Les dyslipidémies. Document de référence. dépistage, diagnostic et traitement

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1 Les dyslipidémies dépistage, diagnostic et traitement Gilles Côté, M.D. Direction de la santé publique et des soins de santé primaires Agence de la santé et des services sociaux du Bas-Saint-Laurent Références : Gagné, C, Gaudet, D, «Les dyslipoprotéinémies : L approche clinique», 3 e édition, 2007, Lipimed Communications McPherson R, Frohlich J, Fodor G, Genest J. «Canadian Cardiovascular Society position statement - Recommendations for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease», Can J Cardiol 2006; 22(11): Canadian Journal of Diabetes «Canadian Diabetes Association 2008 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada», Canadian Diabetes Association, Septembre 2008, Volume 32, supplément 2, (disponible au Révision : Jean Bergeron, M.D., FRCPC, Service de lipidologie Centre de recherche sur les maladies lipidiques, CHUQ CHUL, Québec Denis Drouin, M.D., Médecin-conseil, Organisation des Services Santé cardiovasculaire, Direction de la Santé publique du Québec Claude Gagné, M.D., Service de lipidologie Centre de recherche sur les maladies lipidiques, CHUQ CHUL, Québec Jean Hamel, M.D., Cardiologue Hôpital régional de Rimouski, CSSS Rimouski-Neigette Document de référence

2 Centre de documentation Agence de la santé et des services sociaux du Bas-Saint-Laurent 288, rue Pierre-Saindon Rimouski (Québec) G5L 9A8 Téléphone : Télécopieur : Remerciements à la Fondation des maladies du coeur du Québec pour la révision de ce document Mise en page et conception graphique : Sébastien Bolduc / i-fusion.ca Impression : Transcontinental Rimouski Dépôt légal : 4 e trimestre 2008 Bibliothèque et Archives nationales du Québec Bibliothèque nationale du Canada ISBN Tous droits de traduction, de reproduction et d'adaptation réservés Imprimé au Canada Ce document a été publié grâce à un don à l'éducation de

3 Table des matières Les dyslipidémies : dépistage, diagnostic et traitement Gilles Côté, M.D. Introduction 2 Traitement Introduction À propos de l auteur Dépistage 3 Critères de dépistage Syndrome métabolique Interprétation du bilan lipidique Cholestérol total Cholestérol LDL Cholestérol HDL Rapport cholestérol total sur cholestérol HDL Apolipoprotéine B Hypertriglycéridémie Distribution en percentiles 4 Principes généraux Objectifs de traitement Modifications aux habitudes de vie Traitement pharmacologique Suivi des effets secondaires chez les patients traités avec une statine Dyslipidémies et populations particulières Dyslipidémies chez l enfant Dyslipidémies chez la personne âgée La femme et les lipides Dyslipidémies génétiques Hypercholestérolémie familiale hétérozygote Hyperlipidémie familiale combinée Hypercholestérolémie familiale polygénique Hypertriglycéridémie familiale Dysbêtalipoprotéinémie (Type III) Évaluation du patient dyslipidémique Questionnaire Médicaments et lipides 6 Annexe SCORE Canada : Systematic Cerebrovascular and coronary Risk Evaluation 24 Investigation biologique Examen physique Maladies associées aux lipides Évaluation globale du risque cardiovasculaire Table de Framingham Investigation complémentaire Évaluation du risque cardiovasculaire et suivi chez le diabétique Pour plus d information Les dysbêtalipoprotéinémies : l approche clinique Claude Gagné, M.D. Daniel Gaudet, M.D. 26 1

4 Introduction Malgré les progrès remarquables obtenus grâce à la prévention, aux traitements pharmacologiques et à la chirurgie, les maladies cardiovasculaires demeurent encore aujourd hui une cause majeure de mortalité, tant chez l homme que chez la femme. Cependant, ces progrès sont menacés par l épidémie d obésité et de diabète de type 2 qui frappe l ensemble des sociétés occidentales. Bien sûr, une partie de la solution dépend de politiques gouvernementales et de choix de société. Toutefois, les professionnels de la santé ont aussi un rôle crucial à jouer dans la prévention auprès des individus. Pour assurer une intervention cohérente de tous les intervenants, des guides de pratique communs sont nécessaires. Ce document s est inspiré des recommandations du groupe de travail canadien sur la dyslipidémie publié en 2006 et certaines opinions d auteur y ont été intégrées pour tenir compte des progrès récents dans la compréhension des dyslipidémies et des facteurs de risque associés. Il demeure de la responsabilité des professionnels qui utiliseront ce livret, de s assurer que leur conduite clinique évoluera en accord avec les recommandations qui paraîtront dans la documentation scientifique. La dyslipidémie constitue un des risques majeurs sur lequel nous pouvons intervenir. Dans les faits, la décision de procéder au dépistage par la prescription d un bilan lipidique n'est pas toujours évidente, en particulier pour des groupes tels les enfants et les personnes âgées. Lorsqu un tel bilan est indiqué, son interprétation constitue un instrument précieux dans l'évaluation et le suivi du risque cardiovasculaire. Toutefois, cette évaluation doit être globale. La démarche du clinicien doit comprendre le questionnaire, l'examen physique et l'interprétation des résultats de laboratoire. Il faut se rappeler qu il faut traiter la personne dyslipidémique et non la dyslipidémie ellemême. L évaluation du niveau de risque cardiovasculaire global du patient permet de déterminer le niveau de risque et l intensité des interventions médicales à mettre en place. L objectif ultime doit être de réduire le risque cardiovasculaire global et les facteurs de risque de maladie cardiovasculaire qui y sont reliés. La dyslipidémie constitue un des risques majeurs de la maladie cardiovasculaire sur lequel nous pouvons intervenir. La démarche du clinicien doit comprendre le questionnaire, l examen physique et l interprétation des résultats de laboratoire. 2 À propos de l auteur Le docteur Gilles Côté a fait ses études médicales à l Université Laval. Omnipraticien depuis 1987 à Rimouski, il s est toujours impliqué de façon importante dans l enseignement aux omnipraticiens et aux résidents en médecine familiale. Il est l auteur de plusieurs livres, modules de formation et documents destinés aux professionnels de la santé. Ses principaux sujets d intérêt touchent aux maladies cardiovasculaires, aux problèmes respiratoires, au diabète et aux blessures de l appareil locomoteur.

