traitement comprend 28 jours. Temodal est administré par voie orale à la dose de 200 mg/m² une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de 28 jours). Les enfants ayant reçu une chimiothérapie préalable doivent recevoir une dose initiale de 150 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours, avec augmentation de la dose au cycle suivant à 200 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours en l absence de toxicité hématologique. Dysfonctionnement hépatique ou rénal : aucune donnée n est disponible concernant l administration de Temodal chez les patients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère (classe Child III) ou 3

4 rénal. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du témozolomide, une réduction de dose n est pas nécessaire chez les patients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère ou rénal. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TEMODAL est administré à ces patients. Patients âgés : bien que la clairance du témozolomide ne soit pas affectée par l âge, des précautions particulières doivent être prises quand TEMODAL est administré chez les patients âgés. 2 MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC (2006) L L01 L01A L01AX : L01AX 03 : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES : AGENTS ALKYLANTS : AUTRES AGENTS ALKYLANTS : Temozolomide 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Médicaments de comparaison : Autres agents alkylants 1 indiqués dans le traitement des tumeurs cérébrales : Par voie orale : - lomustine (BELUSTINE 40 mg gélules) - procarbazine (NATULAN 50 mg, gélule) Par voie parentérale : - carmustine (BICNU 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable) - fotémustine (MUPHORAN 208 mg, poudre et solvant pour usage parentéral) En implant : - carmustine (GLIADEL 7,7 mg 2, implant) 1 La carmustine, la lomustine et la fotémustine sont des agents alkylants de la classe des nitroso-urées. 2 La carmustine en implant est indiqué dans le traitement d'appoint de la chirurgie et de la radiothérapie chez les patients présentant un gliome malin de haut grade nouvellement diagnostiqué». GLIADEL (carmustine) Implant est la seule chimiothérapie implantable dans la cavité de la résection au cours de la résection chirurgicale d un gliome malin. 4

5 3 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES L extension d indication du témozolomide (TEMODAL) en 1 ère intention dans le traitement des patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, prescrit en association à la radiothérapie et de manière concomitante, puis en monothérapie, s appuie principalement sur les résultats d une étude clinique 3. L objectif de cette étude était de comparer deux stratégies thérapeutiques : la radiothérapie (RT) seule à l'association témozolomide (TMZ) per os radiothérapie suivie d'une monothérapie par TMZ Efficacité Après réalisation d une biopsie ou d une chirurgie d exérèse complète ou partielle, les patients ont été randomisés en 2 bras, l un traités par radiothérapie seule (RT), l autre par radiothérapie + témozolomide (RT + TMZ) : - dans le groupe RT : les patients ont reçu une dose totale de 60 Gy en 30 fractions de 2 Gy, 5j /7 sur 6 semaines. dans le groupe RT + TMZ : les patients ont reçu, de façon concomitante à cette irradiation, le témozolomide administré per os à la posologie de 75mg/m 2 /j pendant 6 semaines. Après 4 semaines sans traitement, le témozolomide a été à nouveau administré comme adjuvant à la posologie de 150 à 200 mg/m 2 /j pendant 5 jours tous les 28 jours et pour 6 cycles maximum. Une prophylaxie anti-pneumocystose (par pentamidine ou triméthoprimesulfaméthoxazole) et à visée anti-émétique a été mise en œuvre dans le groupe RT+TMZ. L objectif principal de l étude a été de comparer l effet de ces deux stratégies sur la survie globale. Les critères secondaires étaient la survie sans progression (SSP) et la tolérance. Présentation et analyse des résultats (analyse en intention de traiter) 573 patients ont été inclus : 287 dans le groupe RT + TMZ et 286 dans le groupe RT. 70% des patients des deux groupes avaient plus de 50 ans (âge médian : 56 ans) et un bon état fonctionnel (80% avec un score OMS de 0-1). Le délai médian entre le diagnostic et le début du traitement a été de 5 semaines avec des extrêmes allant de 2.0 à 12.9 dans le groupe RT et de 1.7 à 10.7 dans le groupe RT+TMZ. La majorité des patients (84%) a également bénéficié d une intervention chirurgicale et la résection a été complète dans 40% des cas. Au moment de l analyse des données, 480 des 573 patients (84%) inclus dans l étude étaient décédés et le suivi médian a été de 28 mois dans les deux groupe. La survie globale a été plus longue avec le RT+TMZ qu'avec le RT : - la durée médiane de survie des patients du groupe RT+TMZ a été de 14.6 mois (IC95% : 13.2, 16.8) et de 12.1 mois dans le groupe RT (IC95% : ). Un gain de l ordre de 2 mois de survie a donc été observé dans le groupe comprenant le 3 R. Stupp. Et col. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. N Engl J Med ; 352 : ,

