UNIVERSITÉ BORDEAUX SEGALEN THÈSE DOCTORAT DE L UNIVERSITÉ BORDEAUX 2

Transcription

1 UNIVERSITÉ BORDEAUX SEGALEN Année 2012 Thèse n 1951 THÈSE pour le DOCTORAT DE L UNIVERSITÉ BORDEAUX 2 École doctorale Sociétés, Politique, Santé publique Mention : Sociétés, Politique, Santé Publique Spécialité : Pharmacologie Option : Pharmaco-épidémiologie, pharmaco-vigilance Présentée et soutenue publiquement Le 7 novembre 2012 Par Inna Gridchyna Née le 31 mai 1982 à Lypova Dolyna Utilisation de la norme juridique comme instrument de régulation du marché des médicaments innovants en Europe et en France Membres du Jury Madame le Professeur Hélène Van den Brink Madame le Professeur Florence Taboulet Madame le Professeur Catherine Maurain Monsieur le Professeur Bernard Bégaud Monsieur le Docteur Pascal Paubel Madame le Professeur Marine Aulois-Griot Président Rapporteur Rapporteur Juge Juge Juge Directeur de thèse

2 À mon mari, À mes deux familles, ukrainienne et française 2

3 Remerciements À mes juges À Madame Catherine Maurain Professeur de droit et économie pharmaceutiques, Université Bordeaux Segalen Membre de l Académie Nationale de Pharmacie C est un grand plaisir pour moi que vous ayez accepté de faire partie de ce jury. Grâce à vous, j ai pu entamer le parcours qui m a amené à la réalisation de ce travail. Vous êtes une personne hors du commun, que j ai eu la chance de rencontrer. Veuillez trouver ici l expression de mon immense gratitude pour votre soutien et la confiance accordée durant mes cinq années d études. À Monsieur Bernard Bégaud Professeur de Pharmacologie, Université Bordeaux Segalen Directeur de l unité Inserm 657 «Pharmaco-épidémiologie et évaluation de l impact des produits de santé sur les populations» Je vous remercie de l honneur que vous me faites en m accueillant au sein de l unité Inserm 657. Veuillez trouver ici l expression de ma sincère reconnaissance et de mon grand respect. À Monsieur Pascal Paubel Praticien hospitalier, Centre Hospitalier Saint-Anne Professeur Associé, Université Paris 5 Je suis très honorée que vous ayez accepté de faire partie de ce jury. Que ce travail soit le témoignage de ma reconnaissance et de mon grand respect. 3

4 À mes rapporteurs À Madame Hélène Van den Brink Professeur de droit et économie pharmaceutiques, Université Paris XI Je vous suis extrêmement reconnaissante d avoir accepté de juger ce travail de thèse. Je suis très honorée de pouvoir bénéficier de votre expertise dans le domaine de la politique du médicament. Veuillez trouver ici le témoignage de mon respect et de ma gratitude. À Madame Florence Taboulet Professeur de droit et économie pharmaceutiques, Université Paul Sabatier, Toulouse III Je vous remercie très sincèrement d avoir accepté de juger ce travail. Je vous suis aussi très reconnaissante de vos précieuses critiques dont j ai bénéficié lors de la réunion du comité de suivi de thèse. Laissez-moi vous témoigner toute mon admiration et mon plus profond respect. 4

5 À mon directeur de thèse À Madame Marine Aulois-Griot Professeur de droit et économie pharmaceutiques, Université Bordeaux Segalen Je vous remercie de la confiance que vous m avez accordée tout au long de notre travail. Vous m avez permis de bénéficier de votre expérience et de vos compétences dans l analyse critique et analytique. Le travail avec vous est extrêmement enrichissant au plan scientifique et humain. Vous étiez toujours disponible et présente même à des milliers de kilomètres et à fuseaux horaires différents. Je tiens à vous témoigner mon immense gratitude et ma profonde reconnaissance. 5

6 À tous les membres de DEPH, Merci à tous les membres du département de droit et économie pharmaceutiques, ceux qui sont partis ou ceux qui ont rejoint l équipe. Je remercie Marie-Hélène Schneider pour son soutien, sa bonne humeur et son optimisme. 6

7 À ma famille et mes amis, Merci à mes parents pour leur amour, leur soutien et leur confiance. Un grand merci à la famille Gué, sans leur soutien ce travail ne serait resté qu un projet. Je remercie Papi et Mamie qui ont été source de réconfort et d inspiration. Alina, merci de ta présence et de ton soutien. Et Mykola, merci de ton soutien technique et psychologique. 7

8 Table des matières Abréviations Introduction Première Partie : Le médicament innovant en France et dans l Union européenne : définition et politique institutionnelle I. Notion de médicament innovant en droit communautaire et en droit français A. La définition du médicament innovant en droit communautaire Les compétences de l Union européenne Les différentes catégories de médicaments innovants au niveau européen B. La définition du médicament innovant en droit français Les compétences des États Membres Déclinaison catégorielle des médicaments au niveau national II. Les politiques de l Union européenne et de la France dans le domaine des médicaments innovants A. La politique de recherche et de développement des médicaments innovants au niveau communautaire La politique de l Union européenne en matière d innovation Politique de l EMA en matière de médicaments innovants La politique de l Union européenne dans le domaine des médicaments innovants. 74 B. La politique de recherche et développement des médicaments innovants en France Les dispositifs fiscaux incitatifs pour l investissement en recherche et développement et la politique des pôles de compétitivité Les conseils scientifiques en matière de développement des médicaments innovants délivrés par l autorité compétente Deuxième Partie : Analyse des textes juridiques spécifiques aux médicaments innovants I. Les normes juridiques, outils d accélération de l accès aux médicaments innovants 82 A. Au niveau communautaire Autorisation de mise sur le marché conditionnelle Autorisation de mise sur le marché dans des circonstances exceptionnelles Procédure d évaluation accélérée Usage compassionnel des médicaments B. Au niveau national Autorisation temporaire d utilisation (ATU) Utilisation hors AMM

9 II. Les normes juridiques, outils d incitation au développement de médicaments innovants A. Au niveau communautaire Les mesures d assistance et de conseil Les mesures d ordre commercial Les mesures d ordre financier Impacts et perspectives des mesures communautaires dans le domaine de médicaments orphelins et pédiatriques B. Au niveau national en France Critères d admission au remboursement et de fixation du prix Accélération des procédures La régulation financière Troisième Partie : Étude comparative de la régulation des médicaments innovants en France et en Angleterre : le cas des médicaments hospitaliers I. Les médicaments dans le système de santé britannique A. Une brève présentation de système de santé en Angleterre B. L évaluation des médicaments en Angleterre Critères d évaluation Procédures La régulation financière Value-based pricing Un nouvel outil : l accord de partage de risque II. Les médicaments innovants dans le cadre de DRG-based payment system A. L innovation dans le cadre du DRG-based payment system Mécanismes à court terme de financement des médicaments innovants dans le DRG-based payment system B. Comparaison du périmètre des médicaments financés hors DRG-based payment system en France et en Angleterre Méthodes Résultats Discussion Conclusion Conclusion Bibliographie citée Bibliographie consultée Liste des publications et communications en rapport avec le sujet de thèse

10 Annexes Annexe I Annexe II Annexe III Annexe IV Annexe V

11 Index des tableaux et figures Tableau 1. Distribution de médicaments selon le niveau d ISP et d ASMR Tableau 2. Les 10 médicaments d exception les plus remboursés, en Tableau 3. Articulation entre les catégories de médicaments et le taux de participation de l assuré Tableau 4. Appréciation de l efficacité clinique dans la vie réelle (clinical effectiveness) et du rapport coût-efficacité (cos-effectiveness) Tableau 5. Ajustement des prix selon le PPRS Figure 1. Régulation financière des médicaments Figure 2. Périmètre de médicaments exclus du DRG based payment system en Angleterre et en France Figure 3. Médicaments exclus du DRG based payment system dans les deux pays, repartis selon la classe ATC niveau I

12 Abréviations ABPI : Association of the British Pharmaceutical Industry ALD : Affection de longue durée AMM : Autorisation de mise sur le marché ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ARS : Agence Régionale de Santé ASMR : Amélioration du Service Médical Rendu ATU : Autorisation Temporaire d Utilisation CBU : Contrat de bon usage CCP : Certificat complémentaire de protection CEPS : Comité Économique des Produits de Santé CIP : Cadre pour l innovation et la compétitivité CIR : Crédit d impôt recherche CNEDiMTS : Commission nationale de l évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé DCI : Dénomination commune internationale DRG : Diagnosis Related Group DoH : Department of Health EMA : European Medicines Agency EFPIA : European Federation of Pharmaceutical Industry and Associations FDA : Food and Drug Administration GHM : Groupes Homogènes de Malades GHS : Groupe Homogène de Séjour HAS : Haute Autorité de Santé HRG : Healthcare Resource Group ICER : Incremental cost-effectiveness ratio IMI : Initiative en matière de médicaments innovants INCa : Institut national du cancer ISP : Intérêt de Santé Publique ITF : Innovation Task Force ITR : Index Thérapeutique Relatif JEI : Jeunes Entreprises Innovantes LFSS : Lois de financement de la sécurité sociale 12

13 MHRA : MTA : MIGAC : NICE : NHS : ONDAM : PCT : PbR : PIP : PUMA : PGR : PME : PUT : PTT : PCT : PPRS : QALY : RTU : RCP : SHA : SMR : SRA : SHA : STA : T2A : UNCAM : Medicines and Health Products Regulatory Agency Multiple technology appraisal Missions d intérêt général et d aide à la contractualisation National Institute for Health and Clinical Excellence National Health Service Objectif national de dépenses d assurance maladie Primary Care Trusts Payment by Results Plan d investigation pédiatrique Paediatric-use marketing authorisation Plan de gestion des risques Petites et moyennes entreprises Protocole d utilisation temporaire Protocole thérapeutique temporaire Primary Care Trusts Pharmaceutical Price Regulation Scheme Quality Adjusted Life Year Recommandation temporaire d utilisation Résumé des caractéristiques du produit Strategic Health Authorities Service Médical Rendu Strategic research Agenda Strategic Health Authorities Single technology appraisal Tarification à l activité Union nationale des caisses d assurance maladie 13

14 Introduction Les médicaments ne sont pas des produits comme les autres pour plusieurs raisons, notamment sanitaire et économique. Sur le plan sanitaire, ils ne sont pas dépourvus d effets indésirables et peuvent engendrer des complications. À plusieurs reprises, les médicaments ont été au cœur de crises sanitaires (diéthylstilbestrol, thalidomide, coxibs, isoméride, benfluorex, etc.). Étant donné cette particularité, l appréciation des bénéfices et des risques lors de l utilisation d un médicament chez un patient nécessite une expertise médicale. C est pourquoi, dans la plupart des cas, le patient ne choisit pas son traitement. Ce dernier relève de la décision d un médecin. Du point de vue économique, le marché pharmaceutique n est pas un marché «comme les autres», car le consommateur, voire le patient, n est souvent pas le payeur. De ce fait, ce marché ne se régule pas de manière naturelle, c est-à-dire à travers le choix et la préférence des patients. Le marché pharmaceutique est un marché régulé, dans lequel les normes juridiques jouent un rôle important. De nos jours, nous assistons à une crise de l innovation pharmaceutique. Cela soulève une série de questions. Existe-t-il des mesures qui favorisent la recherche et le développement des médicaments innovants? Comment les médicaments innovants sont-ils reconnus? Sont-ils suffisamment récompensés? Dans notre travail, nous nous intéresserons à l utilisation de la norme juridique comme instrument de régulation du marché des médicaments innovants en Europe et en France. Dans la première partie de ce travail, nous tenterons de dégager une définition du médicament innovant et de circonscrire le périmètre de notre analyse. La définition des termes est très importante et le terme de «médicament innovant» est particulièrement complexe. L hypothèse théorique proposant une typologie des médicaments innovants au niveau national est complétée par des études qualitatives. Dans cette partie nous aborderons aussi les politiques et les initiatives communautaires et françaises en matière de recherche et de développement dans le domaine des médicaments innovants. Dans la deuxième partie, les outils utilisés pour accélérer l accès aux médicaments innovants et pour inciter au développement de ces médicaments seront étudiés. Nous aborderons les 14

15 initiatives utilisées lors de la demande d autorisation de mise sur le marché et lors de la demande d admission au remboursement et de fixation du prix. Enfin, dans la troisième partie, après avoir présenté le système d évaluation des médicaments en Angleterre, ainsi que les tendances de son évolution, nous étudierons dans une approche comparative l accès aux médicaments innovants dans les deux pays, la France et l Angleterre, dans le cadre du financement des hôpitaux. À l heure de la recherche d un équilibre entre un budget limité et l incitation à la recherche et au développement, ce travail vise à dresser un état des lieux sur les normes juridiques utilisées pour réguler le marché des médicaments innovants. Il apporte également des éléments de réflexion sur ce qui peut être considéré comme médicament innovant. 15

16 Première Partie : Le médicament innovant en France et dans l Union européenne : définition et politique institutionnelle 16

17 La définition d une notion est importante de plusieurs points de vue. Sur le plan juridique, il est important de définir une notion ou un terme afin de préciser les champs d application des normes juridiques, ce qui se traduit par une application plus efficace. Le droit est souvent à la recherche de définitions qui lui échappent en raison de leurs complexités et de leurs caractères nouveaux et émergents. Dans ce cas, la définition ne se présente pas comme une stipulation, proposant un sens spécifique du terme, mais comme une définition de portée générale, qui loin de restreindre le sens du terme, lui donne une extension si large qu elle finit par perdre l objet qu elle prétendait mieux saisir (1). Dans une perspective scientifique, il est important de poser la définition d une notion afin d assurer un langage commun et d accroitre la compréhension inter- et intra- professionnelle, surtout à l heure de la multidisciplinarité, de la multiculturalité et de la mondialisation. Par exemple, dans le domaine de l évaluation des médicaments, les travaux du High Level Pharmaceutical Forum ont mis en évidence la différence de compréhension et d interprétation des termes efficacité (efficacy) et efficacité en vie réelle (effectiveness) entre les différents États membres de l Union européenne (UE) (2). Ces dernières décennies ont été marquées par une forte interaction entre l évolution des connaissances scientifiques et le droit (3, 4). Un cadre d évaluation continue et structuré a été mis en place tout au long du cycle de vie du médicament (4, 5). Par ailleurs, ces dix dernières années, l évolution du droit a été dictée par diverses pressions exercées sur la société, telles que le développement du progrès médical, le vieillissement de la population, l évolution des technologies, les problèmes d accès aux services, ou les difficultés de contrôler les dépenses (3) et la crainte de la société face aux risques nouveaux et inconnus. Les normes juridiques dans le domaine de la santé englobent aussi les normes dites de «soft law» tels que les avis, les guides, les recommandations de bonnes pratiques, les référentiels de bon usage, etc. Le droit reflète et s inspire des mouvements imposés par les nouveaux contextes et problématiques ce qui rend légitime la recherche d une définition du médicament innovant dans les normes juridiques. 17

18 I. Notion de médicament innovant en droit communautaire et en droit français Une recherche de la définition du médicament innovant peut s envisager selon trois niveaux : international, communautaire ou national. Au plan international, il existe de fortes hétérogénéités des besoins en matière de médicaments, ainsi qu au niveau du développement économique des pays. De ce fait, dans l arène internationale, la notion de l innovation est abordée souvent selon deux perspectives : la mobilisation de fonds dans la recherche de traitements des maladies négligées 1 et la conciliation des intérêts économiques de l industrie pharmaceutique et des intérêts sociaux et de santé publique des pays en voie de développement dans le cadre de la politique de brevetabilité des produits de santé 2. Le niveau communautaire est plus homogène que le niveau international même si souvent il se superpose avec le niveau national (par exemple, en matière d autorisation de mise sur le marché ou de pharmacovigilance). Au niveau communautaire et national, la notion d innovation en matière de médicaments peut être abordée par le biais des politiques incitatives de mise sur le marché des médicaments, mais aussi des politiques de prix et de remboursement. Étant données les différences de perspectives à ces trois niveaux et la nécessité de limiter notre étude, nous allons circonscrire notre réflexion aux niveaux communautaire (A) et national (B). A. La définition du médicament innovant en droit communautaire La notion de «médicament innovant» comporte deux éléments : «médicament» et «innovant». La notion de «médicament» est définie dans le droit communautaire et dans le droit français de manière précise 3. Ainsi, l article premier de la directive 2004/27 définit le médicament comme «toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines; ou toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou pouvant lui être administrée en vue soit de 1 Voir sur le sujet : Temri L, Kreimer P. Développement des connaissances, besoins sociaux et innovation : un chemin difficile. La maladie de Chagas en Amérique Latine. 2007;25(1): ; et Maurain C. L'accessibilité des médicaments innovants. Droit et économie pharmaceutiques prospectives Paris: Editions de Santé; p Voir sur le sujet : Boidin B, Lesaffre L. L'accès des pays pauvres aux médicaments et la propriété intellectuelle : quel apport des partenariats multiacteurs? Revue internationale de droit économique. 2010;t.XXIV(3): Voir sur le sujet Fouassier E. Notion de base du droit pharmaceutique : le médicament. Droit pharmaceutique- Fascicule 4 ; Lexis Nexis, mise à jour périodique. 18

19 restaurer, de corriger ou de modifier des fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique, soit d'établir un diagnostic médical» 4. Cependant, le deuxième composant, «innovant» n est pas défini dans les textes juridiques régissant les médicaments. Intuitivement, la notion d innovation renvoie à tout ce qui concerne l amélioration et le progrès. Pourtant, dans le domaine de la santé, il est très difficile de définir la notion de médicament innovant, car elle bénéficie du regard de différentes disciplines. Le médicament n est pas vu seulement sous le prisme des professionnels de santé, mais aussi comme un objet social. Les patients ont des exigences et des attentes concernant cet objet. De plus, sous la pression des contraintes budgétaires et de la recherche d une certaine efficience dans les systèmes de santé, le regard économique sur la notion de médicament innovant s est accentué depuis la fin du XXème siècle. La définition du médicament innovant fait intervenir plusieurs points de vue : sanitaire, qui consiste en une amélioration de la santé de la population et en la maîtrise du risque lié à l innovation ; sociologique, qui comprend les attentes et les besoins sociétaux en médicaments ; économique, qui est lié à la croissance du marché de l innovation, à la notion de soutien, d accélération, d incitation et de valorisation de l innovation ; technique, qui vise une amélioration en matière première, en procédé de fabrication ou en mécanisme d action du médicament. La complexité de cette définition s accroît, car ces logiques convergent sur certains aspects et divergent sur d autres. À titre d exemple, d une part, la prise en charge précoce des médicaments innovants augmente les dépenses pharmaceutiques, et d autre part, cette innovation renferme un potentiel d amélioration de la santé de la population et de réponse aux besoins non couverts en matière de médicaments. Même au sein d un même point de vue, on peut rencontrer des contradictions. Un médicament innovant peut aussi bien être une source d amélioration de la santé que générateur de risques (6). Les nouveaux traitements de la sclérose en plaques offrent de nouvelles alternatives de 4 Article 1 de la Directive 2004/27/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 modifiant la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. JOUE L 136/34 du 30 avril

20 traitement, mais sont également à l origine d effets indésirables graves, tels que l insuffisance hépatique, la leucémie et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (7-10). La volonté de dégager une définition du médicament innovant est justifiée pour plusieurs raisons. Une définition claire et précise permet de cibler les recherches dans les domaines où les médicaments innovants sont les plus attendus et nécessaires. Elle peut également contribuer à la détection d un médicament innovant à un stade précoce afin de soutenir son développement et d accélérer son accès aux patients. En outre, dans un contexte de contraintes budgétaires accrues ces dernières décennies, la sélection et la valorisation des médicaments innovants ayant les impacts les plus élevés sur la santé publique (high outcomes) s imposent. Pour cerner la notion du médicament innovant en droit communautaire, nous analyserons en premier lieu les compétences de l Union européenne en matière de santé publique et d évaluation des médicaments (1). En deuxième lieu, nous analyserons les différentes catégories de médicaments supposés innovants (2). 1. Les compétences de l Union européenne a) En matière de santé publique Les compétences de l Union européenne en matière de santé publique sont relativement récentes. Pour la première fois, l Acte unique européen de 1986 prévoit un rôle de l Union européenne dans le domaine de la santé (11), rôle qui fut par la suite, précisé par le traité de Maastricht de La Communauté contribue à assurer un niveau élevé de protection de la santé humaine et les exigences en matière de protection de la santé sont une composante des autres politiques. Ces compétences ont été confirmées par le traité d Amsterdam de tout en assurant un caractère complémentaire et coordinateur de l action de l Union européenne par rapport à l action des États membres. Il est précisé que l action de la Communauté dans le domaine de la santé publique respecte pleinement les responsabilités des États membres en matière d'organisation et de fourniture de services de santé et de soins médicaux. 5 Article 129 du Traité sur l Union Européenne (92/C 191/01). JOCE n C 191 du 29 juillet Article 152 du Traité d Amsterdam modifiant la traité sur l Union Européenne, les traités instituant les communautés européennes et certains actes connexes (97/C 340/01). JOCE n C 340 du 10 novembre

21 Depuis le traité d Amsterdam, l Union européenne contribue à l adoption des mesures fixant des normes élevées de qualité et de sécurité des organes et substances d'origine humaine, du sang et des dérivés du sang, tout en permettant aux États membres de mettre en place des mesures de protection plus strictes. Par ailleurs, la Communauté contribue à l adoption de mesures dans les domaines vétérinaire et phytosanitaire ayant directement pour objectif la protection de la santé publique. Le traité de Lisbonne 7 reprend ces compétences de l Union européenne en les élargissant à l adoption de mesures fixant des normes élevées de qualité et de sécurité des médicaments et des dispositifs médicaux et en instaurant des responsabilités partagées avec les États membres. b) En matière d évaluation des médicaments En raison de la création du marché unique, les compétences de l Union européenne en matière d évaluation des médicaments sont plus anciennes que celles en matière de santé publique. La coordination et l harmonisation de l évaluation des médicaments font partie de la politique communautaire depuis En effet, la directive 65/65/CEE 8 instaure une définition juridique du médicament, pose le principe de l autorisation de mise sur le marché (AMM), et subordonne son octroi aux critères de qualité, de sécurité, et d efficacité. Le développement des sciences et l apparition des médicaments de haute technologie, notamment ceux issus de la biotechnologie, ont été à l origine de l aménagement, dans un premier temps, d un mécanisme communautaire de concertation 9, préalable à toute décision nationale relative à ces médicaments, et par la suite de l instauration d une procédure communautaire d obtention de l AMM 10. Le règlement 2309/93 CEE prévoyait la création d une Agence européenne pour l évaluation des médicaments qui délivre les autorisations pour les médicaments en se basant sur les critères établis par la directive de 1965 précitée. 7 Article 168. De la version consolidée du traité sur l Union Européenne et du traité sur le fonctionnement de l Union Européenne (2008/C 115/1). JOCE n C 115 du 9 mai Directive 65/65/CEE du Conseil du 26 janvier 1965 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives, relatives aux spécialités pharmaceutiques. JOCE n 0022 du 9 février Directive 87/22/CEE du Conseil, du 22 décembre 1986 portant rapprochement des mesures nationales relatives à la mise sur le marché des médicaments de haute technologie, notamment ceux issus de la biotechnologie. JOCE n L 15/38 du 17 janvier Règlement (CEE) 2309/93 du Conseil du 22 juillet1993établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une agence européenne pour l'évaluation des médicaments. JOCE n L 214 du 24 août

22 La notion d innovation est souvent relative, c est-à-dire que le médicament est innovant en comparaison avec un traitement connu (ou l absence de traitement, le cas échéant). Cette relativité est très difficile à évaluer dans le cadre de l autorisation de mise sur le marché, car en général, lors des essais cliniques les médicaments sont souvent comparés à un placebo (5). Au niveau communautaire, afin d obtenir une AMM, il n y a pas d obligation d effectuer des essais cliniques contre un médicament dont la valeur thérapeutique est déjà connue 11. En conséquence, c est une innovation intrinsèque ou per se d un médicament qui est évaluée. Cette position de l Agence Européenne des médicaments (EMA), qui ne suit pas sur ce point la déclaration d Helsinki 12 (5), est souvent critiquée (12, 13). Par ailleurs, cette position de l EMA émane du double objectif des politiques européennes en matière de produits de santé : assurer la sauvegarde de la santé publique par des moyens qui n entravent ni le développement de l industrie pharmaceutique, ni les échanges de médicaments au sein de la Communauté 13. Une exigence de la valeur thérapeutique ajoutée comme quatrième critère de délivrance de l AMM serait un obstacle supplémentaire pour l industrie pharmaceutique ; elle augmenterait les risques liés au développement des nouveaux médicaments et fragiliserait les recherches pharmaceutiques en Europe. 2. Les différentes catégories de médicaments innovants au niveau européen Pour cerner la définition du médicament innovant, au niveau européen, nous avons adopté deux approches complémentaires en raison des compétences de l EMA et des critères d évaluation des médicaments. Une première approche consiste en une définition des domaines avec des besoins non couverts ou peu couverts en matière des médicaments. Le médicament qui tombe dans le périmètre de ces domaines thérapeutiques est per se une innovation. Par ailleurs, cette vision de l innovation est confirmée par l EMA (14), la Haute Autorité de Santé (15) et l Association of the British Pharmaceutical Industry (16). 11 Directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. JO n L311 du 28 novembre Article 32 de la Déclaration d Helsinki de l AMM (Association Médicale Mondiale) Principes éthiques applicables à la recherche médicale impliquant des êtres humains < consulté le 1 août Considérant 2 et 3 de la Directive 2001/83/CE précitée. 22

23 Une deuxième approche consiste en une définition du médicament innovant à travers la notion de risque. Les médicaments innovants peuvent engendrer plus de risque de survenue d effets indésirables (17). La première raison inhérente à tous les nouveaux médicaments concerne les caractéristiques des essais cliniques : un environnement très encadré et temporellement limité, un nombre de patients limité et sélectionné. La deuxième raison concerne les médicaments issus de biotechnologie et qui, malgré un progrès avéré, sont susceptibles d engendrer des risques inconnus liés à leur caractéristique de haute technologie (18). Par ailleurs, une étude montre que les médicaments reconnus innovants sont à l origine d un plus grand nombre d alertes diffusées par l autorité compétente dans le cadre du système de pharmacovigilance (19). En adoptant les deux approches susmentionnées, nous allons analyser les différentes catégories de médicaments afin de conclure sur leur capacité de renfermer des médicaments de nature innovante. Il faut noter que ces catégories ne sont pas exclusives les unes des autres : un médicament peut simultanément appartenir à plusieurs catégories. Ce phénomène n est pas étonnant eu égard à la complexité de la notion de médicament innovant (voir supra). Pour mieux prendre en considération l approche du risque, l analyse des catégories de médicament est complétée par une analyse du système de pharmacovigilance en vue de sa capacité d apporter des éléments de réponse quant à la nature innovante des médicaments. a) Médicaments évalués via la procédure centralisée Dès 1994, le règlement 2309/93 CE a rendu obligatoire la procédure centralisée pour les médicaments issus de biotechnologie ; de surcroît il a établi une liste de médicaments pour lesquels cette procédure était également ouverte (Encadré 1). 23

24 Encadré 1. Catégories de médicaments à usage humain auxquels a été réservée la procédure centralisée d AMM selon le règlement 2309/93 La procédure communautaire est obligatoire pour Les médicaments issus de l'un des procédés biotechnologiques suivants: technologie de l'acide désoxyribonucléique recombinant, expression contrôlée de gènes codant pour des protéines biologiquement actives dans des procaryotes et des eucaryotes, y compris des cellules transformées de mammifères, méthodes à base d'hybridomes et d'anticorps monoclonaux. La procédure communautaire est facultative pour les médicaments issus d'autres procédés biotechnologiques constituant, selon l'agence, une innovation significative, les médicaments dont le mode d'administration nouveau constitue, selon l'agence, une innovation significative, les médicaments destinés à une indication entièrement nouvelle qui, selon l'agence, présentent un intérêt significatif sur le plan thérapeutique, les médicaments à base de radio-isotopes qui, selon l'agence, présentent un intérêt significatif sur le plan thérapeutique, les médicaments nouveaux dérivés du sang ou du plasma humain, les médicaments dont la fabrication repose sur des procédés qui, selon l'agence, présentent une avancée technique significative, comme, par exemple, l'électrophorèse bidimensionnelle en microgravité, les médicaments destinés à l'usage humain et contenant une nouvelle substance active qui, à la date d'entrée en vigueur du présent règlement, n'a pas encore été autorisée par un État membre comme médicament à usage humain. Ainsi, dès le début, la procédure centralisée d autorisation de mise sur le marché concernait des médicaments qui présentaient une «innovation significative», mais en l absence de définition de la notion d «innovation significative», le recours à cette procédure était opaque. Par ailleurs, dans le cadre de cette procédure, la notion d innovation est comprise dans un sens 24

25 très large ; elle inclut l innovation technique 14, qui ne constitue pas un intérêt direct pour les patients et se trouve hors du champ de notre étude. De cette interprétation large, nous pouvons déduire que des préoccupations politiques et économiques sous-tendent le développement du secteur. En 2004, un nouveau règlement régissant les procédures communautaires d AMM a été adopté 15. Ce règlement reprend les principes essentiels du règlement précèdent : aucun médicament ne peut être mis sur le marché sans qu une autorisation n ait été délivrée ; l octroi de cette autorisation est subordonné aux critères de qualité, de sécurité et d efficacité. Cependant, la liste des médicaments devant être autorisés via la procédure centralisée a été élargie et ajustée (Encadré 2). Elle comprend les médicaments orphelins, les médicaments destinés à traiter le SIDA, le cancer, le diabète, les maladies neurodégénératives, dès lors qu ils contiennent une nouvelle substance active. Par ailleurs, le règlement prévoit que la procédure centralisée reste facultative pour tout médicament contenant une nouvelle substance active ou pour tout médicament pour lequel le demandeur démontre qu [il] présente une innovation significative sur le plan thérapeutique, scientifique ou technique ou que la délivrance d'une autorisation conformément au présent règlement présente, pour les patients un intérêt au niveau communautaire 16. Ainsi l application facultative de la procédure centralisée témoigne de l interprétation large de la notion d innovation au niveau communautaire qui comprend la dimension thérapeutique, scientifique ou technique et permet aux médicaments n entrant pas dans le champ de la procédure centralisée par leurs indications d en bénéficier (20). Il convient de souligner que l application large de la procédure centralisée est confirmée par le considérant 9 du règlement 726/2004, qui mentionne que la procédure centralisée devrait rester optionnelle pour les médicaments qui représentent une innovation thérapeutique. Il convient également de permettre l'accès à cette procédure pour les médicaments qui, bien que non innovants, peuvent être bénéfiques pour la société ou pour les patients s'ils sont autorisés d'emblée au niveau communautaire 14 Médicaments dont la fabrication repose sur des procédés qui, selon l'agence, présentent une avance technique significative, comme, par exemple, l'électrophorèse bidimensionnelle en microgravité. 15 Règlement (CE) 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments. JOUE n L 136 du 30 avril Article 3 du Règlement (CE) 726/2004 précité. 25

26 Au fil du temps, l Union européenne s est affirmée comme un espace pertinent pour l évaluation des médicaments, en vue de leur mise sur le marché. Les procédures autres que les procédures communautaires d AMM sont surtout utilisées pour des médicaments déjà sur le marché (modifications ou extensions d AMM) ou les médicaments génériques (21). En raison de préoccupations économiques et industrielles, la notion d innovation en matière de médicaments est interprétée très largement, au niveau communautaire. La procédure centralisée n est pas un critère suffisamment discriminant pour la définition du médicament innovant. Dans l état actuel, elle ne peut pas être un marqueur de l innovation en raison de sa sélectivité insuffisante. Cela ne signifie pas que tous les médicaments mis sur le marché par la procédure centralisée ne sont pas innovants. Cela signifie que d autres médicaments qui ne sont pas innovants du point de vue adopté dans notre étude peuvent être soumis à cette procédure. À titre d exemple, les médicaments génériques des médicaments mis sur le marché par la procédure centralisée ont un accès automatique à la même procédure 17. En ce sens, en 2011, l EMA a reçu 48 demandes d AMM pour de nouveaux médicaments (hors médicaments orphelins) et 34 demandes pour des médicaments génériques 18. Les études montrent qu environ 30 % des médicaments autorisés par l EMA sont innovants (22). 17 Article 3(3) du Règlement (CE) 726/2004 précité. 18 EMA. Annual report 2011, < consulté le 13 juin

27 Encadré 2. Catégories de médicaments à usage humain devant être mis sur le marché par la procédure centralisée selon le règlement 726/2004 Médicaments issus de l'un des procédés biotechnologiques suivants : technologie de l'acide désoxyribonucléique recombinant, expression contrôlée de gènes codant pour des protéines biologiquement actives dans des procaryotes et des eucaryotes, y compris des cellules transformées de mammifères, méthodes à base d'hybridomes et d'anticorps monoclonaux. Médicaments de thérapie innovante, tels que définis à l article 2 du règlement (CE) 1394/2007 du Parlement européen et du Conseil du 13 novembre 2007 concernant les médicaments de thérapie innovante. Médicaments à usage humain contenant une nouvelle substance active qui, à la date d'entrée en vigueur du présent règlement, n'était pas autorisée dans la Communauté et dont l'indication thérapeutique est le traitement d'une des affections suivantes : syndrome d'immunodéficience acquise, cancer, maladie neurodégénérative, diabète, et à compter du 20 mai 2008 : maladies auto-immunes et autres dysfonctionnements immunitaires, maladies virales. Médicaments désignés comme des médicaments orphelins conformément au règlement (CE) 141/

28 b) Médicaments orphelins Une définition des médicaments orphelins, ainsi qu un cadre juridique de leur mise sur le marché ont été mis en place dans l Union européenne par le règlement (CE) 141/2000 du Parlement Européen et du Conseil du 16 décembre 1999 concernant les médicaments orphelins 19. Étant destiné à de petites populations de patients, les médicaments orphelins, sans mesures spécifiques d incitation, n assuraient pas de retour d investissement. Ce règlement a été adopté eu égard à l expérience étrangère, notamment étasunienne et japonaise, afin d établir une procédure de désignation des médicaments orphelins et d instaurer des mesures d incitation pour le développement de ces médicaments. Un médicament est considéré comme orphelin s il est désigné comme tel selon la procédure et les critères mentionnés dans le règlement précité. La procédure de désignation du médicament en tant qu orphelin est distincte de la procédure de la demande d AMM et précède celle-ci. La désignation de médicament orphelin est également régie par des critères spécifiques différents de ceux de la procédure de l autorisation 20. Ainsi, pour être désigné en tant qu orphelin le médicament doit répondre au moins à deux catégories de critères : la première catégorie de critères prend en compte une approche épidémiologique de la maladie et économique du développement du produit, la seconde catégorie une clause de besoin. Selon la première catégorie de critères, le médicament doit être destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement d une affection entraînant une menace pour la vie ou une invalidité chronique ne touchant pas plus de cinq personnes sur dix mille dans la Communauté, ou il doit être destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement d une maladie mettant la vie en danger, d une maladie très invalidante ou d une affection grave et chronique, et qu il est peu probable que, en l absence de mesure d incitation, la commercialisation de ce médicament génère des bénéfices suffisants pour justifier l investissement nécessaire. 19 Règlement (CE) 141/2000 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 1999 concernant les médicaments orphelins. JOCE n L 18 du 22 janvier Article 3 du Règlement (CE) 141/2000 précité. 28

29 La deuxième catégorie de critères exige qu il n existe pas de méthode satisfaisante de diagnostic, de prévention ou de traitement de l affection autorisée dans l UE ou s il en existe, le médicament en question doit procurer un bénéfice notable. Il s ensuit que, pour être désigné en tant qu orphelin, le médicament doit répondre au critère de prévalence ou au critère de non-rentabilité et au critère d absence de méthode satisfaisante ou au critère de bénéfice notable. Eu égard à la deuxième catégorie de critères, le médicament désigné comme orphelin peut être considéré comme innovant, car soit il représente une solution thérapeutique inexistante jusqu à présent, soit il procure un bénéfice notable par rapport aux solutions thérapeutiques disponibles. Cependant, cette allégation dépend de l interprétation des notions de méthode satisfaisante et de bénéfice notable. Le règlement (CE) 847/ et Communication de la Commission relative au règlement 141/ détaillent ces deux notions. Ainsi, selon le règlement 847/2000, les méthodes satisfaisantes «peuvent consister en médicaments, dispositifs médicaux ou autres méthodes de diagnostic, de prévention ou de traitement autorisés et utilisés dans la Communauté». La Communication de la Commission précise que les méthodes satisfaisantes peuvent comprendre les médicaments autorisés dans la Communauté, ainsi que les méthodes couramment utilisées de diagnostic, prévention ou traitement qui ne sont pas soumises à autorisation de mise sur le marché (chirurgie, dispositifs médicaux) s il y a des preuves scientifiques quant à la valeur de ces méthodes. Selon la même Communication de la Commission, l utilisation d un médicament hors indication n est pas une méthode satisfaisante. En outre, la lecture du texte et la pratique incitent à penser que l utilisation des préparations hospitalières non soumises à l AMM ne constitue pas non plus une méthode satisfaisante. Par ailleurs, des professionnels émettent des inquiétudes concernant certains médicaments orphelins qui ne sont pas innovants, mais qui constituent un «dérivé» d ancienne préparation hospitalières. Par exemple l Amifampridine (Firdapse ), qui bénéficie du statut de médicament orphelin, a été mis sur le marché en 2009 et est utilisé dans le traitement du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton en tant que 21 Règlement (CE) n 847/2000 de la Commission du 27 avril 2000 établissant les dispositions d'application des critères de désignation d'un médicament en tant que médicament orphelin et définissant les concepts de «médicament similaire» et de «supériorité clinique». JOCE n L 103/5 du 28 avril Communication de la Commission relative au règlement (CE) n 141/2000 du Parlement européen et du Conseil concernant les médicaments orphelins. JOUE n C 178/2 du 27 juin

30 préparation hospitalière de la 3,4-diaminopyridine depuis 20 ans (23). Ainsi, des molécules anciennes connues de longue date, utilisées dans la pratique clinique et préparées par des pharmaciens hospitaliers, peuvent être reprises, légèrement modifiées et ensuite mises sur le marché en tant que médicaments orphelins à un prix multiplié par 40 (24). Dans ce contexte d interprétation de la notion de méthode satisfaisante le médicament orphelin n est pas toujours porteur d une innovation radicale 23 (25); certains médicaments orphelins représentent une innovation incrémentale 24 (25), comme l amélioration des caractéristiques de l innocuité ou de la qualité. Ainsi, à titre d exemple, en ce qui concerne Firdapse, la firme pharmaceutique argumente son prix élevé par un meilleur profil de sécurité (26). La notion de bénéfice notable est définie dans le règlement 847/2000 comme «un avantage important sur le plan clinique ou une contribution majeure aux soins prodigués au patient». Cette définition est détaillée dans la Communication de la Commission, qui, en premier lieu, précise qu en raison de la faible ou inexistante expérience clinique liée au médicament orphelin, la justification du bénéfice notable est susceptible de reposer sur des hypothèses justifiées de bénéfice émises par le promoteur. Le bénéfice notable peut consister : en une augmentation de l offre et/ou de la disponibilité de la méthode, si l offre de méthodes existantes n est pas suffisante pour répondre aux besoins des patients dans l indication orpheline ; en bénéfices escomptés pour des patients résistant à la méthode existante ; en une nouvelle source de médicament existant dérivé jusqu à présent du sang ou du plasma humain au risque de transmission virale ; en un profil de sécurité amélioré cliniquement pertinent ; en une formulation ou une voie d administration plus appropriées, lorsque se posent des difficultés graves et documentées concernant la formulation ou la voie d administration d un médicament autorisé. 23 L innovation radicale, au sens large, représente une innovation qui divise le temps en «avant» et «après» son apparition, qui provoque une «rupture» entre le passé et le présent. 24 L innovation incrémentale se caractérise par un processus continu d amélioration d une innovation radicale. 30