5 Dépistage Les patients suivants devraient subir un dépistage par bilan lipidique : 1. Adultes présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire ou signe d athérosclérose : diabète tabagisme actuel ou récent (dans l année précédente) hypertension artérielle obésité abdominale : - tour de taille > 102 cm chez les hommes - tour de taille > 88 cm chez les femmes manifestation d une hyperlipidémie (xanthélasma, xanthome ou arc cornéen) malaise thoracique, dyspnée ou dysfonction érectile maladie rénale chronique ou lupus érythémateux évidence d athérosclérose 2. Hommes > 40 ans et Femmes postménopausées ou > 50 ans : Faire un bilan lipidique complet à intervalles de un à trois ans, selon le cas, évaluer les facteurs de risque cardiovasculaire. Procédez à des tests complémentaires si indiqués. Syndrome métabolique Critères américains 2004 (NCEP) Un diagnostic de syndrome métabolique est fait quand TROIS ou PLUS des anomalies suivantes sont présentes : Glycémie à jeun : Tension artérielle : Triglycérides : Cholestérol HDL : Obésité abdominale : > 5,6 mmol/l > 130/85 mm Hg > 1,7 mmol/l <1,0 mmol/l (homme) <1,3 mmol/l (femme) > 88 cm (femme) > 102 cm (homme) Les critères de l OMS ainsi que ceux de l'international Diabetes Federation sont légèrement différents. Pour cette dernière, l obésité abdominale est indispensable au diagnostic et elle propose des critères de tour de taille différents selon l origine ethnique Tout patient, peu importe l âge, au jugement du médecin, en particulier si des changements d habitude de vie sont indiqués. Chez les enfants, s il y a une histoire familiale d hyperlipidémie génétique, par exemple, l hypercholestérolémie familiale ou l hyperchylomicronémie. Histoire de pancréatite pouvant être d étiologie lipémique (hyperchylomicronémie). Les individus avec un syndrome métabolique sont souvent à risque plus élevé que celui indiqué par la table de Framingham. Les évaluations complémentaires peuvent alors être utiles en particulier la mesure de la protéine C réactive à haute sensibilité et du taux en apo B. 3

6 Interprétation du bilan lipidique Cholestérol total Le risque coronarien croît de façon linéaire lorsque le cholestérol total 5 mmol/l. Une augmentation de 1 % de la cholestérolémie accroît le risque coronarien d environ 2 %. Cette relation entre la cholestérolémie et la maladie coronarienne est dépendante du cholestérol LDL. Un cholestérol total > 7 mmol/l indique presque toujours une maladie génétique bien que l on doive exclure une hyperlipidémie secondaire, en général due à une hypothyroïdie, à un syndrome néphrotique ou à une cirrhose biliaire primitive. Un taux de cholestérol très bas, en l absence de traitement hypolipidémiant, peut être un indice d'un trouble de malabsorption, par exemple une intolérance au gluten, ou d une maladie hépatique sévère de type cirrhose, excluant la cirrhose biliaire primitive. On observe aussi des taux de cholestérol très bas chez certains patients cancéreux. Cholestérol LDL La valeur de cholestérol LDL demeure l indice le plus utilisé tant dans la décision de traitement que dans le suivi des hyperlipidémies. On doit se rappeler qu en général le cholestérol LDL est calculé et non mesuré. Ce calcul n est plus fiable lorsque les mesures de triglycérides dépassent 4,5 mmol/l. La formule utilisée est : Cholestérol LDL = cholestérol total - ( HDL + triglycérides ) 2,2 Un cholestérol LDL > 5mmol dénote en général une maladie génétique et devrait nous inciter à effectuer un dépistage familial. Cholestérol HDL D un point de vue épidémiologique, un taux élevé de cholestérol HDL protège contre la maladie coronarienne. Une augmentation de 1 % du cholestérol HDL diminue de 2 à 3 % le risque coronarien. Les options pharmacologiques visant à augmenter le cholestérol HDL sont actuellement limitées. L acide nicotinique est le plus efficace, mais est peu utilisé en raison de ses effets secondaires. Les risques associés à un faible taux de cholestérol HDL sont évalués au moyen du rapport cholestérol total / cholestérol HDL. Rapport cholestérol total sur cholestérol HDL Ce rapport est aussi appelé indice athérogénique. Idéalement ce rapport devrait être < 4. Il est particulièrement utile dans l évaluation des patients présentant une hypertriglycéridémie et un HDL bas. Un rapport > 6 indique souvent une dyslipidémie génétique ou un syndrome métabolique. Taux d apolipoprotéines B (apo B) Reflète le nombre de particules athérogènes et peut prédire avec plus de précision le risque de maladies cardiovasculaires que le taux de LDL. e Un taux de 1,2 g/l correspond environ au 75 percentile dans la population adulte âgée de plus de 50 ans. Valeur optimale de la concentration en Apo B Patients à risque faible : < 1,20 g/l Patients à risque modéré : < 1,05 g/l Patients à risque élevé : < 0,85 g/l Triglycérides L hypertriglycéridémie constitue un facteur de risque controversé puisque la relation entre le taux de triglycérides et la maladie coronarienne est faible ou nulle lorsque l on considère simultanément les autres facteurs. En effet, une diminution du cholestérol HDL accompagne souvent une hypertriglycéridémie à laquelle sont également associées plusieurs autres conditions telles l obésité abdominale, la goutte, le diabète de type 2 et une augmentation de l apo B. Cependant, la présence d une hypertriglycéridémie est fortement associée au syndrome métabolique et peut être un indice d une tendance au diabète. Le groupe de travail ne recommande plus un taux plasmatique (ou sérique) cible distinct des triglycérides. Le taux plasmatique optimal de triglycérides est < 1,5 mmol/l. Le plasma a un aspect trouble à partir de 4 mmol/l et un aspect lactescent (crème de tomate) à partir de 10 mmol/l. Le taux de triglycéride est influencé de façon très marquée par les facteurs exogènes, en particulier l obésité, une alimentation riche en sucres simples ou hypercalorique, l alcool ainsi que certains médicaments. NIVEAU DE RISQUE RECOMMANDATIONS Valeurs cibles du traitement : Baisse du C-LDL recommandée : 4 Élevé Modéré Faible Principale : C-LDL < 2,0 mmol/l Secondaire : Rapport CT/C-HDL < 4,0 Traiter lorsque : C-LDL 3,5 mmol/l ou Rapport CT/C-HDL 5,0 Traiter lorsque : C-LDL 5,0 mmol/l ou Rapport CT/C-HDL 6,0 50 % (patients atteints de coronaropathie) Baisse du C-LDL recommandée : 40 %