6 témozolomide soit une augmentation relative de 20,7% avec une divergence progressive des courbes de survie à partir de 6 mois, et une augmentation de la proportion des «longs survivants» : Le taux de survie à 2 ans a été de 26,5% dans le groupe RT + TMZ et de 10,4% dans le groupe RT. Le tableau ci-après montre que tous les patients ayant eu une intervention chirurgicale, y compris ceux ayant seulement eu une biopsie, semblent tirer un bénéfice de ce traitement en termes de survie. Les effectifs de l étude pour chaque sous-groupe sont toutefois limités (Note. ce qui soulève la question de l extrapolation de ces résultats). Un bénéfice sur la survie n a pas été mis en évidence dans le sous groupe des patients ayant un état fonctionnel plus altéré (score OMS < ou =2). Résultats cliniques Biopsie Résection partielle Résection complète RT RT/TMZ RT RT/TMZ RT RT/TMZ n=46 n=49 n=129 n=126 n=111 n=112 Survie médiane (mois) P=0.04 P=0.001 P= Diminution du risque de décès Taux de survie à 2 ans (%) 30% 35% 45% La durée médiane de survie sans progression (SSP) a été de l ordre de 7 mois dans le groupe TR+TMZ et de 5 mois dans le groupe RT, soit un gain de 2 mois dans le bras comprenant le témozolomide. Commentaires sur les résultats : - La question de l extrapolation d un bénéfice aux patients dont l état général est altéré se pose. - la quantité d effet sur la survie globale (comme sur la survie sans progression) est modeste : le traitement modifie peu le pronostic de la maladie et il n est pas établi d impact favorable sur la qualité de vie des patients. - Il est impossible d évaluer la contribution respective de l association radiothérapie + TMZ et de la monothérapie par TMZ qui a suivi. - on ne dispose pas d étude ayant comparé le témozolomide à une autre chimiothérapie administrée par voie générale ou par voie locale (insert d un implant de carmustine - GLIADEL), en association et comme adjuvant à la radiothérapie Effets indésirables Aucune toxicité hématologique de grade 3 ou 4 n a été observée dans le groupe RT alors que dans le groupe RT+TMZ, 19 patients (7%) ont eu une toxicité hématologique de grade 3 ou 4. Une neutropénie et une thrombocytopénie de grade 3-4 ont été documentées respectivement chez 12 patients (4%) et 9 patients (3%). Durant la phase de monothérapie par TMZ, 32 patients (14% ) ont eu une toxicité hématologique de grade 3-4. Neuf patients (4%) ont eu une neutropénie et 24 (11%) une thrombopénie de grade 3-4 (tableau VIII). L effet indésirable le plus fréquent (non hématologique) durant la radiothérapie a été une fatigue modérée à sévère chez 26% des patients du groupe RT et 33% dans le groupe RT+TMZ (tableau IX). Des complications thromboemboliques ont été observées, 16 patients dans le groupe RT et 12 dans le groupe RT+TMZ. Deux patients dans le groupe RT+TMZ sont décédés d une hémorragie cérébrale, en l absence de trouble de coagulation ou de thrombopénie. 6

7 3.3. Conclusion Dans une étude comparative réalisée chez 573 patients ayant un glioblastome de diagnostic récent, le témozolomide par voie orale, en association à la radiothérapie puis en monothérapie a permis d allonger la médiane de survie de 2 mois par rapport à un traitement par radiothérapie seule. Ce bénéfice clinique a été observé dans la sous-population des patients de moins de 70 ans en état fonctionnel satisfaisant (IK >= 60% soit OMS >= 2) permettant de bénéficier d une radiothérapie à dose optimale, après biopsie ou exérèse (84% des patients adultes ont bénéficié d une résection tumorale). Ce bénéfice a été modeste et il n a pas été établi que la qualité de vie des patients ait été améliorée ou dégradée. Néanmoins, ce traitement a permis d augmenter la proportion des patients survivants à 2 ans après chirurgie d environ 10% par rapport aux autres chimiothérapies (avis d experts). La question de l extrapolation de ces résultats à une population de patients jeunes ou plus âgés et/ou dont l état général est altéré se pose. Globalement, le témozolomide semble bien toléré par les patients. De l ordre de 10% des patients ont eu une toxicité hématologique grade 3 ou 4. Chez ces patients, aucune comparaison de l efficacité ou de la tolérance n est disponible entre témozolomide per os, carmustine insérée en implant dans la cavité de résection (GLIADEL implant) et les autres chimiothérapies systémiques (notamment par nitrosourées). 7