31 Cependant, l amélioration de la qualité pharmaceutique du médicament n est pas considérée comme un bénéfice notable, car assurer la qualité pharmaceutique est une obligation de chaque titulaire d AMM. La notion de «bénéfice notable» fait l objet d une interprétation très large et englobe la notion d innovation technique (par exemple, une nouvelle source de matière première, une nouvelle formulation ou une nouvelle voie d administration), d innovation thérapeutique (par exemple, la prise en charge des patients non-répondeurs au traitement existant) et d innovation d ordre organisationnel (par exemple, l amélioration de l accès et de l approvisionnement). Étant donné que l expérience clinique liée au médicament orphelin peut être faible, la justification du bénéfice notable peut reposer sur des hypothèses émises par le promoteur et étayées par les données fournies ou disponibles et par la suite évaluées par le comité des médicaments orphelins (COMP) 25. En ce sens, la notion de bénéfice notable peut ne pas être confirmée régulièrement. En outre, il est souvent souligné que la désignation orpheline n aboutit pas toujours à l octroi d une AMM, car la désignation peut intervenir à un stade très précoce du développement du médicament. En conséquence, la désignation témoigne d une innovation présumée (27) d un médicament. Ces propos sont confirmés par les données disponibles, montrant que depuis 2000 la Commission Européenne a accordé 877 désignations de médicament orphelin 26 en se basant sur des avis positifs du Comité des médicaments orphelins de l EMA, et que seulement 65 médicaments orphelins ont obtenu une AMM 27. Au moment de la demande d AMM, les médicaments désignés en tant qu orphelins doivent continuer à répondre aux critères de désignation, qui, en partie, fondent l exigence d être innovant via la deuxième catégorie de critères (voir supra). 25 Le COMP est l un des comités de l Agence Européenne des médicaments. Il a pour mission d évalue les dossiers de médicaments en vue de la désignation des médicaments orphelins. 26 Committee for Orphan Medicinal Products (COMP): Monthly report from the July 2011 meeting, < jsp&murl=menus/about_us/about_us.jsp&mid=WC0b01ac e78>, consulté le 24 août European Medicines Agency, < l=menus%2fmedicines%2fmedicines.jsp&mid=wc0b01ac058001d124&searchtab=searchbyauthtype&alrea dyloaded=true&isnewquery=true&status=authorised&status=withdrawn&status=suspended&status=refused &keyword=enter+keywords&searchtype=name&taxonomypath=&treenumber=&searchgenerictype=orphan &genericskeywordsearch=submit>, consulté le 24 août

32 Le règlement 141/2000 prévoit 28 que le médicament doit être rayé du registre communautaire des médicaments orphelins, lorsqu il est établi préalablement à l octroi de l AMM que les critères régissant sa désignation comme orphelin ne sont plus remplis. Dans la Communication de la Commission relative au règlement (CE) 141/ , la Commission interprète ceci comme une obligation de réviser les critères de désignation orpheline avant octroi d une AMM. Lorsqu un promoteur présente une demande d AMM, il soumet des informations selon lesquelles le médicament a été désigné en tant qu orphelin, le rapport sur les critères ayant conduit à la désignation, ainsi que l information à jour sur le statut actuel de la réponse à ces critères. Cette information sera évaluée par le Comité des médicaments orphelins parallèlement à l évaluation de la demande d AMM. À l issue de l évaluation, le Comité émet un avis scientifique sur la désignation initiale, qui sera suivi d une décision juridique de la Commission. Cette procédure de réévaluation des critères de désignation initiale assure que le médicament répond toujours aux critères de désignation, au moment de sa mise sur le marché. On peut donc considérer que l on a deux phases dans la désignation d un médicament comme orphelin : une première très précoce, de «présomption de médicament orphelin» et une seconde lors de l octroi de l AMM qui confirme ou infirme la première. En conformité avec la réglementation en vigueur 30, le médicament orphelin bénéficie de 10 ans d exclusivité commerciale (voir infra), selon laquelle aucun médicament similaire ne peut être mis sur le marché pendant la période susmentionnée. Cette mesure peut être dérogée en cas d accord de partage de marché, en cas de provision insuffisante du médicament ou en cas de supériorité clinique prouvée d un médicament similaire 31. Le règlement 847/2000 définit le médicament «cliniquement supérieur» comme celui qui présente un avantage thérapeutique ou diagnostique notable par rapport aux effets d un médicament orphelin autorisé, sous un ou plusieurs des angles suivants : efficacité supérieure, plus grande innocuité, ou une contribution majeure au diagnostic ou aux soins prodigués aux patient. Cet avantage thérapeutique doit être évalué sur des paramètres cliniquement 28 Article 5, alinéa 12, point b) du Règlement (CE) 141/2000 précité. 29 Communication de la Commission relative au règlement (CE) n 141/2000 du Parlement européen et du Conseil concernant les médicaments orphelins, précité. 30 Article 8, alinéa 1 du Règlement (CE) 141/2000 précité. 31 Article 8, alinéa 3 du Règlement (CE) 141/2000 précité. 32

33 significatifs au cours d essais cliniques appropriés et contrôlés ; il s agit principalement des essais cliniques comparatifs directs. À première vue, dans le domaine des médicaments orphelins, il y a une exigence supplémentaire pour les médicaments d apporter une valeur ajoutée. Cependant, en raison de l interprétation très large des notions de «méthode satisfaisante» et de «bénéfice notable», ces médicaments peuvent être à l origine d une innovation incrémentale et ne pas engendrer une innovation radicale tant attendue et recherchée dans le traitement des maladies rares. L exigence de supériorité clinique, qui est par ailleurs dictée par des raisons économiques de protection des médicaments orphelins déjà sur le marché, peut être considérée d une part, comme un quatrième critère de délivrance d une AMM pour ces médicaments quatrième exigence qui est parfois revendiquée par des professionnels pour tous les médicaments (12, 21) et d autre part, comme une obligation d innover pour les industriels. Cependant, cette exigence se voit remise en question par les difficultés méthodologiques d apporter des preuves (evidences) scientifiques de l efficacité du médicament orphelin. Le petit nombre de patients, le choix du comparateur, le choix des critères de jugement, le temps de suivi des patients approprié par rapport à l évolution de la maladie sont des défis majeurs, dans les essais cliniques de médicaments orphelins (28). Or, très souvent la méthodologie de ces essais cliniques n est pas appropriée (29). En conclusion, malgré certaines ambiguïtés, dans le cadre de notre étude, nous considérons les médicaments orphelins comme des médicaments de nature innovante, car ils possèdent un fort potentiel en termes de réponse aux besoins thérapeutiques non couverts. c) Médicaments pédiatriques Le manque de médicaments destinés à traiter les populations pédiatriques 32 est une préoccupation de longue date (30-35). La nécessité d une adaptation des traitements aux enfants ne soulève pas de doutes, en raison des particularités pharmacologiques qui caractérisent l enfant tout au long de son développement (36). Depuis longtemps les médecins ont été obligés de s adapter à cette situation non satisfaisante en prescrivant des médicaments 32 L utilisation du terme «populations pédiatriques» au pluriel fait allusion au fait qu il existe une classification des populations pédiatriques selon la tranche d âge des enfants. Sur ce sujet voir ICH, Clinical investigation of medicinal products in pediatric population E11, 2000, International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use. 33

34 non autorisés 33 ou hors AMM en se fondant sur l expérience clinique ou les publications. Dans ce contexte, les médecins sont confrontés à un dilemme éthique : prescrire un médicament non étudié dans la population pédiatrique ou priver un enfant d un traitement potentiellement efficace. Même si les données sur l utilisation hors AMM ou non autorisée existent, les prescriptions de ce type signifient l absence de formulations adaptées aux enfants et compromettent l efficacité et la sécurité des traitements (33). En effet, l utilisation hors AMM ou non autorisée de médicaments dans les populations pédiatriques est associée à un risque accru d effets indésirables (37). Dans ce contexte, l innovation dans le domaine des médicaments pédiatriques consiste souvent en une adaptation de solutions thérapeutiques déjà existantes pour la population adulte, notamment en la recherche de doses et/ou de formes pharmaceutiques adaptées aux enfants, ainsi qu en un recueil d informations sur l utilisation des médicaments au sein des populations pédiatriques. Ainsi, les objectifs du règlement pédiatrique 34 sont rédigés dans cet esprit, «le règlement a pour but de faciliter le développement et l accessibilité de médicaments à usage pédiatrique, d assurer [leur] grande qualité et d améliorer les informations disponibles sur l usage du médicament au sein des diverses populations pédiatriques» 35. Afin d atteindre ces objectifs, le règlement prévoit un éventail d instruments, parmi lesquels se trouvent le plan d investigation pédiatrique (PIP) et l autorisation de mise sur le marché en vue d un usage pédiatrique (PUMA). Le PIP est un programme de recherche sur le médicament dans les populations pédiatriques, qui assure que le développement des médicaments potentiellement destinés à un usage pédiatrique devienne partie intégrante du développement des médicaments 36. Ainsi, sauf dérogations, une demande d autorisation de mise sur le marché doit obligatoirement être 33 La notion de médicament non autorisé comprend l adaptation du médicament en termes de forme pharmaceutique pour laquelle il n y a pas d AMM. 34 Règlement (CE) 1901/2006 du Parlement européen et du Conseil du 12 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage pédiatrique, modifiant le règlement (CEE) n 1768/92, les directives n 2001/20/CE et n 2001/83/CE ainsi que le règlement (CE) n 726/2004. JOUE L 378 du 27 décembre Considérant 4 du Règlement (CE) 1901/2006 précité. 36 Considérant 10 du Règlement (CE) 1901/ 2006 précité. 34

35 accompagnée par les résultats d études et les données collectées conformément au PIP 37 pour tous les nouveaux médicaments qui ne sont pas autorisés dans la Communauté à la date d entrée en vigueur du règlement 1901/ , et pour les médicaments autorisés qui sont couverts par un certificat complémentaire de protection (CCP) ou par un brevet et qui font l objet de demandes d autorisation de nouvelles indications, de nouvelles formes pharmaceutiques et de nouvelles voies d administration 39. Pour ces-derniers, le PIP concerne à la fois les nouvelles indications, formes pharmaceutiques et voies d administration ainsi que celles déjà existantes. Le PIP précise le calendrier et les mesures pour évaluer la qualité, la sécurité et l efficacité du médicament dans les populations pédiatriques. Il décrit également toute mesure qui rend l utilisation du médicament plus acceptable, plus facile, plus sûr ou plus efficace pour les populations pédiatriques 40. Le PIP doit être approuvé assez tôt 41, mais pour assurer les garanties éthiques et de sécurité de la recherche dans les populations pédiatriques, le demandeur peut solliciter le report du commencement ou de l achèvement d une partie ou de la totalité des mesures figurant dans le plan 42 (38). Le comité pédiatrique évalue le contenu du PIP et émet un avis. Dans le cadre de son travail, le comité examine si les études proposées permettent d escompter un bénéfice thérapeutique important et/ou de répondre à un besoin thérapeutique de la population pédiatrique 43. Pour que le comité ait l opportunité de mieux juger de la nécessité des médicaments et des études lorsqu il évalue des projets de PIP, le règlement prévoit la mise en place d un 37 Le règlement (CE) 1901/2006 met également en place un cadre qui permet de déroger à la présentation de l information prévue par le PIP ou de reporter cette information. Ainsi, l article 11 du Règlement prévoit une dérogation au PIP, s il est établi qu un médicament ou une classe de médicaments spécifique n'est probablement ni efficace ni sûr pour une partie ou la totalité de la population pédiatrique; si la maladie ou l'affection au traitement de laquelle le médicament ou la classe de médicaments concerné est destiné n'existe que chez la population adulte; si le médicament concerné ne présente pas de bénéfices thérapeutiques importants par rapport aux traitements existants pour les patients pédiatriques. Selon l article 20 du règlement, le demandeur peut solliciter le report du commencement ou de l achèvement des mesures figurant dans le PIP si sa demande est motivée par des raisons scientifiques et techniques ou par des raisons liées à la santé publique, notamment lorsqu'il y a lieu d'effectuer des études sur l'adulte avant d'entamer des études dans la population pédiatrique ou lorsque la réalisation d'études dans la population pédiatrique prend plus de temps que la conduite d'études sur l'adulte. 38 Article 7 du Règlement (CE) 1901/2006 précité. 39 Article 8 du Règlement (CE) 1901/2006 précité. 40 Article 15 du Règlement (CE) 1901/2006 précité. 41 Article 16 du Règlement (CE) 1901/2006 précité. 42 Article 20 du Règlement (CE) 1901/2006 précité. 43 Article 6 du Règlement (CE) 1901/2006 précité. 35

36 inventaire des besoins thérapeutiques en pédiatrie 44. Lors de l établissement de cet inventaire, le comité doit tenir compte de la prévalence des affections dans la population pédiatrique, de la gravité des affections à traiter, de la disponibilité et de l adéquation des traitements alternatifs des affections dans la population pédiatrique, y compris de l efficacité et du profil des effets indésirables desdits traitements, ainsi que de toute question de sécurité propre à la pédiatrie 45. Ainsi, eu égard aux besoins thérapeutiques, le médicament qui a un PIP approuvé est potentiellement innovant pour la population pédiatrique. Cette hypothèse est étayée par les mesures qui visent à éviter des études inutiles et sans intérêt pour les enfants. Le comité pédiatrique octroie les dérogations aux demandes qui contenaient à l origine une proposition de PIP, si le médicament semble être inefficace ou pose des problèmes de sécurité ; si le comité considère que la population pédiatrique est trop limitée pour conduire les études avec assez de puissance statistique ou si le médicament présente peu d intérêt pour la population pédiatrique, car les besoins thérapeutiques sont déjà couverts 46 (39). Pour un médicament qui ne fait l objet ni d un CCP ni d un brevet, il peut être accordé une autorisation de mise sur la marché qui couvre exclusivement les indications pédiatriques, la Paediatric Use Marketing Autorisation, PUMA. Ces médicaments peuvent être considérés comme potentiellement innovants. D une part, parce que toutes les demandes de PUMA doivent comprendre les données relatives à l usage du produit au sein de la population pédiatrique, collectées conformément à un PIP approuvé. D autre part, le comité dresse également une liste des médicaments qui sont tombés dans le domaine public, mais qui relèvent de grands besoins pour la population pédiatrique 47, afin de financer les recherches à travers des programmes-cadres communautaires (voir infra) 48. Il s ensuit que les médicaments qui ne sont pas nouveaux, et qui ne représentent pas une innovation pour le traitement de la population adulte, peuvent présenter une innovation pour 44 Considérant 32 du Règlement (CE) 1901/2006 précité. 45 Article 43 du Règlement (CE) 1901/2006 précité. 46 Article 11 du Règlement (CE) 1901/2006 précité. 47 Priority list of off-patent medicines, < p&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=wc0b01ac a4&jsenabled=true>, consulté le 4 octobre Article 40 du Règlement (CE) 1901/2006 précité. 36

37 les populations pédiatriques. En conséquence, cette catégorie de médicaments rentre dans le périmètre de l étude. d) Médecine personnalisée / Médicament personnalisé Ces derniers temps, les avancées en recherche fondamentale, ont permis d identifier le rôle de la variabilité génétique dans la réponse des patients aux traitements. Ces découvertes sont à l origine d un nouveau paradigme de traitement basé sur une approche biologique et moléculaire (40). Les avancées scientifiques permettent de mettre en place des tests génomiques qui détectent les biomarqueurs 49 et, ainsi, identifient les patients répondant au traitement ou ceux chez lesquels les effets indésirables du traitement sont minimes. Ces tests peuvent assurer d une part, une meilleure sécurité ou efficacité du traitement et, d autre part, une meilleure attribution et de facto une meilleure utilisation des ressources économiques. La médecine personnalisée n est pas la création d un médicament pour un patient individuel, mais la stratification des patients en sous-groupes selon leurs caractéristiques génomiques. La définition de la médecine personnalisée peut être donnée en adoptant différentes perspectives : scientifique, règlementaire, clinique (41). Dans notre analyse, nous adoptons la définition de la médecine personnalisée établie, lors du 13 e European Health Forum à Gastein, en octobre Selon cette définition, la médecine personnalisée a pour but de fournir un diagnostic exact qui conduit à la prévention ou au traitement à la bonne dose, au bon patient, au bon moment 50. Au cœur de la médecine personnalisée, se trouve le couple test diagnostic/médicament. Le test diagnostic assure le passage d un médicament de catégorie «médicament traditionnel» à la catégorie «médicament personnalisé». En conséquence, ce n est pas obligatoirement le médicament qui est innovant, mais l aperçu de la maladie et du traitement via une approche biologique qui est innovant. 49 Un biomarqueur est une caractéristique mesurée objectivement et évaluée comme indicateur de processus physiologique ou pathologique, ou de l action des médicaments. Sur ce sujet voir PIPAME. Réflexion prospective autour des biomarqueurs; 2009, < consulté le 17 octobre (Traduction notre) < consulté le 23 septembre

38 Pour appuyer ce propos, prenons comme exemple le cas de la warfarine. La Coumadine (Warfarine) est commercialisée depuis dans le traitement des pathologies thromboemboliques. L hémorragie est l un des risques qu encourent les patients traités par la Warfarine. En 2007, la Food and Drug Administration (FDA) a recommandé d effectuer un test génétique avant de commencer le traitement par warfarine afin d assurer une dose plus adaptée (personalized dose) de traitement (42) et, ainsi, diminuer le risque d hémorragie. Ce nouveau concept se développe dans le cadre de règles anciennes ; en conséquence il est confronté à un nombre de défis importants, notamment en matière de recherche et de développement, de mise sur le marché et de remboursement. De manière idéale, la recherche d un biomarqueur commence au moins deux voire quatre ans avant le début des essais cliniques, et son développement se poursuit au cours des essais cliniques. Ce codéveloppement est compliqué pour deux raisons. Premièrement, le biomarqueur cliniquement valide 52 ne peut être développé qu à un stade avancé des essais cliniques, quand on dispose d informations suffisantes sur les différentes réponses des patients au traitement. Deuxièmement, le développement clinique d un médicament est actuellement trop risqué et coûteux (30 % d échec surviennent en phase III des essais cliniques) pour qu un industriel aborde parallèlement le développement d un test (43). Par ailleurs, pour inciter au développement des tests, les experts proposent une prise en charge de ces tests sous condition de recueil de donnés et du développement de preuves qui confirment leur l utilité clinique 53, tout en prévoyant des reversements, si l utilité clinique n est pas confirmée 54 (44). L absence de synchronisation et la fragmentation dans les systèmes de mise sur le marché et de remboursement entre médicament et test de diagnostic sont des défis importants. En raison des problématiques au stade de la recherche et du développement, la synchronisation entre la mise sur le marché et la procédure de certification des dispositifs médicaux est difficilement 51 Thériaque, < consulté le 23 septembre La validité clinique est une mesure de précision avec laquelle un test identifie ou prédit un état cliniquement significatif (par exemple, la récidive de la maladie). 53 L utilité clinique se réfère à la capacité du test à fournir une information sur son utilité en milieu clinique (par exemple, une amélioration de la qualité de vie, une diminution du coût du traitement). 54 Ce concept est connu dans la littérature anglo-saxonne sous le nom coverage with evidence developpement. Voir Lexchin J. Coverage with evidence development for pharmaceuticals: a policy in evolution? International journal of health services: planning, administration, evaluation. 2011;41(2):

39 envisageable, malgré une tendance des autorités compétentes de demander le codéveloppement du couple médicament/test (43). L absence de synchronisation dans la procédure de demande de remboursement du médicament et du test, peut être très bien illustrée par l exemple du Herceptin. Le Trastuzumab (Herceptin ) a été commercialisé en Le HercepTest a été développé avant l octroi de l autorisation de mise sur le marché pour le médicament. Le test et le médicament ont été évalués ensemble, lors des essais cliniques, qui, par ailleurs, ont montré un bénéfice supérieur pour les patients dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2. En France, le HercepTest n a été pris en charge qu en 2007, tandis que Herceptin est disponible depuis En conséquence, pendant sept ans, deux situations ont coexisté : dans certains hôpitaux, la plupart des patients ont été traités à l Herceptin, alors que le test aurait indiqué que seuls 25 % étaient répondeurs ; dans d autres hôpitaux, par défaut du test ou d un laboratoire équipé permettant de le réaliser, les patients n ont pas été traités (45). En France, la mise en place de la Haute Autorité de Santé, en 2005, a permis d améliorer la synchronisation de la demande de remboursement. L évaluation de la Commission de la transparence est conjuguée à celle de la Commission nationale de l évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé (CNEDiMTS) lorsqu un médicament est associé à un dispositif médical (15). En outre, l adaptation de l organisation du système de santé et la formation des professionnels sont des éléments nécessaires à la réussite du passage du système de «traitement traditionnel» au système de «traitement personnalisé» (46). Par exemple, aux États-Unis seulement 10 % des médecins déclarent être informés sur des tests génomiques de manière appropriée (47). Actuellement, le domaine du «médicament personnalisé» est en pleine construction, ce qui se traduit par de nombreuses conférences, workshops et recommandations 55. Certes, cette nouvelle approche du traitement est très prometteuse et elle va se développer à l avenir et 55 The European Personalised Medicine Associatio (EPEMED), < EMA Recommendations on pharmacogenomics and personalized medicine, < =menus/special_topics/special_topics.jsp&mid=wc0b01ac05800baeda&jsenabled=true> Report of Hous of Lords Genomic medicine, < ISPOR Personalised Medicine Special interest group, < 39

40 incitera à une adaptation du système de développement clinique (48) de régulation et de prise en charge. À noter qu à l heure actuelle, il n y a pas de textes spécifiques régissant les médicaments personnalisés. En raison de leur haute technicité, ils bénéficient de plusieurs dispositifs dans le cadre des médicaments de thérapie innovante, soit en tant que médicaments orphelins (49). Les médicaments personnalisés ne sont pas toujours en soi une innovation ; c est une vision de la maladie qui est innovante. À l origine de cette nouvelle vision se trouve le test génomique. De ce fait, nous n incluons pas ces médicaments dans le périmètre de notre étude. Néanmoins, nous sommes conscients que cette catégorie de médicaments se superpose avec d autres catégories de médicaments que nous considérons comme potentiellement innovants. e) Médicament biologique similaire à un médicament biologique de référence Depuis une dizaine d années, les brevets de médicaments d origine biologique tombent dans le domaine public et ces médicaments commencent à être copiés. Pourtant, ne pouvant pas être assimilés aux génériques (50), ils donnent naissance à un concept nouveau, celui de médicament biologique similaire à un médicament biologique de référence (51). Le médicament biologique est défini par la directive 2003/63/CE 56 comme «un produit dont la substance active est une substance biologique. Une substance biologique est une substance qui est produite à partir d'une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d'essais physico-chimicobiologiques, ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle». Le cadre juridique actuel ne comporte pas de définition explicite du médicament biologique similaire à un médicament biologique de référence. Ce cadre présente le médicament biosimilaire comme un médicament qui ne remplit pas les conditions de médicament générique 57 : «Lorsqu'un médicament biologique qui est similaire à un médicament biologique de référence ne remplit pas les conditions figurant dans la définition des médicaments génériques, en raison notamment de différences liées à la matière première ou 56 Annexe I de la Directive 2001/83 précitée. 57 Le médicament générique est défini comme «un médicament qui a la même composition qualitative et quantitative en substances actives et la même forme pharmaceutique que le médicament de référence et dont la bioéquivalence avec le médicament de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité». Article 10 de la Directive 2001/83 précitée. 40

41 de différences entre les procédés de fabrication du médicament biologique et du médicament biologique de référence, les résultats des essais précliniques ou cliniques appropriés relatifs à ces conditions doivent être fournis». Eu égard à la particularité structurelle et au procédé de fabrication complexe, les médicaments biosimilaires ne sont pas considérés comme des médicaments génériques. Peuvent-ils de ce fait être considérés comme des médicaments innovants? La demande de mise sur le marché des médicaments biosimilaires est évaluée par l EMA dans le cadre de la procédure centralisée 58. En raison de la complexité du produit, cette évaluation se base sur un dossier qui démontre la qualité, la sécurité et la toxicologie du médicament en comparaison au médicament de référence et son efficacité clinique en termes d équivalence thérapeutique entre le médicament similaire et le médicament de référence 59. En conséquence pour les médicaments biosimilaires, une AMM est délivrée sur la base d une équivalence thérapeutique avec le médicament de référence, ce qui exclue une innovation thérapeutique. f) Médicaments de thérapie innovante Le Règlement 1394/2007 du Parlement Européen et du Conseil du 13 novembre 2007 distingue une nouvelle catégorie de médicaments : les médicaments de thérapie innovante. Cette catégorie englobe trois types de produits : les médicaments de thérapie génique, les médicaments de thérapie cellulaire somatique et ceux issus de l ingénierie tissulaire 60, qui font l objet d une définition précise et technique (Encadré 3). 58 Règlement 726/2004 précité. 59 Annexe 1 de la Directive 2001/83 précitée. 60 Article 2 du Règlement (CE) 1394/2007 du Parlement européen et du Conseil du 13 novembre 2007 concernant les médicaments de thérapie innovante et modifiant la directive 2001/83/CE ainsi que le règlement (CE) 726/2004. JOUE n L 324/121 du 10 décembre

42 Encadré 3. Les médicaments de thérapie innovante Par médicament de thérapie génique, on entend un médicament biologique qui a les caractéristiques suivantes: a) il contient une substance active qui contient ou constitue un acide nucléique recombinant administré à des personnes en vue de réguler, de réparer, de remplacer, d ajouter ou de supprimer une séquence génétique; b) son effet thérapeutique, prophylactique ou diagnostique dépend directement de la séquence d acide nucléique recombinant qu il contient ou au produit de l expression génétique de cette séquence. Les vaccins contre les maladies infectieuses ne sont pas compris dans les médicaments de thérapie génique. Par médicament de thérapie cellulaire somatique, on entend un médicament biologique qui présente les caractéristiques suivantes: a) contient ou consiste en des cellules ou des tissus qui ont fait l objet d une manipulation substantielle de façon à modifier leurs caractéristiques biologiques, leurs fonctions physiologiques ou leurs propriétés structurelles par rapport à l usage clinique prévu, ou des cellules ou tissus qui ne sont pas destinés à être utilisés pour la ou les mêmes fonctions essentielles chez le receveur et le donneur; b) est présenté comme possédant des propriétés permettant de traiter, de prévenir ou de diagnostiquer une maladie à travers l action métabolique, immunologique ou pharmacologique de ses cellules ou tissus, ou est utilisé chez une personne ou administré à une personne dans une telle perspective. Un produit issu de l ingénierie tissulaire est un produit: a) qui contient des cellules ou tissus issus de l ingénierie cellulaire ou tissulaire, ou en est constitué, et b) qui est présenté comme possédant des propriétés lui permettant de régénérer, réparer ou remplacer un tissu humain, ou est utilisé chez l être humain ou administré à celui-ci dans ce but. Un produit issu de l ingénierie tissulaire peut contenir des cellules ou des tissus d origine humaine ou d origine animale, ou les deux. Les cellules ou tissus peuvent être viables ou non viables. Il peut également contenir des substances supplémentaires, telles que des produits cellulaires, des biomolécules, des biomatériaux, des substances chimiques, des supports ou des matrices. 42

43 Il convient de noter que les deux premiers types de médicaments existaient déjà dans la législation communautaire 61 et le Règlement de 2007 fait expressément référence aux définitions établies dans la directive 2001/83. Du point de vue juridique, le Règlement du 2007 est une lex specialis ; il instaure des exigences supplémentaires tout en s inscrivant dans le cadre plus large de la législation existante (52, 53). On peut s interroger sur les raisons de la création d une nouvelle catégorie au sein de la classe des médicaments biologiques. L une des raisons de la naissance de cette nouvelle catégorie de médicaments est liée à des préoccupations d ordre sanitaire (54). Eu égard à la complexité technique des produits de thérapie innovante 62, le règlement prévoit deux outils qui ont pour but de garantir leur sécurité sanitaire : une haute expertise scientifique au moment de leur mise sur le marché et des règles spécifiques de suivi de ces produits après leur commercialisation. Il est reconnu que «l évaluation des médicaments de thérapie innovante demande souvent une expertise très spécifique, qui va au-delà du domaine pharmaceutique traditionnel» 63. Afin de faire face à cette pénurie d experts, le règlement prévoit de regrouper l expertise scientifique au niveau européen via le Comité de thérapie innovante installé au sein de l EMA. En effet, l une des missions du comité est de formuler un projet d avis sur la qualité, la sécurité et l efficacité des médicaments de thérapie innovante soumis à l approbation finale du comité des médicaments à usage humain. Ce comité peut également être consulté pour l évaluation de tout autre médicament relevant de son domaine de compétences. Il est reconnu que les médicaments de thérapie innovante offrent de nouvelles possibilités de traitement 64, mais, en raison de leur nouveauté, de leur complexité et de leur spécificité technique, ils peuvent être à l origine de nouveaux risques Directive 2003/63/CE de la Commission du 25 juin 2003 modifiant la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, < consulté le 8 septembre Considérant 5 du Règlement (CE) 1394/2007 précité. 63 Considérant 10 du Règlement (CE) 1394/2007 précité. 64 Considérant 1, du Règlement (CE) 1394/2007 précité. 65 EMA, CHMP, Guideline on safety and efficacy follow-up risk management of advanced therapy medicinal products, < pdf>, consulté le 9 septembre

44 Pour cette raison, le règlement renforce le système de pharmacovigilance par des mesures spécifiques de suivi et de traçabilité 66. Le demandeur d AMM est tenu de précisé les mesures envisagées pour assurer le suivi de l efficacité et des effets indésirables. En cas de préoccupation particulière, il doit mettre en place un système de gestion des risques, et d évaluation de l efficacité de ce système, ou réaliser des études spécifiques 67. En ce qui concerne les mesures de traçabilité, le titulaire d AMM d un médicament de thérapie innovante met en place et tient à jour un système de traçabilité des matières de départ, des matières premières et du médicament depuis leur origine jusqu à l'établissement dans lequel le médicament est utilisé. Le titulaire de l AMM est tenu de conserver les données concernant les médicaments de thérapie innovante au moins trente ans après la péremption du produit. À son tour, l établissement où le médicament est utilisé doit mettre en place un système de traçabilité qui permet de relier chaque produit au patient et inversement 68. En considérant l innovation comme un objet qui possède, d une part, un effet positif potentiel recherché et, d autre part, un effet négatif inconnu, nous pouvons affirmer que les médicaments de thérapie innovante possèdent les traits de l innovation. g) Médicaments innovants et système de pharmacovigilance Le système de pharmacovigilance s est développé suite à l affaire du thalidomide survenu dans les années 1960 (55) et prend une place de plus en plus importante dans la régulation du médicament (56). La pharmacovigilance est définie comme la science et les activités relatives à la détection, l évaluation, la compréhension et la prévention des effets indésirables ou d autres risques liées au médicament (57). Les données issues des essais cliniques sont limitées en raison de plusieurs facteurs, tels que la durée de l étude, la taille et la sélection de la population, les conditions d utilisation du médicament, etc. (58, 59). Ainsi, les essais cliniques ne peuvent pas répondre à toutes les questions liées à la sécurité ou à l efficacité du médicament. Le système de pharmacovigilance peut combler ce manque d information. Ce système est destiné à collecter 66 Notons que, les médicaments dérivés du sang bénéficient de mesures semblables. Article 115 de la Directive 2001/83/CE précitée. En droit français : R à R du CSP. 67 Article 14 du Règlement (CE) 1394/2007 précité. 68 Article 15 du Règlement (CE) 1394/2007 précité. 44

45 des informations concernant tous les médicaments sur le marché, et non seulement les nouveaux médicaments ou les médicaments innovants. En 2005, la réglementation européenne a renforcé le système de pharmacovigilance en introduisant un nouvel outil, le plan de gestion des risques (PGR), dans le cadre de la demande d AMM. Ainsi, un PGR doit être joint au dossier de la demande d AMM pour tous les médicaments contenant une nouvelle substance active. Le PGR comprend une description détaillée d un ensemble d activités et d interventions de pharmacovigilance ayant pour but d identifier, de décrire, de prévenir ou de réduire au minimum les risques liés à un médicament et une évaluation de l efficacité de ces activités et interventions 69. Le PGR est un dispositif de surveillance qui est requis pour tous les médicaments contenant une nouvelle substance active. Il peut aussi être mis en place, après la commercialisation du produit si des changements significatifs interviennent ou si un risque important a été identifié après la mise sur le marché 70. Les mesures mises en place dans le cadre du PGR, peuvent comprendre de simples mesures de surveillance et de diffusion de l information afin de minimiser les risques pour certains médicaments 71, ainsi que des études post-autorisation ou encore la mise en place de registres de patients pour certains pays 72. En dépit de la spécificité (mesures proportionnées) des mesures prévues dans le cadre du PGR, ce dernier n est pas sélectif ; tous les médicaments autorisés sont concernés. En conséquence, nous ne retiendrons pas la présence d un PGR comme marqueur de l innovation. 69 Directive 2010/84 du Parlement Européen et du Conseil du 15 décembre 2010 modifiant, en ce qui concerne la pharmacovigilance, la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. JOUE n L 348/74 du 31 décembre ANSM, < consulté le 30 juin Plan de gestion de risque des spécialités pharmaceutiques à base de léflunomide, < consulté le 15 octobre Plan de gestion de risque de la spécialité pharmaceutique Nplate Laboratoire AMGEN, < consulté le 15 octobre

46 B. La définition du médicament innovant en droit français Au niveau national la problématique de la définition du médicament innovant est similaire à celle rencontrée au niveau communautaire. La définition communautaire du médicament a été transposée en droit français par la loi n du 26 février et codifiée dans l article L du Code de la Santé Publique : «On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou chez l'animal ou pouvant leur être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique». Comme au niveau communautaire, on ne trouve pas de définition explicite du médicament innovant dans les textes juridiques français. Pour cerner cette notion, nous analyserons les catégories de médicaments au niveau national (2), qui, en raison des compétences des États membres, se distinguent des catégories définies par le droit communautaire (1). 1. Les compétences des États Membres a) En matière de fixation du prix et d admission au remboursement Les systèmes de contrôle de prix et de remboursement des médicaments sont régis par la directive de (60). Cette directive n harmonise ni les critères, ni les mesures de contrôle des dépenses. Elle homogénéise le délai de prise de décision en vue de l inscription des médicaments sur la liste des médicaments couverts par le système national d assurance maladie et le délai de fixation du prix pour ces médicaments. Elle renforce également les dispositifs de transparence de la procédure de fixation du prix et de l admission au remboursement. Les États membres sont réticents à perdre le contrôle sur un secteur de l économie qui implique une partie importante du budget national destiné à la santé. Au niveau européen, une 73 Loi n du 26 février 2007 portant diverses dispositions d adaptation au droit communautaire dans le domaine du médicament. JORF du 27 février Directive 89/105 du Conseil du 21 décembre 1988 concernant la transparence des mesures régissant la fixation des prix des médicaments à usage humain et leur inclusion dans le champ d application des systèmes nationaux d assurance-maladie. JO n L 40/8 du 11 février

47 politique de coordination et de consensus a pris place au travers de différents forums, tels que le G10 Medicines Group 75 en 2002 et le High Level Pharmaceutical Forum 76 en 2005 (60). Les critères de fixation du prix et de remboursement ainsi que les mesures du contrôle des dépenses pharmaceutiques restent de la compétence des États membres. La directive 2001/83 77 et le règlement 2004/ précisent qu ils «n affectent pas les compétences des autorités des États membres, ni en matière de fixation des prix des médicaments ni en ce qui concerne leur inclusion dans le champ d'application des systèmes nationaux d'assurance maladie, sur la base de conditions sanitaires, économiques et sociales». Il s ensuit que si, au niveau communautaire la définition du médicament innovant se trouve dans le cadre juridique de leur mise sur le marché, au niveau national, il est plus pertinent de la rechercher dans le cadre juridique régissant la prise en charge des médicaments. b) En matière de classification des médicaments L évaluation au niveau européen s effectue au regard des critères de qualité, de sécurité et d efficacité. Ainsi, il n est pas étonnant que les catégories de médicaments instaurés par le cadre juridique européen se basent sur des critères de santé publique 79. La directive 2001/83 80 prévoit une classification des médicaments en médicaments soumis à prescription médicale et en médicaments non soumis à prescription. Parmi les médicaments de la première catégorie, on peut distinguer trois sous-catégories : les médicaments soumis à prescription médicale et dont la délivrance est renouvelable ou non ; les médicaments soumis à prescription médicale spéciale ; les médicaments soumis à prescription médicale dite «restreinte», réservée à certains milieux spécialisés. 75 Commission européenne, < consulté le 19 juillet Commission européenne, < consulté le 19 juillet Article 4 alinéa 3 de la Directive 2001/83/CE précitée. 78 Article 1 du Règlement (CE) 726/2004 modifié, version consolidée au 6/07/2009, < consulté le 15 octobre Article 71 de la Directive 2001/83/CE précitée. 80 Article 70 de la Directive 2001/83/CE précitée. 47

48 Le législateur français a suivi les exigences de la directive en introduisant 5 sous-catégories de médicaments à prescription restreinte 81 : les médicaments réservés à l usage hospitalier (RH), les médicaments à prescription hospitalière (PH), les médicaments à prescription initiale hospitalière (PIH), les médicaments à prescription réservée à certains médecins spécialistes (PRS), les médicaments nécessitant une surveillance particulière (SP) durant le traitement. 2. Déclinaison catégorielle des médicaments au niveau national Au niveau national, outre les critères de santé publique, interviennent d autres critères de classification des médicaments (voir infra). Ces critères tiennent compte de l évaluation du médicament en vue de l admission au remboursement ou de la fixation du prix, de priorités de santé publique établies à l échelle nationale, de l organisation du système de santé. Ainsi, les catégories de médicaments établis au niveau national peuvent avoir également d autres vocations que des préoccupations de santé publique. Par ailleurs, ces catégories se superposent en créant une structure complexe. Nous allons considérer les catégories de médicaments déclinées au niveau national, afin d étudier s ils sont susceptibles de répondre à la notion de médicaments innovants. Dans le système de santé français, il est classique de distinguer deux marchés, ambulatoire et hospitalier. Cette distinction peut être observée dans la classification des médicaments. Sur le marché hospitalier, on distingue les médicaments qui bénéficient d une autorisation temporaire d utilisation (ATU) (a), les médicaments financés hors tarification à l activité (T2A) dits «de la liste en sus» (b) et les médicaments de rétrocession (c). Sur le marché ambulatoire, on distingue une catégorie spécifique de médicaments, les médicaments d exception (d). 81 Décret n du 15 juin 2004 relatif aux catégories de médicaments à prescription restreinte et à la vente de médicaments au public par certains établissements de santé et modifiant le code de la santé publique et le code de la sécurité sociale (deuxième partie : Décrets en Conseil d'état). JORF du 16 juin