7 Distribution en percentiles Lors de l évaluation d un patient, il peut être utile d'évaluer où il se situe par rapport à d autres individus du même âge et du même sexe. Cette information est particulièrement utile pour les enfants chez qui les valeurs lipidiques sont nettement différentes de chez l adulte. FEMMES HOMMES ÂGE (ANNÉES) CHOLESTÉROL TOTAL (mmol/l) 50 e 75 e 90 e 95 e 50 e 75 e 90 e 95 e 0 à à à et + 4,14 4,51 4,99 5,25 4,44 4,97 5,65 6,05 4,92 5,55 6,11 6,49 5,83 6,47 7,17 7,54 4,01 4,38 4,77 5,02 4,33 4,89 5,43 5,77 5,17 5,81 6,43 6,83 5,52 6,21 6,85 7,30 ÂGE (ANNÉES) 0 à à à à et + ÂGE (ANNÉES) CHOLESTÉROL LDL (mmol/l) 50 e 75 e 90 e 95 e 50 e 75 e 90 e 95 e 2,45 2,89 3,28 3,56 2,39 2,77 3,12 3,37 2,72 3,16 3,74 4,18 2,81 3,31 3,82 4,04 2,91 3,45 3,98 4,24 3,30 3,88 4,42 4,84 3,22 3,83 4,37 4,66 3,57 4,14 4,64 5,02 3,74 4,40 5,05 5,54 3,73 4,30 4,93 5,30 TRIGLYCÉRIDES (mmol/l) 50 e 75 e 90 e 95 e 50 e 75 e 90 e 95 e 0 à à à et + 0,71 0,88 0,95 1,23 0,92 1,17 1,34 1,72 1,20 1,54 1,84 2,40 1,40 1,85 2,21 2,88 0,66 0,83 1,09 1,27 0,94 1,28 1,79 2,08 1,28 1,83 2,64 3,29 1,31 1,86 2,47 3,02 ÂGE (ANNÉES) 0 à à à à et + ÂGE (ANNÉES) Apolipoprotéine B (g/l) 50 e 75 e 90 e 95 e 50 e 75 e 90 e 95 e 0,54 0,59 0,63 0,65 0,42 0,45 0,48 0,50 0,56 0,67 0,75 0,85 0,69 0,81 0,93 1,00 0,61 0,72 0,84 0,91 0,82 0,95 1,08 1,10 0,91 1,06 1,21 1,29 0,93 1,12 1,31 1,41 0,99 1,15 1,30 1,38 0,92 1,08 1,23 1,31 CHOLESTÉROL HDL (mmol/l) 50 e 25 e 10 e 5 e 50 e 25 e 10 e 5 e 0 à à et + 1,33 1,16 1,00 0,93 1,41 1,19 1,01 0,90 1,58 1,29 1,06 0,95 1,34 1,16 0,99 0,91 1,15 0,96 0,82 0,76 1,22 1,00 0,83 0,75 Source : J.A. Little, Lipid Research Centre (LRC), Toronto-McMaster 5

8 Évaluation du patient dyslipidémique Questionnaire 1. Histoire familiale Rechercher une histoire familiale de maladie coronarienne précoce, d hyperlipidémie, de diabète ou d hypertension artérielle. Cette recherche doit s étendre à la fratrie, aux parents, aux grands-parents, aux oncles et aux tantes. On vise à déterminer s il y a une forte incidence de maladies coronariennes précoces, ce qui constitue un facteur de risque. On doit de plus rechercher des indices d'une transmission héréditaire dominante comme dans les cas d hypercholestérolémie familiale et d hyperlipidémie familiale combinée. On devrait rechercher aussi une histoire familiale de maladies telles que l hypothyroïdie et le diabète, qui ont une incidence sur le bilan lipidique. 2. Facteurs de risque Il s agit d une étape très importante. Le risque réel pour le patient dépend beaucoup de la présence d autres facteurs de risque : maladie coronarienne connue sexe : - masculin (après 45 ans) - féminin (après 55 ans ou en postménopause) histoire familiale de maladie coronarienne précoce chez les parents du premier degré (père, mère, frères, soeurs) : - avant l âge de 55 ans chez l homme - avant l âge de 65 ans chez la femme tabagisme hypertension artérielle taux de cholestérol HDL < 0,9 mmol/l diabète histoire de maladie vasculaire périphérique ou vasculaire cérébrale obésité abdominale Des facteurs tels que le niveau de stress, la sédentarité et l'origine ethnique peuvent également avoir un impact sur l'incidence des maladies cardiovasculaires. 3. Habitudes de vie On doit évaluer la consommation d alcool, de tabac, les habitudes alimentaires ainsi que le niveau d activité physique. On note aussi l évolution du poids du patient et tout gain ou perte récents par rapport au poids antérieur. 4. Symptômes L hyperlipidémie est en général asymptomatique. La présence de xanthomes peut parfois provoquer des douleurs aux tendons d Achille. L hypertriglycéridémie grave peut être à l origine d une pancréatite. On recherche principalement les symptômes résultant de complications de l athérosclérose (angine et claudication), de même que des indices des causes d hyperlipidémie secondaire tels que le diabète et l hypothyroïdie. Médicaments et lipides 1. Contraceptifs oraux e Les contraceptifs oraux de 3 génération, à faible dose, ont un effet moindre sur le bilan lipidique. Surveiller le taux de lipides lorsque l histoire médicale familiale révèle de l hyperlipidémie ou une maladie coronarienne. On doit parfois modifier la voie d administration (cutanée, voire orale) ou avoir recours à d autres moyens de contraception. 2. Hormonothérapie de remplacement Bien que l œstrogénothérapie soit associée à une augmentation du cholestérol HDL, on n a pas démontré d effet positif sur le risque de maladies cardiovasculaires. Elle pourrait même être délétère après un syndrome coronarien. L usage de l hormonothérapie de remplacement dépendra du rapport entre les bienfaits (maîtrise des bouffées de chaleur, maintien de la masse osseuse) et les risques potentiels (augmentation du risque thrombotique et possiblement du cancer du sein). La prise d œstrogènes peut parfois aggraver un état d hypertriglycéridémie. Les formes transcutanées ont moins d effets sur le bilan lipidique. 3. Antihypertenseurs La prise de diurétiques thiazidiques peut faire augmenter le taux de cholestérol LDL et le taux de triglycérides et faire baisser le taux de C-HDL. L effet dépendra de la dose et de la prédisposition génétique. Les diurétiques à faible dosage (ex.: 12,5 mg pour l hydrochlorothiazide) ne présentent que peu ou pas d effets. Les bêtabloquants peuvent faire augmenter le taux de triglycérides et diminuer celui du C-HDL. Ceux qui ont une activité sympathomimétique intrinsèque (acebutolol, oxprenolol, pindolol) auraient moins d effet de ce point de vue. 4. Rétinoïdes (Accutane ) Ils peuvent augmenter le taux de triglycérides de façon importante. Le taux de cholestérol est habituellement moins affecté. Cet effet sera surtout marqué chez les patients présentant une prédisposition génétique. 5. Corticoïdes Ils peuvent augmenter le taux de lipides, et principalement le taux de triglycérides. 6. Stéroïdes anabolisants Ils augmentent le taux de cholestérol C-LDL et abaissent le taux de C-HDL, parfois de façon très marquée. 7. Antirétroviraux Inhibiteurs de la protéase, en particulier. Ils augmentent le C-LDL et les triglycérides et abaissent le C-HDL. 8. Cyclosporine Augmentation du C-LDL. La prévention de l athérosclérose constitue un aspect important du suivi des patients greffés. 6