8 4 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Dans le traitement des patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, prescrit en association avec la radiothérapie puis en monothérapie : 4.1. Service médical rendu Les gliomes malins de haut grade (grade III et IV) sont des maladies graves mettant en jeu à court terme le pronostic vital (la survie moyenne est d environ 1 an 4 ). Le glioblastome représente le grade le plus élevé de malignité des tumeurs gliales (grade IV de la classification de l OMS) avec un pronostic sombre à court terme : médiane de survie de 9 à 12 mois et une survie à 2 ans comprise entre 8 et 12% 5. TEMODAL entre dans le cadre d un traitement à visée curative. II est prescrit par voie orale, en association à la radiothérapie puis en monothérapie après une période de repos. Il peutêtre utilisé chez des patients ne relevant pas de la chirurgie. Il existe des alternatives thérapeutiques représentées par l insert d un implant de carmustine (GLIADEL, implant) dans la cavité de résection lorsqu une chirurgie a été réalisée. Une chimiothérapie systémique, notamment par nitroso-urées, peut aussi être envisagée ; son intérêt dans la prise en charge est controversée. Impact de Santé Public Attendu : Les glioblastomes sont des tumeurs cérébrales graves mettant en jeu le pronostic vital. Leur fardeau en termes de santé publique peut cependant être considéré comme faible en raison du nombre restreint de patients concernés. Compte tenu du pronostic actuel associé à la prise en charge habituelle, il existe un besoin thérapeutique important en termes de santé publique. Bien que le gain en termes de survie (survie globale, survie sans progression, proportion de survivants à long terme) soit mieux établi que pour les autres médicaments actuellement utilisés en association à la radiothérapie (GLIADEL implant, autres chimiothérapies systémiques), la qualité de cette survie n a pas été établie. L apport de TEMODAL sur la morbi-mortalité et la qualité de vie n est pas quantifiable. En conséquence, il n est pas attendu d intérêt de santé publique pour la spécialité TEMODAL. Le rapport efficacité/effets indésirables du témozolomide est important. Le service médical rendu par TEMODAL est important. 4 Brada et Yung, 2000; hildebrand et coll ; Levin et coll, EPAR. Scientific discussion p 13 et 14/25. 8

9 4.2. Amélioration du service médical rendu TEMODAL (témozolomide) apporte une amélioration du service médical rendu modérée (de niveau III) dans la prise en charge des patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, lorsqu il est prescrit en association à la radiothérapie puis en monothérapie. En effet, la stratégie thérapeutique incluant TEMODAL a permis d augmenter de 2 mois environ la médiane de survie (14.6 mois versus 12.1 mois) et le taux de survie à 2 ans (26,5% dans le bras RT + TMZ contre versus 10,4% dans le bras RT), avec une tolérance acceptable Place dans la stratégie thérapeutique Le traitement des glioblastomes comprend la chirurgie (quand elle est techniquement possible), la radiothérapie et éventuellement une chimiothérapie en adjuvant. Des essais randomisés de radiothérapie ont montré de façon constante une amélioration de la survie comparativement aux résultats du traitement chirurgical exclusif (Walker et coll, 1980). Cependant, le glioblastome se caractérise par sa faible radiosensibilité et la dose d irradiation délivrée est limitée par le risque de toxicité immédiate ou retardée sur le parenchyme cérébral sain. Pour accroître l efficacité de la radiothérapie, une chimiothérapie systémique est dans certains cas utilisée en plus de la radiothérapie. Cependant, aucun de ces traitements n avait fait preuve d efficacité dans des essais contrôlés en double insu et randomisés chez des patients atteints de gliome malin primaire (Chang et Prados, 1995 ; Culver et coll, 1992 ; Fine et coll, 1993 ; Hildebrand et coll, 1997 ; Lesser et Graossman, 1994 ; Prados et Levin, 2000 ; Walker et coll, 1980). Au vu des données cliniques actuellement disponibles, TEMODAL prescrit en association à la radiothérapie puis en monothérapie semble représenter le nouveau standard thérapeutique dans la prise en charge des patients, sur la base des arguments suivants : Par rapport à la carmustine en implant, l intérêt du témozolomide semble résider dans son mode d administration (voie orale versus insert dans la cavité de résection) et dans son profil de tolérance (hypertensions intracrâniennes sous GLIADEL implant),. Ces deux médicaments améliorent la durée médiane de survie de 2 mois par rapport à un placebo, en adjuvant à la radiothérapie et à la chirurgie. Ce bénéfice est néanmoins modeste et une amélioration de la qualité de vie n a pas été établie. Il semble que la proportion patients en vie 2 ans après la chirurgie soit plus important sous TEMODAL que sous GLIADEL implant. Les experts considèrent TEMODAL, prescrit en association à la radiothérapie puis en monothérapie, comme un nouveau standard chez les patients jusqu à 70 ans et dont l état clinique permet de bénéficier d une radiothérapie (et d une chirurgie pour la majorité d entre eux). Le traitement des glioblastomes comprend aussi la mise en œuvre de traitements symptomatiques (antiépileptiques, corticoïdes, antalgiques). 9

10 4.4. Population cible La population cible de TEMODAL est définie par les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué pouvant bénéficier de la radiothérapie, c est-à-dire âgés d au plus de 70 ans et avec un état général correct. En France, l incidence des gliomes malins est de 6,5 pour habitants, soit patients 6. Soixante-quinze pour cent (75%) des gliomes sont des gliomes de grade III ou IV 7, soit environ patients, dont une majorité sont des glioblastomes. De l ordre de à patients/an seraient susceptibles de tirer un bénéfice de ce traitement (avis d experts) 4.5. Conclusion Avis favorable à l'inscription sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans cette extension d indication. 6 Frost and Sullivan. Primary Brain Tumours. In : European Cancer Pharmaceutical Therapeutic Markets. New York: Frost and Sullivan, Fleury A, Menegoz F, Grosclaude P et al. Descriptive epidemiology of cerebral gliomas in France. Cancer 1997 ; 79 (6) :