49 a) Autorisation temporaire d utilisation (ATU) Le régime de l autorisation temporaire d utilisation (ATU) a été créé en 1994, suite à la pression de nombreuses associations de malades du syndrome d immunodéficience acquise (SIDA). En raison de l accroissement du nombre de traitements dépourvus d une AMM et répondant à un besoin de santé publique, il est apparu nécessaire de créer un régime spécifique, dérogatoire au dispositif classique de l AMM qui permet un accès précoce aux médicaments non encore pourvus d une AMM. Ainsi le régime de l ATU est apparu pour assurer un accès précoce des patients aux thérapeutiques prometteuses. En 2011, l ATU continue d être perçue comme un moyen qui garantit l accès précoce à l innovation thérapeutique (61). Selon la législation en vigueur, une ATU ne peut être délivrée que si les conditions suivantes sont remplies : le médicament est destiné à traiter des maladies graves ou rares, l absence de traitement approprié, l efficacité et la sécurité du médicament sont fortement présumées, la mise en œuvre du traitement ne peut pas être différée. Deux sortes d ATU ont été mises en place 82 : l ATU de cohorte et l ATU nominative. Une ATU de cohorte est accordée à un médicament destiné à traiter un groupe des patients. À l origine de ce type d ATU se trouve la demande du laboratoire titulaire du médicament. Cette demande d ATU peut être déposée en parallèle avec la demande d AMM ou le demandeur s engage à la déposer dans un délai déterminé. L ATU nominative concerne un médicament destiné à traiter un patient nommément désigné. La demande est effectuée par le médecin. Depuis la loi n , ce type d autorisation est prévu comme un moyen dérogatoire qui est mis en place pour un patient ne pouvant participer à une recherche biomédicale et lorsque le médicament a fait l objet d une des dispositions suivantes : une demande d ATU de cohorte, 82 Article L du CSP. 83 La loi n du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé. JORF du 30 décembre

50 une demande d AMM, des essais cliniques conduits en France ou une demande d essai clinique a été déposée, un engagement du titulaire de déposer une demande d ATU de cohorte ou une demande d AMM dans un délai déterminé par l ANSM. En encadrant l ATU nominative, la loi n prévoit toutefois une dérogation à ce dispositif dans les cas où : en l état des thérapeutiques disponibles, des conséquences graves pour le patient sont très fortement probables, le médicament a fait l'objet d'un arrêt de commercialisation, si l'indication thérapeutique sollicitée est différente de celle de l'autorisation du médicament ayant fait l'objet de cet arrêt et qu'il existe de fortes présomptions d'efficacité et de sécurité du médicament dans l'indication thérapeutique sollicitée, une demande d ATU de cohorte ou d'essai clinique a été refusée, sous condition d'une information du patient et du praticien sur les motifs du refus de la demande et sous réserve d'un bénéfice individuel pour le patient. Les demandes d ATU sont évaluées par l ANSM. Cette évaluation porte sur le médicament et le contexte de besoin thérapeutique (62). Les médicaments ayant une ATU sont susceptibles d être classés dans les 5 catégories de médicaments à prescription restreinte. Cependant, ils ne peuvent être prescrits que par des professionnels hospitaliers et sont délivrés par les pharmacies à usage intérieur (PUI) 84 des établissements de santé. Les médicaments qui se sont vus accorder une ATU sont donc potentiellement innovants, car ils doivent répondre à un besoin thérapeutique non satisfait. 84 Circulaire n DGS/PP2/DGOS/PF2/PF4/DSS/1C/2012/129 du 2 avril 2012 relative aux conditions de mise en œuvre du dispositif expérimental prévu au II de l'article 24 de la loi n du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé concernant la fourniture, l'achat, l'utilisation et la prise en charge des médicaments ayant fait l'objet d'autorisations temporaires d'utilisation mentionnées à l'article L du code de la santé publique et disposant d'une autorisation de mise sur le marché. 50

51 b) Médicaments financés hors tarification à l activité (T2A) En 2005, en France, a été introduit un nouveau système de financement des hôpitaux, basé sur l activité (Tarification à l activité, T2A) (63). Ce mode de financement relie l activité et les recettes des hôpitaux. En principe, dans le cadre de la T2A, les patients sont regroupés en GHM (Groupes Homogènes de Malades) selon les données médicales (diagnostics, actes réalisés, comorbidités, etc.) et les données administratives (sexe, âge, durée de séjour, etc.). Les patients groupés dans le même GHM doivent engager les mêmes dépenses. À chaque GHM correspond un tarif GHS (Groupe Homogène de Séjour) sur la base desquels les hôpitaux sont rémunérés (64). En général, le coût des produits de santé y compris celui des médicaments est inclus dans le GHS. L inclusion du coût de certains types de produits dans les GHS pose des problèmes, en raison de leur coût élevé, de leur caractère innovant qui peut difficilement être abordé dans la structure existante de GHM et aussi en raison de la rareté de l utilisation de certains médicaments. Pour remédier à cette situation, les médicaments qui ne sont pas inclus dans les GHS font l objet d une inscription sur une liste, dite la liste en sus 85. L article Gridchyna I, Aulois-Griot M, Maurain C, Bégaud. How innovative are pharmaceutical innovations? The case of medicines financed through add-on payments outside of the French DRG-based hospital payment system. Health Policy 2012;104 (1):69-75 porte sur une analyse des médicaments inscrits sur la liste en sus. Les médicaments ont été analysés selon leurs critères de coût et d innovation pour déterminer s ils sont vraiment innovants et/ou coûteux. Ont été considérés comme critères d innovation le service médical rendu (SMR), l intérêt de santé publique (ISP) et l amélioration du service médical rendu (ASMR). Ces critères ont été retenus en raison des éléments qu ils évaluent ou de facteurs sur lesquels se base leur évaluation (voir partie II) par la Commission de la transparence en vue du remboursement. 85 Article L du CSS. 51

52 Le SMR montre le niveau du service rendu aux patients, l évaluation de l ISP inclut l évaluation des besoins de santé publique non couverts et l évaluation de l impact du médicament sur la santé de la population. L ASMR est un critère qui confirme l amélioration apportée par le médicament par rapport aux traitements disponibles, dans une approche comparative. Comme les données sur le coût de traitement n étaient pas disponibles dans les bases de données accessibles au public, nous avons utilisé le prix des médicaments pour décrire leur caractère coûteux. Les données ont été recueillies à partir des sites internet et des bases de données accessibles au public, notamment le site internet du ministère chargé de la santé, le site internet de la Haute autorité de santé, le répertoire des spécialités pharmaceutiques, mis en place par l ANSM (ex-afssaps), la base des médicaments et informations tarifaires gérée par l assurance maladie, la base de données sur les médicaments Thériaque. Dans l analyse, les données concernant le niveau du SMR et de l ASMR ont été disponibles pour 79 médicaments. Les données sur l ISP ont été disponibles pour 45 médicaments. Parmi 79 médicaments, 77 avait un niveau de SMR important ; et 54 médicaments avaient un niveau d ASMR de I à III (Tableau 1). La grande majorité des médicaments inscrits sur la liste en sus ont un niveau de SMR important, ce qui suggère le caractère innovant de ces médicaments. Néanmoins, le SMR n est un critère ni sélectif, ni comparatif (voir la partie II). En conséquence, les critères tels que l'isp et l ASMR sont susceptibles d apporter de meilleurs éléments de réponse quant à la nature innovante du médicament. Comme l ISP est l un de sous-critères du SMR, son niveau est souvent reflété dans le niveau du SMR. En conséquence, malgré son contenu important (voir la partie II), ce critère n est pas susceptible d apporter des éléments supplémentaires concernant la nature innovante des médicaments. 52

53 L analyse portant sur le critère d ASMR confirme que la moitié de médicaments de la liste en sus sont de nature innovante. Tableau 1. Distribution de médicaments selon le niveau d ISP et d ASMR ASMR I II III IV V Difficile d évaluer Total ISP important ISP modéré ISP faible Pas d ISP N est pas disponible Total Eu égard aux résultats de cette analyse, nous considérons ces médicaments comme médicaments potentiellement innovants. c) Médicaments de rétrocession Dans la première partie de l article intitulé Gridchyna I, Aulois-Griot M. La rétrocession de médicaments par les hôpitaux : quels bénéfices pour les acteurs? Médecine & Droit 2011;2011(110): nous avons présenté le cadre juridique de l activité de rétrocession et la nécessité de contrôler cette activité. L article aborde également le principe d une liste limitative de médicaments pouvant être rétrocédés. La rétrocession peut être définie comme la dispensation de médicaments disponibles uniquement sur le marché hospitalier à des patients ambulatoires. C est une activité connue, de longue date, et propre au système de santé français. 53

54 La rétrocession a été instaurée dans l intérêt de la santé publique 86. Les règles d organisation de la rétrocession actuellement en vigueur ont été posées par un décret du 16 juin L un des principes introduits concerne l instauration d une liste limitative de médicaments pouvant être rétrocédés. L inscription des médicaments sur la liste de rétrocession doit se justifier pour des raisons tenant notamment à des contraintes de distribution, de dispensation ou d administration, à la sécurité de l approvisionnement ou à la nécessité d effectuer un suivi de la prescription ou de la délivrance 88. Toutefois, ces critères d inscription des médicaments sur la liste de rétrocession font l objet de critiques en raison de leur opacité et de leur manque de précision (65). En considérant que l une des préoccupations de santé publique est l accessibilité des patients aux traitements innovants, la liste des médicaments de rétrocession doit vraisemblablement regrouper des médicaments innovants. En émettant cette hypothèse, nous avons effectué une analyse des médicaments inscrits sur la liste de rétrocession afin de vérifier si ces médicaments sont innovants (66). En tant que critères de l innovation ont été considérés le SMR, l ISP et l ASMR (voir partie II). À partir de la base de données des médicaments Thériaque 89, nous avons pris les noms des médicaments (en nom de marque et en DCI) inscrits sur la liste de rétrocession. Nous avons consulté les avis de la Commission de la transparence sur le site de la Haute autorité de santé, afin de recueillir les niveaux de SMR, d ISP et d ASMR. Pour les médicaments ayant plusieurs indications, le plus haut niveau d ASMR a été retenu, ainsi que les niveaux de SMR et d ISP qui correspondent à l'indication présentant l ASMR la plus élevée. L analyse a été effectuée en DCI, pour éviter la redondance des données liée à la présence de plusieurs présentations d un même médicament. La liste en vigueur le 27 avril 2009 comprenait 572 médicaments en nom de marque ce qui correspondait à 177 médicaments en DCI. Les avis de la Commission de la transparence ont 86 Loi n du 8 décembre 1992 modifiant le livre V du code de la santé publique et relative à la pharmacie et au médicament. JORF du 11 décembre Décret n du 15 juin 2004 relatif aux catégories de médicaments à prescription restreinte et à la vente au public par certains établissements de santé. JORF du 16 juin Article R du CSP. 89 Thériaque, < 54

55 été disponibles pour 128 médicaments. Pourtant les données concernant le niveau d ISP n étaient disponibles que pour 58 médicaments. Parmi ces 128 médicaments, 119 (92,97 %) avait un niveau de SMR important. Un niveau d ASMR de I à III a été accordé à 62 médicaments (48,43 %). Concernant le niveau d ISP, seulement deux médicaments se sont vus reconnaitre un niveau d ISP important, tandis que 29 n avaient pas d intérêt de santé publique et pour 21 il était faible. Les données sur le niveau d ISP des médicaments de rétrocession pourraient jeter un doute sur leur caractère innovant. Cependant, l ISP n est pas systématiquement évalué et n était pas disponible pour un grand nombre de médicaments. Pour ces raisons, nous concluons que la liste de rétrocession comprend environ 50 % de médicaments innovants. Eu égard à ces résultats, nous considérons les médicaments inscrits sur la liste de rétrocession comme une catégorie des médicaments innovants. d) Médicaments d exception En a été créé un nouveau statut de médicaments, nommé médicaments d exception. Ce statut visait à éviter les dérapages de nature économique (67), et à assurer un bon usage des médicaments (68). Le décret prévoyait l inscription de certains médicaments particulièrement coûteux et d indication précise sur la liste des médicaments remboursables, en soumettant leur prise en charge à l information du contrôle médical. L attribution du statut de médicament d exception se base sur l avis de la Commission de la transparence (voir infra), qui établit une fiche d information thérapeutique (FIT) 91 annexée à l arrêté d inscription du médicament. Cette catégorie de médicament doit être prescrite sur une ordonnance spécifique 92. En effectuant l inscription sur cette ordonnance le médecin atteste la conformité de la prescription aux conditions établies dans la FIT. Pourtant, seules les indications thérapeutiques retenues dans la FIT sont opposables, les autres informations 90 Décret n du 2 décembre 1994 relatif aux spécialités remboursables et modifiant le code de la sécurité sociale (deuxième partie : Décrets en Conseil d État). JORF du 3 décembre Cette fiche rappelle les indications thérapeutiques, les conditions d utilisation du médicament concernant notamment la posologie et la durée de traitement et, le cas échéant, les restrictions apportées par l autorisation de mise sur le marché à la prescription et à la délivrance du médicament. 92 Arrêté du 17 juillet 2012 fixant le modèle du formulaire «ordonnance de médicaments, de produits ou de prestations d'exception». JORF du 28 juillet

56 jouent le rôle de rappel des conditions d utilisation du médicament, afin d assurer le bon usage du médicament. La création de cette catégorie de médicaments avait pour vocation de maîtriser les dépenses pharmaceutiques (27). Les critères d attribution du statut de médicament d exception ne sont pas établis 93. Ainsi, il est très difficile de se prononcer sur le caractère innovant de cette catégorie des médicaments. Dans l article (annexe I) Gridchyna I, Baumevieille M, Aulois-Griot M, Bégaud B. Les médicaments d exception : spécificité et rôle dans le cadre du bon usage des médicaments. Revue d Épidémiologie et de Santé Publique. Accepté sous réserve de modification. Nous avons analysé les médicaments d exception selon différents critères, dont les critères de SMR et d ASMR pour tenter de dégager la spécificité de cette catégorie de médicaments. Les critères de SMR et d ASMR sont susceptibles de décrire la nature innovante des médicaments (voire les réflexions infra). Le critère d ISP n a pas été pris en compte, car l expérience des études précédentes a montré le manque d informations disponibles sur ce critère. Les médicaments bénéficiant du statut de médicament d exception sont disponibles sur le site Meddispar qui est géré par l Ordre des pharmaciens 94. Les médicaments ayant le statut de médicament d exception en vigueur à la date du 20 avril 2011 ont été inclus dans l étude. Dans l analyse, la notion de médicament correspond au produit en nom de marque, sans distinction de présentations et de doses. Par exemple, nous avons considéré Aranesp (Darbépoétine alfa) comme un médicament d exception, bien qu il y ait 29 présentations différentes. Pour chaque médicament, nous avons recueilli les données suivantes : le nom de la spécialité, le nombre de présentations, la DCI, les indications ouvrant droit à la prise en charge et, le cas échéant, les catégories de restriction à la prescription : réservé à l'usage hospitalier (RH), à prescription hospitalière (PH), à prescription initiale hospitalière (PIH), à prescription réservée à certains médecins spécialistes (PRS), nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement (SP). La date d attribution du statut de médicament d exception a été 93 Article R du CSS. 94 Meddispar, < 56

57 également prise sur le site Meddispar, et ensuite, elle a été vérifiée dans les arrêtés publiés et disponibles via Legifrance 95. Nous avons utilisé la base de données sur les médicaments Thesorimed 96, pour recueillir le taux de remboursement, le code ATC, le statut du médicament (en sus, anciennement rétrocédable). Afin d identifier les médicaments génériques, nous avons utilisé le répertoire des médicaments génériques disponible sur le site de l ANSM (ex-afssaps). Les données concernant le niveau de service médical rendu (SMR) et de l amélioration du service médical rendu (ASMR) ont été recueillies à partir des avis de la Commission de la transparence disponibles sur le site de la Haute autorité de santé (HAS). Sur la base Thériaque 97, ont été recueillies les données relatives aux indications de l AMM, ainsi que le SMR et l ASMR pour les médicaments évalués avant octobre 2000, pour lesquels les avis de la Commission de la transparence n étaient pas disponibles sur le site de la HAS. Les montants remboursés relatifs à chaque médicament ont été recueillis à partir de la base de données MEDIC AM disponible sur le site internet de l assurance maladie ; elle fournit des informations détaillées sur les médicaments remboursés par le régime général 98. L analyse des critères de SMR et d ASMR a été effectuée en hypothèse maximale. En effet, les niveaux de SMR et d ASMR sont évalués par la Commission de la transparence pour chaque indication du médicament, donc certains produits peuvent avoir plusieurs niveaux. Pour l analyse, seul le niveau plus élevé d ASMR a été retenu, ainsi que le SMR correspondant. Les médicaments ont été classés selon leur niveau de SMR (important, modéré, faible) et d ASMR (de I à V). Nous avons comparé les indications de l AMM des médicaments avec les indications ouvrant le droit à la prise en charge. Ainsi, nous avons considéré que si les indications prises en charge sont plus restreintes que celles de l AMM, le médicament est «d indication précise». Par exemple, Caverject (Alprostadil) est indiqué dans le traitement symptomatique de la dysérection, mais il n est pris en charge que dans les troubles de l érection liés de manière causale à une atteinte organique médicale ou chirurgicale. 95 Legifrance, < 96 Thésorimed, < 97 Thériaque, < 98 MEDIC'AM , < 57

58 En ce qui concerne le caractère coûteux du médicament, son appréciation soulève des difficultés. En tenant compte d une décision du Conseil d État 99, l appréciation du coût des médicaments d exception doit prendre en considération non seulement le prix unitaire ou le coût du traitement journalier mais aussi l ensemble des conditions d administration de ce médicament, en particulier la durée du traitement et la nécessité de l associer à d autres médicaments. Cependant, l arrêté d inscription, ainsi que les autres sources disponibles ne mentionnent pas cette information. En conséquence, dans l étude, nous avons utilisé les montants annuels remboursés de chaque médicament afin d apprécier le coût de ce médicament pour l assurance maladie. Dans cette perspective, ont été calculées pour l année 2009 : la part des dépenses annuelles des médicaments d exception dans les dépenses totales de médicaments remboursables et la part des dépenses de chaque médicament d exception dans les dépenses totales de médicaments remboursables, ainsi que la part des dépenses de chaque médicament d exception dans les dépenses totales de médicaments d exception. Le statut de médicament d exception a été attribué à 56 médicaments, ce qui correspondait à 30 DCI. Parmi ces médicaments, il y avait 12 génériques et 3 biosimilaires. Les classes ATC de niveau II les plus représentées étaient : A04 (Antiémétiques et antinauséeux), H01 (Hormones hypophysaires, hypothalamiques et analogues), B03 (Préparations antianémiques), L03 (Immunostimulants) et L04 (Immunosuppresseurs). Les 12 génériques appartenaient à la classe A04 (Antiémétiques et antinauséeux) ; 2 biosimilaires étaient de classe B03 (Préparations antianémiques) et 1 de classe H01 (Hormones hypophysaires, hypothalamiques et analogues). En 2009, les médicaments d exception représentaient 7,73 % des dépenses de médicaments remboursables. Pour 4 médicaments d exception la part dans les dépenses de médicaments remboursables tendait vers 1 % chacun, tandis que pour 44 médicaments ce montant était inférieur ou égale à 0,1 %. Les 10 premiers médicaments d exception concentraient environ 80 % des remboursements des médicaments d exception (Tableau 2). 99 Conseil d État, 1 octobre 2004, n , Laboratoire GLAXOSMITHKLINE, < =1&querytype=advanced&NbEltPerPages=4&Pluriels=True&dec_id_t=259780>, consulté le 12 octobre

59 Tableau 2. Les 10 médicaments d exception les plus remboursés, en 2009 Nom de médicaments Part dans le remboursement des médicaments d'exception Enbrel (etanercept) 14,33 % Humira (adalimumab) 13,23 % Lucentis (ranibizumab) 11,16 % Aranesp (darbepoetine alfa) 10,36 % Avonex (interferon bêta-1a) 6,81 % Neorecormon (epoetine bêta) 6,63 % Eprex (epoetine alfa) 5,73 % Copaxone (glatiramere) 4,34 % Rebif (interferon bêta-1a) 3,65 % Genotonorm (somatropine) 3,51 % Total 79,74 % Seul 1 médicament d exception avait le statut de médicament orphelin ; et 4 avaient bénéficié précédemment d une ATU (Autorisation temporaire d utilisation). Parmi les médicaments d exception, 10 avaient également le statut de médicament «en sus» et 3 avaient été rétrocédés à une période antérieure. En ce qui concerne leurs conditions de prescription, 33 médicaments d exception étaient soumis à prescription restreinte. Par ailleurs, suite au décret de 2004 et à l instauration de deux nouvelles catégories de restriction à la prescription (PH et PRS), 27 médicaments ont été classés dans ces nouvelles catégories de prescription. En ce qui concerne les critères d évaluation des médicaments, tels que le SMR et l ASMR, la majorité des médicaments d exception (51) ont eu un SMR important, 4 médicaments, un SMR modéré et 1 un SMR faible. Le niveau d ASMR de I à III a été attribué à 24 médicaments. 59

60 La majorité des médicaments d exception (42) avait un ticket modérateur, ce qui implique qu une partie de la dépense est supportée par le patient. Seuls 5 médicaments d exception présentaient une restriction des indications pour le remboursement par rapport aux indications mentionnées dans l AMM. Si on considère l ensemble des médicaments d exception, ils couvraient 15 groupes d indications. Par ailleurs, 48 médicaments étaient indiqués dans 7 états pathologiques : nausées et vomissements (16), hypopituitarisme, syndrome de Turner (11), anémies (7), sclérose en plaques (4), polyarthrite rhumatoïde (4), dysfonctionnement érectile (3), rétinopathies et dégénérescence maculaire (3). Les médicaments d exception occupent une place importante dans les dépenses de l assurance maladie. Cependant, à 80 % ces dépenses sont engagées par 10 médicaments. La majorité des médicaments d exception n engage pas de dépenses élevées pour l assurance maladie. En ce qui concerne les dépenses des médicaments d exception, elles ont évolué ces dernières années, tout comme les dépenses globales des médicaments remboursables ont progressé (69). Les 8 classes ATC de niveau II des médicaments d exception sont également les classes les plus vendues (en valeur) en officine, en Par ailleurs, le taux de croissance de la classe L04 dépasse 10 % ; ce sont Enbrel (etanercept) et Humira (adalimumab) qui ont le plus contribué à cette croissance (70). Les 7 médicaments d exception les plus remboursés, en 2009, figurent également parmi les 50 premiers médicaments les plus vendus (en valeur) en officine. Parmi ces 7 médicaments, 5 sont également considérés comme médicaments coûteux et innovants dans le cadre du financement des médicaments à l hôpital. Toutefois, on peut se demander si seules les indications économiques motivent l attribution du statut de médicament d exception. Bien que la majorité des médicaments d exception aient un ticket modérateur, 35 médicaments pouvaient être remboursés à 100 %, car ils étaient indiqués dans le traitement d une affection de longue durée (ALD) 100. Il s ensuit, qu en réalité, seulement 7 médicaments d exception avaient un ticket modérateur. Dans la plus part des cas, les médicaments étaient pris en charge par l assurance maladie globalement. Les dépenses des ALD concentraient près de 65 % des remboursements de régime général de l assurance maladie. La moitié de ces 100 Décret n du 19 janvier 2011 portant actualisation de la liste et des critères médicaux utilisés pour la définition des affections ouvrant droit à la suppression de la participation de l'assuré. JORF du 21 janvier

61 dépenses en ville sont consacrées aux médicaments (71). Le texte prévoit que le statut de médicament d exception est réservé aux médicaments particulièrement coûteux et d indications précises. Si l indication précise est considérée comme celle prise en charge par l assurance maladie, ce qui implique une restriction des indications par rapport à celles autorisées par l AMM, une minorité de médicaments d exception avaient des indications précises. En outre, à 85 % les médicaments d exception sont réservés à 7 groupes d indications, par conséquent ce sont des médicaments qui visent un groupe limité de maladies. La Commission de la transparence a attribué un SMR faible à un seul médicament d exception, Andractim (androstanolone). Presque la moitié des médicaments d exception se sont vus reconnaitre une ASMR de niveau I à III. Plus de la moitié des médicaments d exception était soumise à prescription restreinte. De ce point de vue, l attribution du statut de médicaments d exception pouvait avoir pour objectif la poursuite de préoccupations de santé publique. En effet, pour cette catégorie de médicaments l inscription sur la liste des médicaments remboursables est accompagnée de la FIT qui rappelle leurs modalités d utilisation Cette préoccupation sanitaire est également reflétée dans la procédure d attribution du statut de médicament d exception. Suite à l évaluation du médicament, la Commission de la transparence rend un avis scientifique sur l inscription du médicament sur la liste des médicaments remboursables. Il est prévu que, dans son avis, la commission préconise l attribution du statut de médicaments d exception. Or, son évaluation repose sur des critères sanitaires et est dépourvue de considération économique (72), il s ensuit que les préoccupations sanitaires sont à l origine de l attribution de statut de médicament d exception. Sur le plan réglementaire, préoccupations sanitaires et préoccupations économiques liées à un médicament sont, en principe, régies par deux catégories de textes différents, l un relatif à la prescription restreinte des médicaments, l autre régissant les médicaments d exception. On observe une volonté de distinguer les problématiques sanitaires et économiques. Cependant, comme le montre l analyse des médicaments d exception, ces deux notions s entrelacent et ne peuvent pas être traitées distinctement. En somme, eu égard aux caractéristiques mises en évidence dans cette étude, les médicaments d exception ne possèdent aucune spécificité. Dans la majorité des cas, ils ne sont pas 61

62 d indications précises et n engagent pas de dépenses élevées pour l assurance maladie. Néanmoins, à la vue des résultats de l analyse des critères de l innovation, cette catégorie de médicaments peut être considérée comme une catégorie des médicaments innovants. En conclusion, la notion d innovation en matière de médicaments est très complexe. La définition universelle applicable à différents niveaux et renfermant différents points de vue est discutable. Selon les approches retenues dans l analyse, au niveau communautaire, nous allons considérer les médicaments orphelins, les médicaments pédiatriques et les médicaments de thérapie innovante comme les catégories de médicaments potentiellement innovants. En France, au niveau national, les médicaments bénéficiant d une ATU, les médicaments inscrits sur la liste en sus ou sur la liste de rétrocession, ainsi que les médicaments ayant le statut de médicaments d exception sont considérés comme les catégories renfermant les médicaments potentiellement innovants. 62

63 II. Les politiques de l Union européenne et de la France dans le domaine des médicaments innovants La recherche et le développement de nouveaux médicaments sont des processus coûteux et risqués. L Union européenne (A) et la France (B) mènent une politique pour inciter l investissement dans la recherche de l innovation. A. La politique de recherche et de développement des médicaments innovants au niveau communautaire En 2000, au sommet de Lisbonne, le Conseil européen a défini les objectifs stratégiques afin de rendre l Europe plus compétitive et dynamique. Pour cela, un seuil d au moins 3 % d investissement en recherche et développement a été fixé. Afin d atteindre ce but, la Commission européenne promeut, encourage et soutient les efforts de recherche et de développement technologique de haute qualité des entreprises 101. L Union européenne dispose de programmes en matière de développement de l innovation (1). En plus, l Agence Européenne des Médicaments œuvre activement dans le domaine des médicaments innovants (2,3) 1. La politique de l Union européenne en matière d innovation En matière d innovation, l Union européenne dispose de trois outils importants : le programme-cadre pour la compétitivité et l innovation (CIP) 102 (a), le septième programmecadre pour la recherche et le développement (7 e PC) 103 (b) et l Initiative en matière des médicaments innovants (IMI) (c). a) Le programme-cadre pour la compétitivité et l innovation (CIP) Ce programme est destiné à soutenir la compétitivité et l innovation en contribuant ainsi à rendre plus compétitive l économie de l Union européenne prise dans son ensemble. Le 101 Traité sur l Union Européenne et Traité instituant la Communauté Européenne. JOUE du 29/12/ Décision n 1639/2006/CE du Parlement européen et du Conseil du 24 octobre 2006 établissant un programme-cadre pour l innovation et la compétitivité ( ). Publiée au JOUE n L 310/15 du 9 novembre Décision n 1982/2006/CE du Parlement européen et du Conseil du 18 décembre 2006 relative au septième programme-cadre de la Communauté européenne pour des actions de recherche, de développement technologique et de démonstration ( ). JOUE n L 412/1 du 30 décembre

64 programme-cadre pour la compétitivité et l innovation (CIP) est principalement destiné aux petites et moyennes entreprises (PME). Couvrant la période 2007 à 2013 et doté d un budget global de 3,621 milliards d euros, le CIP se décline en trois programmes spécifiques 104 : le programme pour l innovation et l esprit d entreprise Dans le cadre de ce volet du CIP, les PME ont un accès facilité au crédit, et à un éventail de service gratuit pour devenir plus compétitives (par exemple, des conseils dans le domaine de la propriété intellectuelle ou en cas d expansion de l entreprise vers les autres pays). Ce programme encourage également la création de réseaux transnationaux des différents acteurs pour assurer des échanges de bonnes pratiques en matière d innovation. le programme d appui stratégique en matière de technologies de l information et de la communication Ce programme finance différentes actions dans le domaine des technologies de l information et de la communication, notamment dans les domaines de la santé, les personnes âgées et l insertion ; des bibliothèques numériques ; de services public ; de l énergie et de la mobilité intelligente ; de l évolution d Internet. le programme Énergie intelligente pour l Europe Ce programme finance différents types de projet en matière énergétique à travers des appels d offre (par exemple, le soutien aux villes pour développer des transports plus propres et plus efficaces sur le plan énergétique). Le CIP se termine le 31 décembre Les consultations sur le programme confirment que le maintien d un programme de l Union pour soutenir les PME et créer un environnement favorable aux entreprises fait l objet d un large consensus. La Commission a présenté une proposition d un nouveau programme pour la compétitivité des entreprises et les PME (COSME) pour la période et doté d un budget global de 2,5 milliards d euros 105. Les objectifs de COSME sont les suivants : faciliter l accès des PME aux financements, créer 104 CIP, < consulté le 11 juillet Proposition de règlement du Parlement européen et du Conseil établissant un programme pour la compétitivité des entreprises et les petites et moyennes entreprises ( ), n 2011/0394, < consulté le 11 juillet

65 un environnement favorable à la création et à la croissance des entreprises, encourager l esprit d entreprise en Europe, renforcer la compétitivité durable des entreprises, aider les PME à opérer en dehors de leurs pays d origine. D après les prévisions, COSME devrait entraîner une croissance du PIB de l Union européenne de 1,1 milliard d euros par an 106. Après son adoption, ce programme doit débuter le 1 e janvier b) Le septième programme-cadre pour la recherche et le développement (7 e PC) Depuis 1984, la politique de recherche et de développement technologique de l Union européenne se base sur des programmes-cadres pluriannuels. Le septième programme-cadre pour la recherche et le développement est complémentaire au programme-cadre pour la compétitivité et l innovation. Ce programme-cadre vise à renforcer les bases scientifiques et technologiques de l industrie européenne, à favoriser la compétitivité internationale et à promouvoir la recherche. Le 7 e programme-cadre est mis en place pour une période de sept ans ( ) et est doté d un budget total de plus de 50 milliards d euros. Pour une grande partie, ce budget est destiné à financer les acteurs de la recherche dans toute l Europe, mais aussi hors de l Europe. Les subventions sont accordées sur la base d appels à proposition et d une procédure d examen par les experts. Les projets financés doivent présenter une valeur ajoutée européenne, c est-à-dire avoir un caractère transnational. Le 7 e programme-cadre est structuré autour de cinq programmes spécifiques 107 : La coopération Ce programme vise à favoriser la collaboration transnationale dans les recherches des dix domaines thématiques suivants : la santé ; l alimentation, l agriculture et la biotechnologie; les technologies de l'information et de la communication; les nanosciences et nanotechnologies ; les matériaux et les nouvelles technologies de production ; l énergie; l environnement (changements climatiques inclus); les transports (y compris l aéronautique); les sciences socio-économiques et humaines; la sécurité et l espace. Les idées 106 CIP, < consulté le 11 juillet Cordis, septième programme-cadre, < consulté le 11 juillet

66 Ce programme soutient les recherches exploratoires dans différents domaines de la science et de la technologie, y compris les sciences socio-économiques et les sciences humaines. Dans le cadre de ce programme, la coopération transnationale n est pas obligatoire et la subvention est accordée sur la base de l excellence scientifique. Les personnes Ce programme vise à soutenir la mobilité et le développement de la carrière des chercheurs au niveau européen et au niveau international. Les capacités Ce programme a pour but de développer les infrastructures de recherche dans les régions les moins performantes, de former des pôles régionaux de recherche et d investir davantage au profit des PME. La recherche nucléaire Ce programme finance des projets qui visent la recherche sur l énergie de fusion et la fission nucléaire et la radioprotection. c) L Initiative en matière de médicaments innovants (IMI) L Initiative en matière de médicaments innovants est issue d une plateforme technologique européenne qui a été lancée en juin 2004, lors du 6 e programme-cadre FP6 (6th Framework Programme for Research). Pourtant, ce n est qu en décembre 2007, que le Parlement Européen et le Conseil Européen ont adopté un règlement portant sur l initiative en matière de médicaments innovants et elle n est devenue opérationnelle qu en Le budget total de l IMI pour 10 ans est de 2 milliards d euros, financé par la Commission européenne et par les entreprises pharmaceutiques membres de l EFPIA (European Federation of Pharmaceutical Industry and Associations) à parts égales. L Initiative en matière de médicaments innovants (IMI) est une initiative unique par son ampleur permettant une collaboration paneuropéenne entre un grand nombre d acteurs publics et privés (les grandes entreprises pharmaceutiques, les petites et moyennes entreprises du secteur, les autorités règlementaires, les universités et les associations de patients). Son 66

67 objectif est d accélérer la découverte et le développement de médicaments et de renforcer la compétitivité de l Europe dans le secteur biopharmaceutique. L instrument de l IMI est l Agenda de recherche stratégique (Strategic research Agenda, SRA). Dans son premier agenda, l initiative a établi quatre piliers sur lesquels elle a fondé son travail : l amélioration de la prédictivité de la sécurité des médicaments, l amélioration de la prédictivité en matière d efficacité (pharmacologie prédictive, identification et validation de biomarqueurs, recrutement des patients, appréciation du rapport bénéfices/risques par les autorités), la gestion de la connaissance (technologie de l information), l enseignement et l information. Dans son Agenda de recherche stratégique, l IMI a indiqué plusieurs domaines prioritaires de recherche, dont le cancer, les maladies du cerveau, les maladies inflammatoires, les maladies métaboliques, les maladies infectieuses, le développement des biomarqueurs et de biobanques. Autour des quatre piliers établis, l IMI a développé des recommandations précises, pour orienter des objectifs pluriannuels de recherche sur lesquels se basent les appels à projets. L Agenda de recherche a été conçu comme un document évolutif qui peut être mis à jour. Comme la science se développe très vite, avec le temps apparaissent de nouveaux goulots d étranglement non identifiés précédemment, et, par ailleurs, les projets apportent des réponses à un certain nombre de problématiques. En conséquence, l agenda de recherche a été revu en 2011 (73). Suite à cette révision, les quatre piliers de recherche ont été remplacés par les sept champs de recherche (Areas of Research Interest) suivant : Les patients Les programmes de recherche de médicaments doivent clairement se focaliser sur les besoins des patients. L IMI collabore avec des associations des patients pour renforcer le rôle des patients, lors de la recherche et du développement des médicaments. L efficacité des médicaments 67

68 Actuellement l industrie pharmaceutique doit savoir démontrer le bénéfice médical du produit, ainsi que sa valeur économique. Dans ce contexte, les nouvelles méthodes d évaluation de l efficacité des médicaments (par exemple, la mise en place précoce des études observationnelles), ainsi que le développement de nouvelles technologies qui améliorent l efficacité des médicaments (par exemple, les systèmes de délivrance ciblée des médicaments) représentent un défi significatif. La gestion des connaissances Dès le début, l'imi souligne l importance du développement d infrastructures de gestion des connaissances pour assurer une intégration effective des données générées dans le cadre et hors cadre de ses projets. L IMI se concentre sur le développement de bonnes pratiques de partage des données, ainsi que sur la stabilité des bases de données et des biobanques créées dans le cadre de ses projets. Les stratégies en recherche et développement En dépit du changement de concept dans la recherche de médicaments présentant actuellement une chaine sophistiquée (gène, cible, sélection, optimisation, candidat préclinique), le taux d échec dans le développement reste élevé. En conséquence, il est important de mieux comprendre l étiologie de la maladie, de mieux sélectionner les patients, de développer des outils pour identifier des médicaments efficaces à un stade précoce. En plus, le domaine de la prévision de la sécurité des médicaments continue à occuper une place importante dans les recherches de l IMI. Le développement du cadre de régulation Une régulation cohérente est nécessaire pour assurer le développement et la recherche de nouveaux médicaments. Les outils et les techniques Dans le domaine de la santé les méthodes et les outils de recherche évoluent constamment. L un des objectifs de l IMI consiste en l identification et en l utilisation de nouveaux outils et techniques de recherche. Les sciences de la communication 68

69 Cet élément est une interprétation plus large du pilier «enseignement et information» du SRA antérieur. Selon l IMI, une amélioration de la communication renforcera la position de la communauté européenne scientifique dans le monde. Les domaines prioritaires de recherche établis par l agenda de recherche précédent demeurent en place. Pour autant, le nouvel agenda de recherche stratégique établit huit nouveaux domaines prioritaires autour de ses nouveaux champs de recherche : le renforcement des recherches dans le domaine de la pharmacogénétique et de la taxonomie des maladies, le renforcement des recherches dans le domaine des maladies orphelines et des thérapies destinées à traiter des groupes spécifiques des patients (personnes âgées, enfants), l adaptation d une approche de la biologie systématique dans la recherche des médicaments, l interaction pharmacologique au niveau moléculaire, le développement de substances actives, le développement de formes pharmaceutiques innovantes, l utilisation des cellules souches dans le développement des médicaments, l intégration des techniques d imagerie dans le développement des médicaments. Les premiers projets de l IMI ont été lancés en Certains de ces projets ont déjà produit des résultats (74). À titre d exemple, le projet «Europain» a contribué à une meilleure compréhension du mécanisme des douleurs chroniques et a identifié de nouvelles cibles potentielles dans le traitement de la douleur. Dans le cadre du projet «Newmeds» ont été ressemblées des données permettant la création de la plus grande base de données des études portant sur la schizophrénie. Cette dernière regroupe des informations concernant patients de 67 études à travers 25 pays. Dans l étude «Summit», les chercheurs ont développé des méthodes d identification des patients présentant un risque élevé de développer des complications diabétiques. Quant aux projets etox, Safe-T, Marcar, ils ont contribué à améliorer la prédictivité de la sécurité des médicaments. D autres projets avaient pour but d améliorer l éducation et la formation des professionnels dans le secteur pharmaceutique. Par exemple, dans le cadre du projet «SafeSciMET» a été élaboré un Master européen sur les sciences avancées de la sécurité des médicaments 69