9 Investigation biologique L examen complet du patient dyslipidémique devrait inclure : Contrôle du taux de cholestérol, des triglycérides et du cholestérol HDL (moyenne de 2 à 3 analyses) Apo B, dans les cas d hypertriglycéridémie, si le test est disponible (au moins une fois) Test thyroïdien, principalement la TSH Glycémie à jeun, au besoin hyperglycémie orale provoquée Tests hépatiques : AST, ALT, et phosphatase alcaline, Analyse de la fonction rénale : urée, créatinine, SMU Dépistage des maladies mentionnées à la page 8, en présence d indices cliniques seulement Examen physique 1. Poids, taille et mesure du tour de taille abdominale 2. Évaluation de la pression artérielle Toute augmentation de la pression artérielle accentue le risque associé à une hyperlipidémie. Au besoin et en cas de doute, ne pas hésiter à recourir aux appareils de mesure ambulatoire de la tension artérielle (MAPA). 3. Xanthélasma, arcs cornéens, xanthomes Les xanthélasmas sont des dépôts jaunâtres sur les paupières. Ils sont fréquemment présents dans les cas d hypercholestérolémie familiale. Toutefois, 50 % des individus chez qui on observe ces dépôts présentent un cholestérol normal. On observe des arcs cornéens chez beaucoup de patients hyperlipidémiques. Ils peuvent être présents chez les Inuits et les Noirs normolipidémiques. Chez les individus de plus de 50 ans, ils n ont pas de signification clinique. La présence de xanthomes tendineux indique un cas d hypercholestérolémie familiale. On les recherche au niveau des tendons rotuliens, des tendons d Achille et des extenseurs des doigts. Souvent, on note surtout un épaississement du tendon d Achille. Ils n apparaissent que chez les personnes de plus de 20 ans. D autres formes de xanthomes existent. Les xanthomes plans palmaires dans les cas de dysbêtalipoprotéinémie (type III) et les xanthomes éruptifs qui se présentent sous l aspect d un comédon rempli de graisse dans les cas d hyperchylomicronémie. Ce sont des signes rares. 5. État cardiovasculaire Une attention particulière sera apportée à la recherche de souffles et à la prise des pouls périphériques. Les patients présentant une dyslipidémie mixte et les patients diabétiques sont beaucoup plus sujets à l athérosclérose des membres inférieurs. Le tabagisme accélère ce phénomène de façon importante. Les signes et symptômes recherchés sont : claudication, douleurs au repos, froideur des pieds, pâleur à l élévation, cyanose des orteils, dégénérescence des phanères, diminution ou absence des pouls. En présence de doute clinique, il ne faut pas hésiter à faire une mesure de l index tibio-brachial. Cet index (rapport entre la pression artérielle du membre inférieur sur celle du membre supérieur, N > 0,9) indique une atteinte artérielle du membre inférieur. Ce test peut s avérer toutefois faussement normal lorsque les artères sont calcifiées (fréquent chez les diabétiques). Notons de plus que la dyslipidémie constitue un des facteurs contribuant au développement de la maladie valvulaire aortique. 6. Hépatomégalie ou splénomégalie Les cas sévères d hypertriglycéridémie peuvent être accompagnés d hépatomégalie ou de splénomégalie. Les maladies hépatiques peuvent perturber le taux de lipides. Fréquemment, les patients dyslipidémiques présentent une stéatose hépatique qui peut être associée à une légère augmentation des enzymes hépatiques (transaminases et gamma GT). De rares cas d évolution vers la cirrhose sont décrits. 4. Thyroïde On recherche la présence de nodules et de goitre. Un réflexe achilléen avec un retour ralenti sera observé dans les cas d hypothyroïdie. 7

10 Les maladies associées aux dyslipidémies 1. Le diabète L hyperinsulinisme, dans les cas de diabète non insulinodépendant, entraîne une augmentation des VLDL et, par conséquent, du taux de triglycérides. La prise en charge du diabète amènera une nette amélioration des taux lipidiques. Chez certains patients, on devra néanmoins prescrire un hypotriglycéridémiant. De plus, la plupart des diabétiques étant à risque cardiovasculaire élevé, la majorité d'entre eux devrait recevoir un traitement hypolipidémiant, habituellement une statine. 2. L hypothyroïdie L hypothyroïdie, même asymptomatique, s accompagne fréquemment d une hypercholestérolémie et parfois d une hypertriglycéridémie. On doit procéder à un dépistage systématique par un examen complet de la thyroïde chez l hyperlipidémique et la mesure de la TSH. 3. Autres maladies Plusieurs maladies s accompagnent souvent d un taux anormal de lipides. Mentionnons : Maladies hépatiques La cholestase et la cirrhose biliaire primitive en particulier amènent une hypercholestérolémie Insuffisance rénale Augmentation des triglycérides avec abaissement du C-HDL Affections néphrotiques Hypercholestérolémie souvent sévère avec triglycérides légèrement augmentés Lupus Dyslipidémie associée avec augmentation du risque cardiovasculaire Anorexie nerveuse De façon surprenante, elle augmente le C-LDL Syndrome d immunodéficience acquise (SIDA) Augmentation des triglycérides avec diminution du C-HDL. De plus, les antirétroviraux, en particulier les inhibiteurs de la protéase, augmentent les triglycérides, augmentent le C-LDL et abaissent le C-HDL. Greffes d organes Augmentation du C-LDL, en bonne partie secondaire aux immunosuppresseurs tels la cyclosporine. Augmentation des triglycérides et chute du C-HDL avec la prise de prednisone. Évaluation globale du risque cardiovasculaire NIVEAU DE RISQUE PROFIL DU PATIENT Élevé Modéré Faible 1. Patients avec un risque calculé 20 % selon l'échelle de Framingham 2. Patients avec un diagnostic de MCV : maladie coronarienne, vasculaire périphérique ou vasculaire cérébrale 3. La grande majorité des diabétiques adultes de types I et II 4. Les patients avec une maladie rénale chronique Patients avec un risque calculé entre 10 % et 19 % selon l'échelle de Framingham. Une investigation plus poussée peut être indiquée pour mieux établir le risque de ces patients, soit plus faible ou plus élevé. Patients avec un risque calculé < 10 % selon l'échelle de Framingham Des données récentes pourraient amener une utilisation plus large de la protéine C réactive à haute sensibilité (PCRhs) afin de mieux stratifier le risque cardiovasculaire chez des individus initialement associés à un risque faible ou modéré. Un diabétique de moins de 40 ans ayant un diabète récent sans autre facteur de risque (obésité abdominale, HTA, hyperlipidémie, tabagisme) et sans complication du diabète peut être considéré Les recommandations comme canadiennes n'étant 2008 pas sur à le risque traitement élevé. du diabète établissent de façon précise quels sont les individus diabétiques étant à risque cardiovasculaire élevé (voir page 11). Les patients avec des hyperlipidémies génétiques comme l'hypercholestérolémie familiale ou les dysbêtalipoprotéinémies de type III devraient être traités en raison de risques coronariens élevés. La présence d'une histoire familiale de maladie coronarienne précoce (chez les parents du premier degré, avant 55 ans chez les hommes ou avant 65 ans chez les femmes) double le pourcentage de risque cardiovasculaire tel que calculé par l'échelle de Framingham. 8

11 Évaluation du risque de coronaropathie selon la méthode de Framingham Calculer le total de points au moyen de l échelle suivante afin d évaluer le risque d infarctus du myocarde non fatal ou de décès d origine coronarienne sur 10 ans. HOMMES FEMMES Âge (en années) 20 à 34-9 pts 35 à 39-4 pts 40 à à 49 3 pts 50 à 54 6 pts 55 à 59 8 pts 60 à 64 1s 65 à pts 70 à pts 75 à pts Taux de cholestérol total (mmol/l) Âge (ans) < 4,14 4,14-5,19 5,20-6,19 6,20-7,20 7,21 Tabagisme Âge (ans) Fumeur Non-fumeur 20 à à à à à 79 4 pts 7 pts 9 pts 11 pts 3 pts 5 pts 6 pts 8 pts 2 pts 3 pts 4 pts 5 pts 1 pt 1 pt 2 pts 3 pts 1 pt 1 pt 20 à à à à à 79 8 pts 5 pts 3 pts Taux de cholestérol HDL (mmol/l) 1,55 1,30-1,54 1,04-1,29-1 pt 1 pt < 1,04 2 pts 1 pt 1 pt Âge (en années) 20 à 34-7 pts 35 à 39-3 pts 40 à à 49 3 pts 50 à 54 6 pts 55 à 59 8 pts 60 à 64 1s 65 à pts 70 à pts 75 à pts Taux de cholestérol total (mmol/l) Âge (ans) < 4,14 4,14-5,19 5,20-6,19 6,20-7,20 7,21 Tabagisme Âge (ans) Fumeur Non-fumeur 20 à à à à à 79 4 pts 8 pts 11 pts 13 pts 3 pts 6 pts 8 pts 1s 2 pts 4 pts 5 pts 7 pts 1 pt 2 pts 3 pts 4 pts 1 pt 1 pt 2 pts 2 pts 20 à à à à à 79 9 pts 7 pts 4 pts Taux de cholestérol HDL (mmol/l) 1,55 1,30-1,54 1,04-1,29-1 pt 1 pt < 1,04 2 pts 2 pts 1 pt Tension artérielle systolique (mmhg) Tension artérielle systolique (mmhg) Non traitée Traitée Non traitée Traitée < pt 1 pt 2 pts 1 pt 2 pts 2 pts 3 pts < pt 2 pts 3 pts 4 pts 3 pts 4 pts 5 pts 6 pts Total des points Total des points Total des points < Risque sur 10 ans < 1 % 1 % 1 % 1 % 1 % 1 % 2 % 2 % 3 % 4 % 5 % 6 % 8 % 10 % 12 % 16 % 20 % 25 % 30 % Total des points < Risque sur 10 ans < 1 % 1 % 1 % 1 % 1 % 2 % 2 % 3 % 4 % 5 % 6 % 8 % 11 % 14 % 17 % 22 % 27 % 30 % 9

12 Investigation complémentaire Les patients à risque modéré peuvent être considérés comme à risque faible ou élevé suite à une investigation complémentaire : Protéine C réactive à haute sensibilité (PCRhs) Marqueur de l inflammation qui aide à identifier les individus asymptomatiques présentant un risque d événements coronariens aigus. Non fiable comme indice de maladies cardiovasculaires en présence de maladies aiguës ou inflammatoires chroniques. La variabilité d un prélèvement à l autre peut être problématique. Niveau de risque selon la concentration de PCRhs PCRhs < 1 mg/l : risque faible PCRhs 1 et < 3 mg/l : risque modéré PCRhs 3 et < 10 mg/l : risque élevé Apolipoprotéines B (apo B) Reflète le nombre de particules athérogènes et peut prédire avec plus de précision le risque de maladies cardiovasculaires que le taux de C-LDL. Un taux 1,2 g/l augmente le risque cardiovasculaire. Taux optimal en apo B chez un patient dyslipidémique Patients à risque faible : < 1,2 g/l Patients à risque modéré : < 1,05 g/l Patients à risque élevé : < 0,85 g/l Lipoprotéines Lp(a) Les Lp(a) sont impliquées dans les phénomènes d athérosclérose et de thrombose. Le taux de la Lp(a) est un facteur de risque indépendant de maladies cardiovasculaires. Sa mesure étant très stable, il est inutile de la répéter. Seul l acide nicotinique à haute dose abaisse le taux de Lp(a) de 20 %. Un taux de Lp(a) > 0,3 mg/l avec un rapport CT/C-HDL > 5 (ou d autres risques majeurs de maladies cardiovasculaires) indique le besoin d un traitement plus intensif et plus précoce. Glycémie L élévation de la glycémie à jeun tout comme l intolérance au glucose augmente le risque coronarien. Recommandations Glycémie à jeun aux 1 à 3 ans après 40 ans ou avant si risque de diabète (obésité, histoire familiale de diabète) La mesure de l hémoglobine glyquée n est pas nécessaire en présence d une glycémie à jeun normale Une hémoglobine glyquée > 6,0 % double le risque coronarien comparé à un individu ayant une valeur < 5,0 % Tapis roulant La tolérance à l effort, même chez le patient asymptomatique, est un indicateur pronostique. Hommes de plus de 40 ans Un test électriquement positif en moins de 6 minutes fait passer le patient d un risque modéré à un risque élevé Un test électriquement et cliniquement négatif à plus de 8 MET fait passer le patient d un risque modéré à un risque faible Femmes Une tolérance à l effort > 8 MET est associée à un risque faible Le risque double entre 5 et 8 MET et triple si < 5 MET Évaluation non invasive de l athérosclérose Index tibio-brachial Rapport entre la tension artérielle à la cheville (pédieuse ou tibiale postérieure) et l artère brachiale. Très sensible et très spécifique pour une sténose au membre inférieur > 50 %, avec une haute probabilité de lésion coronarienne associée. Doppler carotidien Risque coronarien augmenté 5 fois si l épaisseur de l intimamédia est > 1 mm. Thérapie avec une statine indiquée si athérosclérose significative. Examen limité par la disponibilité et l expertise locale. Des critères selon l âge sont en cours de développement. Tomographie à faisceau d électrons (EBT) L évaluation du niveau de calcification des coronaires par la tomographie à faisceau d électrons est un outil d évaluation de plus en plus disponible aux États-Unis, mais encore peu utilisé au Canada. Les patients à risque modéré peuvent être considérés comme à risque faible ou élevé suite à une investigation complémentaire 10

13 Évaluation du risque cardiovasculaire et suivi chez le diabétique Le diabète augmente le risque de maladie coronarienne de 2 à 3 fois. Les patients diabétiques développent une maladie coronarienne 10 à 12 ans plus tôt que les non-diabétiques. Le pronostic à court et à long terme lors d un événement coronarien est beaucoup plus mauvais chez le diabétique. Évaluation du risque coronarien Le risque coronarien doit être évalué régulièrement chez le diabétique en fonction des éléments suivants : Histoire cardiovasculaire : dyspnée, douleur thoracique Habitudes de vie : tabagismes, sédentarité, mauvaises habitudes alimentaires Durée du diabète Présence de troubles érectiles Obésité abdominale Bilan lipidique Pression artérielle Pouls diminué ou présence d'un souffle vasculaire Contrôle glycémique Présence de rétinopathie Estimation de la créatinine et dosage de la microalbuminurie Électrocardiogramme périodique Investigation en cardiologie chez le diabétique ECG de base Chez tous, passé l'âge de 40 ans Chez tout diabétique ayant plus de 15 années d'évolution de la maladie En présence d'hypertension, de protéinurie, d'un pouls diminué ou d'un souffle vasculaire, et ce, indépendamment de l'âge L'ECG devrait être répété aux deux ans chez les patients dont le risque cardiovasculaire est élevé Épreuve d'effort Une épreuve d'effort est indiquée dans les cas suivants : Présence d'angine typique ou atypique (dyspnée inexpliquée ou inconfort thoracique) Anomalie à l'ecg de repos, telle la présence d'une onde Q Présence de maladie vasculaire périphérique: index tibiobrachial anormal. Souffle carotidien, ischémie cérébrale transitoire ou AVC Échographie de stress ou examen en médecine nucléaire Chez les patients chez qui les anomalies à L'ECG nuisent à l'interprétation de l'épreuve d'effort : bloc de branche gauche, anomalie du segment ST Si le patient est incapable de faire un effort, l'échographie ou l'examen en médecine nucléaire sera fait avec un stress pharmacologique Le patient présentant de l'ischémie à moins de 5 METS devrait être référé à un cardiologue. Diabétiques présentant un risque cardiovasculaire élevé Les diabétiques qui répondent à un de ces critères doivent être considérés d'emblée comme étant à risque cardiovasculaire élevé : 1. Hommes 45 ans ou femmes 50 ans 2. Hommes < 45 ans ou femmes < 50 ans, avec présence d'au moins un des éléments suivants : Diabète de plus de 15 ans chez un patient âgé de plus de 30 ans Maladie macrovasculaire coronarienne, périphérique, carotidienne ou vasculaire cérébrale Maladie microvasculaire : néphropathie ou rétinopathie Présence de multiples autres facteurs de risque, en particulier une histoire familiale de maladie coronarienne ou vasculaire cérébrale précoce chez un parent du premier degré Élévation extrême d'un facteur de risque tel qu'un C-LDL > 5 mmol/l ou une pression artérielle systolique > 180 mm/hg 11