70 (European Master s degree for Advanced Safety Sciences for Medicines) à l université de Copenhague. Le projet «PharmaTrain» a permis de lancer, en automne 2010, un programme de formation sur les Sciences intégrées du développement des médicaments (Education and Training programmes on Integrated Drug Development Sciences). Dans le cadre du projet «Eu2P» ont été mis en place des programmes de Certificat, de Master et de Doctorat dans le domaine de la Pharmacovigilance et de Pharmacoépidémiologie (Certificate, Master and PhD programme in pharmacovigilance and pharmacoepidemiology). Les résultats des projets de l IMI sont encourageants. Néanmoins, son succès à long terme dépend de ses capacités de gérer des projets, de choisir des sujets de recherche pertinents pour tous les acteurs, de trouver des accords sur la propriété intellectuelle (75). 2. Politique de l EMA en matière de médicaments innovants L EMA mène une politique active en matière de médicaments innovants. L Agence élabore une feuille de route (a) qui est perçue comme un outil efficace pour identifier et développer des champs émergents en matière de médicaments innovants (76). Également pour soutenir l innovation en matière des médicaments, l EMA a établi un groupe multidisciplinaire, l Innovation Task Force (ITF) qui se concentre sur les thérapies et les technologies émergentes (b). L EMA joue aussi un rôle important lors du développement des médicaments (c). a) Feuille de route Dans sa feuille de route, l EMA a établi les trois champs stratégiques sur lesquels elle va se focaliser dans les prochaines années (14) : Aborder les besoins de santé publique L EMA préconise d'aborder les besoins de santé publique en favorisant le développement des médicaments dans les domaines dont les besoins médicaux ne sont pas satisfaits (particulièrement le développement de nouveaux antibiotiques), et de médicaments destinés à traiter les maladies négligées et les maladies orphelines. Pour remédier à cette situation, l EMA prévoit une approche holistique de la recherche de solutions, qui peut comprendre l utilisation de nouveaux critères de jugement, de nouveaux modèles d étude et une utilisation plus appropriée de l évaluation accélérée des médicaments. 70

71 Aussi, elle prône l identification des lacunes dans le développement des médicaments, en établissant une liste des besoins médicaux prioritaires. Pour établir cette liste, l Agence recommande une consultation publique préalable. Elle prévoit de prendre en considération les besoins des personnes âgées lors du développement, de l évaluation et du suivi post-amm des médicaments, ainsi que de lancer des initiatives favorisant le développement des antibiotiques. Pour mieux aborder les défis liés aux médicaments de thérapie innovante et du concept de la médecine personnalisée, l Agence envisage de continuer à concentrer l expertise scientifique et l adaptation du cadre réglementaire aux nouvelles technologies. Faciliter l accès aux médicaments Malgré les efforts importants réalisés, très peu de médicaments sont reconnus comme vraiment innovants. Pour remédier à cette situation, l EMA propose de renforcer l implication des différentes parties prenantes (entreprises pharmaceutiques, universités, associations de patients) dans le processus de recherche et de développement et d améliorer le conseil scientifique et le dialogue précoce. L EMA envisage également d étudier les possibilités de rendre accessibles au public les informations scientifiques issues de processus non réussis du développement de médicaments. Selon l Agence, cette information permet d éviter la redondance et la répétitivité des efforts. L EMA souhaite lancer un débat sur le concept d AMM progressive, pour les médicaments qui ne bénéficient pas d une AMM conditionnelle ou qui ne peuvent pas être mis sur le marché dans des circonstances exceptionnelles. Ce concept sous-entend une utilisation du médicament dans une population bien définie de patients répondants au traitement et qui, suite aux données d utilisation en vie réelle, peut être étendue. Assurer une utilisation sûre et rationnelle des médicaments Pour assurer une utilisation sûre et rationnelle des médicaments, l EMA envisage une meilleure prise de décision en renforçant les preuves sur lesquelles se base la décision dans la phase post-amm. Elle a aussi pour ambition de devenir le lieu de référence de l information sur les médicaments. 71

72 b) L Innovation Task Force (ITF) L Innovation Task Force est un groupe multidisciplinaire qui fédère les compétences sur différents champs (qualité, sécurité, efficacité, pharmacovigilance, conseil scientifique, médicaments orphelins, affaires réglementaires). Parmi les objectifs d ITF figurent l établissement d une plateforme pour le dialogue précoce avec les parties intéressées, l anticipation des besoins en matière d expertise spécialisée. Les champs d activité d ITF comprennent les thérapies et les technologies émergentes pour lesquels l EMA manque encore de l expérience. L ITF travaille sur l échange d information et sur le développement d un réseau interne de l EMA et d un réseau externe européen de spécialistes pour maintenir l expertise de l EMA dans ces nouveaux domaines de recherche 108. c) Impact de la politique Malgré ces démarches, l Europe n a pas encore retrouvé sa place de leader dans le domaine de la recherche et du développement. Les résultats du dernier tableau de bord européen de l innovation indiquent une réduction de l écart entre l Union européenne, le Japon et les États-Unis. En 2008, le niveau de performance européen était inférieur de 28 % par rapport à celui des États-Unis et de 38 % par rapport à celui du Japon, tandis qu en 2005 le même indicateur était à 40 % et à 44 % respectivement. L Europe devance les États-Unis en nombre de diplômes en sciences et ingénierie, en nombre d emplois dans l industrie des hautes et moyennes technologies, ainsi qu en marques, dessins et modèles 109. Selon ces nouvelles données, les États Unis continuent d être meilleurs, notamment, dans la collaboration publicprivé. Le Japon est plus performant par rapport à l Union européenne dans les dépenses en recherche et développement et dans le dépôt de brevet. Le tableau de bord européen de l innovation classe les pays de l Union européenne en quatre groupes, en fonction d un indice de synthèse de l innovation 110 : 108 Innovation Task Force, < C0b01ac05800ba1d9>, consulté le 13 juillet European Innovation Scoreboard Disponible sur < Consulté le 18 mai Innovation Union Scoreboard 2011, < consulté le 17 juillet

73 les champions de l innovation (Suède, Finlande, Danemark, Allemagne), dont les performances sont largement supérieures à la moyenne des 27 pays de l Union européenne ; les pays suiveurs (Autriche, Belgique, Chypre, Estonie, France, Irlande, Luxembourg, Pays Bas, Slovénie, Royaume-Uni) dont les performances sont moins importantes, mais néanmoins supérieures à la moyenne des 27 pays de l Union européenne ; les innovateurs modérés (République Tchèque, Grèce, Hongrie, Italie, Malte, Pologne, Portugal, Slovaquie, Espagne) dont les performances sont inférieures à la moyenne des 27 pays de l Union européenne ; les innovateurs modestes (Bulgarie, Lettonie, Lituanie, Roumanie) qui améliorent leurs performances dans le domaine de l innovation, bien que celles-ci restent largement inférieures à la moyenne des 27 pays de l Union européenne. Dans l ensemble ce sont les innovateurs modestes qui présentent la croissance la plus rapide (même si un peu ralenti depuis dernières deux ans), tandis que les champions de l innovation enregistrent la croissance la plus lente. Concernant le secteur pharmaceutique européen, il est l un des plus importants à la fois pour la santé de ses citoyens et pour le bien-être de son économie. En Europe, l industrie pharmaceutique fait partie des secteurs les plus performants, avec près de emplois. Elle représente 18 % des dépenses totales de recherche et de développement de l Union européenne et environ 5 % de sa valeur ajoutée manufacturière, avec une balance commerciale positive de 43,5 milliards d euros. L avenir de ce secteur est prometteur avec les technologies émergentes, telles que la biotechnologie 111. Cependant, l industrie pharmaceutique européenne est confrontée à un certain nombre de défis importants, comme le manque d attractivité du secteur pour l investissement et la détérioration de sa position concurrentielle. Entre 1990 et 2008 les investissements dans la R&D, aux États-Unis, ont été multipliés par 5,6 contre 3,5 en Europe. De plus, aujourd hui, il y a une grande concurrence avec les pays émergents, qui se manifeste par la fermeture des sites de R&D en Europe au profit des sites asiatiques. Entre 2001 et 2006, en Europe, 18 sites de recherche ont été fermés et seulement Magazine entreprises & industrie du 4 avril

74 ouverts, tandis qu en Asie un seul centre a été fermé et 14 autres ont été ouverts. Aux États- Unis cette proportion reste positive, mais l écart est très étroit : 6 sites ouverts contre 5 fermés. En 2011, les pays d Amérique du Nord représentaient 40,6 % du marché mondial du médicament, l Europe 28,8 % 112. Selon les données d IMS Health, 66 % des ventes des nouveaux médicaments lancés entre 2004 et 2008 ont eu lieu sur le marché américain, tandis que cette part pour le marché européen est de 26 %. 3. La politique de l Union européenne dans le domaine des médicaments innovants a) La politique en matière de recherche sur les maladies rares et les médicaments orphelins La politique en matière de médicaments orphelins comprend le regroupement de l expertise dans le domaine des maladies rares à travers l encouragement de la création de centres de référence et d un réseau européen de centres de références. Étant donné que les connaissances et les expertises en matière de maladies orphelines sont souvent limitées au niveau national, le regroupement de celles-ci au niveau européen est particulièrement utile. Depuis 2000, un réseau d experts a été mis en place pour assister le Comité des médicaments orphelins de l EMA. Plus de 350 experts (cliniciens, pharmacologues, épidémiologistes, scientifiques) font partie de ce réseau (77). En 2009, le Conseil européen a recommandé aux États-membres de recenser les centres d expertise en matière de maladies rares sur l ensemble de leur territoire ou le cas échéant de soutenir leur création. Il prône également la participation de ces centres d expertises aux réseaux européens de référence. Selon le Conseil européen, «une mise en commun de l'expertise au niveau européen est donc primordiale pour garantir aux patients atteints d'une maladie rare l'égalité d'accès à des informations précises, à un diagnostic juste et établi en temps voulu et à des soins de qualité élevée» (78). En raison de l existence d un grand nombre de maladies orphelines (de à (79)), les centres d expertise pour toutes les maladies rares ne peuvent pas être installés dans un 112 Marché mondial, < consulté le 15 août

75 pays. C est pourquoi, le réseau des centres de référence permet de mutualiser les actions de lutte contre les maladies rares, et il peut servir de plateforme pour regrouper les achats de produits et à l avenir coordonner des soins en matière de maladies rares au niveau européen (80). Depuis 20 ans les recherches portant sur les médicaments orphelins sont soutenues au titre de programmes-cadres pour la recherche et le développement (voir supra) (81). Dans le cadre du 5 e programme-cadre ( ) les recherches en matière de maladies orphelines concernaient différents domaines scientifiques et cliniques : génétique, neurologie, immunologie, oncologie, mycologie, maladies infectieuses, néphrologie, dermatologie. Au total, 64 millions d euros ont été accordés à 47 projets (77). L une des sept thématiques du 6 e programme-cadre ( ) a été concentrée sur les sciences de la santé, le génome et la biotechnologie pour la santé. Cette thématique visait à soutenir les recherches multidisciplinaires explorant le génome humain. Dans ce programme, les études translationnelles ont été encouragées et 59 projets portant sur les maladies rares ont été financés avec un budget total de 230 millions d euros (82). En matière de maladies rares, le 7 e programme-cadre ( ) se concentre sur les études qui visent à éclairer l évolution naturelle de la maladie ou sa physiopathologie. Aussi, le développement de traitement préventif ou curatif, ainsi que les outils diagnostiques sont encouragés. Les projets subventionnés doivent contribuer à mobiliser des compétences dans le but d éclairer les mécanismes d évolution des maladies rares ; de tester de nouveaux traitements et diagnostics pour atténuer l impact négatif de la maladie sur les patients et leurs familles. Au début de l année 2010, au total 20 projets ont été financés avec un budget de 75 millions d euros (82). b) La politique en matière de recherche sur les médicaments pédiatriques La réglementation pédiatrique prévoit trois instruments pour améliorer les recherches en matière de médicaments pédiatriques : un financement communautaire pour la recherche sur les médicaments et substances actives non couverts par un brevet ou un certificat de protection supplémentaire 113, la création d un inventaire des besoins thérapeutiques dans la 113 Article 40 du Règlement 1901/2006 précité. 75

76 population pédiatrique 114, et la création d un réseau européen dans la réalisation d études sur la population pédiatrique 115. Les financements sur la recherche de médicaments non couverts par un brevet ou un certificat complémentaire de protection dans le but de l obtention d une autorisation de mise sur le marché en vue d un usage pédiatrique sont accordés dans le cadre du programme-cadre pour la recherche et le développement (83). Pour recevoir un financement, une étude doit répondre aux besoins prioritaires établis par l EMA (Priority list of off-patent medicines). Ensuite, deux critères de sélection sont appliqués : les caractéristiques de la maladie en termes de gravité et d absence d alternative thérapeutique, et l intérêt thérapeutique des études (84). En décembre 2010, un inventaire des besoins thérapeutique a été établi par le comité pédiatrique de l EMA 116. Cet inventaire permet de déterminer des priorités de recherches. Lors de l établissement de l inventaire, le comité a tenu compte de la prévalence des affections, de la gravité et de la disponibilité de traitements alternatifs et de leur profil de sécurité et d efficacité 117. Le réseau européen pour la réalisation d études dans la population pédiatrique (European Network of Paediatric Research at the European Medicines Agency, Enpr-EMA) 118 a été mis en place en 2008 ; en 2010 ce réseau comprenait 38 membres. L objectif de ce réseau européen est de coordonner les études relatives aux recherches de médicaments pédiatriques, de rassembler des compétences scientifiques et administratives au niveau européen pour éviter la redondance des études dans les populations pédiatriques. c) Politique en matière de recherche sur les médicaments de thérapie innovante Les recherches sur les médicaments de thérapie innovante sont soutenues dans le cadre de programme d Initiative en matière des médicaments innovants (voir supra). 114 Article 43 du Règlement 1901/2006 précité. 115 Article 44 du Règlement 1901/2006 précité. 116 Pediatric needs, < p&mid=wc0b01ac a1>, consulté le 16 juillet Article 43 du Règlement 1901/2006 précité. 118 European Network of Paediatric Research at the European Medicines Agency, < jsp&mid=wc0b01ac05801df74a>, consulté le 16 juillet

77 B. La politique de recherche et développement des médicaments innovants en France Pour stimuler la recherche et le développement, la France a mis en place des avantages fiscaux pour soutenir les entreprises et a mobilisé les réseaux des acteurs économiques et académiques (1). Ella a aussi développé des conseils scientifiques en matière de développement de médicaments innovants délivrés par l autorité compétente (2). 1. Les dispositifs fiscaux incitatifs pour l investissement en recherche et développement et la politique des pôles de compétitivité Le crédit d impôt recherche (CIR) est un dispositif fiscal incitatif pour l investissement en recherche et développement qui permet d accroître la compétitivité des entreprises en soutenant leur effort en recherche et développement. Le crédit d impôt recherche est égal à 30 % des dépenses de recherche et développement d une année dans la limite de 100 millions d euros ; puis 5 % des dépenses réalisées au-delà, sans plafond. Entre 2008 et 2010, le nombre de déclarants de CIR a augmenté de 80 % pour atteindre près de , générant un crédit d impôt de 5,05 milliards d euros. Le taux de financement par le CIR est beaucoup plus favorable pour les petites entreprises. La pharmacie est le deuxième grand secteur déclarant pour le CIR (85). Ce dispositif est complété par la création de mesures spécifiques telles que le statut de Jeunes Entreprises Innovantes (JEI) et des pôles de compétitivité (Encadré 3). 77

78 Encadré 3. Mesures spécifiques d incitation à la recherche et au développement Les entreprises nouvelles qui réalisent des opérations de recherche se voient reconnaître le statut de jeune entreprise innovante (JEI) pendant leur huit premières années d existence, ce qui leur permet de bénéficier d une exonération d impôt sur le revenu ou d impôt sur les sociétés à raison des bénéfices réalisés au titre des trois premiers exercices ou périodes d imposition bénéficiaires. En outre, les bénéfices réalisés au titre des deux exercices ou périodes d imposition bénéficiaires suivant cette période d exonération totale ne sont imposés qu à hauteur de 50 %. Les JEI bénéficient également pendant sept ans d une exonération de taxe foncière sur les propriétés bâties pour les immeubles dont elles sont propriétaires et d une exonération de taxe professionnelle de la même durée sur délibérations des collectivités territoriales ou de leurs établissements publics de coopération intercommunale dotés d une fiscalité propre. L entreprise implantée dans la zone de recherche et de développement d un pôle de compétitivité et qui participe à un projet de recherche et de développement agréé peut bénéficier de plusieurs allègements d impôts, au titre desquels : une exonération totale d impôt sur les bénéfices pour les résultats des trois premiers exercices bénéficiaires, puis à hauteur de 50 % au titre des deux exercices bénéficiaires suivants ; une exonération totale de l imposition forfaitaire annuelle pendant une durée maximale de cinq ans ; et une exonération pendant cinq ans de taxe foncière sur les propriétés bâties et de taxe professionnelle sur délibérations des collectivités territoriales et des établissements publics de coopération intercommunale à fiscalité propre. Source : Jégou J-J. Rapport sur la taxation de l'industrie du médicament. Sénat,

79 L approche politique des pôles de compétitivité réside dans la coopération effective de trois types d acteurs : entreprises, centres de recherche et organismes de formation autour de projets communs à fort contenu innovant et en valeur ajoutée. Par ailleurs, cette politique est en cohérence avec la proposition de développer une politique de coopération scientifique entre recherche publique et recherche privé émise par les industriels (86). Ces dispositifs augmentent l attractivité de la France dans le domaine de la recherche et sont unanimement salués par les acteurs (87). 2. Les conseils scientifiques en matière de développement des médicaments innovants délivrés par l autorité compétente Depuis 2010, la Haute autorité de santé organise des rencontres précoces qui permettent d anticiper les questions qui peuvent se poser lors de l évaluation du produit en vue du remboursement. Ces rencontres permettent aux laboratoires d intégrer les recommandations au stade clinique du développement. Une entreprise peut solliciter une rencontre, si son produit est en développement entre la phase II (réalisée) et la phase III (en cours d élaboration) et s il a un caractère potentiellement innovant. Le critère potentiellement innovant est défini par l un des deux éléments suivants : le médicament offre une nouvelle modalité de prise en charge, ou il apporte une réponse à un besoin non couvert. L industriel peut poser des questions générales, réglementaires, ainsi que celles portant sur le développement clinique (choix du comparateur, modalités d administration, critère de jugement, durée de survie, etc.). Ces rencontres sont optionnelles, confidentielles et non liantes (15). La loi sur la sécurité des médicaments 119 a subordonné l inscription d un médicament sur la liste des médicaments remboursables à la réalisation d essais cliniques contre les stratégies thérapeutiques existantes. Dans le cadre de cette nouvelle exigence, le dialogue précoce avec la HAS s avère indispensable. 119 Article 14 de la loi n du 29 décembre 2011 précitée. 79

80 Deuxième Partie : Analyse des textes juridiques spécifiques aux médicaments innovants 80

81 L Union européenne et la France disposent de mesures à travers lesquelles elles peuvent accélérer l accès aux médicaments innovants (I). Au niveau national, la France, dispose aussi de mesures de récompense des médicaments innovants, qui indirectement peuvent inciter le développement de cette catégorie de médicaments (II). 81

82 I. Les normes juridiques, outils d accélération de l accès aux médicaments innovants Dans le cas de maladies graves avec des besoins médicaux non satisfaits, le décideur 120 est prêt à accepter des incertitudes plus élevées sur le rapport bénéfices/risques du médicament (88). Les médicaments destinés à traiter ces affections peuvent disposer d un accès précoce au marché ; ainsi, les patients bénéficient du traitement prometteur plus tôt. Néanmoins, l accès précoce sous-entend une prise de risques plus importante quant à l efficacité et à la sécurité du médicament qui doit être anticipée (dans la mesure du possible) par le décideur (89). Il existe des procédures spécifiques de mise sur le marché pour accélérer l accès aux médicaments au niveau européen (A), ainsi qu au niveau national (B). A. Au niveau communautaire Au niveau communautaire, diverses mesures ont été adoptées pour gérer les différents types d incertitudes liées au médicament (90-92). Dès 1993, le règlement 2309/93 prévoyait une autorisation de mise sur le marché soumise à certaines obligations et délivrée, dans des circonstances exceptionnelles, pour des raisons objectives et vérifiables 121. Cette autorisation de mise sur le marché était réservée au cas où le demandeur ne pouvait pas fournir une information complète sur l efficacité et l innocuité du médicament pour des raisons de rareté des indications du produit ou de l état d avancement de la science ne permettant pas de présenter des renseignements complets ou pour des raisons de déontologie médicale interdisant le recueil de données. Ce type d AMM était délivré sous réserve d une réévaluation annuelle du rapport bénéfices/risques ; de la prescription médicale du médicament concerné et, le cas échéant, de son administration sous contrôle médical strict ; d une mention concernant l absence de renseignements suffisants sur le médicament dans la notice Dans notre travail, le terme décideur est un terme qui décrit l ensemble des agences nationales compétentes en matière d octroi d AMM (par exemple, ANSM en France, MHRA en Angleterre, etc.) ou européenne (EMA) et qui correspond au terme anglo-saxon regulator. 121 Article 13 du Règlement (CEE) 2309/93 précité. 122 Directive de la Commission 91/507/CEE du 19 juillet 1991 modifiant l annexe de la directive 75/318/CEE du Conseil relative au rapprochement des législations des États membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d essais des médicaments. JOCE n L 270/32 du 26 septembre

83 À partir des années 2000, on distingue deux types d AMM en fonction de la possibilité d obtenir des renseignements : l AMM conditionnelle et l AMM octroyée dans des circonstances exceptionnelles. L AMM conditionnelle est réservée aux médicaments dont les données sur le rapport bénéfices/risques pourront être complétées par la suite (1). L AMM octroyée dans des circonstances exceptionnelles est délivrée aux médicaments pour lesquels il ne sera pas possible d obtenir une information complète (2). Pour les médicaments présentant un intérêt majeur du point de vue de la santé publique, il est prévu une procédure d évaluation accélérée (3). Enfin, à titre dérogatoire, il existe un usage compassionnel de médicaments (4). 1. Autorisation de mise sur le marché conditionnelle Contrairement au dispositif précédent, le champ d application de l AMM conditionnelle (93, 94) est plus précis, voire explicite. a) Champ d application et exigences Ce type d AMM est réservé aux «médicaments destinés au traitement, à la prévention ou au diagnostic médical de maladies invalidantes graves ou de maladies potentiellement mortelles ; médicaments destinés à être utilisés dans des situations d urgence en réponse à des menaces pour la santé publique ; médicaments désignés comme médicaments orphelins» 123 et qui sont éligibles à la procédure centralisée. Outre ces conditions, qui concernent la pathologie pour le traitement ou la prévention de laquelle le médicament est destiné, il est également prévu des exigences relatives au médicament. En effet, une AMM conditionnelle ne peut être délivrée que si toutes les conditions suivantes sont remplies : le rapport bénéfices/risques du médicament est positif ; il est probable que le demandeur pourra fournir par la suite les données cliniques détaillées ; le médicament répond à des besoins médicaux non satisfaits ; 123 Article 2 du Règlement (CE) 507/2006 de la Commission du 29 mars 2006 relatif à l autorisation de mise sur le marché conditionnelle de médicaments à usage humain relevant du règlement (CE) 726/2004 du Parlement européen et du Conseil. JOUE n L 92/6 du 30 mars

84 les bénéfices pour la santé publique découlant de la disponibilité immédiate du médicament concerné sur le marché l emportent sur le risque inhérent au fait que des données supplémentaires sont encore requises 124. L autorité compétente communautaire est donc prête à accepter une majoration des risques dans les situations d urgence ; dans ces circonstances, l autorisation conditionnelle peut être accordée sur la base du rapport bénéfices/risques positif et du fait que le bénéfice de la mise à disposition immédiate du médicament l emporte sur le risque lié à l absence des données complètes. A priori limitée à l hypothèse d un défaut de données cliniques, l AMM conditionnelle peut également être octroyée dans le cas de données pré-cliniques et pharmaceutiques incomplètes, mais exclusivement dans des situations d urgence, en réponse à une menace pour la santé publique. C est la seule situation où le décideur accepte de délivrer une AMM lorsque les données précliniques ou pharmaceutiques sont incomplètes 125. Pour obtenir une AMM conditionnelle, le médicament doit apporter une réponse à des besoins médicaux non satisfaits 126. La notion de «besoin médical non satisfait» est définie par l article 4 du règlement 507/2006 qui précise qu il s agit d : «une affection pour laquelle il n existe pas de méthode satisfaisante de diagnostic, de prévention ou de traitement autorisée dans la Communauté ou, même si une telle méthode existe, pour laquelle le médicament concerné apportera un avantage thérapeutique majeur aux malades». Toutefois, le règlement ne précise pas la signification de «traitement autorisé», ni la place des méthodes non soumises au régime de l autorisation de mise sur le marché telles que la chirurgie ou le dispositif médical, dans l appréciation des besoins médicaux non satisfaits. b) Procédure L AMM conditionnelle est prévue comme une autorisation temporaire et une mesure intermédiaire qui précède l octroi d une AMM classique. L octroi de l AMM conditionnelle peut être accompagné par des obligations spécifiques, telles que la réalisation de nouvelles 124 Article 4 du Règlement (CE) 507/2006 précité. 125 M. Baumevieille, C. Maurain Autorisation de mise sur le marché Procédures administratives (fascicule 35) in C. Maurain, M. Bélanger Droit pharmaceutique LexisNexis mise à jour périodique. 126 Cette condition ne faisait pas partie de la procédure de demande d AMM dans des circonstances exceptionnelles mentionnée au Règlement (CEE) 2309/93 du Conseil du 22 juillet1993 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une agence européenne pour l'évaluation des médicaments. 84

85 études pour confirmer la sécurité et l efficacité des médicaments ou l achèvement des études en cours. La possibilité d avoir accès à ce type d AMM et de commercialiser un médicament dans ces conditions doit être connue par les entreprises à un stade précoce du processus de recherche et de développement. C est pourquoi, l article 10 du règlement 507/2006 prévoit que l EMA peut être sollicitée par les demandeurs afin de savoir si un médicament en cours de développement rentre dans le champ d application de l AMM conditionnelle. Par ailleurs, patients et professionnels de santé sont informés du fait que le médicament a bénéficié d une AMM conditionnelle puisque cette information doit figurer dans le RCP et dans la notice. On peut voir dans ce souci d information des patients et des praticiens une volonté du législateur de les avertir sur les risques encourus. Eu égard aux nouvelles données, il est prévu une réévaluation annuelle de cette AMM, mais il n existe pas de limite temporelle pour la production des renseignements complets concernant le médicament et on note ainsi une absence de limite de renouvellement de l AMM conditionnelle. Le guide de l EMA mentionne que, dans la mesure du possible, la cinquième demande de renouvellement de l AMM conditionnelle doit comporter une information complète 127. Cependant, ce n est qu une recommandation. Ainsi, la demande de renouvellement et la présentation de renseignements complets dépendent entièrement de l industriel. Dans le cas où celui-ci ne réalise pas les études prévues ou ne communique pas de données complètes, le décideur se trouve dans une situation délicate. D une part, l inertie qui permet de laisser cette AMM valide remet en question le système ; d autre part, le retrait de l AMM en raison d un défaut de nouvelles données est délicat surtout dans le cas de maladie mettant en jeu le pronostic vital du patient (88). 2. Autorisation de mise sur le marché dans des circonstances exceptionnelles L autorisation de mise sur le marché dans des circonstances exceptionnelles peut être délivrée si le demandeur ne peut pas fournir des données complètes sur l efficacité et la sécurité du 127 Guideline on the scientific application and the practical arrangements necessary to implement commission regulation (EC) n 507/2006 on the conditional marketing athorisation for medicinal products for human use falling within the scope of regulation (EC) n 726/2004, 2006, disponible < consulté le 16 février

86 médicament en raison de la rareté de l indication ou de l état d avancement scientifique insuffisant ou de principes de déontologie médicale interdisant le recueil de l information 128. Il est prévu que cette impossibilité de recueillir une information complète soit compensée par des obligations spécifiques qui visent à assurer la sécurité du médicament. Parmi ces mesures figurent : des études, dont les résultats serviront pour la réévaluation annuelle du médicament, la délivrance du médicament sur prescription médicale et, le cas échéant, l administration sous contrôle médical strict, une mention concernant l absence de renseignements complets sur toute information médicale. La prorogation de ce type d AMM est soumise à la réévaluation annuelle du rapport bénéfices/risques. Toutefois, au contraire de l AMM conditionnelle, l AMM délivrée dans des circonstances exceptionnelles n est pas une mesure temporaire. Le renouvellement de cette autorisation est subordonné aux règles de renouvellement de l AMM classique. Une fois renouvelée, l AMM dans des circonstances exceptionnelles est valide pour un temps non limité, sauf si une nouvelle réévaluation quinquennale est décidée en raison de données de pharmacovigilance. Il est prévu que dans les rares cas, où le demandeur peut in fine fournir des renseignements complets, les obligations spécifiques ne sont plus nécessaires et l AMM dans des circonstances exceptionnelles peut devenir une AMM classique. Les médicaments orphelins entrent dans le champ des exigences de l AMM conditionnelle et de l AMM délivrée dans des circonstances exceptionnelles. Cependant, l EMA estime que le statut de médicament orphelin est insuffisant pour justifier l incapacité de fournir des données complètes sur la sécurité et l efficacité du médicament, même si ce statut est accordé sur le critère de rareté. Ainsi, on peut conclure que dans le cas où les informations peuvent être fournies, l EMA optera pour l AMM conditionnelle. 128 Annexe I, partie II de la Directive 2001/83/CE précitée. 86

87 3. Procédure d évaluation accélérée L autorisation de mise sur le marché conditionnelle, ainsi que l autorisation délivrée dans des circonstances exceptionnelles permettent un accès aux médicaments avant la disponibilité (ou en cas d impossibilité de recueillir) des données complètes sur la sécurité et/ou l efficacité des médicaments. Toutefois, le délai de rendement de l avis du comité des médicaments à usage humain dans le cadre de ces deux procédures est identique au délai de la demande d AMM classique 129 (95). Dans le but de répondre aux attentes des patients et de tenir compte de l évolution rapide de la science, il a été mis en place une procédure d évaluation accélérée 130. Par ailleurs, il est explicitement prévu que les demandes d AMM conditionnelle puissent faire l objet d une procédure d évaluation accélérée 131. Cette procédure est réservée aux médicaments présentant un intérêt majeur du point de vue de la santé publique et notamment du point de vue de l innovation thérapeutique 132. Pour autant le règlement n explicite pas les notions d «intérêt majeur pour la santé publique» ni d «innovation thérapeutique». L EMA précise que ces deux allégations doivent être justifiées par le demandeur au cas par cas. Ces justifications doivent comprendre des arguments qui appuient la revendication que le médicament introduit une nouvelle méthode de traitement ou améliore les méthodes existantes, et ainsi répond de manière significative à des besoins non satisfaits 133. Elles doivent comporter trois aspects : Une description des besoins non satisfaits et des méthodes disponibles de prévention, de diagnostic et de traitement ; Une démonstration de l influence que le médicament peut avoir sur la pratique médicale, sa valeur ajoutée majeure, et/ou comment il répond aux besoins non satisfaits ; 129 Selon l article 6(3) du Règlement (CE) 726/2004, le comité des médicaments à usage humaine doit rendre son avis dans un délai de de 210 jours, qui inclut la durée minimal de l analyse des données scientifiques de 80 jours. 130 Considérant 33 du Règlement (CE) 726/2004 précité. 131 Considérant 7 du Règlement (CE) 507/2006 précité. 132 Article 14 (9) du Règlement (CE) 726/2004 précité. 133 Guideline on the procedure for accelerated assessment pursuant to article 14 (9) of regulation (EC) n 726/2004, 2006, disponible < pdf>, consulté le 16 février

88 Un aperçu des preuves principales disponibles (par exemple, les résultats clés des essais cliniques) sur lesquelles le demandeur revendique un intérêt majeur pour la santé publique. Dans le cadre de cette évaluation, le comité des médicaments à usage humain dispose de 150 jours au lieu de 210 pour rendre son avis. Cependant, l évaluation scientifique du dossier doit, en principe, avoir la même durée que dans le cadre de l AMM classique. Ainsi, le régulateur tend à assurer une évaluation identique à celle en vue de l obtention de l AMM classique. 4. Usage compassionnel des médicaments L article 6 de la directive 2001/83 prévoit qu aucun médicament ne peut être mis sur le marché sans qu une AMM n ait été délivrée. Toutefois, un médicament n ayant pas encore d AMM peut être disponible dans le cadre des essais cliniques. Cependant, la réglementation européenne prévoit une autre possibilité de mise à disposition de médicaments non autorisés 134. Dans certaines conditions, elle envisage un usage compassionnel des médicaments. Cette règlementation a été mise en place pour 135 : faciliter et améliorer l'accès des patients aux programmes d usage compassionnel disponibles dans l Union européenne ; favoriser une approche commune concernant les critères et les conditions de l usage compassionnel prévus par les législations des États membres ; améliorer la transparence entre les États membres concernant la disponibilité des traitements. Pourtant même le terme «d usage compassionnel» ne fait pas l unanimité. L European Clinical Research Infrastructures Network (ECRIN) remarque que l expression «usage compassionnel» est ambiguë et n est pas souhaitable pour décrire ce type de programme. 134 Article 83 du Règlement (CE) 726/2004 précité. 135 Guideline on compassionate use of medicinal products, pursuant to Article 83 of regulation (EC) n 726/2004, 2006, disponible, < pdf>, consulté le 16 février

89 Selon les experts, l accès aux médicaments avec une information incomplète sur leur bénéfice ou innocuité n est pas la stratégie la plus compassionnelle (96). Ils suggèrent de remplacer ce terme par celui d «usage élargi» ( expanded usage ). L usage compassionnel est réservé aux médicaments éligibles à la procédure centralisée et destinés à traiter des maladies invalidantes, chroniques ou graves, ou des maladies considérées comme mettant la vie en danger, si les patients ne peuvent pas être traités de manière satisfaisante par un médicament autorisé. Le médicament concerné doit soit avoir fait l objet d une demande d autorisation de mise sur le marché, soit être en cours d essais cliniques. L usage compassionnel peut être mis en place pour un groupe de patients pour des raisons compassionnelles. De ces conditions découlent les critères de non-éligibilité des médicaments à l'article 83 du Règlement 726/2004, qui sont par ailleurs explicitement prévus par les lignes directrices de l EMA 136. Ainsi, l usage compassionnel n est pas applicable aux médicaments qui ne sont pas éligibles à la procédure centralisée de mise sur le marché, aux médicaments déjà autorisés et aux cas de mise en place d un usage compassionnel pour un patient nommé. Dans le souci d harmonisation de la compréhension de l usage compassionnel, l EMA donne une définition des critères d éligibilité du médicament à l usage compassionnel. Par exemple, le terme «produit autorisé» sous-entend le produit autorisé (par la procédure nationale, décentralisée, reconnaissance mutuelle ou centralisée) dans l État membre, dans lequel l utilisation est envisagée. De même, les lignes directrices définissent les patients ne pouvant être traités de manière satisfaisante comme étant ceux qui ne disposent d aucune option de traitement ou les patients qui ne répondent pas ou rechutent suite au traitement disponible ou encore les patients pour lesquels le traitement disponible est contre-indiqué ou inadéquat. Malgré ces mesures qui visent à favoriser une approche commune, la mise en place de l usage compassionnel reste du ressort des États membres et le cadre réglementaire européen de l usage compassionnel est complémentaire des politiques nationales. Les États membres ne sont pas liés par le cadre européen de l usage compassionnel, mais ce dernier leur fournit la possibilité de demander un avis concernant l utilisation de ces médicaments. 136 Guideline on compassionate use of medicinal products, pursuant to Article 83 of regulation (EC) No 726/2004, 2006, précité. 89

90 Si un État membre envisage l accès au médicament dans le cadre de l usage compassionnel, tel que défini à l article 83 du règlement 726/2004, il doit le notifier à l EMA. Lors de la notification, il peut demander un avis qui porte sur les conditions de l usage du médicament (par exemple, recommandation concernant l administration et l utilisation du médicament de manière sûre et efficace), sur les conditions de sa distribution (par exemple, recommandations en matière de prescription et de délivrance) et sur les populations cibles. Les États membres ne sont pas liés par cet avis. Eu égard au manque de rigueur de cette politique communautaire, il y a plus de différences dans les politiques nationales concernant l'usage compassionnel, que de similarités (96-98). Ainsi, le cadre communautaire prévoit expressément une séparation entre les essais cliniques et l usage compassionnel. Il explicite que les données de sécurité peuvent être recueillies au cours de l usage compassionnel, mais ce type de programme ne peut pas remplacer des essais cliniques. Pour autant, seuls quelques États membres séparent clairement les essais cliniques et les programmes d usage compassionnel. De même, il existe des divergences entre les États membres concernant la notification des effets indésirables pour les médicaments en usage compassionnel (96). De surcroît, au niveau communautaire, ni le contenu du dossier à fournir en vue de l accès au programme d usage compassionnel, ni la procédure, ni la responsabilité et le rôle des acteurs concernés ne sont harmonisés. L un des objectifs de la mise en place d un cadre juridique européen sur l usage compassionnel est l amélioration de la transparence concernant l accessibilité de ces médicaments. Pourtant, il n existe pas de registre communautaire des médicaments autorisés pour cet usage dans les États membres. L EMA a mis en place et tient à jour seulement la liste des avis pour les médicaments utilisés dans un usage compassionnel. Cependant, cette information ne reflète pas l état de l usage compassionnel dans l UE. À titre d exemple, en février 2012 la liste des avis de l EMA comportait seulement deux médicaments 137, tandis qu en France, il y avait 8 spécialités pharmaceutiques en usage compassionnel destinées à un 137 EMA, Compassionate use, disponible < C0b01ac058007e691>, consulté le 21 février

91 groupe de patients 138. De même, il n y a pas de données rassemblées concernant l utilisation des médicaments dans le cadre d un usage compassionnel, telles que, par exemple, le nombre de patients traités dans le cadre d un usage compassionnel, etc. Ainsi, le cadre juridique européen concernant l usage compassionnel n a pas permis d atteindre les objectifs initiaux. L ECRIN a émis des recommandations afin de parvenir à la mise en place d une approche commune en la matière (96), mais à l heure actuelle, la politique demeure parcellaire. B. Au niveau national La France dispose de deux outils d accélération de l accès aux médicaments innovants : le programme d usage compassionnel, Autorisation temporaire d utilisation (ATU) (1) et la possibilité d utilisation des médicaments hors AMM (2). 1. Autorisation temporaire d utilisation (ATU) L article L du CSP prévoit qu à défaut d AMM, certains médicaments peuvent être utilisés, à titre exceptionnel, dans le cadre d une autorisation temporaire d utilisation (ATU). Ces médicaments sont soumis à prescription, le cas échéant, à prescription restreinte, et ne peuvent être délivrés que par des pharmacies à usage intérieur. Certains auteurs considèrent l autorisation temporaire d utilisation des médicaments comme une utilisation hors AMM (99). Ce point de vue est discutable car la délivrance de l ATU précède l octroi de l AMM et permet d assurer l'accès aux médicaments en dehors du cadre des essais cliniques. Ainsi, pour ces médicaments n ayant pas encore d AMM, la notion d utilisation hors AMM apparaît ambiguë. Ce régime dérogatoire est reconnu et il joue un rôle actif dans la politique du médicament en France (100). En 2011, ATU nominatives, correspondant à 227 spécialités pharmaceutiques et près de patients ont été délivrées ; dans le même temps, 18 demandes d ATU de cohorte ont été déposées Afssaps, ATU de cohorte, disponible< consulté le 21 février Afssaps. Rapport annuel 2011, disponible < consulté le 23 juin