14 Traitement Principes généraux Confirmer le diagnostic : 2 à 3 prélèvements à quelques semaines d intervalle. Toutefois, il est approprié d entreprendre un traitement dans les jours suivant un événement coronarien, même en l absence d un bilan fiable. Définir des objectifs de traitement et des valeurs cibles pour le bilan lipidique. On doit aborder le risque cardiovasculaire dans son ensemble avec une approche multifactorielle : arrêt tabagique, activité physique, contrôle de chaque facteur de risque cardiovasculaire. Traiter les causes secondaires de dyslipidémies. Exemple : corriger l hypothyroïdie, améliorer le contrôle du diabète, choisir des médicaments antihypertenseurs ayant peu ou pas d effets sur le bilan lipidique Éliminer les autres facteurs de risque modifiables. Procéder à un dépistage auprès de la famille, dans les cas de dyslipidémies primaires. Objectifs de traitement NIVEAU DE RISQUE PROFIL DU PATIENT RECOMMANDATIONS Élevé 1. Patients avec un risque calculé 20 % selon l'échelle de Framingham 2. Patients avec un diagnostic de MCV : maladie coronarienne, vasculaire périphérique ou vasculaire cérébrale 3. La grande majorité des diabétiques adultes de types I et II 4. Les patients avec une maladie rénale chronique Valeurs cibles du traitement : Baisse du C-LDL recommandée : Principale : C-LDL < 2,0 mmol/l Secondaire : Ratio CT/C-HDL < 4,0 50 % (patients atteints de coronaropathie) Modéré Faible Patients avec un risque calculé entre 10 % et 19 % selon l'échelle de Framingham. Une investigation plus poussée peut être indiquée pour mieux établir le risque de ces patients, soit plus faible ou plus élevé. Patients avec un risque calculé < 10 % selon l'échelle de Framingham Traiter lorsque : C-LDL 3,5 mmol/l ou Ratio CT/C-HDL 5,0 Traiter lorsque : C-LDL 5,0 mmol/l ou Ratio CT/C-HDL 6,0 Baisse du C-LDL recommandée : 40 % Les recommandations canadiennes 2008 sur le traitement du diabète établissent de façon précise quels sont les individus diabétiques étant à risque cardiovasculaire élevé (voir page 11). 12

15 Modification des habitudes de vie Cessation tabagique L arrêt tabagique est prioritaire. Aucune autre intervention ne diminue davantage le risque cardiovasculaire à court terme. Activité physique Pratiquer chaque jour au moins 30 minutes d activité physique. Viser plus de 200 minutes par semaine. L impact de l activité sur le bilan lipidique est en général léger ou modéré. Toutefois, le fait d être actif diminue de façon importante le risque cardiovasculaire global et contribue à prévenir l apparition du diabète et de l hypertension. Aide à contrôler le poids corporel. Contrôler le poids corporel et le tour de taille Favoriser une perte de 5 à 10 % du poids initial dans les cas d excès de poids en limitant l apport énergétique excédentaire et en encourageant la pratique d activité physique. Viser un tour de taille de moins de 94 cm (37 po) pour les hommes et moins de 80 cm (32 po) pour les femmes. Certains organismes, dont la Fondation des maladies du coeur du Canada, utilisent plutôt les cibles de 102 cm (40 po) pour les hommes et de 88 cm (35 po) pour les femmes. Encourager de saines habitudes alimentaires au moyen des recommandations suivantes : Augmenter la consommation de fibres alimentaires, principalement les fibres solubles Produits céréaliers de grains entiers Fruits et légumes en abondance Légumineuses (dont le soya), psyllium, son d avoine, orge Dans les cas d hypertriglycéridémie, ajouter les recommandations suivantes : Limiter l apport en sucres concentrés : boissons aux fruits ou cocktails de fruits, bonbons et friandises, pâtisseries commerciales, boissons gazeuses, etc. Limiter la consommation d alcool Limiter la consommation de grans trans et saturés Ceci constitue les recommandations de base. Dans la mesure du possible, le patient devrait également être dirigé vers une nutritionniste. Recommandations nutritionnelles Présenter les recommandations nutritionnelles comme de nouvelles habitudes à développer plutôt que de mettre l'emphase sur les restrictions fera toute la différence pour votre patient. Il est bon d insister sur la modification progressive des habitudes de vie qui, une fois implantées, le sont pour la vie. Il est également important de souligner qu en plus d aider à la prise en charge de la dyslipidémie, une saine alimentation favorise le maintien de la santé en général, surtout si d autres facteurs de risque sont présents. Favoriser la consommation de gras insaturés Huile d olive, de canola ou de noix Margarine molle non hydrogénée Poisson, au moins 3 fois par semaine (chez les patients traités avec la warfarine, un ajustement du dosage peut être nécessaire) Substituts de la viande : légumineuses, noix et graines, tofu Limiter la consommation de gras saturés, de gras trans et de cholestérol Limiter la consommation de produits commerciaux (desserts, biscuits, barres tendres, mets préparés, etc.) Choisir des viandes maigres et favoriser la consommation de substituts de la viande comme les légumineuses ou le tofu Choisir des produits laitiers faibles en matières grasses, par exemple du lait 2 % mg et moins, du fromage à 20 % mg ou moins, etc. 13