92 Plusieurs pays ont mis en place un dispositif semblable d accélération d accès au traitement (97). Pourtant, malgré ses avantages, le régime de l ATU est une mesure complexe pour les acteurs et peut poser des problèmes (de coût, de retardement de demande d AMM, etc.). C est la raison pour laquelle l ATU doit être une mesure exceptionnelle et strictement encadrée. a) L ATU est une mesure exceptionnelle L ATU est réservée aux médicaments destinés à traiter des maladies graves ou rares, en l absence de traitement approprié 140 et lorsque la mise en œuvre du traitement ne peut pas être différée 141. Par ailleurs, l efficacité et la sécurité du médicament doivent être fortement présumées au vu des résultats d essais cliniques, dans le cas d une demande d ATU de cohorte, et présumées en l état des connaissances scientifiques, lors de la demande d une ATU nominative (voir supra). En 2011, parmi les principes de l octroi des ATU par l ANSM (ex-afssaps) figurait une proposition faite aux firmes pharmaceutiques de déposer une demande d AMM au lieu d une demande d ATU pour les médicaments ayant déjà une AMM à l étranger 142. Ce dispositif n a pas été retenu par le législateur dans le cadre de la loi n Par ailleurs, la réglementation prévoit que pour les médicaments autorisés dans les autres pays, la demande d ATU doit être accompagnée de la copie de l'autorisation de mise sur le marché et du résumé des caractéristiques du produit, ainsi que du dernier rapport périodique actualisé de pharmacovigilance ou des documents équivalents 143. Concernant les ATU nominatives, la loi n du 29 décembre 2011 impose des conditions supplémentaires pour la recevabilité de ce type de demande. Ainsi, le médicament doit faire l objet d une demande d'atu de cohorte ou d AMM ou l industriel doit s engager à déposer une de ces demandes ou des essais cliniques sont conduits en France ou une demande d essais cliniques a été déposée Article L du CSP. 141 Cette dernière condition a été instaurée par la loi n du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé. 142 Afssaps. Point d information. 2011, < consulté le 23 juin Article R (5) du CSP. 144 Article 26 III de la loi du 29 décembre 2011 précitée codifié à l article L

93 Cependant, il est prévu des dérogations aux restrictions précitées de demande d ATU nominative. Même si les conditions susmentionnées ne sont pas remplies, une ATU nominative peut être accordée dans les cas suivants : si, en l'état des thérapeutiques disponibles, des conséquences graves pour le patient sont très fortement probables ; si le médicament a fait l objet d un arrêt de commercialisation et que l indication thérapeutique sollicitée dans le cadre de l ATU est différente de celle de l autorisation du médicament ayant fait l objet de cet arrêt et qu il existe de fortes présomptions d efficacité et de sécurité du médicament dans l indication thérapeutique sollicitée ; si, dans l indication thérapeutique sollicitée une demande d ATU de cohorte ou une demande d autorisation d essai clinique ont été refusées. Ainsi, dans l arsenal des dispositifs accélérant l accès au traitement, une ATU nominative peut être considérée comme une mesure de dernier recours. Cet outil est destiné à opérer à l échelle individuelle d où sa complexité et son caractère exceptionnel. Cependant, le législateur a prévu des exceptions à l exception, ce qui peut remettre en question la fonctionnalité de l ATU nominative, eu égard au manque de moyen humain rapporté par l ANSM et la complexité du système de délivrance assuré par les hôpitaux dans le cadre de la rétrocession 145. b) L ATU est un dispositif strictement encadré Étant dérogatoire au principe général de l AMM, le régime des ATU doit être strictement encadré. Il convient également de veiller aux effets pervers d un tel système, tant sur le plan sanitaire en raison du risque potentiel de prescriptions hors AMM qu il peut susciter que sur le plan économique eu égard au coût de ce système pour les finances publiques. La première préoccupation concerne le retard de la demande d AMM et le remplacement des essais cliniques par le régime d ATU et/ou la difficulté de recrutement de patients pour les essais cliniques. En effet, entre le 1er janvier 2010 et le 30 juin 2010, sur les 200 spécialités disposant d une ATU nominative, la moitié disposaient déjà d une ATU en Par ailleurs, 145 Voir sur le sujet Gridchyna I, Aulois-Griot M. La rétrocession de médicaments par les hôpitaux : quels bénéfices pour les acteurs? Médecine & Droit 2011;2011(110):

94 sur les dix spécialités pharmaceutiques disposant d une ATU de cohorte, deux dataient de 2004 et cinq de 2007 (101). Pour répondre à cette préoccupation, il est prévu que la demande d ATU de cohorte ne soit possible que lorsqu une demande d AMM a été déposée ou que si la firme pharmaceutique s engage à la déposer dans un délai déterminé 146. Le législateur ne limite pas ce délai en laissant à l ANSM le soin de prendre sa décision dans le cadre du renouvellement annuel de l ATU 147. Lors de l élaboration de la loi relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé, le Sénat a proposé de limiter les ATU à un an renouvelable deux fois (61). Cette proposition n a pas été retenue par l Assemblée Nationale, car, en l absence d alternative thérapeutique et d engagement du laboratoire, le traitement risque d être interrompu, notamment pour les médicaments sous ATU nominative qui, souvent, sont destinés à traiter des maladies chroniques. Pour autant, l Assemblée n explicite pas la raison pour laquelle il n est pas possible d instaurer une limite temporelle pour les ATU de cohorte (102). Le législateur distingue le cadre juridique régissant les ATU de celui des essais cliniques, en précisant qu une ATU nominative ne peut être délivrée qu à un patient ne pouvant pas participer à une recherche biomédicale 148. Les ATU ne doivent pas se multiplier, car elles sont susceptibles d engendrer de futures utilisations hors AMM. En effet, un industriel est libre de choisir les indications pour lesquelles, il va demander une AMM. Ainsi, pour un médicament, dont l'atu comprend plus d indications que l AMM, il y a un risque, une fois l AMM obtenue, que le médicament soit toujours prescrit dans les indications de l ATU, hors AMM. Par exemple, depuis 1997, le Thalidomide (Celgen ) a fait l objet de différents types d ATU 149 (103), et il s est vu octroyer une AMM dans une seule indication 150. Ainsi, pour les 18 indications dont il a bénéficié dans 146 Article L du CSP. 147 Article R et R du CSP. 148 Article L du CSP. 149 Bilan de l expérience du Thalidomide dans le cadre des ATU, disponible < consulté le 23 juin Ce médicament est indiqué, en association avec le melphalan et la prednisone, pour le traitement de première ligne des patients âgés de plus de 65 ans présentant un myélome multiple non traité ou présentant une contreindication à la chimiothérapie à haute dose. 94

95 le cadre des ATU, ce médicament demeure disponible dans le cadre d une utilisation hors AMM, en tant que médicament indispensable (voir infra) 151 (68). Par ailleurs, les demandes d ATU nominatives portent souvent sur des indications différentes de la future AMM, et, dès lors, elles préfigurent une utilisation hors AMM. Afin d anticiper cette pratique perverse, l ANSM propose une obligation de dépôt et d instruction d un dossier d ATU de cohorte 152 ; cette proposition a été retenue, lors de l élaboration de la loi relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé, mais avec des possibilités de dérogation (voir supra). Les problématiques liées à l utilisation hors AMM suite à l ATU mettent en exergue la question de la réversibilité de la décision, dans le cadre de l accès précoce aux médicaments. En effet, une fois le traitement disponible pour les patients gravement malades, en l absence d alternative de traitement, il est très difficile, voire impossible, de révoquer la décision initiale, surtout sur des fondements autres que la sécurité. L octroi de l ATU est subordonné à un protocole d utilisation temporaire (PUT) dont le contenu est établi 153 à l article R du CSP. Jusqu alors, le PUT était obligatoire pour l ATU de cohorte, tandis que dans le cadre de l ATU nominative l Agence décidait de sa mise en place 154. La loi du 29 décembre 2011 rend le PUT obligatoire pour les deux types d ATU 155. Une ATU ne doit pas être considérée comme un essai clinique. Pourtant, l information recueillie, dans le cadre d une ATU, sur la sécurité du médicament, sur son utilisation en vie réelle ou sur les caractéristiques de la population traitée peut être utilisée, par la suite, en particulier par la Commission de la transparence. Ainsi, la pertinence de l information remontée est avérée, et cette remontée est juridiquement garantie. En effet, une ATU «est subordonnée à la conclusion, entre l ANSM et l industriel, d'un protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations concernant l'efficacité, les effets indésirables, les conditions réelles d'utilisation ainsi que les caractéristiques de la population bénéficiant du médicament Pour les médicaments autorisés au titre de l ATU nominative, les prescripteurs 151 Thalidomide (Celgene), disponible, < consulté le 23 juin Afssaps. Point d information, précité. 153 Article R du CSP. 154 Article L du CSP. 155 Article 26 de la loi n du 29 décembre 2011 précitée. 95

96 transmettent à l'agence, à l'expiration de l'autorisation et, le cas échéant, à l'occasion de chaque renouvellement, des données de suivi des patients traités. La nature de ces données est précisée par l'atu. Les ATU peuvent également être subordonnées par l ANSM à la mise en place d'un protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations» 156. Cependant, eu égard au nombre d ATU en place (voir supra), se pose la question de la faisabilité de ce dispositif, surtout, compte tenu de la remarque de l Agence relative à la «remontée de données non systématique pour ce qui concerne les ATU nominatives, principalement liée au manque de moyens humains à l Agence pour établir et suivre les protocoles d utilisation thérapeutiques» 157. Il convient de rappeler que l information concernant la sécurité du médicament sous ATU peut remonter dans le cadre du système de pharmacovigilance 158. Le dispositif d ATU doit également être soumis à une régulation stricte en raison des coûts qu il engendre. À titre d exemple, pour les médicaments non rétrocédables bénéficiant d une ATU, 94,6 M ont été alloués, en 2010, ce qui présente une croissance de 31,9 % par rapport à 2009 (104). L organisation et le fonctionnement du système des ATU requièrent un financement, et les médicaments sous ATU contribuent aux dépenses de l assurance maladie. Il n est pas prévu de redevance auprès de l ANSM pour les demandes d ATU ni pour leur renouvellement (101). En plus, les médicaments bénéficiant d une ATU ne peuvent être délivrés au public que par des pharmacies à usage intérieur, dans le cadre de l activité de rétrocession 159, qui est un dispositif coûteux pour les hôpitaux 160. Ainsi, le régime de l ATU ne doit être déclenché que pour un nombre limité de médicaments, qui ne peuvent être mis à disposition des patients via d autres dispositifs. 156 Article L (V) du CSP. 157 Afssaps. Point d information précité. 158 Article R du CSP. 159 Article R , R et R du CSP. 160 La gestion de la liste de rétrocession exige des moyens techniques et personnels considérables. Cette problématique au plan financier se heurte à la question de la valorisation de l acte pharmaceutique exercé lors de la rétrocession de médicaments. La marge forfaitaire (22 ) ne couvre pas les frais de gestion et de dispensation des médicaments de rétrocession de certains hôpitaux en raison de sa sensibilité au volume ou au prix moyen des médicaments de rétrocession. Les hôpitaux qui rétrocèdent des volumes importants de médicaments à prix bas réalisent plus de bénéfices que les hôpitaux qui rétrocèdent peu de médicaments à prix élevé. Voir Gridchyna I, Aulois-Griot M. La rétrocession de médicaments par les hôpitaux : quels bénéfices pour les acteurs? Médecine & Droit 2011;2011(110):

97 Le prix des médicaments en ATU est fixé par le laboratoire pharmaceutique et il n est pas justifié par une évaluation scientifique, hormis celle réalisée par l ANSM, qui porte sur la qualité pharmaceutique du médicament, sur sa sécurité d emploi, sur son efficacité dans l indication revendiquée dans la demande d ATU, ainsi que sur l absence d alternative thérapeutique 161. Ainsi, ces médicaments échappent à tout contrôle pour l évaluation en vue de l admission au remboursement et de la fixation du prix, ainsi que pour l inscription en vue de l agrément aux collectivités et sur la liste de rétrocession. Ils ne sont pas évalués par la Commission de la transparence. L inscription sur la liste des médicaments agréés aux collectivités est allégée et dérogatoire pour les médicaments bénéficiant d une ATU de cohorte. Jusqu à la loi n , l avis favorable relatif à l ATU valait proposition d inscription. Les médicaments bénéficiant d une ATU nominative étaient inscrits de facto sur la liste des médicaments agréés aux collectivités 162. La loi du 29 décembre 2011, énonçant que les médicaments faisant objet des ATU peuvent être achetés, fournis, pris en charge et utilisés par les collectivités publiques sans figurer sur la liste des médicaments agréés aux collectivités 163, instaure une dérogation au périmètre des médicaments autorisés à l hôpital. Ainsi, on est passé d une logique d inscription sur une liste au fait qu il ne soit plus nécessaire que les médicaments en ATU figurent sur cette liste. L inscription des médicaments faisant l objet d une ATU nominative sur la liste de rétrocession est de facto et ne fait pas l objet d une publication par arrêté ministériel, tandis que pour les médicaments ayant une ATU de cohorte elle doit être publiée au Journal Officiel. Cependant, compte tenu du fait que les médicaments faisant l objet d une ATU ne peuvent être délivrés que par les pharmacies hospitalières 164, l inscription des médicaments bénéficiant d une ATU de cohorte sur la liste des médicaments de rétrocession est plutôt accessoire. 161 Avis aux demandeurs d Autorisation Temporaire d Utilisation (ATU). Novembre 2007, disponible < consulté le 1 mars Circulaire NDGS/SD.3A/DSS/FSS/DHOS/E2 n du 11 avril 2007 relative aux conditions dans lesquelles peuvent être fournis et pris en charge les médicaments faisant l objet ou ayant fait l objet des autorisations temporaires d utilisation (ATU) mentionnées à l article L du code de la santé publique et les nouveaux médicaments bénéficiant d autorisation de mise sur le marché (AMM) sans avoir fait l objet d ATU. 163 Article 24 de la loi du 29 décembre 2011 précitée. 164 Articles R et R du CSP. 97

98 En 2008 a été instauré un contrôle a posteriori du prix pour les médicaments bénéficiant d une ATU 165. Ainsi, l entreprise qui exploite le médicament doit déclarer, au CEPS, dans le mois suivant l octroi de l ATU, l indemnité maximale qu il réclame aux établissements de santé pour le produit. De même, le laboratoire est tenu de faire connaitre annuellement le chiffre d affaires correspondant à ces médicaments, ainsi que le nombre d unités fournies. Ces données seront utilisées par le CEPS ultérieurement, lors de la détermination du prix du médicament au titre de l AMM. Si le prix fixé est inférieur au montant de l indemnité déclarée, le CEPS demande à l entreprise de reverser aux organismes d assurance maladie, sous forme de remise, tout ou partie de la différence 166. Pourtant, le CEPS note que «les ventes de médicaments bénéficiant d une ATU ne font pas encore l objet d une déclaration systématique par les entreprises» (104). 2. Utilisation hors AMM a) Positionnement de la problématique Le cadre juridique français prévoit la liberté de prescription pour les médecins 167, mais, en même temps, il nuance cette liberté qui doit être exercée en tenant compte de trois paramètres : la sécurité du patient, le contexte de la prescription, et l existence de thérapies disponibles. En ce qui concerne la sécurité du patient, le médecin doit assurer des soins fondés sur les données acquises de la science 168 et les patients ont droit à des thérapeutiques dont l efficacité est reconnue et qui garantissent la meilleure sécurité sanitaire, au regard des connaissances médicales avérées 169. Le contexte de la prescription sous-entend qu elle doit être estimée comme la plus appropriée en la circonstance 170 et qu elle est fonction de l état de santé du patient et de l urgence de l intervention thérapeutique 171. Par ailleurs, lors de la prescription, le médecin doit tenir compte des autres thérapeutiques possibles La loi n du 29 décembre 2011 précitée. 166 Article L du CSS. 167 Article R du CSP. 168 Article R du CSP. 169 Article L du CSP. 170 Article R du CSP. 171 Article L du CSP. 172 Article R du CSP. 98

99 Dans ce cadre limitatif de la prescription, l intérêt du patient prime et la prescription hors AMM n est prohibée par aucun texte si le médecin l estime plus appropriée pour le patient par rapport aux autres thérapies disponibles. Les prescriptions hors AMM offrent la possibilité d adapter le traitement pour un patient donné, surtout dans le domaine de la cancérologie (99). Les prescriptions hors AMM sont plus fréquentes dans les domaines, où il y a très peu de solutions thérapeutiques autorisées, par exemple, la pédiatrie (35), la gériatrie, la psychiatrie, la cancérologie (105, 106) ou les maladies orphelines. En effet, malgré les possibilités offertes par le cadre juridique existant 173, il y a une certaine réticence à mener des recherches chez ces populations vulnérables (107). Par ailleurs, sur le plan méthodologique, comme sur le plan économique, ces recherches peuvent s avérer très lourdes ou non rentables, eu égard à la population cible restreinte, par exemple, dans le cas des maladies orphelines. Ainsi, a été mise en place une politique incitative de développement des traitements destinés à traiter des populations ayant des besoins non couverts en matière des médicaments (voir infra). Dans ce contexte, il apparaît que la prescription hors AMM est plus particulièrement justifiée dans le cas, où il n existe pas ou peu de solutions thérapeutiques et/ou lorsque le patient souffre d une maladie grave, invalidante, mortelle. Le droit du médecin d effectuer des prescriptions hors AMM ne soulève pas de doute, et ce type de prescriptions peut s avérer inévitable pour deux raisons. D une part, l AMM est principalement en retard par rapport à la science (99). Cette stipulation, qui, à première vue peut paraître paradoxale, est logique, car une AMM est délivrée à la suite d études cliniques 174 apportant des preuves solides quant à la validité du traitement proposé. Une AMM est une approbation d une solution thérapeutique antérieurement découverte 175. D autre part, afin de démontrer le meilleur rapport bénéfices/risques du traitement, l investigateur assure l homogénéité de la population étudiée en restreignant les critères d inclusion (108). Par la suite l AMM est délivrée pour le traitement de la population étudiée dans laquelle le rapport bénéfices/risques est le plus favorable. Cependant, il est reconnu que dans la vie réelle la population de patients traités est souvent plus large que celle étudiée dans les essais cliniques et pour laquelle a été délivrée une AMM. Ainsi, ces conditions strictes de méthodologie des essais cliniques sont à l origine des prescriptions hors AMM en vie réelle. 173 Articles L à L du CSP. 174 Article L du CSP. 175 Article L du CSP. 99

100 Les prescriptions hors AMM peuvent être inévitables pour certaines populations de patients (par exemple, populations pédiatriques, femmes enceintes, etc.). Toutefois, elles peuvent être, également, une source de risque inconnu. Par exemple, le baclofène, commercialisé comme relaxant musculaire d action centrale est utilisé hors AMM dans le traitement de l alcoolodépendance (109), situation pour laquelle les données de sécurité sont limitées. En conséquence, l'ansm met en garde sur l utilisation hors AMM du baclofène dans le traitement de l alcoolo-dépendance (110). Les prescriptions hors AMM ne sont pas sans conséquence sur la prise de position d un industriel concernant une demande d AMM. En effet, elles peuvent inciter un industriel à demander une AMM, mais elles peuvent aussi le décourager de demander une modification d AMM pour de nouvelles indications, surtout si le médicament est déjà tombé dans le domaine public ou si les études cliniques sont complexes (107). Le cas de Lucentis (Ranibizumab) et d Avastin (Bévacizumab) est très emblématique quant au libre choix des firmes pharmaceutiques en ce qui concerne les indications de l AMM. Le Lucentis est commercialisé dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l âge (DMLA), l Avastin dans les indications oncologiques (cancer du côlon, du sein, etc.). Ces derniers temps, des études ont démontré une similitude dans la sécurité et l efficacité de l Avastin et du Lucentis (111, 112), ce qui peut s avérer intéressant, car le prix de l Avastin est 30 fois inférieur à celui du Lucentis (113). En se basant sur des études scientifiques, l ANSM a demandé aux laboratoires Roche, la firme pharmaceutique commercialisant l Avastin, de déposer une demande d AMM dans le traitement de la DMLA 176. Pourtant Roche a répondu qu ils sont «soucieux de développer des molécules pouvant apporter aux patients un bénéfice thérapeutique par rapport aux traitements autorisés» et que «dans ce cadre, un programme de développement de l'avastin dans la DMLA ou autre maladie ophtalmique ne semble pas approprié 177». Dans cette décision, certains voient une stratégie commerciale, car aux États-Unis les deux médicaments sont commercialisés par la Genetech achetée par Roche en 2009 (114). 176 Afssaps, Lettre du 16 mai 2011, disponible, < consulté le 25 juin, Laboratoires Roche, Lettre du 26 mai 2011, disponible, < information-points-d-information/avastin-donnees-recentes-sur-l-utilisation-hors-amm-en-ophtalmologie- Point-d-information/(language)/fre-FR>, consulté le 25 juin,

101 Si le choix des indications de l AMM reste du ressort de l industriel, les autorités de santé ont néanmoins le pouvoir d adopter des recommandations sur l utilisation des médicaments. La possibilité de recommander l utilisation du médicament dans les conditions pour lesquelles il n est pas autorisé a été confirmée par le Conseil d État 178. Dans le cas décrit, l utilisation de l Avastin hors AMM est une source d économie pour l assurance maladie. Cependant, le plus souvent, l utilisation des médicaments hors AMM est une source de dépenses (101). Les prescriptions hors AMM sont des décisions sanitaires, mais aussi des décisions économiques. Dans son rapport de 2011, la Cour des comptes recommande de donner à l ANSM, la possibilité d exiger du laboratoire le dépôt d une demande d AMM pour certaines indications, notamment quand les prescriptions hors AMM représentent 15 % et plus des volumes vendus, hors dispositifs prévus par la réglementation (101). Étant donné que la prescription hors AMM n a pas seulement un impact clinique, mais aussi un impact économique, un arbitrage fin est nécessaire. Celui-ci doit prendre en considération la sécurité des patients, leur accès au traitement innovant et assurer un choix efficient pour le système de santé. Cet arbitrage peut être réalisé par un encadrement juridique responsabilisant les prescriptions hors AMM. Une prescription hors AMM responsable comprend trois composantes : la justification de la prescription (b) ; la nécessité de recueillir des données supplémentaires, en cas de manque d information et l information sur les prescriptions hors AMM (c) (107). Nous allons considérer le cadre juridique français régissant les prescriptions hors AMM à travers ces trois aspects susmentionnés. 178 En 2008, la Société Sanofi Pharma Bristol Myers Squibb a demandé l annulation de l accord de bon usage des soins (ACBUS) qui recommandait l utilisation de l aspirine dans le traitement de l artériopathie oblitérante des membres inférieures, indication pour laquelle elle n était pas autorisée, tandis que le médicament commercialisé par la firme avait une AMM dans cette indication. Le Conseil d État a jugé qu une AMM ne fait pas obstacle à ce qu un médicament soit recommandé compte tenu des études scientifiques connues, pour un usage non mentionné dans l AMM. (CE 31 décembre 2008, Société Sanofi Pharma Bristol Myers Squibb, n , publié au Recueil Lebon). Voir sur le sujet Anne Courrèges. Sur la nature et la portée juridiques des accords de bon usage des soins, Revue de droit sanitaire et social, n 1, 2009, p

102 b) La justification de la prescription Avant que la loi n ne reconnaisse explicitement les prescriptions hors AMM, celles-ci étaient justifiées pour les spécialités indispensables 179 et les médicaments de la liste en sus 180. (1) La prescription des spécialités dites indispensables Pour assurer une prise en charge médicale et financière plus complète et équitable, dans le cadre du traitement d une affection de longue durée (ALD) 181 ou d une maladie rare (115), la législation française prévoit un régime dérogatoire de prise en charge des médicaments en dehors du périmètre des biens remboursables 182. Les conditions d application de ce mode dérogatoire sont précises. Le médicament doit être destiné à traiter une affection de longue durée ou une maladie rare, en l absence d alternative appropriée. Son utilisation est indispensable à l amélioration de l état de santé du patient ou pour éviter sa dégradation. Le produit doit faire l objet d un avis ou d une recommandation de la HAS formulé après consultation de l ANSM. Le médicament doit être inscrit explicitement dans le protocole de soins d une ALD. Ce régime dérogatoire concerne souvent des indications hors AMM (68). La décision concernant le remboursement est arrêtée par les ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale après avis de l UNCAM. La prise en charge est prononcée pour une période maximale de trois ans renouvelable 183. Lorsque le médicament bénéficie d au moins une indication remboursable, il est remboursé dans les mêmes conditions que celles appliquées à l indication prise en charge. Lorsque le médicament n est pas inscrit sur la liste des médicaments remboursables, il est remboursé dans la limite d une base forfaitaire annuelle par patient fixée par décision des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale, après avis de l UNCAM. La décision de prise en charge du médicament en application du cadre dérogatoire peut être accompagnée par l obligation pour l industriel de déposer pour l indication considérée une demande d AMM ou une demande d inscription du produit sur la liste des médicaments remboursables. L industriel peut également être tenu de mettre en place 179 Article L du CSS. 180 Article L du CSS. 181 Article L (3 ) du CSS. 182 Article L du CSS. 183 Article R du CSS. 102

103 un suivi particulier des patients. En cas de non-respect de ces obligations, après 24 mois, le CEPS peut fixer une pénalité annuelle 184. (2) La prescription des médicaments de la liste en sus Avec la mise en place de la tarification à l activité comme mode de financement des hôpitaux, a été prévue une liste des médicaments financés hors de ce système, dite «liste en sus». Les textes juridiques ne donnent pas de qualification de ces médicaments, toutefois ils sont communément considérés comme coûteux et innovants ( ). Par ailleurs, cette liste a été instaurée afin de faciliter l accès des patients à l innovation thérapeutique (117). Pour ces médicaments, dès le début, a été prévue une régulation qualitative, par le contrat de bon usage 185. Le remboursement de ces médicaments est subordonné à la signature d un contrat de bon usage entre l agence régionale de la santé (ARS) 186, l assurance maladie et l établissement de santé 187. Dans le cadre de ce contrat, l établissement prend des engagements sur l utilisation des médicaments de la liste en sus conformément aux référentiels nationaux de bon usage, élaborés par l ANSM, la HAS ou l Institut national du cancer (INCa). Ces référentiels prévoient des situations hors AMM temporairement acceptables, définies dans le protocole thérapeutique temporaire (PTT), ainsi que des situations non acceptables. Le PTT est établi sur la base du rapport bénéfices/risques favorable, qui est démontré par une preuve scientifique d efficacité étayée par une ou plusieurs études cliniques de méthodologie rigoureuse, non contradictoires et présentées dans des conditions en permettant la critique méthodologique soit selon un accord professionnel (consensus formalisé) 188. L élaboration du 184 Article R du CSS. 185 Décret n du 31 octobre 2008 relatif au contrat de bon usage des médicaments et des produits et prestations mentionné à l'article L du code de la sécurité sociale. JORF du 4 novembre Les agences régionales de santé (ARS) sont des structures régionales créées par la loi du 21 juillet 2009 portant réforme de l hôpital et relative aux patients, à la santé et aux territoires. Leur mission principale est d assurer un pilotage unifié de la santé en région, de mieux répondre aux besoins et d accroitre l efficacité du système. 187 Article D du CSS. 188 Afssaps, HAS, Inca. Méthodologie générale d élaboration des protocoles thérapeutiques «hors-ghs», < consulté le 26 février

104 PTT prend en compte l absence d alternative thérapeutique ayant une AMM et l inexistence de médicament inclus dans le GHS pouvant être prescrit hors AMM 189. Les situations non acceptables sont définies comme celles pour lesquelles le rapport bénéfices/risques est défavorable. Chaque référentiel comprend une annexe, par ailleurs, sans valeur réglementaire au sens du décret relatif au contrat de bon usage des médicaments 190, qui cite les situations hors AMM pour lesquelles le rapport bénéfices/risques ne pouvait pas être évalué, eu égard au manque de données 191. Les situations classifiées dans l annexe ne sont ni autorisées, ni prohibées. Dans ce cadre, il est recommandé de borner la situation en la limitant aux caractéristiques des populations incluses dans les études analysées. Les référentiels de bon usage ne sont pas pérennes et évoluent constamment au cours du temps avec la mise à disposition de nouvelles données scientifiques. En ce qui concerne les annexes, elles jouent un rôle informatif portant sur les utilisations hors AMM non retenues dans le cadre des référentiels en raison de l insuffisance d information 192 ; ainsi, par définition elles ne sont plus valides dès l apparition de nouvelles données scientifiques. En plus, l exhaustivité des annexes varie d un référentiel à un autre (119). Étant donné que les annexes n interdisent ni n autorisent la prescription de médicaments dans les situations qu elles citent, que tous les médicaments de la liste en sus ne sont pas encadrés par des PTT (119) et qu il existe des indications émergentes, la possibilité de prescription hors référentiel de bon usage est prévue. Cette prescription est autorisée, en absence d alternative pour le patient, si elle est accompagnée par la référence aux travaux de sociétés savantes ou aux publications de revues internationales à comité de lecture. De ce point de vue, la liberté de prescription des médecins n est pas entravée, ni l accès des patients à une solution thérapeutique innovante, tandis que la sécurité de la prescription est assurée. Actuellement, dans le système de santé français, les médicaments ne sont pas évalués systématiquement selon des critères économiques (par exemple, selon le critère coûtefficacité). Ainsi, l aspect économique n est pas pris en considération, dans le choix du 189 Afssaps, Référentiels de bon usage des médicaments de la liste hors-ghs. Bilan janvier 2012, < consulté le 26 février Décret n du 31 octobre 2008 précité. 191 Afssaps, HAS, Inca, Méthodologie générale d élaboration des protocoles thérapeutiques «hors-ghs», précitée. 192 Afssaps, Référentiels de bon usage des médicaments de la liste hors-ghs. Bilan janvier 2012, précité. 104

105 traitement. Pour assurer l efficience du système, les cas de prescription non justifiée, ainsi que les situations non acceptables sont sanctionnés 193. Le taux de remboursement des médicaments de la liste en sus pour les hôpitaux peut être réduit et fixé entre 70 % et 100 %. Le cas échéant, un taux inférieur peut être fixé pour certaines spécialités, si les engagements concernant directement ces produits n ont pas été respectés 194. (3) Un cadre juridique émergent La loi relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé 195 confirme la possibilité de prescrire des médicaments en dehors de l AMM. L article 18, codifié à l article L du Code de la Santé Publique énonce qu «une spécialité pharmaceutique peut faire l objet d une prescription non conforme à son autorisation de mise sur le marché en l absence d alternative médicamenteuse appropriée disposant d une autorisation de mise sur le marché ou d une autorisation temporaire d utilisation». Néanmoins, il est prévu que ces prescriptions ne sont autorisées que dans deux cas. Premièrement, si l indication ou les conditions d utilisation ont fait l objet d une recommandation temporaire d utilisation (RTU) établie par l ANSM. Deuxièmement, si «le prescripteur juge indispensable au regard des données acquises de la science, le recours à cette spécialité pour améliorer ou stabiliser l état clinique du patient». À première vue, ce dispositif semble ne pas être circonscrit à une catégorie particulière de médicaments, comme les deux mesures précédentes. Pourtant, la prise en charge des prescriptions hors AMM est assurée, dans le cadre de la prise en charge dérogatoire prévue par l article L du CSS (voir supra). En effet, la RTU constitue une condition préalable requise pour toute spécialité éligible à la prise en charge dérogatoire 196. La nouvelle loi tente d encadrer les prescriptions hors AMM afin d assurer la sécurité des patients, mais son apport est limité. En effet, auparavant des dispositions législatives 193 Ces situations soulèvent également la question de la responsabilité des médecins. Voir sur la problématique : Laude A. Dans la tourmente du Mediator : prescription hors AMM et responsabilités. Recueil Dalloz 2011 ; Cahen J. De la liberté de prescription des médecins à l'hôpital en dehors du cadre des autorisations de mise sur le marché des médicaments. Revue de droit sanitaire et social. 2008(1): ; Maillols-Perroy A-C, Nénin C. La prescription hors AMM: une liberté "conditionnelle". Revue générale de droit médical. 2011(41): Décret n du 31 octobre 2008 précité. 195 Loi n du 29 décembre 2011 précitée. 196 Décret n du 9 mai 2012 relatif à la prise en charge dérogatoire par l assurance maladie des spécialités pharmaceutiques bénéficiant d une recommandation temporaire d utilisation ou de certains produits et prestations. JORF du 10 mai

106 existaient en matière de prise en charge à titre dérogatoire des médicaments. Ces mesures comprenaient aussi une dimension sanitaire puisque l avis de la HAS était rendu après consultation de l ANSM. Dorénavant, la loi n prévoit explicitement une mesure d ordre sanitaire sous la forme des RTU. c) Le recueil de données supplémentaires et l information sur les prescriptions hors AMM Les prescriptions hors AMM sont indispensables pour les patients et pour le développement de l innovation thérapeutique. Mais l utilisation de médicament de façon non conforme à l AMM présente plus de risques, car pour ce type d utilisation il y a moins de preuves du rapport bénéfices/risques favorable. En conséquence, les prescriptions hors AMM doivent être accompagnées par un recueil de données afin de diminuer ces incertitudes. En principe, le recueil de données sur les effets indésirables des médicaments est assuré par le système de pharmacovigilance. Aux termes de l article L du Code de la santé publique, «la pharmacovigilance a pour objet la surveillance, l évaluation, la prévention et la gestion du risque d effet indésirable résultant de l utilisation des médicaments». Cette activité est prévue pour les médicaments autorisés 197, notamment ceux ayant une AMM ou une ATU. La pharmacovigilance est donc mise en place pour surveiller les médicaments autorisés, mais les textes ne la limitent pas aux seules utilisations conformes à l AMM. En effet, les effets indésirables liés à l utilisation des médicaments hors AMM rentrent dans le champ de la pharmacovigilance (120, 121). Pourtant, on constate que la remontée des effets indésirables liés à une utilisation non conforme à l AMM est faible, en raison des craintes éprouvées par les médecins de voir leur responsabilité engagée (121). L Europe incite au changement en notant «sans préjudice des dispositions et des pratiques relatives au secret médical en vigueur dans l Union ou sur le plan national, les États membres devraient veiller à la confidentialité des notifications et du traitement des données à caractère personnel ayant trait aux effets indésirables suspectés, y compris ceux liés à des erreurs médicamenteuses» 198. Ainsi, la déconnexion de la notification des effets indésirables 197 Article R du CSP. 198 Directive 2010/84 précitée. 106

107 observés lors de la prescription de médicaments hors AMM de la responsabilité du professionnel de santé pourrait encourager la remontée de l information (120). La directive 2010/84 renforce les obligations des industriels en matière de communication des informations concernant l utilisation des médicaments non conformes à l AMM 199. Ce dispositif est transposé en droit français par la loi relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé. Il est prévu que les industriels contribuent au bon usage des médicaments, en veillant à ce que les prescriptions soient conformes à l AMM, à l ATU ou à la RTU. En cas de constatation de non-conformité ils ont l obligation d aviser sans délai l autorité compétente 200. De surcroit, les RTU établies pour encadrer l utilisation des médicaments hors AMM seront assorties d un recueil d informations dans des conditions prévues par une convention conclue avec l ANSM. Par ailleurs, cette convention peut comporter des engagements de déposer dans un délai déterminé une demande de modification de l AMM. Depuis 2011, les patients et les associations des patients ont le droit de déclarer des effets indésirables 201. En plus, les patients doivent être informés lorsque la prescription est non conforme à l AMM (voir infra). Il s ensuit que le système de pharmacovigilance dispose d'un nouvel acteur susceptible de contribuer à la remontée de l information concernant une utilisation hors AMM. Cependant, eu égard à la nouveauté de ce dispositif, il est encore trop tôt pour se prononcer sur son incidence en la matière. En matière d information, il existe deux vecteurs consécutifs de flux de l information : le premier de l industriel au médecin, le second du médecin au patient. L information des médecins par les firmes pharmaceutiques est possible dans le cadre de la promotion auprès des professionnels de santé ou lors de congrès ou réunions scientifiques. Ce type de publicité est strictement encadré. En France, contrairement à certains autres pays 202, la 199 Article1 (11) de la directive 2010/84 précitée. 200 Article 31 de la loi n du 29 décembre 2011 précitée. 201 Décret n du 10 juin 2011 relatif aux modalités de signalement par les patients ou les associations agréées de patients d'effets indésirables susceptibles d'être liés aux médicaments et produits mentionnés à l'article L du code de la santé publique. JORF du 12 juin Par exemple, aux États-Unis, une forme limitée de promotion d utilisation des médicaments hors AMM est autorisée. Les industriels sont autorisée à distribuer des articles issus de revues à comité de lecture et des manuels de référence qui abordent l utilisation des médicaments hors AMM (Dresser R, Frader J. Off-Label Prescribing: A Call for Heightened Professional and Government Oversight. The Journal of Law, Medicine & Ethics. 2009;37(3):476-86). 107

108 publicité doit respecter les dispositions de l AMM et favoriser le bon usage de médicaments 203. Les éléments figurant dans la publicité doivent être conformes aux renseignements présentés dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) 204. De surcroît, il est explicitement prévu que l information empruntée à des littératures scientifiques doit être reproduite fidèlement et comporter la source exacte 205. Dans le cadre promotionnel, la délivrance d une information non prévue par l AMM est interdite. Si les publications issues de congrès scientifiques peuvent contenir des informations hors AMM, pour autant leur utilisation promotionnelle reste interdite 206. La publication de ces données s effectue sous la responsabilité des éditeurs et de leur comité de lecture. Le rôle des industriels dans le bon usage des médicaments est renforcé par la loi du 29 décembre D une part, ils sont autorisés à prendre des mesures d information à l attention des professionnels de santé, lorsqu ils constatent des prescriptions non conformes aux AMM, ATU ou RTU 207. D autre part, les conventions conclues avec le CEPS peuvent comporter des engagements des entreprises de mettre en place des moyens tendant à limiter l usage des médicaments en dehors du champ du bon usage (AMM, ATU, RTU) 208. En plus, en cas de manquement à un engagement souscrit, le CEPS peut prononcer une pénalité financière à la limite de 10 % du chiffre d affaires réalisé en France. Jusqu à la loi relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé, le médecin était tenu seulement de signaler sur l ordonnance le caractère non remboursable des produits, lors d une prescription en dehors des indications thérapeutiques ouvrant droit au remboursement 209. Les prescriptions hors AMM sont hors du champ du remboursement des produits remboursables, et elles doivent donc comporter une mention le signalant 210. Cependant cette mesure vise des objectifs économiques et ne prévoit pas explicitement l information des patients sur les aspects cliniques de cette prescription. 203 Article L du CSP. 204 Article R du CSP. 205 Article R du CSP. 206 Afssaps, < consulté le 28 février Article 31 de la loi n du 29 décembre 2011 précitée. 208 Article 21 de la loi n du 29 décembre 2011 précitée. 209 Article L du CSS. 210 Les indications ne figurent pas sur les ordonnances, ainsi il est très difficile pour l assurance maladie de détecter des prescriptions dont les indications sont hors champs de l AMM. Cette problématique n est pas soulevée dans notre travail. 108

109 La loi relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé comble ce vide, en prévoyant que «le prescripteur informe le patient que la prescription de la spécialité pharmaceutique n est pas conforme à son autorisation de mise sur le marché, de l absence d alternative médicamenteuse appropriée, des risques encourus et des contraintes et des bénéfices susceptibles d être apportés par le médicament...[ainsi que] sur les conditions de prise en charge, par l assurance maladie, de la spécialité pharmaceutique prescrite» 211. En plus, la loi prévoit que le médecin apporte une mention «Prescription hors AMM» qui a contrario de la mention «Non remboursable» est précise et claire sur la nature non conforme de la prescription. Par ces dispositifs, le droit du patient d être informé, en cas de prescription hors AMM, est renforcé. Dans la tourmente post-mediator (120), le législateur a confirmé la nécessité de prescription hors AMM, qui a été, par ailleurs, reconnue comme une «transgression nécessaire» depuis des années (122). La portée de la loi du 29 décembre 2011, en matière de prescriptions hors AMM, réside dans la tentative d encadrer ce type de prescription. En plus ces actions sont appuyées par les campagnes d information et de sensibilisation de la population et des professionnels de santé quant au bon usage du médicament 212. II. Les normes juridiques, outils d incitation au développement de médicaments innovants Cette partie du travail porte sur les normes juridiques en tant qu outils d incitation au développement de médicaments au niveau communautaire (A) et au niveau national en France (B). A. Au niveau communautaire L analyse du cadre juridique régissant au niveau européen les médicaments innovants montre qu ils bénéficient de mesures d incitation. Parmi ces mesures figurent celles qui sont communes à toutes les catégories de médicaments innovants, et celles qui sont spécifiques à chaque catégorie. 211 Article 18 de la loi n du 29 décembre 2011 précitée. 212 Campagne d information «Les médicaments, ne les prenez pas n importe comment», < consulté le 1 mars

110 La spécificité de certaines mesures n est pas étonnante, car l instauration d un cadre juridique propre à chaque catégorie de médicaments est dictée par des préoccupations différentes. Le règlement «médicaments orphelins» a été établi afin d inciter l industrie pharmaceutique à la recherche de médicaments qui ne sont pas rentables dans les conditions normales du marché, en raison du coût élevé de leur développement et de la population cible réduite 213. Le règlement «médicaments pédiatriques» «a pour but de faciliter le développement et l accessibilité de médicaments à usage pédiatrique, d assurer qu ils sont dûment autorisés en vue d un usage en pédiatrie, et d améliorer les informations disponibles sur l usage» 214. Le règlement «médicaments de thérapie innovante» a été instauré afin d assurer le bon fonctionnement du marché communautaire de la biotechnologie eu égard à la nouveauté, à la complexité et à la spécificité technique des médicaments de thérapie innovante 215, ainsi que dans le but d inciter les petites et moyennes entreprises (PME) à s engager dans la recherche portant sur ces médicaments (123). L ensemble des mesures qui encouragent le développement des médicaments innovants peut être rassemblé en trois groupes : les mesures d assistance et de conseil (1), les mesures d ordre commercial (2) et les mesures d ordre financier (3). En complément de cette partie, les impacts et les perspectives des mesures dans le domaine des médicaments orphelins et pédiatriques sont abordés (4). 1. Les mesures d assistance et de conseil Malgré certaines caractéristiques communes, les mesures d assistance et de conseil renferment des spécificités propres à chaque catégorie de médicaments. Ainsi, pour les médicaments orphelins la demande d'assistance et de conseil doit porter sur l indication orpheline désignée et peut concerner la qualité du médicament, les aspects noncliniques de son développement et la conduite des essais cliniques, notamment la méthodologie à appliquer eu égard à la petite taille de la population. La demande peut également porter sur le critère de désignation, le bénéfice notable. Si le bénéfice notable figure parmi les critères de désignation du médicament orphelin, selon l article 5 alinéa 12 du 213 Considérant 1 du Règlement 141/2000 précité. 214 Considérant 4 du Règlement 1901/2006 précité. 215 Considérant 5 du Règlement 1394/2007 précité. 110

111 règlement, il doit être rempli au moment de l octroi de l AMM. Autrement dit, le bénéfice notable doit être démontré soit à partir des données de l AMM concernant la qualité, l efficacité et la sécurité, soit les données qui le prouvent doivent accompagner les données précitées de l AMM. À ce titre le bénéfice notable relève du champ du conseil et de l assistance fournis par l EMA. La demande d assistance peut être déposée après la désignation du médicament en tant qu orphelin et préalablement à la demande d AMM. Ce travail d assistance est un travail collégial du groupe de travail sur les conseils scientifiques (Scientific Advice Working Party, SAWP), du comité des médicaments orphelins, du comité des médicaments à usage humain et du secrétariat de l EMA. En ce qui concerne les médicaments pédiatriques, la demande peut inclure toutes les questions qui abordent le développement pharmaceutique, non-clinique ou clinique du médicament ainsi que les données exigées lors de la demande d AMM. Les questions doivent être en lien avec l indication pédiatrique. En outre, la demande peut porter sur la conception et la mise en œuvre de la pharmacovigilance et des systèmes de gestion des risques. Il faut noter que les questions qui relèvent de compétences spécifiques du comité des médicaments pédiatriques, telles que les demandes de dérogations prévues à l article 11 et les reports prévus à l article 20 du règlement ne rentrent pas dans le champ du conseil et de l assistance de l EMA. Le demandeur peut choisir soit de solliciter une aide dans l élaboration du PIP, soit de déposer un PIP et ensuite de le faire suivre par une demande de conseil scientifique. Dans tous les cas, l Agence déconseille fortement le dépôt parallèle. Pendant la procédure de conseil et d assistance, les membres du comité des médicaments pédiatriques seront invités par le groupe de travail sur les conseils scientifiques et le comité des médicaments à usage humain pour participer en tant qu experts individuels. Les médicaments de thérapie innovante comme les autres médicaments peuvent bénéficier du conseil et de l assistance de l EMA en particulier pour la conduite des différents essais et études nécessaires pour démontrer la qualité, la sécurité et l efficacité des médicaments 216. En outre le règlement 1394/2007 met en place une procédure de recommandation scientifique concernant la classification du médicament en tant que thérapie innovante 217. Cette procédure 216 Article 57 alinéa 1 point n) du Règlement 726/2004 précité. 217 Article 17 du Règlement 1394/2007 précité. 111

112 permet de clarifier la classification du produit, en déterminant si le produit issu de thérapie génique, de thérapie cellulaire ou de l ingénierie tissulaire remplit les critères scientifiques qui définissent le médicament de thérapie innovante. Cette procédure permet de pallier aussitôt que possible les questions concernant la délimitation de la frontière avec les autres domaines tels que les produits cosmétiques et les dispositifs médicaux. Il est recommandé d accomplir la procédure de classification avant de procéder à la demande de conseil et d assistance, à l évaluation du PIP, à la certification (voir supra), à la désignation de médicament orphelin et à la demande d AMM. À noter que la procédure est optionnelle. En raison de la spécificité des produits, c est le comité des thérapies innovantes qui donne un avis à l issue de la procédure de classification ; il intervient également lors de la procédure de conseil et d assistance. En outre, le règlement prévoit une procédure de certification destinée aux PME. Selon cette procédure, l entreprise peut déposer des données pertinentes sur la qualité et, lorsqu elles sont disponibles, des données non cliniques en vue d une évaluation scientifique et d une certification 218. Cette dernière ne peut pas être utilisée au stade de la conception du produit de thérapie innovante ; la certification n apporte pas de conclusion concernant le rapport bénéfices/risques du produit, et n a pas pour vocation à fournir un conseil concernant le développement futur du produit, qui doit être recherché préférentiellement via la procédure de conseil et d assistance (voir supra). Elle a pour but d encourager les PME à développer des médicaments de thérapie innovante et de faciliter le dialogue entre l autorité et le promoteur, à un stade précoce 219. La certification est une procédure indépendante. Le certificat issu de cette procédure ne lie pas l agence, lors des futures procédures réglementaires. Les données, même si elles étaient certifiées, doivent être soumises dans le cadre des autres procédures réglementaires. Cependant, la certification peut faciliter l évaluation en vue de la demande de l autorisation des essais cliniques ou de la demande d AMM. L évaluation du dossier en vue de la certification incombe au comité des thérapies innovantes. Ces trois catégories de médicaments relèvent de champs de priorité établis en vue de l application de la procédure du conseil scientifique parallèle (Parallel scientific advice). En 218 Article 18 du Règlement 1394/2007 précité. 219 Procedural advice on the certification of quality and non-clinical data for small and medium sized enterprises developing advanced therapy medicinal products, < pdf>, consulté le 24 octobre

113 effet, l EMA et la Food and Drug Administration (FDA) ont initié un programme de conseil scientifique parallèle. Parmi les buts de ce programme figurent l amélioration du dialogue entre les agences et les industriels et l optimisation du développement des produits en évitant la duplication des tests ou diverses méthodologies inutiles. En règle générale, la procédure doit être demandée par l industriel, mais dans des cas exceptionnels, elle peut être initiée par l une des agences en coopération avec l industriel. Cette procédure n a pas pour vocation à fournir un conseil combiné, chaque agence pouvant fournir son conseil indépendamment. Pendant la procédure, les agences doivent plutôt se focaliser sur le partage d informations que sur l harmonisation des études et des exigences règlementaires. 2. Les mesures d ordre commercial Les mesures d ordre commercial consistent en la prolongation de la période de protection contre les concurrents moyennant soit une prorogation de la protection de l AMM, soit du brevet ou du certificat complémentaire de protection (CCP). Les mesures incitatives de ce type semblent être les plus efficaces pour le développement des médicaments orphelins 220. Ainsi, le règlement 141/2000 instaure 10 ans d'exclusivité commerciale pour les médicaments orphelins. Cette exclusivité commerciale protège un médicament orphelin commercialisé contre une mise sur le marché dans la même indication d un médicament similaire. La notion de médicament similaire a été définie dans le règlement 847/2000 et ensuite explicitée par des lignes directrices 221. La similarité d un médicament s apprécie sur la base de trois critères : l indication thérapeutique, les grandes caractéristiques de structure moléculaire et le mécanisme d action. Des différences importantes entre un ou plusieurs de ces critères définissent le produit comme non similaire. En réalité, l exclusivité commerciale peut être contournée par le médicament similaire, ainsi que non similaire. Un médicament «similaire» ne peut être mis sur le marché que s il est établi qu il est cliniquement supérieur (voir supra) au traitement déjà commercialisé. Un médicament «non-similaire» peut se voir octroyer une désignation de médicament orphelin et ensuite une AMM s il procure un bénéfice notable (voir supra). En conséquence, le bénéfice notable peut être perçu comme une 220 Considérant 8 du règlement 141/2000 précité. 221 Ligne directrice pour certains aspects de l'application de l'article 8, paragraphes 1 et 3, du règlement (CE) n 141/2000 : évaluation de la similarité des médicaments par rapport aux médicaments orphelins autorisés bénéficiant de l'exclusivité commerciale et évaluation des dérogations à cette exclusivité commerciale, < consulté le 23 octobre

114 sorte d extension de l exigence de supériorité clinique (49). Dans ce contexte, l affirmation qu aucune firme pharmaceutique ne serait motivée à développer des médicaments orphelins seulement en raison de l exclusivité commerciale semble être justifiée. Le règlement prévoit que l exclusivité commerciale peut être ramenée à six ans s il est établi que la rentabilité du produit est suffisante pour ne plus en justifier le maintien 222. Cette procédure de révision n est pas systématique. Un État membre peut la déclencher à la fin de la quatrième année d exclusivité commerciale 223 en informant l EMA que l un au moins des critères de désignation n est plus rempli. Suite à cette information, l agence procède à une évaluation en deux phases. Dans la première phase, les critères de désignation initiaux sont réexaminés. S ils sont remplis, la procédure est terminée et l exclusivité commerciale est maintenue. Dans l hypothèse contraire, la deuxième phase de réexamen a lieu. Pendant cette phase, l agence vérifie si les autres critères de désignation sont toujours remplis. En cas de réponse positive, l exclusivité commerciale est maintenue. Dans la littérature, certains auteurs avancent que la réduction de l exclusivité commerciale d un médicament orphelin en raison de sa profitabilité suffisante n est pas justifiée. La réduction basée sur le critère de rentabilité ne peut concerner que les médicaments dont la désignation orpheline est basée sur ce critère. En effet, rappelons qu aux termes de l article 3 du règlement 141/2000, la désignation d un médicament orphelin repose sur deux critères cumulatifs, qui eux-mêmes se déclinent en deux critères alternatifs. Ainsi, le premier critère de désignation comprend soit un critère de prévalence, soit un critère de non-rentabilité. Cependant, dans la majorité des cas, la désignation orpheline est basée sur le critère de prévalence. Ainsi, une diminution de la période d exclusivité commerciale basée sur le critère de rentabilité est rarement mise en application (49). En ce qui concerne les médicaments pédiatriques, nous pouvons distinguer trois mesures d ordre commercial. Premièrement, les médicaments encore couverts par un brevet ou un CCP peuvent bénéficier d une extension de 6 mois de la protection du brevet ou du CCP. Pour être éligible à cette prorogation le médicament doit remplir trois conditions : les études effectuées doivent être conformes au PIP 224, les résultats de ces études doivent être 222 Article 8 alinéa 2 du Règlement 141/2000 précité. 223 Ligne directrice pour certains aspects de l'application de l'article 8, paragraphes 1 et 3, du règlement (CE) n 141/2000, précitée. 224 Article 24 du Règlement n 1906/2006 précité. 114

115 mentionnés dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) même s ils n aboutissent pas à l autorisation d une indication pédiatrique, le médicament doit être autorisé dans tous les États membres. En outre, dans le cas de médicaments autorisés qui sont couverts par un brevet ou un CCP et pour lesquels s effectue une demande de modification ou d extension de l AMM, il n y a pas de cumulation de la prorogation de 6 mois du brevet ou du CCP et de la prolongation d un an de la période de protection de l AMM, fondée sur le fait que ladite nouvelle indication pédiatrique apporte un avantage clinique important. Le deuxième cas d application de mesure à viser commerciale concerne les médicaments qui sont tombés dans le domaine public et ne sont plus couverts par un brevet ou un CCP. Dans ce cas, pour toutes les indications pédiatriques, le règlement prévoit une période de protection des données de huit ans et une période de protection de la mise sur le marché de dix ans 225. Cette protection est plus faible que la protection par brevet ou CCP, car les concurrents peuvent réaliser leurs propres études pour la même substance active, s ils estiment que le marché est assez important. Le troisième cas, concerne le médicament orphelin ou désigné comme tel et pour lequel il y a une demande d AMM en vue d une indication pédiatrique. Dans ce cas, la période de l exclusivité commerciale prévue pour le médicament orphelin (voir supra) est portée de 10 ans à 12 ans 226. Les conditions d application de cette mesure sont les mêmes que dans le premier cas, à savoir que les études effectuées doivent être conformes au PIP, et leurs résultats doivent être mentionnés dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) même s ils n aboutissent pas à l autorisation d une indication pédiatrique. En ce qui concerne les médicaments de thérapie innovante, le règlement ne prévoit aucune mesure d ordre commercial. Cela n est pas étonnant eu égard au caractère innovant du produit et des fortes possibilités de protection par un brevet ou un CCP. D autre part, les médicaments de thérapie innovante peuvent également figurer parmi les médicaments des autres catégories, médicaments orphelins et médicaments pédiatriques, et à ce titre bénéficier, le cas échéant, de mesures d ordre commercial. 225 Article 38 du Règlement 1906/2006 précité. 226 Article 37 du Règlement 1901/2006 précité. 115

116 3. Les mesures d ordre financier Les mesures d ordre financier englobent les réductions totales ou partielles des redevances dues au titre d une procédure ou d un service fourni par l EMA. En ce qui concerne les médicaments orphelins, il est prévu une contribution spéciale pour l agence destinée exclusivement à compenser les non-recouvrements liés à cette catégorie de produit 227. Ainsi, toutes les procédures et tous les services offerts par l agence dans le cadre des médicaments orphelins sont sans frais pour les petites et moyennes entreprises (PME). L évaluation préalable à l octroi de l AMM est gratuite pour tous les promoteurs. En ce qui concerne le service de conseil et d assistance, ainsi que la demande d AMM, si le promoteur n est pas une PME, il existe une réduction de redevance de 75 % et 10 % respectivement 228. Pour les médicaments pédiatriques, il est prévu que les évaluations du comité des médicaments pédiatriques soient gratuites, notamment les évaluations de demande de dérogation, de demandes de report, de PIP et l évaluation de la conformité au PIP approuvé 229. En plus, la procédure d assistance et de conseil qui porte sur la conception et la conduite des différents essais et études pour démontrer la qualité, la sécurité et l efficacité du médicament est gratuite dans le cadre des médicaments pédiatriques 230. Le règlement prévoit également une exemption partielle de redevance en ce qui concerne la demande d autorisation de mise sur le marché en vue d un usage pédiatrique, si elle est présentée en procédure centralisée 231. De même, pour les médicaments de thérapie innovante, il est prévu une réduction de la redevance pour l avis scientifique sollicité par le promoteur auprès de l EMA. Ainsi, cette réduction est de 90 % pour les PME et de 65 % pour les autres demandeurs 232. Le règlement prévoit aussi une réduction de redevance relative à l AMM. Cette redevance est réduite de 50 % si le demandeur est un hôpital ou une PME et s il peut prouver que le médicament présente un intérêt particulier pour la santé publique ; cette réduction est également applicable 227 Article 7 alinéa 2 du Règlement 141/2000 précité. 228 Executive decision on fee reductions for orphan medicinal products, < consulté le 24 octobre Article 47 du Règlement 1901/2006 précité. 230 Article 26 du Règlement 1901/2006 précité. 231 Article 47 du Règlement 1901/2006 précité. 232 Article 16 du Règlement 1394/2007 précité. 116

117 aux redevances relatives aux activités menées par l EMA au cours de la première année suivant l octroi de l AMM 233. Ainsi, ces trois catégories de médicaments bénéficient de réductions des redevances relatives au conseil et à l assistance scientifiques. Il n est pas étonnant que l agence privilégie ces mesures, car elles assurent la qualité des données scientifiques sur lesquelles se base la future décision d AMM. Toutes les évaluations dans le cadre du développement du médicament pédiatrique/d une indication pédiatrique sont sans frais, ce qui permet de compenser l obligation de développer ces médicaments et de faire accepter ces obligations par l industrie pharmaceutique. Pour toutes les catégories de médicaments, les PME sont favorisées, ce qui corrobore la politique économique européenne qui promeut ce type d entreprise. 4. Impacts et perspectives des mesures communautaires dans le domaine de médicaments orphelins et pédiatriques Fin 2010, dix ans après l adoption de textes favorisant le développement des médicaments orphelins, il y avait 850 désignations de médicaments orphelin et 60 médicaments orphelins qui avaient obtenu une AMM (124). La majorité des médicaments désignés sont destinés au traitement des cancers rares (46 %), des maladies métaboliques (10 %) et des maladies cardiovasculaires et respiratoires (9 %), pour ne mentionner que les principaux domaines thérapeutiques. En moyenne dix nouveaux médicaments orphelins par an recevront une AMM dans les cinq à dix prochaines années (125). Le temps moyen entre la désignation du médicament et l octroi de l AMM est environ de 2,8 ans (124), ce qui indique que beaucoup de médicaments ont été désignés à un stade avancé du développement et, ainsi, n ont pas bénéficié de mesures destinées à faciliter la recherche à un stade précoce de leur développement. Les données disponibles montrent que le respect du protocole de conseil et d assistance est associé à des résultats positifs (126). À la fin de 2007, une application commune EMA-FDA pour la désignation des médicaments orphelins a été mise en place. Cette avancée contribue également à promouvoir le développement de médicaments orphelins par le biais d une simplification de certaines démarches administratives. 233 Article 19 du Règlement 1394/2007 précité. 117

118 Les points de vue concernant l impact du Règlement 141/2000 divergent : certains dénoncent le faible nombre de médicaments qui ont obtenu une AMM par rapport au nombre de médicaments désignés, ces dix dernières années (92) ; les autres insistent sur le fait qu il y a une nette augmentation des médicaments orphelins autorisés ces dix dernières années par rapport au même indicateur, avant 2000 (49). Cependant, le fait que des besoins en médicaments orphelins restent non couverts fait l unanimité. En effet, entre 27 et 36 millions de citoyens de l Union européenne sont atteints d une maladie rare (79), et seuls 2,5 à 2,6 millions de patients peuvent potentiellement bénéficier de médicaments autorisés à ce jour (125). Ainsi un très petit nombre de patients ont vu leurs besoins en matière de traitement satisfaits. En plus, on estime que seulement 10 % des maladies orphelines ont un traitement disponible (49). En conséquence, certains aspects concernant les maladies rares et médicaments orphelins doivent encore être améliorés. L analyse de la littérature a permis de dégager des recommandations relatives aux maladies rares et aux médicaments orphelins. La première préoccupation concerne la différence d accès aux médicaments orphelins dans les différents pays membres de l Union européenne (77, ). D une part, le temps entre la date de l AMM et la date de commercialisation varie considérablement entre les pays. D autre part, dans plusieurs pays, certains médicaments orphelins ne sont pas disponibles (77, 127). En effet, la procédure de fixation de prix et de remboursement (voir supra) relève des compétences des États membres, et en conséquence, la disponibilité des médicaments orphelins est confrontée à une multiplication des procédures, des critères et des décisions. À terme, cela peut représenter un frein au développement des médicaments orphelins au point de compromettre le progrès atteint, ces dix dernières années (125). Pour remédier à cette situation, plusieurs documents stratégiques (78, 81, 128) prônent une meilleure coopération entre les autorités européennes et nationales. En réponse, en 2009, est apparue une proposition sur l évaluation scientifique centralisée de la valeur clinique ajoutée des médicaments orphelins (Clinical Added Value of Orphan Drugs, CAVOD) (130). Dans ce document, il est proposé la création d un groupe de travail au sein de l EMA afin de regrouper l expertise de cette évaluation au niveau européen. Cela permettrait de pallier le manque d informations et de fournir un avis sur la valeur clinique ajoutée en temps opportun, ce qui minimiserait le retard d accès aux médicaments orphelins. Selon cette proposition, l évaluation scientifique centralisée de la valeur clinique ajoutée n affectera pas les compétences des États membres en matière de prix et de remboursement. Par ailleurs, cette évaluation ne doit pas être à l origine de nouveaux processus qui 118

119 interfèreraient avec les procédures qui existent déjà et ne doit pas constituer une nouvelle entrave. L initiative concernant l évaluation scientifique centralisée de la valeur clinique ajoutée des médicaments orphelins est très intéressante, car elle permet une unification de la procédure d évaluation et des critères, ce qui permettrait de résoudre le problème de l accès temporel aux médicaments orphelins, et d assurer une décision concernant le remboursement et le prix basée sur les preuves (evidence based decision). Par ailleurs certains travaux préconisent une plus grande transparence des procédures de décision en matière de prix et de remboursement, ainsi qu une évaluation plus établie sur des preuves (131). Même si, en termes de remboursement et de prix, l évaluation scientifique centralisée, telle que proposée, n instaure pas d unification, son introduction s avère difficile, car chaque État membre utilise ses propres critères d évaluation de la valeur ajoutée et possède ses propres exigences méthodologiques afin de la démontrer. Actuellement, la réussite de cette proposition n est pas évidente, mais en cas de succès, l expérience de l évaluation de la valeur ajoutée pourrait être étendue à d autres catégories de médicaments innovants. En effet, parmi les avis positifs concernant la désignation de médicaments orphelins, 7,5 % concerne des médicaments de thérapie innovante (124) ; tandis que les médicaments orphelins représentent 20 % de l application des PIP (83). Certains médicaments qui ont déjà obtenu une AMM pour l indication d une maladie non orpheline peuvent également être prometteurs dans le traitement d une maladie rare 234. Le règlement 141/2000 ne prévoit aucune incitation au développement des indications orphelines de médicaments déjà commercialisés 235. Il en va de même pour les médicaments qui sont tombés dans le domaine public, mais qui présentent un intérêt dans le traitement d une maladie orpheline, par exemple, en utilisation hors-amm (125). Il est vrai que la multiplication des indications élargit la population cible du médicament et augmente sa rentabilité. Par ailleurs, le règlement 141/2000 prévoit une réduction de la période d exclusivité commerciale en cas de rentabilité suffisante du médicament 236. Cependant, étant 234 Par exemple le sildenafil, qui a obtenu une AMM dans le traitement du dysfonctionnement érectile, a ensuite été mis sur le marché pour le traitement d une maladie rare, l hypertension artérielle pulmonaire. 235 À l'exception du dispositif prévu par la directive 2001/83 concernant une prolongation de la protection de l AMM en cas de demande d'une nouvelle indication dans les 8 premières années. Cependant, cette initiative n est pas spécifique au médicament orphelin. En raison de la complexité des essais cliniques, ce dispositif peut ne pas être suffisamment motivant pour mener des recherches dans des indications orphelines. 236 Article 8 (2) du Règlement 141/2000 précité. 119

120 ambigu, ce dispositif n a jamais était utilisé (49, 132). Il est donc nécessaire de trouver un équilibre entre incitation à la recherche de nouvelles indications et rentabilité du médicament. Dans ce but, certaines mesures d incitation peuvent être inspirées par le règlement pédiatrique. Par exemple, une extension de la protection du brevet ou CCP peut être proposée pour les médicaments encore sous protection, soit un dispositif semblable à la PUMA pour les médicaments qui sont déjà dans le domaine public. Même si la PUMA n est pas reconnue comme une mesure suffisamment incitative, car elle n assure pas d exclusivité du marché (84), elle a malgré tout un impact positif. En 2011, la première PUMA a été délivrée pour Buccolam (Midazolam) dans l indication du traitement des convulsions aiguës et prolongées des enfants épileptiques âgés de 3 mois à 18 ans. L établissement d une liste de médicaments utilisés hors AMM dans les indications orphelines et qui ne sont pas couverts par un brevet ou un CCP et qui présentent un intérêt dans le traitement de maladies rares 237 pourrait orienter les recherches, afin de mieux répondre aux besoins en matière de médicaments. De même, un inventaire des besoins thérapeutiques, comme celui qui existe pour les médicaments pédiatriques, permettrait d éviter la multiplication des médicaments pour une même indication, ce qui est regretté par les professionnels (133). B. Au niveau national en France. Au plan national, la récompense des médicaments innovants et l incitation à l innovation peuvent s effectuer notamment, au stade de l admission au remboursement et de la fixation du prix, mais aussi après la commercialisation du produit. Au stade de l admission au remboursement et de la fixation du prix, la récompense et l incitation au développement de médicaments innovants peuvent se traduire par les critères et les procédures d admission au remboursement et de fixation du prix. Des actions qui visent à récompenser les médicaments innovants sont également possibles après la commercialisation du produit, dans le cadre de la politique nationale de régulation financière des produits pharmaceutiques. 237 Cette liste est une inspiration de «Priority list off-patent medicines» dans le domaine des médicaments pédiatriques (voir supra). 120

121 En France, la reconnaissance des médicaments innovants s effectue le plus souvent à travers les critères de l évaluation du médicament, en vue de l admission au remboursement et de la fixation du prix. Lors de cette évaluation, les médicaments nouveaux sont comparés aux traitements existants. Ainsi, l aspect de la relativité de la notion d innovation peut être pris en considération ce qui renforce la possibilité de reconnaitre le médicament innovant. Cette évaluation comparative a été renforcée par la loi sur la sécurité des médicaments 238. Le texte prévoit que l inscription des médicaments sur la liste des médicaments remboursables est subordonnée à la réalisation d essais cliniques contre des stratégies thérapeutiques, lorsqu elles existent. Cependant, la loi renvoie les conditions d application de ce dispositif à un décret en Conseil d État. Ainsi, le rôle de cette nouvelle exigence n est pas encore clair. Sera-t-elle appliquée pleinement ou en demi-teinte? 1. Critères d admission au remboursement et de fixation du prix En France, avant d être inscrit sur la liste des médicaments remboursables, le médicament est évalué par la Commission de la transparence. Suite à cette évaluation, la Commission émet un avis, qui sert de fondement pour la décision de remboursement et pour la négociation du prix. Par la suite, la Commission de la transparence se prononce lors du renouvellement de l inscription des médicaments, ainsi que lors de la modification des conditions d inscription. Lors de l évaluation, elle peut demander, le cas échéant, la réalisation d études postinscription nécessaires pour la réévaluation. De cette manière, la Commission de la transparence dispose d un cadre de travail flexible, nécessaire à la reconnaissance d un médicament innovant. Même si le caractère innovant peut être difficile à déceler, lors de la première évaluation, la Commission a l opportunité de l étudier à nouveau, lors de la réévaluation quinquennale, quand elle disposera de preuves plus robustes. Dans le cas d une surestimation de la qualité innovante du médicament, lors de la première évaluation, la Commission de la transparence dispose de la possibilité de revenir sur son avis lors de la réévaluation. Par exemple, les médicaments destinés à traiter la maladie d Alzheimer n ont pas été reconnus aussi performants, après leur réévaluation en 2011 (134). Sur la base d une analyse critique des données scientifiques, la Commission a conclu au 238 Article 14 de la loi n du 29 décembre 2011 précitée. 121

122 bénéfice faible de ce type de traitement tout en soulignant le manque de données à long terme et l insuffisance de données sur les critères de santé publique (le retard à l entrée en institution, le passage à un stade de sévérité ultérieur, le fardeau de l aidant ou la mortalité). Suite à la réévaluation, le SMR de ces médicaments a été jugé faible (avant il était important) et la Commission de la transparence considère qu ils n apportent pas d amélioration du service médical rendu, ASMR V (lors d une réévaluation, en 2007, elle avait été considérée comme mineure, ASMR IV). Étant donné que la Commission de la transparence effectue l évaluation du médicament indication par indication, elle a la possibilité de reconnaitre une innovation partielle de la spécialité, en indiquant son caractère innovant dans certaines indications ou pour certaines populations. Par la suite, cette fragmentation peut être prise en considération, lors de l admission au remboursement et de la fixation du prix 239. Premièrement, le médicament peut être pris en charge uniquement pour une partie des indications dans lesquelles son apport en matière d innovation est reconnu. Deuxièmement, le prix du médicament est plus élevé, s il est remboursé seulement dans les indications susmentionnées, ou moins élevé s il est aussi remboursé pour le traitement de maladies pour lesquelles il n a pas été reconnu comme innovant. La reconnaissance de l innovation par la Commission de la transparence dépend en grande partie des critères de l évaluation. Elle se base sur le service médical rendu (SMR) (incluant l intérêt de santé publique (ISP)) et l amélioration du service médical rendu (ASMR) 240. Nous allons étudier chaque critère en détail afin d estimer dans quelle mesure ils permettent de reconnaitre le caractère innovant d un médicament, ainsi que leur rôle respectif dans la récompense du médicament innovant via l admission au remboursement et la fixation du prix. a) Le service médical rendu (SMR) L inscription des médicaments sur la liste des médicaments remboursables est fondée sur le SMR. Le SMR est un critère complexe, son appréciation prend en considération le rapport efficacité / effets indésirables du médicament, sa place dans la stratégie thérapeutique, notamment par rapport aux autres thérapies disponibles, la gravité de l affection à laquelle il est destiné, le caractère préventif, curatif ou symptomatique du traitement médicamenteux 239 Article L du CSS. 240 Article R du CSS. 122

123 (135) et son intérêt pour la santé publique (ISP) (voir infra) 241. À l issue de l évaluation, la Commission de la transparence attribue au médicament un niveau de SMR ; il peut être important, modéré, faible ou insuffisant 242. Le rapport efficacité/effets indésirables est le plus souvent évalué sur la base de données recueillies dans le cadre des essais cliniques et de la pharmacovigilance. Cependant, si le médicament n était pas encore commercialisé ces données sont limitées. Souvent, lors des essais cliniques, les effets indésirables rares ne sont pas détectés. Par ailleurs, les essais cliniques sont, en général, souvent effectués contre placebo, ce qui ne permet pas de situer le médicament par rapport aux autres traitements disponibles. Afin d identifier la place du médicament dans la stratégie thérapeutique, la commission prend en considération les recommandations des sociétés savantes nationales et internationales, ainsi que les autres recommandations nationales, par exemple, les recommandations rédigées par les experts de la HAS. En cas de besoin, la commission peut également recourir à une expertise externe, en invitant les spécialistes de certaines pathologies. Pour apprécier la gravité de l affection, la Commission de la transparence prend en considération son caractère mortel en l absence de traitement, si elle est à l origine d un handicap grave, si elle entraine une altération marquée de la qualité de vie. La gravité de la maladie ne répond pas à des critères précis, elle est souvent implicite. Selon les experts, la dimension «nature du traitement» (préventif, symptomatique, curatif) n est pas pertinente et n influence pas de décision finale (135). Compte tenu des critères de l évaluation du SMR, le caractère innovant d un médicament est susceptible d être reflété dans le rapport efficacité/effets indésirables. Cette dimension exprime la performance et l apport du médicament en termes d efficacité et en termes de réduction des effets indésirables. Cependant, depuis plusieurs années, le SMR est considéré comme un critère qui reflète la performance du médicament en soi et pas en comparaison avec les traitements existants. Cette particularité diminue significativement la capacité du rapport efficacité/effets indésirables à refléter l aspect innovant du médicament, car il enlève la notion de relativité de cette appréciation. Récemment, la notion de relativité de l évaluation du SMR 241 Article R du CSS. 242 Article R du CSS. 123

124 s est vue renforcer. Selon la nouvelle interprétation du SMR par les experts de la Commission de la transparence, ce critère est en fait un critère comparatif, c est-à-dire qu il doit être apprécié au regard des thérapies déjà disponibles (136). Étant donné que le rapport efficacité/effets indésirables n est qu une dimension parmi cinq autres, prises en compte lors de l évaluation du SMR, on peut se demander si le niveau de SMR est en mesure de refléter l aspect innovant d un médicament. Les cinq critères du SMR n ont pas le même poids dans l appréciation du niveau du SMR. Le rapport efficacité/effets indésirables du médicament et la gravité de l affection influencent le plus ce niveau (136, 137). Par ailleurs, s il y a environ une décennie, le médicament destiné à traiter la maladie grave recevait presque toujours un SMR important, il s est passé une sorte d inversion, ces derniers temps. Avec l arrivée de nombreux médicaments, la place du rapport efficacité/effets indésirables d un médicament, autrement dit la performance d un médicament, a commencé à jouer un rôle plus important, dans l évaluation du SMR (136). Cette position de la Commission de la transparence a été confirmée par le Conseil d État, dans une affaire récente 243. La commission a jugé un gain de survie de 12 jours insuffisant pour justifier le bien-fondé de l inscription sur la liste du médicament dans l indication du cancer du pancréas métastatique, qui est une maladie grave. À notre avis, le critère SMR a un fort potentiel de refléter le caractère innovant du médicament. Cependant, cette capacité peut être renforcée ou atténuée, voire anéantie, selon le poids donné à ses dimensions. Selon l interprétation qui était adoptée jusqu à présent, le SMR exprimait insuffisamment le caractère innovant d un médicament. Pourtant, dans le contexte d une recherche permanente de l efficience et de préoccupations de valoriser les médicaments réellement innovants, les dimensions d appréciation du SMR évoluent, ces derniers temps, vers un renforcement de ses capacités à refléter le caractère innovant du médicament. 243 Conseil d État. Société Roche, n , 12 mai 2010, publié au recueil Lebon. Voir sur le sujet Arvis B. Les avis de la commission de la transparence ne font (toujours) pas grief. L'actualité juridique de droit administratif. 2010(33):

125 b) Intérêt de santé publique (ISP) Depuis 1999, l ISP est l un des critères d appréciation du SMR 244. Cependant faute de réflexion suffisante sur son contenu, il n a pas été utilisé jusqu en Depuis, malgré une définition approfondie (138), il n est pas suffisamment exploité (139). L ISP s intéresse à l effet du médicament à l échelle d une population. Par définition, le médicament a un intérêt de santé publique s il permet d améliorer, directement ou indirectement, l état de santé de la (ou d une) population. Le critère ISP prend en compte trois dimensions : l impact du médicament sur la santé de la population ; l aptitude du médicament à répondre à un besoin de santé publique ; l impact du médicament sur le système de santé (140). À l issue de l évaluation de l ISP, le médicament peut avoir un ISP de niveau important, modéré, faible ou ne pas avoir d ISP. L appréciation de l impact du médicament sur la santé de la population est basée principalement sur les critères de mortalité, morbidité, handicaps évités, et amélioration (ou détérioration) de la qualité de vie. L estimation de l impact du médicament sur la santé de la population implique une définition de la population dans laquelle le médicament est censé exercer l impact le plus favorable. Le médicament peut avoir un intérêt de santé publique même en l absence d impact significatif sur la santé de la population, s il répond aux besoins de santé publique. Pour déterminer la capacité du médicament à répondre à un besoin de santé publique, il faut d abord définir les besoins de santé publique et ensuite démontrer comment le médicament y répond. Les besoins de santé publique ont été définis par la loi de santé publique 245 sur la base des objectifs établis par le groupe technique national de définition des objectifs (GTNDO) 246. Les objectifs nationaux peuvent aussi être fixés par d'autres plans nationaux spécifiques (Plan cancer, Plan maladies rares, etc.). L évaluation de cette dimension de l ISP est liée à la fréquence et à la gravité des maladies, ainsi qu aux moyens thérapeutiques disponibles pour leur traitement (140). 244 Décret n du 27 octobre 1999 relatif aux médicaments remboursables et modifiant le code de la sécurité sociale (deuxième partie : Décrets en Conseil d'état). JORF du 30 octobre Loi n du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique. JORF du 11 août GTNDO, Analyse des connaissances disponibles sur des problèmes de santé sélectionnés, leurs déterminants, et les stratégies de santé publique. Définition d objectifs, < consulté le 1 juillet

126 L utilisation d un médicament est susceptible d avoir un impact sur le système de santé. Par exemple, elle peut engager des dépenses supplémentaires, si l administration du médicament doit être faite par un professionnel ou, à l inverse, des économies, si elle permet d éviter une hospitalisation. Le caractère innovant du médicament est susceptible d être reflété par l évaluation de sa réponse aux besoins de santé publique. Cependant, il n y a pas d information sur le poids de cette dimension dans l ISP. Ainsi, il est très difficile de se prononcer sur le rôle de l ISP dans la reconnaissance et la récompense de l innovation en matière de médicaments. En plus, comme cela a été précisé précédemment, ce critère est insuffisamment exploité (139) et pour certaine catégorie de médicaments, il n est pas systématiquement évalué (116). c) L Amélioration du service médical rendu (ASMR) L amélioration du service médical rendu (ASMR) est l un des critères de détermination du prix du médicament (voir infra). C est un critère relatif qui porte sur la performance du nouveau médicament par rapport aux traitements existants. Cette comparaison doit être effectuée avec les médicaments de la classe pharmacothérapeutique de référence ou, le cas échéant, avec les médicaments à même visée thérapeutique ; sauf impossibilité signalée par la commission, cette comparaison est effectuée au moins avec les médicaments inscrits venant en premiers par le nombre de journées de traitement, avec le médicament de cette classe dont le coût du traitement est le moins élevé et avec le dernier médicament inscrit dans la même classe 247. La comparaison en vue d évaluer l ASMR peut être directe (comparaison produit A vs produit B) ou indirecte (comparaison des deux produits vs placebo). Le plus souvent, cette comparaison est indirecte (141). Or l évaluation indirecte a ses limites. La Cour des comptes a suggéré de rendre obligatoires, dans tous les cas où cela est possible, les essais contre comparateurs, au stade de l évaluation du médicament par la Commission de la transparence (138). La même proposition a été reprise, en 2008, par le rapport d information sur la prescription, la consommation et la fiscalité des médicaments (139). La loi relative au renforcement de la sécurité du médicament et des produits de santé satisfait cette exigence, en précisant «La demande d'inscription d'un médicament sur [la liste des médicaments 247 Article R (2 ) du CSS. 126