16 Traitement pharmacologique Pour les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé, le traitement pharmacologique devrait être instauré immédiatement, en concomitance avec les modifications aux habitudes de vie. Atteinte des valeurs cibles de LDL (objectif primaire) Une statine en monothérapie est suffisante en général. Si le taux de LDL est très élevé, la combinaison d une statine avec l ezetimibe ou la cholestyramine amène une diminution additionnelle de 10 à 20 % et doit être considérée en présence d une dose optimale de statine. Atteinte des valeurs cibles de ratio CT/C-HDL (objectif secondaire) On devrait d abord optimiser les habitudes de vie : cela abaisse les triglycérides et augmente le C-HDL. er Si c est insuffisant, le 1 choix est d augmenter la statine, car le ratio CT/C-HDL recommandé peut souvent être obtenu en augmentant la dose de statine, même si le niveau cible de C-LDL a déjà été atteint. 2e choix : thérapie combinée avec l'acide nicotinique (très efficace). Si intolérant à l acide nicotinique, la combinaison statine et fibrate peut être considérée (association plus à risque) : - Ne pas utiliser chez l insuffisant rénal. - Ne pas utiliser le gemfibrozil (risque de myotoxicité). Chez un patient ayant un taux de triglycérides modérément élevé, l ajout d acides gras oméga-3 peut être utile (3 g par jour, en doses fractionnées). Hypertriglycéridémie Le taux optimal de triglycérides est < 1,5 mmol/l. Pour atteindre ce niveau, on doit optimiser les habitudes de vie. Chez les adultes dont le taux sérique de triglycérides est > 10 mmol/l, malgré les meilleurs efforts pour contrôler les causes secondaires (diabète, alcool, médication) et modifier le mode de vie, il faut prescrire un fibrate pour réduire le risque de pancréatite et au besoin ajouter des acides gras oméga-3. Chez les adultes dont l hypertriglycéridémie est modérée (4,5 à 10 mmol/l), on peut administrer une statine ou un fibrate en première intention, puis y associer un hypolipidémiant d une autre classe, incluant des acides gras oméga-3, si les cibles lipidiques ne sont pas atteintes après 4 à 6 mois de traitement. Les fibrates Les fibrates diminuent les triglycérides de façon importante, augmentent le C-HDL et diminuent la taille des molécules des LDL. Toutefois, il peut y avoir une légère augmentation (10 à 15 %) du taux de C-LDL. Ils peuvent parfois augmenter la créatinine. Par conséquent, on ne doit jamais utiliser une dose maximale chez les insuffisants rénaux. Effets sur les fractions lipoprotéiques C-LDL C-HDL Triglycérides Variable 10 à 30 % 20 à 50 % Mécanisme Inhibition de la sécrétion des VLDL Stimulation des PPARα Augmentation de l activité de la lipase lipoprotéique Augmentation des Apo A-I et des HDL Noms commerciaux et posologie quotidienne Bezafibrate (Bezalip MD ) Fenofibrate (Lipidil MD ) 0,4 g 0,1 g à 0,2 g Gemfibrozil (Lopid MD ) 1,2 g Effets secondaires et inconvénients Dyspepsie Ulcus peptique Myalgie, myosite Cholélithiase Diminution de la libido, dysfonction érectile Augmentation des enzymes hépatiques et musculaires Anémie Interaction avec les anticoagulants oraux 14

17 Les statines (inhibiteurs de l HMG CoA réductase) Bien tolérées en général, elles abaissent les LDL ainsi que les apo B et améliorent le ratio C-total/C-HDL. À haute dose, elles augmentent le C-HDL et abaissent légèrement le taux de TG. Plusieurs études démontrent leur efficacité à réduire la mortalité et les événements cardiovasculaires. Effets sur les fractions lipoprotéiques C-LDL C-HDL Triglycérides* 20 à 60 % 5 à 15 % 5 à 30 % * L effet des statines sur la triglycéridémie est variable et dépend de la triglycéridémie basale. Acide nicotinique L acide nicotinique augmente le C-HDL et abaisse les triglycérides, le C-LDL et les Apo B. Toutefois, il peut augmenter l insulinorésistance et la glycémie. Cet effet est peut-être moindre que ce que l on estimait dans le passé. L association de l acide nicotinique avec une statine a amené des bienfaits très importants dans l étude HATS chez des patients ayant une maladie coronarienne sévère. Effets sur les fractions lipoprotéiques C-LDL C-HDL Triglycérides 5 à 25 % 15 à 35 % 20 à 50 % Mécanisme Inhibition de l HMG CoA réductase Diminution du cholestérol intracellulaire Augmentation des récepteurs des LDL Diminution de la cholestérolémie Diminution de la synthèse de cholestérol Noms commerciaux et posologie quotidienne Atorvastatine (Lipitor MD ) Fluvastatine (Lescot MD ) Lovastatine (Mévacor MD ) Pravastatine (Pravachol MD ) Rosuvastatine (Crestor MD ) Simvastatine (Zocor MD ) 10 à 80 mg 20 à 80 mg 20 à 80 mg 10 à 80 mg 5 à 40 mg 10 à 80 mg Effets secondaires et inconvénients Malaises digestifs Céphalées Myalgies Troubles du sommeil Dysgueusie Augmentation des enzymes hépatiques ou musculaires Interaction avec l acide nicotinique, les fibrates, l érythromycine, la cyclosporine, les anticoagulants oraux, l amiodarone et certains bloqueurs calciques Mécanisme Inhibition de la lipolyse périphérique Inhibition de la sécrétion des VLDL Noms commerciaux et posologie quotidienne Crystalline MD 1 à 6 g Niaspan MD 0,5 à 2 g Effets secondaires et inconvénients Bouffées vasomotrices Prurit Gastrite Augmentation de la glycémie, de l uricémie, des enzymes hépatiques Ichtyose Acanthosis nigricans Rhinite Diarrhée Conjonctivite Oedème rétinien (amblyopie toxique) 15

18 Les résines Elles diminuent le C-LDL mais peuvent augmenter les triglycérides. Elles sont souvent mal tolérées (troubles digestifs) et ont plusieurs interactions médicamenteuses, donc elles sont à éviter chez les patients polymédicamentés. Les résines sont sécuritaires chez l enfant et la femme enceinte. Effets sur les fractions lipoprotéiques C-LDL C-HDL Triglycérides* 15 à 30 % 3 à 5 % Variable * L effet des résines sur la triglycéridémie est variable et dépend de la triglycéridémie basale. Inhibiteur de l absorption du cholestérol Il diminue l absorption du cholestérol, abaisse le LDL mais a peu d effets sur les triglycérides. Il est surtout utile chez les patients ne tolérant pas les statines, ou en association avec une statine pour les patients ayant une hypercholestérolémie très sévère et n atteignant pas les objectifs, malgré une dose élevée de statine. Effets sur les fractions lipoprotéiques C-LDL C-HDL Triglycérides* 15 à 20 % 3 à 5 % 5 à 15 % * L effet de l ezetimibe sur la triglycéridémie est variable et dépend de la triglycéridémie basale. Mécanisme Chélation des sels biliaires Diminution du cholestérol hépatocytaire Augmentation des récepteurs des LDL Diminution de la cholestérolémie Noms commerciaux et posologie quotidienne Cholestyramine (Questran MD ) Colestipol (Colestid MD ) 12 à 20 mg 10 à 25 mg Effets secondaires et inconvénients Dyspepsie Ballonnement Constipation Borborygmes Interférence avec l absorption d autres médicaments Augmentation des triglycérides Mécanisme Inhibition de l absorption de cholestérol au niveau de l entérocyte Nom commercial et posologie quotidienne Ezetimibe (Ezetrol MD ) 10 mg Effets secondaires et inconvénients Fatigue Malaises digestifs Des myalgies avec ou sans augmentation des enzymes musculaires sont possibles, en particulier chez les patients ayant éprouvé les mêmes symptômes avec les statines. Comme pour les statines, une surveillance des enzymes hépatiques (ALT) est recommandée. En association avec une statine : voir les effets secondaires des statines 16