127 remboursables] est subordonnée à la réalisation d'essais cliniques contre des stratégies thérapeutiques, lorsqu'elles existent» 248. D une part, l évaluation de l ASMR est une comparaison entre le bénéfice apporté par un nouveau médicament et le traitement existant. Pourtant les données sur l utilisation du nouveau médicament sont encore limitées, tandis que le traitement existant est susceptible de disposer de données d utilisation en pratique courant. D autre part, l ASMR est principalement évaluée dans la population cible qui est la plus susceptible de bénéficier du progrès de nouveau médicament, par exemple, les non-répondeurs au traitement disponible (141). À l issue de l évaluation, la Commission de la transparence attribue à chaque indication du médicament un niveau d ASMR qui peut être de I à V. Le niveau I reflète un progrès thérapeutique majeur, le niveau II une amélioration importante en termes d efficacité thérapeutique et/ou de réduction des effets indésirables, le niveau III une amélioration modérée en termes d efficacité thérapeutique et/ou de réduction des effets indésirables, le niveau IV une amélioration mineure en termes d efficacité thérapeutique et/ou de réduction des effets indésirables, et le niveau V traduit l absence d amélioration du service médical rendu (par exemple, médicaments génériques) (142). Selon le nouveau règlement intérieur de la Commission de la transparence, les aspects suivants peuvent être pris en considération lors de la détermination du niveau de l ASMR : l amélioration des modalités d utilisation susceptibles d entrainer une meilleure prise en charge du patient avec un bénéfice clinique ; le fait qu un médicament constitue une alternative supplémentaire utile à la stratégie thérapeutique dans tout ou partie de l indication de l AMM. Une ASMR en termes de meilleure observance ne peut pas être attribuée en l absence de démonstration probante dans le dossier déposé par l entreprise pharmaceutique. Ainsi, l ASMR a un plus fort potentiel de refléter le caractère innovant d un médicament, car c est un critère explicitement relatif. Il compare le nouveau médicament aux traitements existants, mais en l absence d obligation de comparaison directe, les preuves attestant du progrès du nouveau médicament par rapport aux traitements existants peuvent être moins robustes, qu en cas de comparaison indirecte. 248 Article 14 de la loi n du 29 décembre 2011 précitée. 127

128 Par ailleurs, il y a très peu de médicaments qui se sont vus accorder un niveau d ASMR élevé. À titre d exemple, en 2010, parmi les 315 niveaux d ASMR attribués, il avait 2 médicaments avec le niveau I, 2 avec le niveau II, 10 avec le niveau III, 20 avec le niveau IV et 281 avec le niveau V (143). En 2011, il y avait seulement un médicament, Riastap (Fibrinogène humain), l antihémorragique 249, qui s est vu reconnaitre l ASMR de niveau I (15). d) Le rôle des critères dans la valorisation des médicaments innovants (1) SMR Étant donné que le SMR ne reflète que peu l aspect innovant d un médicament, on peut s interroger sur sa capacité à valoriser l innovation. Le SMR est un critère qui assoit l admission au remboursement et la fixation du taux de participation de l assuré, ainsi, nous nous intéresserons à la valorisation de l innovation à travers ces deux processus. Dans son état actuel, le critère SMR, en tant que critère d admission au remboursement est peu sélectif, ce qui est souligné dans plusieurs rapports officiels (139, 144, 145). Ainsi, parmi les 340 niveaux de SMR attribués en 2010, 275 (80,9 %) étaient importants, 33 (9,7 %) modéré, 15 (4,4 %) faible et 17 (5 %) insuffisant (143). Cette absence de sélectivité est due au fait que l appréciation du SMR se fonde principalement sur le rapport efficacité/effets indésirables du médicament (139), qui comme cela a été mentionné précédemment, jusqu à présent, était une valeur intrinsèque. Cette absence de sélectivité ne permet pas au critère de SMR de valoriser efficacement l innovation. Pour remédier à cette situation, les rapports susmentionnés préconisent une meilleure exploitation de l intérêt de santé publique (ISP), l un des critères d appréciation du SMR. En plus, l interprétation récente du SMR en tant que critère comparatif, permet également d augmenter la sélectivité de l admission au remboursement, en autorisant l accès au remboursement exclusivement aux médicaments qui sont au moins aussi performants que leurs comparateurs. Cependant cette interprétation sous-entend l admission au remboursement de médicaments dont la performance n est pas supérieure aux traitements existants. 249 Avis de la Commission de la transparence du 9 mars 2011, < consulté le 9 septembre

129 On peut également constater que plusieurs médicaments présentant un SMR insuffisant sont remboursés. En principe, les médicaments présentant un SMR insuffisant ne sont pas admissibles au remboursement 250. Cependant, le ministre de la santé n étant pas lié par l avis de la Commission de la transparence, il peut prendre une décision sur le remboursement qui ne suit pas cet avis. Ainsi, de nombreux médicaments à SMR insuffisant ont été remboursés (146). C est pourquoi, en janvier 2011, le gouvernement a décidé que tous les médicaments ayant un SMR insuffisant seraient soit déremboursés, soit maintenus au remboursement par une décision motivée (101). Ainsi, malgré la volonté exprimée ces derniers temps de valoriser les médicaments innovants à travers l admission au remboursement, le SMR ne valorise pas l innovation, même si théoriquement il a la capacité de le faire. Cependant, nous voudrions relativiser cette allégation, car la France est l un des rares pays qui, jusqu à présent, n utilise pas de critères économiques, par exemple, le rapport coûtefficacité, lors de l admission des médicaments au remboursement (147, 148), et elle assure un accès élevé aux nouveaux médicaments (149, 150). Ainsi, pour rationaliser le choix des médicaments remboursables, la France peut combler ce manque d évaluation économique par de plus hautes exigences de performances thérapeutiques. Paradoxalement, le SMR semble avoir des capacités de valoriser l innovation, lors de la réévaluation des médicaments. L inscription sur la liste est prononcée pour une durée de 5 ans 251. Cette inscription est renouvelée si le médicament continue de remplir la condition relative au SMR, c est-à-dire s il présente un niveau de SMR suffisant. Dans cette appréciation du SMR, «il est tenu compte des nouvelles données disponibles sur le médicament et de l'affection traitée, ainsi que d autres médicaments inscrits sur la liste depuis la précédente appréciation et d'autres thérapies devenues disponibles depuis lors» 252. Après cinq ans d utilisation du médicament en condition de vie réelle et en demandant des études post-inscription, la Commission de la transparence a plus d opportunité pour juger de la vraie valeur du médicament. Cependant, implicitement cette appréciation sous-entend la non-infériorité de la performance du médicament réévalué. Ainsi, par la procédure de renouvellement, le SMR ne valorise pas de médicament innovant. 250 Article R du CSS. 251 Article R du CSS. 252 Article R du CSS. 129

130 Le SMR joue un rôle direct dans la fixation du taux de participation de l assuré 253. Antérieurement, la réglementation reconnaissait deux taux de participation de l assuré de 30 % à 40 % pour les médicaments présentant le SMR important et de 60 % à 70 % pour les autres médicaments, c est-à-dire présentant SMR faible ou modéré. Récemment 254, a été créé un taux de participation de 80 % à 90 % afin de distinguer le taux de remboursement des médicaments avec un SMR faible. Ainsi, désormais, il existe trois catégories de taux de participation de l assuré (Tableau 3) : de 80 % à 90 % pour les médicaments, dont le SMR est faible, dans toutes les indications thérapeutiques 255 ; de 60 % à 70 % pour les médicaments principalement destinés au traitement des troubles ou affections sans caractère habituel de gravité et pour les médicaments dont le SMR est modéré 256 ; de 30 % à 40 % pour tous les autres frais. Il convient d en déduire que cette catégorie concerne les médicaments présentant un SMR important (72). Ainsi, à travers la fixation du taux de participation de l assuré le SMR est susceptible de valoriser l innovation. L instauration d une nouvelle tranche du taux de participation de l assuré peut avoir une incidence ambigüe sur la capacité du SMR à valoriser l innovation. La situation antérieure était confortable pour la Commission de la transparence, car l attribution d un SMR modéré ou faible n avait pas d incidence sur le taux de remboursement et relevait de la rigueur scientifique. Cependant, avec la création d un nouveau taux de participation pour les médicaments présentant un SMR faible, la Commission de la transparence peut avoir des difficultés à proposer ce taux minime dans certaines pathologies. Ainsi, la dimension de gravité de l affection peut jouer à nouveau un rôle important dans l attribution du SMR (136), ce qui atténuerait la dimension rapport efficacité/effets indésirables et de cette façon diminuerait la capacité du SMR de refléter l innovation. La réglementation prévoit une catégorie de médicaments pour lesquels la participation de l assuré est supprimée 257. Ces médicaments doivent être reconnus comme irremplaçables et particulièrement coûteux, et ils doivent figurer sur une liste établie par arrêté des ministres 253 Article R du CSS. 254 Décret n du 5 janvier 2010 relatif à la participation de l'assuré prévue à l'article L du code de la sécurité sociale. JORF du 6 janvier S il y a d autres indications qui se sont vue reconnaitre un niveau de SMR plus élevé, ce taux de participation ne peut pas être appliqué. 256 Ce taux de participation de l assuré a été augmenté de 70 % à 75 % par le Décret n du 14 janvier 2011 relatif à la participation de l'assuré prévue à l'article L du code de la sécurité sociale. JORF du 15 janvier Article R du CSS. 130

131 chargés de la santé et de la sécurité sociale après avis de la Commission de la transparence. Dans son avis la Commission de la transparence mentionne si le médicament doit être considéré comme irremplaçable 258. Cependant, il n y a pas de précision quant aux critères sur lesquels est basée la conclusion concernant le caractère irremplaçable du médicament, ainsi qu aucune appréciation quantitative de la définition du terme «coûteux». Dans ce contexte, il n est pas possible de se prononcer sur le rôle du SMR dans cette décision, ni de préciser si cette catégorie récompense le caractère innovant du médicament. Tableau 3. Articulation entre les catégories de médicaments et le taux de participation de l assuré Catégories de médicaments Taux de participation de l assuré Irremplaçable 0 % SMR important 30 %-40 % SMR modéré 70 %-75 % SMR faible 80 %-90 % Le SMR joue un rôle important dans la récompense du caractère innovant du médicament à travers le taux de remboursement. Cependant, cette position peut être modifiée dans l avenir, car certains experts proposent de découpler le taux de remboursement du niveau de SMR (136). (2) L ASMR Étant donné que l ASMR reflète mieux le caractère innovant du médicament, il est intéressant d analyser dans quelle mesure il joue un rôle dans la récompense de l innovation. La décision sur le prix et partiellement de l admission au remboursement s appuie sur le critère d ASMR, et dès lors se pose la question de savoir s il récompense l innovation à travers ces deux décisions. Selon les textes, les médicaments qui n apportent ni ASMR, ni économie dans le coût du traitement, ne peuvent être admis au remboursement. Ainsi, les médicaments présentant une ASMR V ne peuvent être remboursés, s ils n apportent pas d économie dans le coût du traitement. Les médicaments génériques sont exclus de ce dispositif lorsque les spécialités de 258 Article R (6 ) du CSS. 131

132 référence figurent sur la liste des spécialités remboursables 259. On peut donc en déduire que l ASMR récompense l innovation lors de l admission au remboursement, car soit elle écarte du remboursement les médicaments sans progrès, soit elle permet leur prise en charge à un coût inférieur. Lors de la fixation du prix, il y a plusieurs critères qui sont pris en compte : l ASMR, le prix des médicaments à même visée thérapeutique, les volumes de vente prévus ou constatés ainsi que les conditions prévisibles et réelles d utilisation du médicament 260. Dans son rapport de 2010 (104), le CEPS note que la discussion sur la fixation du prix d un médicament doit être éclairée par l analyse des conséquences économiques de ce prix sur l évolution du marché et les dépenses de l assurance maladie. Cette analyse prend en compte les conséquences directes et immédiates sur les structures de prix dans les classes de médicaments, les conséquences indirectes sur les évolutions relatives des classes, les conséquences à moyen terme lorsqu il s agit d estimer le poids financier du remboursement sur l objectif national de dépenses d assurance maladie (ONDAM) (voir infra), les conséquences plus éloignées lorsqu il est possible d anticiper l arrivée ultérieure de médicaments ayant les mêmes indications (104). Étant donné que les conventions qui fixent le prix du médicament sont confidentielles, il apparait difficile de se prononcer sur la capacité de l ASMR de récompenser l innovation par le niveau de prix. En plus, certains observateurs du système de santé émettent l hypothèse que la négociation entre le laboratoire et le CEPS ne se fait pas produit par produit, mais plutôt sur le portefeuille de médicaments du laboratoire (151). Cette opacité est renforcée dans les cas où le CEPS intervient pour reconnaître au médicament un niveau d ASMR. Dans la fixation du prix, l avis de la Commission de la transparence et, notamment, l ASMR est suivi par le CEPS dans la quasi-totalité des cas. Cependant, exceptionnellement, en se basant sur la jurisprudence antérieure 261, le CEPS «peut fonder la décision qu il prend sur une appréciation différente de celle de la Commission de la transparence et reconnaître une ASMR à un médicament auquel celle-ci n en avait pas attribué» (104). Cette exception concerne, en particulier, les médicaments destinés à répondre aux besoins thérapeutiques peu couverts, surtout pour des populations de patients non- 259 Depuis janvier 2009, la décote initiale des médicaments génériques par rapport au prix des princeps est de 55 % avec une décote supplémentaire de 7 % après 18 mois, Gemme, < consulté le 16 décembre Article L du CSS. 261 Conseil d État le 23 octobre Société des laboratoires Mayoly Spindler, inédit au recueil Lebon. 132

133 répondeurs aux traitements existants. Effectivement, dans ces cas, la Commission de la transparence peut indiquer dans son avis que le médicament constitue une alternative thérapeutique utile sans lui reconnaitre une ASMR, et ensuite, le CEPS peut reconnaitre une ASMR au médicament. Cette pratique a été fortement critiquée dans le dernier rapport de la Cour des comptes. D une part, parce que la mention «alternatives thérapeutiques utiles» n a aucune base juridique, et d autre part, parce que le CEPS est amené à définir le niveau de l ASMR sans disposer des compétences techniques appropriées. En plus, cette pratique est à l origine de dépenses pour l assurance maladie (101). Cependant, l ASMR peut récompenser le caractère innovant à travers la garantie de prix. Pour les médicaments présentant une ASMR de I à III, est prévue une garantie de prix européen sur une période de 5 ans. Ainsi, le prix de ces médicaments ne sera pas inférieur au prix le plus bas parmi ceux pratiqués sur les marchés de quatre pays européens (Allemagne, Espagne, Italie, Royaume-Uni) 262. Pourtant, ce dispositif peut être vu également, comme un dispositif de maîtrise des dépenses, si les prix pratiqués en France sont plus élevés. Suite à la crise du Médiator, en 2011, la HAS a mené des réflexions sur le système actuel d évaluation des médicaments, qu elle juge trop complexe. Ces réflexions ont abouti à l élaboration d un Index Thérapeutique Relatif (ITR). Cet index doit refléter les résultats d une évaluation comparative des médicaments par rapport aux traitements déjà existant. L ITR prendra en considération l évaluation comparative pondérée sur une appréciation d efficacité, du mode d administration et de la population de patients susceptibles de bénéficier du produit. L ITR est prévu comme un critère semi-quantitatif, qui permettra de définir plusieurs niveaux (insuffisant, égal, légèrement supérieur, moyennement supérieur, très supérieur) et qui va éclairer la prise de décision sur le remboursement, sur le taux du remboursement et sur le prix. Actuellement, la HAS procède à la simulation de ce critère qui devrait aboutir fin Ce nouvel outil sera éventuellement mis en œuvre dans le cadre de la loi de financement de la Sécurité sociale pour 2013 (15). 262 Article 4 de l Accord-cadre entre le CEPS et les entreprises du médicament du 25 septembre

134 2. Accélération des procédures a) La procédure de droit commun En France pour qu un médicament soit remboursé, le titulaire de l AMM doit demander l inscription du médicament sur la liste des médicaments remboursables. La demande d inscription doit être adressée au ministre chargé de la sécurité sociale, qui en informe le ministre chargé de la santé ; une copie de la demande est simultanément adressée à la Commission de la transparence et à l Union nationale des caisses d assurance maladie (UNCAM) 263. Après l évaluation du médicament, l avis de la Commission est communiqué à l entreprise, qui peut, dans les huit jours suivant la réception, demander à être entendue par la commission ou présenter ses observations écrites. La commission peut modifier son avis compte tenu des observations présentées. L avis définitif de la Commission de la transparence est communiqué à l entreprise, au CEPS, à l UNCAM 264, ainsi qu aux ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale (142). Simultanément à la demande d inscription du médicament sur la liste des médicaments remboursables, l entreprise propose la fixation par convention du prix de ce médicament au CEPS. Cette proposition est accompagnée d une copie du dossier de demande d inscription et d un dossier comportant les informations nécessaires à la négociation de la convention et à la fixation du prix du médicament 265. Le prix est fixé par convention entre l entreprise et le CEPS, ou à défaut, par décision du comité, sauf opposition conjointe des ministres concernés qui arrêtent dans ce cas le prix du médicament 266. L UNCAM prend la décision relative au taux de participation de l assuré. Cette décision est applicable sous réserve de l inscription du médicament sur la liste. Elle est communiquée aux ministres chargés de la sécurité sociale et de la santé 267. Enfin, la décision concernant l inscription du médicament sur la liste des médicaments remboursables revient aux ministres chargés de la sécurité sociale et de la santé. 263 Article R du CSS. 264 Article R du CSS. 265 Article R du CSS. 266 Article L du CSS. 267 Article R du CSS. 134

135 Selon la législation en vigueur 268, le prix des médicaments remboursables est fixé par convention entre l entreprise et le CEPS ou, à défaut par décision du comité, sauf opposition conjointe des ministres concernés qui arrêtent dans ce cas le prix dans un délai de 15 jours. La proposition de prix est déposée au CEPS simultanément avec la demande de l inscription au remboursement. Conformément aux exigences européennes 269 l administration doit respecter un délai de traitement d une demande d admission au remboursement et de fixation du prix de 180 jours maximum. b) Les procédures accélérées (1) Accélération de l inscription des médicaments innovants Une procédure d inscription accélérée est prévue pour les médicaments qui présentent, par leur ASMR, un intérêt particulier pour la santé publique 270. L accord-cadre conclu entre le CEPS et le Leem (Organisation professionnelle des entreprises du médicament) précise les modalités de la procédure accélérée d inscription, le périmètre d application de cette procédure, ainsi que les engagements qui doivent être pris par l entreprise dans le cadre de cette procédure 271. La procédure accélérée est destinée aux médicaments présentant une ASMR de niveau I à III. Elle s applique également aux médicaments ayant une ASMR IV, sous certaines conditions, notamment, le coût de traitement journalier du médicament qui doit être au plus égal à celui du comparateur et le médicament ne doit pas prétendre remplacer un médicament génériqué ou généricable à bref échéance. Par ailleurs, pour les médicaments qui présentent au moins une ASMR IV, mais qui sont exclus du champ d application de la procédure accélérée, le CEPS s engage à proposer une convention portant sur le prix dans les 75 jours après l avis définitif de la Commission de la transparence. Dans le cadre de la procédure accélérée, une entreprise conventionnée peut présenter sa demande le lendemain au plus tôt et un mois au plus tard après la notification de l avis de la Commission de la transparence. Cette demande comporte obligatoirement des engagements sur le prix, sur les volumes de vente et sur les études d utilisation des médicaments en «vie 268 Article L du CSS. 269 Directive n 89/105/CEE précitée. 270 Article L du CSS. 271 Article 7 de l Accord-cadre précité. 135

136 réelle», si celles-ci sont demandées. Plus précisément, l entreprise s engage à ce que le prix déposé soit cohérent avec les prix pratiqués sur les marchés de 4 pays (Allemagne, Espagne, Italie, Royaume-Uni). Par ailleurs, l entreprise s engage à compenser, par des remises conventionnelles, les surcoûts subis par l assurance maladie (si ceux-ci ne sont pas justifiés par des décisions de santé publique), si les volumes de vente dépassent les prévisions obligatoirement fournies dans le dossier pour les quatre premières années de commercialisation. En ce qui concerne les études d utilisation des médicaments en «vie réelle», l entreprise doit communiquer toutes les données scientifiques susceptibles de modifier négativement le rapport bénéfices/risques, tel qu il a pu être apprécié par la Commission de la transparence. Si au terme de deux semaines franches suivant la semaine au cours de laquelle le comité a reçu la demande, le CEPS n a pas transmis son opposition, la demande est réputée acceptée. À noter, que la demande présentée par l entreprise ne peut faire l objet d aucune négociation et qu en cas d opposition du CEPS, la fixation du prix s effectue dans les conditions de droit commun. L opposition du CEPS doit être écrite et motivée. Elle peut se fonder sur des considérations explicites de santé publique, sur le caractère excessif du prix proposé au regard des prix pratiqués sur les 4 marchés susmentionnés, sur l incompatibilité des prévisions des ventes avec la population cible retenue par la Commission de la transparence, sur l insuffisance manifeste des engagements pris par l entreprise, sur le non-respect par l entreprise d un engagement pris précédemment, dans le cadre de la même procédure. Pour les médicaments d ASMR IV, l opposition peut être fondée sur le non-respect des conditions spécifiques à ces médicaments (voir supra) ou sur le simple constat d un surcoût au comparateur. La procédure de dépôt de prix a été appliquée, pour la première fois, en 2003 pour un seul médicament. Le comité a constaté que deux autres médicaments auraient pu bénéficier de cette procédure, mais les entreprises ont préféré la procédure de négociation de droit commun (152). En 2004, 6 médicaments ont bénéficié de cette procédure (153). Le rapport du CEPS pour l année 2005 ne porte pas d information sur la procédure de dépôt de prix (154), tandis que 4, 3, 2 et 1 médicaments ont bénéficié de cette procédure en 2006, 2007, 2008 et 2009 respectivement ( ). En 2010, il y avait seulement 2 dossiers traités dans le cadre de cette procédure. Les deux dossiers concernaient des médicaments orphelins et ont fait l objet d une opposition fondée sur l insuffisance des engagements proposés par l entreprise eu égard 136

137 au niveau de prix demandé et de la population cible (104). En 2011, un seul dossier a fait l objet d une demande de dépôt de prix (159). Ainsi en France, il est prévu une accélération de la procédure d admission au remboursement et de fixation du prix pour les médicaments innovants. Ce dispositif permet, à la fois, de récompenser le caractère innovant du médicament et d accélérer l accès des patients à l innovation. Cependant, pour des raisons d ordre économique, les médicaments innovants sont susceptibles d être traités dans le cadre commun. (2) Procédure de pré-instruction pour les médicaments ayant reçu un avis favorable du comité des spécialités pharmaceutiques de l EMA Afin d accélérer l accès à l innovation, le cadre juridique français prévoit le dépôt d un dossier de pré-instruction auprès du CEPS, de la Commission de la transparence et des ministres concernés pour les médicaments ayant reçu un avis favorable du comité des spécialités pharmaceutiques de l EMA 272. Cette procédure permet aux instances concernées d anticiper l analyse d une inscription au remboursement d un nouveau médicament et ensuite d accélérer les délais d inscription. Toutefois, le dépôt du dossier de pré-instruction ne dispense pas l industriel du dépôt officiel de la demande d admission au remboursement et de fixation du prix, une fois l octroi de l AMM. (3) Procédure de déclaration de prix pour les médicaments innovants sur le marché hospitalier Sur le marché hospitalier, le prix des médicaments est libre, à l exception des médicaments inscrits sur la liste de rétrocession, de ceux de la liste en sus et des médicaments bénéficiant d une ATU. La procédure de fixation du prix nécessite du temps. Étant donné que ces trois catégories de médicaments comprennent des médicaments innovants (voir les raisonnements supra), une procédure particulière de fixation du prix a été mise en place pour ces médicaments. 272 Article 6 a) de l Accord-cadre précité. 137

138 Pour les médicaments de la liste en sus et de la liste de rétrocession, l accord-cadre prévoit une procédure unique de fixation de prix 273. La déclaration de prix doit être déposée dans les 8 jours suivant l inscription du médicament sur l une des listes (10 jours pour les médicaments qui ont été inscrits sur la liste des médicaments de rétrocession au titre de l ATU). Le CEPS a 15 jours pour constater l irrecevabilité de la déclaration ou s opposer au prix déclaré. En cas d opposition ou d irrecevabilité, l entreprise a 15 jours pour formuler une nouvelle déclaration. Le CEPS dispose à nouveau de 10 jours pour s opposer au prix déclaré ou constater l irrecevabilité de la déclaration. L absence d opposition dans le premier ou le deuxième délai vaut acceptation. La deuxième opposition est définitive, et, dans ce cas, le comité fixe le prix par décision. Les ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale peuvent s opposer à la décision du CEPS, dans ce cas ils arrêtent le prix. Afin d être recevable, la déclaration de l entreprise doit comprendre : le prix de vente aux établissements, par conditionnement ; les prix pratiqués dans les principaux États de l Union européenne, le statut en vue du remboursement et, pour les médicaments commercialisés depuis plus d un an, les ventes annuelles constatées dans les États européens susmentionnés ; l historique dans la limite de trois ans des prix pratiqués auprès des établissements de santé français (si cela est pertinent), l avis de la Commission de la transparence ; les prévisions de vente sur trois ans ; l engagement d informer annuellement le CEPS sur les prix pratiqués et les quantités vendues dans les principaux États européens et les modifications concernant le statut de remboursement. Elle peut également inclure, en fonction des caractéristiques propres aux spécialités, des engagements concernant les remises conventionnelles (voir infra) ou la réalisation d études de suivi de ces spécialités. L opposition du CEPS doit être motivée et peut se fonder sur le caractère anormalement élevé du prix proposé par rapport aux prix pratiqués dans les principaux États de l Union européenne ou, lorsqu il existe déjà un marché en France pour des spécialités directement comparables, par rapport aux prix constatés sur ce marché. Elle peut se baser également sur l insuffisance des engagements souscrits par l entreprise, notamment, lorsque le prix proposé n est justifié que pour une partie des indications de l AMM ; lorsque les quantités vendues entraînent une dépense anormale pour l assurance maladie ; ou si compte tenu de l état du marché, l inscription sur l une des listes ouvre des volumes de ventes qui appellent, au niveau de prix proposé par l entreprise, des rabais de quantité. 273 Article 8 de l Accord-cadre précité. 138

139 En pratique, pour ces produits le comité considère deux types d information : l un qui permet de connaître les volumes vendus aux établissements de santé, les prix moyens pratiqués et l évolution des prix et des volumes ; l autre concerne les prix et parfois les ventes de médicaments à l étranger. Le comité prend aussi en considération le fait que l inscription d une spécialité sur la liste des médicaments en sus peut constituer un facteur de développement des ventes. Fréquemment, l opposition du comité au prix déclaré est fondée sur un motif de prix anormalement élevé par rapport aux prix européens. En 2010, le CEPS s est opposé définitivement au prix déclaré pour 4 médicaments, tandis que pour une spécialité un accord a été trouvé en deuxième déclaration (104). L accord-cadre prévoit que le prix de ces médicaments peut être révisé à la demande de l entreprise, du CEPS, ou lorsque surviennent de nouveaux éléments concernant les critères qui ont justifié le prix. La volonté de récompenser les médicaments innovants en accélérant les procédures de remboursement et de fixation du prix est très marquée. Pourtant, cette accélération est accompagnée par un contrôle strict des conséquences économiques de la mise en place de cette innovation. 3. La régulation financière a) Financement et régulation au niveau national En 1996, a été instaurée une nouvelle catégorie de loi : les lois de financement de la sécurité sociale (LFSS). Suite à cette loi, le Parlement se prononce sur les prévisions de recettes et les objectifs de dépenses de la sécurité sociale, ce qui est légitime eu égard à la nécessité de fixer des objectifs de réduction des déficits publics, y compris sociaux (160). En effet, la LFSS prévoit un objectif national des dépenses d assurance maladie (ONDAM) qui est ventilé en sous-objectifs, tels que : les dépenses de soins de ville (les honoraires des professionnels et les prescriptions) ; deux sous-objectifs correspondants aux dépenses relatives à l ensemble des établissements de santé (établissements tarifés à l activité et les autres, par exemple, psychiatrie) ; deux sous-objectifs relatifs aux dépenses des établissements médicosociaux (l un couvre les dépenses afférentes aux personnes âgées, l autre aux personnes handicapées). 139

140 L ONDAM ne constitue pas une enveloppe fixe, c est un montant prévisionnel établi pour les dépenses de l assurance maladie. Par ailleurs, jusqu en 2010, il a été régulièrement dépassé 274. Pour l année 2012, la progression de l ONDAM est établie à hauteur de 2,5 % en valeur par rapport à l objectif Les dépenses de médicaments sont incluses dans l ONDAM 276. Lorsque l évolution des dépenses de médicaments n est manifestement pas compatible avec l ONDAM fixé, le CEPS peut négocier une baisse du prix des médicaments conformément aux orientations retenues (101). La LFSS pour a instauré une clause permanente de sauvegarde dans le but de responsabiliser les entreprises pharmaceutiques. Ce dispositif prévoit des versements aux organismes d assurance maladie obligatoire par l ensemble des entreprises du médicament, lorsque leur chiffre d affaires croit plus vite qu un taux de progression défini par la LFSS. Ce taux est appelé taux K (Figure 1). Il devait correspondre aux taux de progression de l ONDAM, tel qu il résulte du rapprochement des LFSS de l année en cours et des années précédentes 278. Cependant, le taux K est déconnecté de l ONDAM (161). En effet, de 2000 à 2010, l écart K-ONDAM était de -0,5 à -2, Le taux K a été fixé à 0,5 % pour 2011 et Depuis sa création, le périmètre d application du taux K a été élargi. Depuis 1999, il s applique au chiffre d affaires réalisé par la vente des médicaments remboursables en ville ; dès 2006, il est étendu aux médicaments de rétrocession ; depuis 2010 aux médicaments de la liste en sus ; et à partir de 2011 aux médicaments orphelins de plus de 30 millions de chiffre d affaires. Il est prévu que le dépassement de ce taux déclenche le versement d une contribution au profit des organismes d assurance maladie obligatoires, dite remise quantitative de fin d année. Le montant de cette contribution varie en fonction du dépassement du taux K. Cependant, les 274 Évolution des réalisations de l Objectif national des dépenses de l Assurance maladie, < consulté le 22 décembre Loi n du 21 décembre 2011 de financement de la sécurité sociale pour JORF du 22 décembre En 2010, les médicaments ont représenté 18 % des remboursements de l assurance maladie du régime générale, CEPS. Rapport d'activité Article 31 de la loi n du 23 décembre 1998 de financement de la sécurité sociale pour JORF du 27 décembre Article L du CSS. 279 Les réflexions du LIR sur l actualité, < consulté le 22 décembre Article 28 de la loi n du 20 décembre 2010 de financement de la sécurité sociale pour JORF du 21 décembre Article 23 de la loi n du 21 décembre 2011 précitée. 140

141 entreprises qui ont conclu une convention avec le CEPS sont exemptées du régime général de la contribution. Par ailleurs, ce dispositif a été créé pour inciter les industriels à s engager dans la politique conventionnelle (161). Ainsi, en 2010, seule une entreprise n avait pas passé de convention avec le CEPS. Pour les entreprises conventionnées, il existe un autre système de reversement. Dans le cadre de ce système, le CEPS s engage à ce que la somme des remises de fin d année versées par l ensemble des entreprises soit inférieure à la somme des contributions que ces entreprises auraient dû acquitter si aucune d elles n avaient été conventionnées 281. Pour les entreprises conventionnées, les versements sont aussi déclenchés si la croissance du cumul des ventes toutes entreprises confondues excède le taux K susmentionné. Deux types de remises sont prévus : les remises par agrégats pharmacothérapeutiques et les remises sur chiffre d affaires. Chaque année le CEPS classe les médicaments selon des agrégats pharmacothérapeutiques, auxquels il attache un taux d évolution calculé de telle façon que le taux total soit égal au taux K. Pour chacun des agrégats dans lequel l évolution des ventes excède le taux établi, la remise totale due par l ensemble des entreprises qui exploitent les médicaments de cet agrégat est égal à une part de l écart constaté (pour 2010, cette part était fixée à 25 %) 282. Cette remise est divisée en deux parties. La première (65 %) est répartie proportionnellement au chiffre d affaires entre les entreprises commercialisant des médicaments de cet agrégat. La seconde (35 %) est répartie proportionnellement aux dépassements constatés entre les entreprises dont l évolution de ventes a excédé le taux établi (104). L entreprise conventionnée est redevable, d une seconde remise, en cas de dépassement du taux K. Celle-ci est assise sur l écart entre le chiffre d affaires et le seuil fixé chaque année par avenant à la convention. Sauf stipulation différente de la convention, le taux de remise est fixé à 10 %. Outre les remises susmentionnées, l entreprise peut prendre des engagements particuliers, lors de la fixation ou de la modification du prix, dans le cadre des clauses conventionnelles 283. Les remises définies par ces clauses sont déconnectées de l évolution du marché global et du taux K. Dans le cadre de ces clauses conventionnelles, l entreprise peut prendre des engagements 281 Article 17 de l Accord-cadre précité. 282 Article 17 a) de l Accord-cadre précité. 283 Article L du CSS. 141

142 sur les volumes de vente, le respect des posologies, etc. Pour les médicaments présentant une ASMR, ces clauses sont aussi importantes que le prix (104). Par exemple, les clauses de volume sont souvent signées si l ASMR d un médicament innovant a été reconnue seulement pour une partie de ses indications. Le non-respect de ces clauses entraine une baisse de prix ou une remise. Les conventions comportent également des clauses de coût de traitement journalier qui peuvent être de gamme de dosage et de posologie. Les clauses de gamme de dosage sont appliquées aux médicaments qui ont plusieurs dosages. En principe, pour le médicament à plusieurs doses, le CEPS applique un prix unique à l ensemble des doses, afin de garantir le bon usage de toutes les doses et l égalité de traitement entre les entreprises concurrentes. En cas d impossibilité d appliquer un prix uniforme, une clause de gamme de dosage intervient pour obtenir des effets équivalents à l uniformisation de prix. Dans le cadre de cette clause, le coût journalier du traitement est calculé en fonction du prix des différents dosages et de l hypothèse de la répartition des prescriptions. S il y a un écart entre la répartition prévue et la répartition réelle, les prix sont révisés pour rétablir le coût de traitement conventionnel. La clause de posologie fonctionne sur le même mécanisme que la clause de gamme de dosage. Dans la clause, un accord est conclu sur le coût de traitement journalier prenant en compte la posologie moyenne. Si la posologie constatée diffère de celle sur laquelle a été fondée le prix, le prix du médicament est révisé afin de rétablir le coût du traitement conventionnel (104, 162). 142

143 Figure 1. Régulation financière des médicaments Taux K Entreprises conventionnées Entreprises non-conventionnées K non dépassé Pas de remises K dépassé Remises par agrégats pharmacothérapeutiques Clause de sauvegarde Clauses conventionnelles Toutes les entreprises Les entreprises qui ont dépassé Ce système de remises est vu comme pervers par certains professionnels, car il sous-entend que lors de la fixation du prix peut intervenir un biais et pour le corriger les laboratoires doivent verser des remises. Ces remises diminuent le prix effectif du médicament. Le système de fixation du prix est également critiqué pour la confusion des perspectives sanitaires et industrielles. L évaluation du médicament débute avec des critères sanitaires, mais ensuite, lors de la signature de la convention avec le CEPS, elle est ajustée eu égard aux perspectives économiques et industrielles (163). b) Exemption de remises par agrégats pharmacothérapeutiques Afin de favoriser certains médicaments, l accord-cadre prévoit des exemptions de remises par agrégat pharmacothérapeutique. Dans le but de soutenir les médicaments innovants, des exonérations totales sont prévues pendant 36 mois, pour les médicaments s étant vus reconnaitre une ASMR de niveau I ; pour les médicaments d ASMR II, la période d exemption est de 24 mois. Les médicaments présentant une ASMR III et IV bénéficient, pendant 24 mois, des exonérations de 50 % et de 25 % respectivement. Lorsque l ASMR est reconnue pour une partie des indications ou si les différentes indications se sont vues octroyer des niveaux différents d ASMR, les exonérations sont calculées proportionnellement aux 143

144 populations de patients concernés. Les médicaments pédiatriques, dont la liste est communiquée par le CEPS, sont exemptés dans les conditions mentionnées ci-dessus, mais comme si leur ASMR était supérieure d un niveau par rapport à celle reconnue par la Commission de la transparence. Les médicaments orphelins ainsi que les médicaments orphelins de fait 284 dont la mise sur le marché est antérieure à l instauration du règlement communautaire sont également exemptés des remises par agrégat pharmacothérapeutique. Pour les médicaments qui ont fait l objet d une ATU, la convention peut prévoir, au cas par cas, une exonération de remises fondée sur le niveau d ASMR (voir supra). Cette exonération viendra en déduction de celle basée sur l ASMR reconnue après l obtention de l AMM. c) Financement et régulation des médicaments hospitaliers au niveau local Depuis l instauration du système T2A, à l hôpital, on distingue deux types de médicaments : ceux financés dans le cadre d un GHS dont le prix est libre, et ceux exclus de financement T2A (médicaments en sus, médicaments de rétrocession et médicaments sous ATU), dont le prix est régulé. Les médicaments de la liste en sus sont financés en plus de la T2A, selon les factures émises par les hôpitaux à l assurance maladie. La législation ne donne pas de qualification pour ces médicaments, cependant ils sont communément considérés comme coûteux et innovants ( ). Par ailleurs, cette liste a été instaurée afin de faciliter l accès des patients à l innovation thérapeutique (117). Pour ces médicaments, dès le début, a été prévue une régulation qualitative, par le contrat de bon usage (CBU) 285. Le remboursement des médicaments est subordonné à la signature d un CBU entre l agence régionale de la santé (ARS), l assurance maladie et l établissement de santé 286. Dans le cadre de ce contrat, l établissement prend des engagements généraux qui visent à améliorer et sécuriser le circuit des médicaments, au sein de l hôpital, et de garantir leur bon usage ; ainsi 284 Aux médicaments orphelins de fait sont assimilés les médicaments qui sont susceptibles de relever de la définition du médicament orphelin et dont la mise sur le marché a été antérieure à la réglementation spécifique des médicaments orphelins. 285 Décret n du 31 octobre 2008 précité. 286 Article D du CSS. 144