19 Suivi des effets secondaires chez les patients traités avec une statine Augmentation des enzymes hépatiques Incidence : 0,5 % à 2 % des patients Réversibilité : La progression vers une maladie hépatique sévère est extrêmement rare. Les enzymes hépatiques reviennent habituellement à la normale lors de l arrêt de la statine. Souvent, il n y a pas de nouvelle hausse des enzymes hépatiques lors de l introduction de la même statine ou d une autre statine. Stéatose hépatique : des études récentes suggèrent que l usage prolongé des statines peut normaliser l élévation des transaminases en présence de stéatose hépatique. Rien n indique que les statines aggravent une maladie hépatique sous-jacente. Toutefois, en présence d une maladie hépatique significative, les statines ne devraient être utilisées que lorsque les avantages dépassent les risques. Un bilan hépatique, essentiellement les ALT, devrait être fait au départ, aux trois mois durant la première année et au moins annuellement par la suite. Il est inutile de demander les AST et les phosphatases alcalines. Une augmentation de moins de trois fois la normale devrait être tolérée et ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement avec la statine. En présence d une augmentation de plus de trois fois la normale, on devrait chercher une autre cause (en particulier l'alcool) ou une interaction médicamenteuse et cesser la statine temporairement. S il y a retour à des valeurs inférieures à trois fois la normale, la statine peut être introduite à faible dose en augmentant progressivement. La progression vers une maladie hépatique sévère est extrêmement rare. Les enzymes hépatiques retournent habituellement à la normale lors de l arrêt de la statine. Atteinte musculaire avec les statines Douleurs musculaires (mylagies) Des douleurs musculaires sont présentes chez environ 10 % des patients recevant une statine à haute dose. Une myopathie franche (augmentation des CK > 10 fois la normale) survient chez moins d une personne sur Des facteurs génétiques jouent un rôle dans la susceptibilité aux myopathies. L incidence des myopathies peut être augmentée de façon importante par l association des statines avec d autres médicaments, dont les fibrates, particulièrement le gemfibrozil. Ce dernier est contre-indiqué en association avec les statines. À noter que des douleurs musculaires peuvent être présentes en l absence d une augmentation des CK. Si un patient se plaint de douleurs musculaires correspondant à l introduction d une statine, il faut diminuer ou cesser la statine. Si les douleurs disparaissent avec l arrêt de la statine, on peut essayer une réintroduction de la médication. Il est possible qu il n y ait pas de symptômes musculaires avec une dose plus faible. S il y a récidive, on ne devrait pas redonner de statine par la suite. Bien que cette réaction soit possible avec toutes les statines, l essai d une autre statine à faible dose peut parfois convenir. La pravastatine et la fluvastatine ont potentiellement moins d effets. Il est possible que les interactions médicamenteuses soient moins sévères ou soient moins importantes avec la pravastatine (Pravachol MD ). Si le patient ne tolère qu une faible dose de statine, on pourra recourir à des traitements d association : niacine, ezetimibe, résines. L hypothyroïdisme, l insuffisance rénale ou un âge avancé constituent des facteurs pouvant favoriser l atteinte musculaire. On ne devrait pas utiliser de doses maximales de statine chez les patients ayant les caractéristiques énoncées. CLASSIFICATION DES SIGNES ET DES SYMPTÔMES MUSCULAIRES ASSOCIÉS AUX STATINES Type Myalgie Myosite Myopathie Rhabdomyolyse Signes et symptômes Douleurs diffuses, faiblesse et/ou fatigue Faiblesse et/ou myosite (faiblesse proximale ou généralisée) Myalgie et/ou myosite (faiblesse proximale ou généralisée) Myalgie et myopathie. Syndrome le plus souvent aigu. Cependant, certaines formes de myoglobinurie sont très peu symptomatiques. Complications : - hyperkaliémie - hyperuricémie - coagulation intravasculaire rénale (CIVR) - acidose - cardiomyopathie - insuffisance rénale aiguë CK et myoglobine CK normales CK normales à légèrement élevées CK > 10 fois la normale. Il peut y avoir myoglobinurie selon le degré de nécrose et statut évoluant vers la rhabdomyolyse Myoglobinurie et myoglobinémie, avec ou sans augmentation des CK > 10 fois la normale. 17

20 Mesure des CK Il est souhaitable de faire une à deux mesures de base des CK. À noter que plusieurs individus ont des CK élevées de façon asymptomatique. Cela ne constitue pas une contreindication à la prise de statine. Rien n indique que la mesure régulière des CK peut prévenir les atteintes musculaires chez le patient asymptomatique. Une fois que la médication est débutée, en présence de symptômes compatibles avec une atteinte musculaire, la statine devrait être cessée et les CK mesurés. En présence de douleurs musculaires avec des CK élevées, on devrait suivre le patient régulièrement par des mesures des CK jusqu à ce que les douleurs disparaissent. S assurer qu aucun facteur modifiable (hypothyroïdie, interactions médicamenteuses) n est présent. Chez le patient dont le risque cardiovasculaire est élevé, les statines pourraient être réintroduites à faible dose avec une surveillance étroite. Au besoin, consulter un médecin spécialisé. L exercice physique intense peut contribuer à une augmentation importante des CK en présence de statines chez des sujets présentant peu ou pas de symptômes musculaires. Les produits suivants sont particulièrement à surveiller étant donné leur interaction possible avec les statines : La cyclosporine (Neoral MD ) Les fibrates, en particulier le gemfibrozil (Lopid MD ). L association d un fibrate avec une statine peut être acceptable en présence d un risque cardiaque élevé si l association est nécessaire pour normaliser le bilan lipidique. On ne devrait toutefois jamais utiliser une dose maximale de l un ou l autre des deux médicaments. On ne devrait pas utiliser le gemfibrozil. Les macrolides (tous les érythromycines, sauf l azithromycine) La niacine (l interaction est beaucoup moins sévère qu avec les fibrates) Certains médicaments antifongiques en particulier le fluconazole (Diflucan MD ), le kétoconazole (Nizoral MD ), l itraconazole (Sporanox MD ), le miconazole (Monistat MD ) ainsi que le métronidazole (Flagyl MD ), qui est un antibiotique ayant une parenté chimique avec les antifongiques. À noter qu il y a une interaction importante avec le jus de pamplemousse, sauf pour la pravastatine (Pravachol MD ) et la rosuvastatine (Crestor MD ) qui sont peu métabolisées par le cytochrome P450. Une interaction médicamenteuse est également possible avec l amiodarone (Cordarone MD ), le diltiazem (Cardizene MD ), le vérapamil (Chronovera MD ), les médicaments contre le sida (antiprotéase) et certains antidépresseurs, en particulier le néfazodone (Serzone MD ). Un abus important d alcool qui a lui seul peut être une cause de myopathie. 18