145 que des engagements spécifiques aux médicaments de la liste en sus, notamment l utilisation de ces médicaments conformément aux référentiels nationaux. Ces référentiels sont élaborés par l ANSM, la HAS ou l Institut national du cancer. Exceptionnellement, en absence d alternative pour le patient, une prescription non conforme aux référentiels de bon usage est autorisée si elle est accompagnée par la référence aux travaux de sociétés savantes ou aux publications des revues internationales à comité de lecture (voir supra). En plus, concernant les médicaments en sus, l établissement prend des engagements sur la prescription et la dispensation nominative, la traçabilité des produits, le suivi de la consommation individuelle, etc. Le CBU est conclu pour une durée de 3 à 5 ans. Il établit le calendrier d exécution, mentionne les objectifs quantitatifs et qualitatifs, ainsi que les indicateurs de suivi et les résultats attendus. L établissement transmet un rapport d étape annuel et un rapport final à l ARS 287. En contrepartie des engagements pris, l établissement bénéficie du remboursement intégral des médicaments en sus 288. En cas de non-respect des engagements, le taux de remboursement peut être réduit et fixé entre 70 % et 100 %. Le cas échéant, un taux inférieur peut être fixé pour certaines spécialités si les engagements concernant directement ces produits n ont pas été respectés. La différence entre le montant remboursé et remboursable ne peut pas être facturée au patient. Dès le début, la loi a également prévu que les établissements qui négocient un prix des médicaments en sus inférieur à celui déclaré au CEPS conserveront une partie des gains 289. Cependant, ce dispositif est, le plus souvent, dépourvu d effet, car les industriels craignent que la diminution du prix lors de négociation n entraine une baisse de prix fixé par le CEPS (138). La croissance des dépenses des médicaments de la liste en sus est très dynamique ; entre 2004 et 2006, la part des ventes des médicaments inscrits sur cette liste est passée de 16 % à 43 % des ventes totales à l hôpital (164). Ainsi afin de maîtriser les dépenses liées à ces médicaments et de renforcer le champ du CBU, la LFSS pour 2009 a instauré un taux d évolution des dépenses afférentes à ces médicaments 290. Selon ce dispositif, l État arrête annuellement un taux prévisionnel. Le dépassement non justifié au vu des référentiels de bon usage de ce taux par un établissement entraine la signature d un plan d action visant à 287 Article D du CSS. 288 Article D du CSS. 289 Arrêté du 9 mai 2005 pris en application du II de l'article L du code de la sécurité sociale. JORF du 26 mai 2005 fixe cette part à la hauteur de 50 %. 290 Article 47 de la loi n du 17 décembre 2008 de financement de la sécurité sociale pour JORF du 18 décembre

146 maîtriser l évolution des dépenses. En cas de refus de l établissement de signer le plan ou de non-respect des engagements de celui-ci, le remboursement de la part prise en charge par l assurance maladie peut être réduit de 10 % pour une durée d un an 291. Le taux d évolution des dépenses était fixé à 10 % pour , à 8 % pour et à 3 % pour Au fur et à mesure, ce taux se rapproche de celui de l ONDAM. Dans un contexte de financement par budget global, au niveau national, la déconnexion de l évolution des dépenses des médicaments de la liste en sus de l ONDAM révèle une implicite préférence pour ceux-ci (165). Ainsi le rapprochement du taux d évolution des dépenses de ces médicaments à l ONDAM diminue la préférence pour les médicaments inscrits sur la liste en sus. Cependant, ce taux peut être dépassé sans sanction s il est justifié par les référentiels de bon usage ou des publications internationales. Les dépenses des médicaments de rétrocession pèsent sur l enveloppe de l ONDAM relative aux dépenses de soins de ville. Le mécanisme de régulation au niveau local est celui de la régulation du prix comme au niveau national. Les établissements de santé facturent ces médicaments à l assurance maladie au prix fixé par le CEPS, même si le prix d achat est supérieur. Cependant, si le prix d achat est inférieur au prix fixé, l établissement bénéficie de la totalité du gain (117). 291 Article L du CSS. 292 Arrêté du 18 février 2009 pris pour l'application de l'article L du code de la sécurité sociale. JORF du 27 février Arrêté du 8 mars 2010 pris pour l'application de l'article L du code de la sécurité sociale. JORF du 8 avril Arrêté du 14 mars 2011 pris pour l'application de l'article L du code de la sécurité sociale. JORF du 17 mars

147 Troisième Partie : Étude comparative de la régulation des médicaments innovants en France et en Angleterre : le cas des médicaments hospitaliers 147

148 Dans notre travail nous nous intéressons au système français et anglais pour plusieurs raisons. Les deux pays sont membres de l Union européenne, ainsi ils bénéficient de la même coordination et des mêmes objectifs, dans le cadre de la politique européenne en matière des produits pharmaceutiques. Par ailleurs ces derniers temps, on assiste à une tendance de rapprochement entre ces deux systèmes en matière d évaluation des médicaments. D une part, la France tend à renforcer l évaluation médico-économique des médicaments 295, et d autre part, l Angleterre vise à introduire un système de fixation de prix basé sur la valeur du médicament (value based pricing) (166). Dans les deux systèmes, les résultats de la politique du médicament sont différents. L Angleterre dépense moins en médicaments (167), tandis que les Français ont une meilleure accessibilité aux médicaments coûteux et innovants, notamment anticancéreux (149, 168). Cette accessibilité peut indirectement refléter une meilleure reconnaissance du médicament innovant, dans le cadre de la procédure d admission au remboursement et de la fixation du prix. L analyse de ces deux systèmes est intéressante du point de vue de la reconnaissance de l innovation via l admission au remboursement et la fixation d un prix. À l ère du développement et de la mise en place de l évaluation médico-économique des médicaments, la France peut s inspirer de certains outils de cette évaluation qui sont fortement développés en Angleterre afin de mieux reconnaître et valoriser les médicaments innovants, dans le cadre du budget limité. I. Les médicaments dans le système de santé britannique A. Une brève présentation de système de santé en Angleterre Le système de santé anglais est un système de type béveridgien, fondé sur un service et un financement centralisé. Le Parlement alloue un budget triennal au Ministère de la santé (Departement of Health, DoH) dans le cadre duquel il est contraint de mettre en place la politique de santé. En plus du budget triennal, il est prévu une dotation annuelle pour renforcer un service déterminé du National Health Service (NHS). Le financement du système est basé sur les taxes générales, et le NHS se trouve ainsi en concurrence avec d autres services (par exemple, l éducation) lors de la distribution d allocation. 295 Article 47 de la loi n du 21 décembre 2011 précité. 148

149 Dans l organisation du NHS, il est possible de distinguer deux niveaux : le niveau national et le niveau local. À l échelon national, deux organes jouent un rôle important. Le Parlement, qui alloue les ressources et le DoH qui a vocation à assurer une meilleure santé et le bien-être de tous. Les principales missions du DoH sont l affectation des ressources aux instances locales et la supervision de ces instances. Il est également chargé de définir la stratégie de développement du NHS, d encadrer son fonctionnement et d effectuer le suivi des performances et de l évaluation du système. À l échelon régional, la gestion du NHS est assurée par les Strategic Health Authorities (SHA), qui constituent un lien important entre DoH et NHS, notamment les Primary Care Trusts (PCT). Les SHA ont été créées en 2002 et initialement il y avait 28 SHA qui couvraient une zone géographique comptant 2 millions d habitants environ. En 2006, le nombre de SHA a été réduit à 10, chaque SHA couvre maintenant une zone de 5 millions d habitants. Elles assurent la déclinaison des objectifs généraux définis par le DoH ou par le NICE en matière de produits pharmaceutiques au sein de la zone qu elles desservent (169). Par ailleurs, en exerçant une mission de suivi pour le compte du DoH, elles veillent à ce que la somme des dépenses allouées pour leur zone territoriale ne soit pas dépassée (170). La structure principale d organisation du NHS est le Primary Care Trust (PCT). Au moment de leur création en 2002, il y avait 304 PCT, qui couvraient un territoire de habitants. Actuellement, il y a 151 PCT ; chaque structure couvre en moyenne habitants. La mission principale du PCT est l achat (commissioning) des soins pour la population qu il couvre. Le DoH alloue directement au PCT 80 % du budget total du NHS. Par cette allocation, le DoH a déplacé la prise de décision concernant les services à fournir au niveau local (171). Depuis 1977 le budget alloué à chaque PCT est calculé par le DoH à l aide d une formule basée sur la capitation. Le principe fondamental de ce type de formule est de distribuer des ressources en se basant sur les besoins de chaque territoire. Ce dispositif permet aux PCT d acheter des soins similaires pour des populations ayant des besoins similaires. Depuis 1999, cette formule a un objectif supplémentaire : réduire les inégalités «évitables» de santé (171). La formule appliquée est complexe. D une part, elle repose sur la capitation. D autre part, elle tient compte de certaines caractéristiques de la population locale (données démographiques, taux de mortalité et de morbidité, dépenses des exercices antérieurs) (170). 149

150 Dans la limite de leur budget annuel, les PCT achètent les services de santé pour la population du territoire qu ils desservent, qu il s agisse de soins primaires, de soins prodigués en dispensaires, de soins hospitaliers, de médicaments ou d actions de santé publique (170). Les PCT achètent des soins secondaires auprès de structures de soins publiques, privées ou à but non lucratif. Dans le secteur hospitalier, il y a deux types d offreurs : les NHS trusts et les Foundation trusts. Les NHS trusts sont des hôpitaux ou groupement d hôpitaux sous gestion commune. Il s agit d organismes de droit public, dont le conseil d administration est désigné à l échelon national par le ministre. Les Foundation trusts présentent un nouveau type d'hôpital, géré par des gestionnaires locaux, le personnel et les membres du secteur public. Ils sont adaptés aux besoins de la population locale. Les Foundation trusts ont été dotées d une liberté financière et opérationnelle beaucoup plus large que les NHS trusts. Elles peuvent notamment définir leurs propres priorités cliniques, offrir à leur personnel une rémunération supérieure à celle fixée à l échelon national. Les Foundation trusts ont été introduites, en avril 2004, et actuellement il y a 129 Foundation trusts, en Angleterre. B. L évaluation des médicaments en Angleterre En vue d obtenir une AMM les médicaments tout d abord sont évalués par le MHRA (Medicines and Health Products Regulatory Agency). Lors d évaluation, l agence se prononce sur le rapport bénéfices/risques ; ensuite, elle suit les médicaments dans le cadre du système de pharmacovigilance. Le MHRA assure une expertise à vocation sanitaire. Dans le système de santé britannique la régulation économique des médicaments s appuie sur le PPRS (The Pharmaceutical Price Regulation Scheme) (voir infra) et les recommandations du NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence). En absence d autres mécanismes, ces deux dispositifs doivent également être employés pour récompenser l aspect innovant des médicaments. Le NICE a été institué en 1999, dans le but de réduire les disparités régionales dans l utilisation des produits de santé. C est un organisme gouvernemental indépendant rattaché au DoH. Le rôle clé du NICE est d évaluer des produits pour établir des recommandations de leur utilisation. Il produit trois types de documents : des évaluations sur les technologies de 150

151 santé (médicaments, produits de diagnostic, actes médicaux), des directives cliniques et des recommandations sur les programmes de santé publique (172). Son conseil d administration comprend quinze membres, qui sont nommés par le DoH, ainsi qu un président ; les membres exécutifs sont choisis sur la base de concours (172). Les recommandations du NICE sont obligatoires pour l Angleterre et le Pays de Galle. Les autorités locales ont 3 mois pour assurer la mise en place d une recommandation positive du NICE. Cette structure ne négocie pas le prix des produits de la santé. Les industriels fixent librement le prix des nouveaux produits, qui, ensuite, après leur mise sur le marché, est ajusté selon les règles établies dans le PPRS. En théorie libre fixation du prix devrait faciliter l accessibilité des patients aux nouveaux médicaments, car une fois mis sur le marché, ils sont accessibles aux patients couverts par le système national d assurance santé, NHS (173). Cependant, en réalité le NHS ne prend pas en charge les médicaments tant que ceux-ci n ont pas été évalués par le NICE (174). Par ailleurs, lors de la fixation du prix, les industriels prennent en considération la future évaluation par le NICE de leur produit (175). Ainsi, bien que le NICE ne négocie pas le prix des médicaments, son évaluation a un impact indirect sur le prix des médicaments sur le marché britannique. Dans le cadre de son évaluation, le NICE considère les nouveaux produits, mais aussi ceux qui étaient déjà sur le marché. Pour autant, il n évalue pas systématiquement tous les médicaments. Actuellement, le NICE évalue environ 40 % des nouveaux médicaments chaque année. Cette évaluation est effectuée à la demande du ministère de la santé (176). Les propositions d évaluation peuvent également provenir des professionnels de santé et du grand public, du National Centre Horizon Scanning qui surveille les technologies de santé émergentes, ainsi que du NICE lui-même. Dans le choix du produit à évaluer, le DoH se base sur un ou plusieurs critères suivants (177) : si la technologie est susceptible d'entraîner un avantage significatif pour la santé ; si la technologie est susceptible d'entraîner un impact significatif sur les autres politiques du gouvernement relatives à la santé (par exemple, la réduction des inégalités de santé) ; si la technologie est susceptible d'avoir un impact significatif sur les ressources du NHS (financières ou autres) ; 151

152 s il y a une variation significative inappropriée dans l'utilisation de la technologie à travers le pays ; si la recommandation du NICE est susceptible d apporter une valeur, par exemple, en termes d interprétation des preuves relatives à l'efficacité en vie réelle et le coûtefficacité du médicament pour éviter les interprétations controversées. Dans le système de santé britannique, il semble que la référence à une évaluation du NICE soit la première contribution à la reconnaissance du caractère innovant du médicament. Pourtant, le choix du médicament à évaluer est également basé sur des préoccupations d homogénéisation des pratiques 296. En plus, les trois premiers critères de choix sont très étendus et comprennent l innovation au sens très large, c est-à-dire qui apporte un avantage significatif aux patients, ou au système de soins (au plan organisationnel et financier). En conséquence, se pose la question si le système britannique d évaluation du médicament dispose d outils assez fins pour reconnaitre les médicaments innovants et, ensuite, les valoriser à travers des critères d évaluation (1), des procédures (2), ainsi qu au stade de la post-commercialisation (3). 1. Critères d évaluation Pour évaluer un médicament dans le but d émettre une recommandation, le NICE prend en considération l efficacité clinique dans la vie réelle (clinical effectiveness), le rapport coûtefficacité (cost effectiveness) du produit (177), ainsi que des critères qui expriment des valeurs sociales (social value judgements) (178). a) Efficacité clinique dans la vie réelle (clinical effectiveness) Selon la position du NICE, les médicaments peuvent être considérés comme cliniquement efficaces dans la vie réelle, si leur utilisation dans la pratique confère d avantage de bénéfices eu égard aux effets indésirables et en comparaison avec les traitements alternatifs pertinents (177). Pour juger de l efficacité clinique dans la vie réelle, le NICE accepte les données issues des essais cliniques randomisés, des études observationnelles et des données qualitatives, notamment celles issues des expériences des patients, des personnes qui les 296 En effet, le NICE a été mis en place, en 1999, dans le but d homogénéiser les pratiques de soins. À l époque, il y avait de fortes disparités régionales dans les soins, car les autorités de santé locales seules décidaient de la disponibilité d un traitement sur leur territoire. Ce phénomène est connu sous le terme de «postcode lottery». 152

153 accompagnent et des professionnels de santé. Lors de son évaluation, le NICE prend en considération différents facteurs (Tableau 4). Étant donné que l évaluation est effectuée par comparaison avec des traitements alternatifs, le choix du comparateur est très important. Ainsi, le comparateur approprié pour l évaluation peut être proposé en prenant en considération la pratique en routine et la meilleure pratique utilisée, ainsi que la progression naturelle de la maladie en absence de traitement. Le comparateur peut être un médicament princeps ou un médicament générique. Pour les médicaments dont les preuves concernant l efficacité en vie réelle sont absentes ou qui ne sont pas assez robustes, il est prévu un mécanisme, selon lequel le produit peut être proposé à l utilisation dans le cadre d une recherche (only in the context of research, OIR). Pour bénéficier de cette proposition du NICE, le produit doit répondre aux critères suivants : il doit être potentiellement coût-efficace, les recherches pour ce médicament doivent déjà être en cours ou être planifiées, les résultats de recherches doivent fournir des informations pour la recommandation du NICE, l équilibre général des avantages apportés par la recherche et des coûts engagés doit être positif. Grace au critère d efficacité en vie réelle, le NICE est susceptible de détecter une innovation, car il effectue une analyse comparative avec les traitements disponibles. En plus, le choix du comparateur étant très large, il doit assurer la détection d un aspect innovant significatif. Cependant, ce critère est toujours contrebalancé par la considération économique sous forme du critère coût-efficacité. Les données récentes montrent que le critère coût-efficacité seul est souvent à l origine de la recommandation du NICE (179). Même dans le cadre du dispositif d utilisation dans la recherche, le NICE accepte une innovation prometteuse si elle est potentiellement coût-efficace. En conséquence, le critère efficacité en vie réelle joue un rôle minime dans la reconnaissance du caractère innovant des médicaments innovants. b) Rapport Coût-efficacité (cost-effectiveness) Le NICE précise qu une technologie peut être considérée comme coût-efficaces si ses bénéfices pour la santé sont plus importants que les coûts d'opportunité (mesurés en termes de bénéfices pour la santé) des programmes susceptibles d être rejetés dans le but de financer cette nouvelle technologie. De cette manière, le NICE prend en considération les impacts d introduction de nouvelle technologie sur les patients susceptibles de recevoir des bénéfices directs, mais aussi les impacts de cette introduction sur l ensemble des patients du NHS (177). 153

154 Pourtant, le NICE ne prend pas en considération l impact budgétaire de l adoption du nouveau traitement. Ainsi, dans la préoccupation d augmentation des dépenses suite à l adoption de nouveau produit, le NICE peut demander des preuves plus robustes pour évaluer le coût-efficacité du produit. Pour évaluer le rapport coût-efficacité du produit, le NICE utilise le ratio incrémental coûtefficacité (incremental cost-effectiveness ratio, ICER). L ICER est un rapport entre la différence de coût de deux stratégies (C 1 coût d une nouvelle stratégie et C 2 coût d une stratégie existante) et la différence de leur efficacité (E 1 efficacité d une nouvelle stratégie et E 2 efficacité d une stratégie existante) [ICER = (C 1 C 2 )/(E 1 E 2 )]. L efficacité du traitement est exprimée en années de vie gagnées ajustées par la qualité (Quality Adjusted Life Year, QALY) (180, 181). Le QALY permet de prendre en considération le nombre d années de vie, ainsi que la qualité de vie. Ce critère permet d évaluer les différentes technologies sur la même base. Cependant, il est très controversé (182, 183). De nos jours, le plus souvent, ce n est pas le QALY qui est contesté, mais le choix du seuil de ratio incrémental coût-efficacité par année de vie gagnée ajustée par sa qualité sur lequel est basée la prise en charge de la technologie ( ). Certains auteurs indiquent que l ICER ne doit pas être le seul critère de coût-efficacité, et qu il doit être ajusté par d autres critères qualitatifs (185). L Angleterre est l un des pays qui a adopté un seuil officiel sur la base duquel le NICE recommande la prise en charge d un traitement. Ainsi, si l ICER est inférieur à , le NICE, dans la plupart des cas, émet un avis positif. Le NICE peut ne pas recommander un produit présentant un ICER inférieur à , si les données du modèle économique ne sont pas plausibles et/ou s il existe des incertitudes dans l estimation de l ICER. En cas d ICER supérieur à , le NICE prend en considération les aspects suivants: le degré d incertitudes concernant l ICER ; la dimension de la qualité de vie insuffisamment mesurée par la méthode des QALY ; la nature innovante de la technologie, particulièrement si l innovation apporte un bénéfice important qui ne peut pas être suffisamment apprécié par QALY. En cas d ICER supérieur à , le NICE doit disposer des fortes raisons pour recommander le produit. En pratique, ce n est donc pas l innovation intrinsèque qui est considérée par le NICE, mais la valeur ajoutée de cette innovation, par exemple, une nouvelle voie d administration acceptée 154

155 par les patients, une amélioration en termes d effets indésirables ou une amélioration en termes de bénéfices pour la santé (175). Tableau 4. Appréciation de l efficacité clinique dans la vie réelle (clinical effectiveness) et du rapport coût-efficacité (cos-effectiveness) Critères Facteurs pris en considération Efficacité clinique dans la vie réelle (clinical Robustesse des preuves ; effectiveness) Incertitudes générées par les preuves et par la différence entre les preuves déposées en vue de l obtention de l AMM et celles relatives à l efficacité en vie réelle obtenues suite à une utilisation en pratique clinique ; Bénéfices et effets indésirables différents dans les différentes populations ; Bénéfices et effets indésirables appréciés du point de vue des patients ; Disponibilité de traitements alternatifs. Rapport coût-efficacité (cost-effectiveness) Ressources générales du NHS ; Nature du comparateur ; Coût-efficacité incrémental (incremental cost effectiveness) du produit par rapport aux autres traitements ; Robustesse pertinence du modèle économique ; Populations qui bénéficient le plus du traitement et populations chez lesquelles le rapport coût-efficacité peut être différent. Dans son travail, le NICE doit tenir compte de l avantage potentiel à long terme de l innovation pour le NHS (187). Lors de la prise de décision, le NICE prend en considération l aspect innovant du médicament en se focalisant sur le critère coût-efficacité, si l ICER est plus élevé que le seuil établi ( ) et si l innovation apportée par le médicament est insuffisamment mesurée par QALY. Ainsi, on en déduit, qu en certains cas, le NICE prend 155

156 expressément en considération l aspect innovant du médicament en le distinguant des autres critères. Pourtant, de manière générale, il le considère dans le cadre du rapport coût-efficacité, car il est inclus dans la dimension efficacité de ce critère. c) Critères qui expriment les valeurs sociales (social value judgements) Lors de sa prise de décision le NICE préfère une approche qui maximalise le bénéfice par coût d unité. Étant donné que cette position peut être contestée sur le plan de la morale, le NICE utilise aussi une approche flexible de la prise de décision au cas par cas (177, 178, 188). La prise de décision au cas par cas permet d amortir l insensibilité du QALY et de prendre en considération d autres valeurs. Pour calculer le QALY le NICE utilise un outil standard l EuroQol 5D (EQ-5D), questionnaire standardisé qui comporte cinq questions portant sur les différents états de santé (mobilité, autonomie de la personne, activités courantes, douleurs/gêne, anxiété/dépression). Les différents profils de l état de santé ont été dressés sur la base de ce questionnaire, et pour chaque état a été calculé un index d utilité, autrement dit l index de préférence de l état de santé 297 (180). Cet outil de calcul du QALY est relativement insensible à l évaluation de la qualité de vie dans certaines situations, par exemple, dans la perte sensorielle et les troubles cognitifs. Lors de la considération du coût-efficacité, le NICE tient compte de certaines valeurs sociétales, telles que (188) : La sévérité de la maladie Dans le cas de maladies graves pour lesquelles la société est prête à payer plus, le NICE est plus généreux dans sa considération du seuil d ICER. Traitement en fin de vie 297 EuroQol, < Voir sur le sujet Drummond MF, Sculpher MJ, Torrance GW. Methods for the economic evaluation of health care programmes: Oxford University Press, USA;

157 La société accorde plus de valeur aux traitements de fin de vie, si la qualité de vie est raisonnable. Le NICE considère également d autres critères pour ce type de traitement (voir infra). La conviction des acteurs concernés Grace à leur expérience, les patients et les professionnels de santé peuvent expliquer si les essais cliniques reflètent mal certaines conditions (par exemple, parce que les malades les plus sévères n'ont pas été distingués ou inclus), et si ces conditions sont insuffisamment prises en compte dans la mesure de la qualité de vie liée à la santé (health related quality, HRQL) en raison de l insensibilité de l outil. L innovation significative Le produit est considéré comme innovant si son utilisation présente un bénéfice de nature substantielle qui n était pas suffisamment mesuré par QALY. La population défavorisée Le NHS donne la priorité à l amélioration de la santé des populations les plus défavorisées, en particulier les populations les plus démunies et les minorités ethniques. La population pédiatrique Le NICE reconnait l existence des défis méthodologiques lors de l évaluation de la qualité de vie chez les enfants. Le NICE a également établi un guide officiel sur les valeurs sociales, où il décrit les principes qu il suit lors de l élaboration de ses recommandations et lors de la prise de décision sur l efficacité et le rapport coût-efficacité du produit (178). Cependant, ces valeurs sont très générales et ressemblent très peu aux recommandations applicables en pratique (189). Par exemple, parmi les valeurs générales, nous pouvons trouver des catégories telles que : les principes bioéthiques (respect d autonomie, notion de bienfaisance, les aspects sur la justice distributive), les principes fondamentaux de fonctionnement (promotion de l excellence clinique, rigueur scientifique, transparence, indépendance, etc.), les principes concernant la prise de décision basée sur les preuves (ces principes ont été abordé dans les deux section précédentes), les principes de non-discrimination, les principes de promotion de l égalité. 157

158 Ainsi, bien que parmi les critères à valeur sociétale considérés par le NICE figure le critère de l innovation significative, dans le cadre de ce guide imprécis, il est très difficile de se prononcer sur le poids de ce critère. d) Rôle des critères dans la récompense des médicaments innovants Étant donné que le NICE ne négocie pas de prix, à première vue il semble qu il ne joue pas de rôle dans la récompense de l innovation par ce biais. Cependant, lors de la fixation du prix, les industriels prennent en considération l éventuelle évaluation du NICE. Ainsi, indirectement le NICE influence le prix des médicaments. Pourtant, cette influence est difficile à détecter et à estimer. Par conséquent, nous allons considérer le rôle des différents critères évoqués dans la reconnaissance de l aspect innovant des médicaments à travers des recommandations positives ou partiellement positives du NICE. Le rôle du critère efficacité en vie réelle, dans la récompense de l aspect innovant du médicament, est minime. D une part, parce que dans son interprétation une seule dimension, la disponibilité de traitements alternatifs, peut assurer la détection de l innovation. D autre part, le critère efficacité en vie réelle ne semble pas jouer un rôle prépondérant, dans les recommandations finales du NICE. Par exemple, après une première évaluation le pemetrexed (Alimta ) n a pas été recommandé dans le traitement du mésothéliome pleural malin malgré l absence de traitement alternatif disponible (190, 191). Le manque d influence du critère efficacité en vie réelle peut être compensé par son rôle dans le critère coût-efficacité. Le rôle de ce critère dans la reconnaissance de l aspect innovant du médicament est renforcé par la possibilité de recommander l utilisation de la technologie dans le cadre d une recherche, only in the context of research, OIR (voir supra). Bien que ce dispositif ne soit pas expressément prévu pour les médicaments innovants, il est sous-entendu qu il est réservé aux médicaments prometteurs, mais qui ne disposent pas de preuves suffisantes ou robustes pour permettre une décision finale (192). Cependant, actuellement, en l absence de cadre précis de ce dispositif, il n est pas très opérationnel, et en général la recommandation du NICE «utilisation dans le cadre d une recherche, only in the context of research» est perçue comme «n est pas recommandé». Parmi les 43 recommandations de l utilisation dans le cadre d une recherche, seulement 7 ont obtenu une recommandation définitive positive. Le plus souvent, les recommandations d utilisation dans le cadre d une recherche n ont pas été suivies (192). 158

159 Ce dispositif est parfois vu comme un mécanisme potentiel de récompense de l innovation (175), à condition de mieux établir sa mise en place dans le NHS. L aspect innovant d un médicament est plus susceptible d être récompensé par le critère coûtefficacité. Plus innovants ou potentiellement innovants sont les médicaments, plus ils ont tendance à avoir des prix élevés, ce qui renforce leur probabilité de dépasser le seuil d ICER prévu ( ). Pour bénéficier d une recommandation positive du NICE, ces médicaments seront examinés, en plus, selon les autre critères parmi lesquels, la nature innovante de la technologie. Ainsi, la nature innovante du médicament est prise en considération, cependant le NICE ne précise pas ce qu il sous-entend sous le terme «innovation». Cela complique la reconnaissance de l innovation, et rend la décision imprévisible. L industriel est privé de visibilité sur les aspects de l innovation qui ont de la valeur et qui lui permettent de focaliser ses efforts de recherche et de développement sur les secteurs les plus récompensés. Par ailleurs, la critique concernant l absence de définition de l innovation a également été faite par Sir Ian Kennedy dans son rapport. Dans ce travail il a proposé de préciser les caractéristiques inhérentes à l innovation. Cependant le concept est abordé de façon très large, il comprend l innovation comme toute valeur contribuant au développement de l économie britannique (189, 193). Pour promouvoir la recherche de médicaments innovants, en 2009, a été proposé l «Innovation Pass» (194). Ce projet pilote était prévu pour trois ans avec un budget de 25 millions livres pour l année 2010/2011. Selon ce projet, certains médicaments seront mis à disposition des patients sans être préalablement évalués par le NICE. Ce dispositif concerne les médicaments potentiellement innovants destinés à traiter des «petites populations de malades», surtout dans les domaines avec des besoins thérapeutiques non satisfaits, et qui n auraient pas pu être coût-efficaces, s ils étaient évalués par le NICE. Ce dispositif doit permettre un recueil d informations afin de renseigner la future recommandation du NICE. Il est prévu que le médicament bénéficiant de l innovation pass soit évalué par le NICE plus tard dans les trois ans (195). Parmi les critères à valeur sociétale que le NICE considère, figure le traitement en fin de vie. En 2009, le NICE a établi des critères supplémentaires pour évaluer les médicaments destinés à la prise en charge de la fin de vie. Ainsi, le NICE recommande certains traitements même s ils excèdent son intervalle d acception d ICER. Ce dispositif est destiné aux médicaments indiqués aux patients ayant une très courte espérance de vie (moins de 24 mois), et qui 159

160 prolongent la vie au minimum de trois mois et qui sont indiqués pour de petites populations de patients (196). Ce mécanisme permet de récompenser les médicaments de fin de vie ; le plus souvent ce sont des médicaments anticancéreux (197). Indirectement ce nouveau dispositif permet de récompenser les nouveaux médicaments de fin de vie, qui autrement ne pouvaient être recommandés pour cette utilisation. Cependant, il est trop tôt pour juger l efficacité de ce mécanisme. Raftery dans son analyse suggère que ce nouvel arrangement a un très petit impact (198). À travers ces critères d évaluation des médicaments, le NICE ne peut pas suffisamment prendre en considération l aspect innovant des médicaments et les récompenser. Cependant, il y a un fort engagement politique de soutien au secteur pharmaceutique en général (199) et de l innovation en particulier (194). Ces derniers temps, cela se traduit par la mise en place de mécanismes supplémentaires favorisant l innovation, tels que l utilisation dans le cadre d une recherche, l Innovation pass, la récompense des médicaments destinés à la prise en charge de la fin de vie, le Patient access scheme. Pourtant il est trop tôt pour dire si ces dispositifs fragmentés constituent une meilleure option. D une part, ils améliorent la récompense de l innovation et ainsi le développement du secteur et assurent une contribution à l économie générale du pays, mais, d autre part, ils compliquent l horizon réglementaire du domaine du développement de l innovation pharmaceutique et contribuent à l opacité des mécanismes de récompense de l innovation. 2. Procédures Les médicaments peuvent être évalués par le NICE dans le cadre de deux procédures distinctes : l évaluation multiple (Multiple technology appraisal, MTA) et l évaluation simple (Single technology appraisal, STA). Le NICE n évalue pas tous les médicaments, ainsi, le référencement officiel du médicament pour l évaluation (voir supra) demeure une condition obligatoire pour le déclanchement de ces deux procédures. a) L évaluation multiple (Multiple technology appraisal, MTA) Dans le cadre de la MTA, sont évalués, simultanément, plusieurs médicaments ou plusieurs indications d un même médicament. Dans l évaluation de type MTA on distingue trois phases : l initiation (initiation), l analyse (assessment) et la décision (appraisal). 160

161 Le NICE commence la procédure MTA par une invitation des consultants et commentateurs (consultees and commentators) 298, choisis préalablement, à déposer un rapport d information pertinente pour l évaluation. Ce rapport englobe les documents publiés, ainsi que non publiés. Ensuite, ces informations sont transmises à l Assessment Group 299. Ainsi, commence la phase d analyse, dans laquelle l Assessment Group prépare un rapport d analyse (assessment report) sur l efficacité clinique et le rapport coût-efficacité du produit. Ce rapport d analyse repose sur une revue de la littérature, sur des informations déposées par les consultants et les commentateurs, notamment par le fabricant ou l exploitant du médicament, ainsi que sur les avis des experts cliniques. Le rapport de l Assessment Group peut contenir une évaluation du coût-efficacité différente de celle fournie par le fabricant ou l exploitant. Le contenu et la qualité du rapport relèvent de la responsabilité de l Assessment Group. Celui-ci n émet pas de recommandations concernant l utilisation des médicaments, mais son rapport fait partie des preuves utilisées durant la phase d appréciation. Le rapport de l Assessment Group est envoyé aux consultants et commentateurs pour les commentaires qui doivent être fournis dans un délai de 20 jours. Le NICE compile l ensemble de l information présentée (rapport d analyse, commentaires) en un rapport d évaluation et l envoie à l Appraisal Committee 300. En se fondant sur le rapport d évaluation, ce comité prépare la réunion. Dans le cadre de cette réunion, il considère et discute des preuves concernant le produit soumis à l évaluation. Les cliniciens, les professionnels du NHS, les représentants de l Assessment Group, les représentants des patients répondent aux questions et apportent des clarifications, lors de cette réunion. La réunion est divisée en deux parties, dont une est ouverte au public et à la presse. Les preuves et les avis examinés lors de la réunion sont résumés en un Appraisal Commitee Documentation, qui présente également des recommandations provisoires pour l utilisation du produit. Néanmoins, ce document n est pas une version finale de la recommandation. 298 Les consultants (consultees) comprennent les associations nationales représentant les patients, les organisations représentant les professionnels de santé, le fabricant ou l exploitant du médicament, le Ministère chargé de la santé (Department of Health), le gouvernement de l Assemblée galloise, les groupes spécialisés, les autorités locales (primary care trust, local health board). Les commentateurs (commentators) englobent les fabricants ou exploitants des comparateurs et les différents groupes pertinents, par exemple le National Cancer Research Institute, le Scottish Medicines Consortium, la Medicines and Health Products Regulatory Agency (MHRA). 299 L Assessment group est une équipe académique indépendante qui prépare la révision des données cliniques et économiques d évaluation des technologies. 300 L Appraisal Commitee est un comité indépendant permanent qui produit des recommandations. Les membres du comité comprennent des professionnels du National Health System (NHS), des universitaires, des représentants de l industrie pharmaceutique. 161

162 L Appraisal Commitee Documentation et le rapport d évaluation sont adressés aux consultants, commentateurs, cliniciens, professionnels du NHS et les représentants des patients pour consultation. Après 5 jours de circulation, le NICE publie ces documents sur son site Internet. À ce stade, le but de la consultation est d avoir des regards différents sur les recommandations provisoires d Appraisal Committee et de déterminer si l interprétation des preuves par le comité est appropriée. Si les commentaires ou les nouvelles preuves impliquent des changements majeurs dans les recommandations, il peut être décidé d une nouvelle préparation de l Appraisal Commitee Documentation. Ensuite, l Appraisal Committee se réunit encore une fois afin de considérer l Appraisal Commitee Documentation en prenant en compte les commentaires reçus et d adopter les recommandations finales sous forme de Final appraisal determination. Ce type d évaluation est robuste et ne dépend pas de la qualité du dossier soumis par le fabricant. Même si le dossier déposé est faible, l évaluation peut être effectuée sur la base du rapport de l Assessment Group et des commentaires. Pourtant le MTA n est pas dépourvu d inconvénients. L évaluation dans le cadre de cette procédure est longue et coûteuse ; en plus, elle est temporellement éloignée de la mise sur le marché des médicaments. Ainsi, souvent dans l attente de recommandation du NICE les médicaments ne sont pas prescrits (145, 200). En réponse à ces critiques, en 2005, le NICE a mis en place la procédure de l évaluation simple (Single technology appraisal, STA), qui doit se dérouler dans un délai de 34 semaines (201), au lieu de 51 semaines nécessaires pour la MTA (202). b) L évaluation simple (Single technology appraisal, STA) Dans le cadre de l évaluation simple, seule une indication d un médicament peut être évaluée. En règle générale, ce type d évaluation est destiné aux nouveaux médicaments et permet d émettre des recommandations plus rapidement. Comme l évaluation MTA, l évaluation simple comprend trois phases : l initiation (initiation), l analyse des preuves (evidence review) et la décision (appraisal). La phase d initiation commence par l invitation du fabricant ou de l exploitant du médicament à soumettre des preuves. Il doit disposer d au moins 8 semaines pour la soumission. Dans les deux premières semaines, le fabricant ou l exploitant doit fournir un résumé de soumission des preuves, dans lequel il indique l analyse qui sera effectuée, 162

163 notamment la population cible, le comparateur et les impacts (outcomes). Le résumé est fourni à l Evidence Review Group 301. Le NICE invite le fabricant ou l exploitant à assister à une réunion afin de discuter des possibilités d aborder les problèmes relatifs à la soumission des preuves. Cette réunion est aussi une opportunité pour le fabricant de poser des questions. Le résumé de la réunion est également transmis à l Evidence Review Group. Le NICE demande aux consultants et aux commentateurs de commenter l efficacité clinique et le coût-efficacité du traitement. Ces commentaires doivent refléter le point de vue des patients ou des cliniciens concernant le standard actuel de traitement et l impact potentiel du produit sur la qualité de vie des patients. Également, ils doivent aborder les questions concernant la mise en œuvre du produit, son financement et, le cas échéant, les exigences de formation des professionnels. Ce dossier de commentaires doit être produit et transmise à l Evidence Review Group dans le délai de 8 semaines. Le NICE et l Evidence Review Group assurent la soumission complète des preuves. Si elle est incomplète, le NICE, après la consultation de l Evidence Review Group, adresse dans un délai de 15 jours une demande de clarification. Le fabricant ou l exploitant ont 10 jours pour y répondre. Si les problématiques ne peuvent pas être abordées d une autre manière, le NICE peut organiser une réunion. Si après toutes les mesures employées la soumission n est pas adéquate pour l évaluation par l Appraisal Commitee, le NICE renvoie le dossier en notant qu il n a pas été déposé et qu il n est pas en mesure de produire de recommandations. Si le dossier est complet et adéquat, l Evidence Review Group procède à son analyse. Pour ce travail l Evidence Review Group dispose de 8 semaines ; ce délai comprend également le temps pour la procédure de clarification, décrite plus haut. En se basant sur les preuves déposées par le fabricant ou l exploitant, l Evidence Review Group prépare un rapport sur l efficacité et le coût-efficacité du médicament. Le cas échéant, l Evidence Review Group peut effectuer une analyse de sensibilité en utilisant le modèle économique déposé. Le contenu et la qualité du rapport relève de la responsabilité de l Evidence Review Group. Le NICE transmet ce rapport aux consultants et aux commentateurs, ainsi qu au fabricant ou à 301 L Evidence Review Group, est une équipe académique indépendante qui procède à la révision du dossier de preuves soumis par le fabricant ou l exploitant. L Evidence Review Group peut aussi préparer une analyse supplémentaire. 163

164 l exploitant du produit. Le dernier dispose de 5 jours ouvrables pour vérifier le contenu du rapport. À ce stade, le fabricant ou l exploitant ne peut plus déposer de preuves supplémentaires, sauf si cela avait été convenu préalablement ou si le NICE demande plus de preuves. Les principes de la phase d appréciation dans le cadre de l évaluation STA sont identiques à ceux de l évaluation MTA, à l exception de la possibilité de développer l Appraisal Commitee Documentation ou le Final appraisal determination, lors de la première réunion. Normalement, l Appraisal Commitee Documentation est adopté si les recommandations du NICE sont restrictives ou si le fabricant ou l exploitant doit fournir plus de clarification des preuves déposées. Les phases d initiation et de décision dans l évaluation STA ressemblent à celles de l évaluation MTA. En deuxième phase de l analyse, les preuves déposées sont évaluées par l Evidence Review Group. L évaluation par la procédure STA est plus rapide (34-37 semaines). En comparaison avec l évaluation MTA, l évaluation STA est plus rapide, même si la décision est retardée en général de 2 à 3 semaines par rapport au délai initialement prévu (203). Cependant, la date du déclenchement de la procédure STA est plus éloignée de la date de la première AMM, que la date de déclenchement de la procédure MTA. Ce phénomène peut être expliqué par plusieurs raisons. Premièrement, l évaluation d un médicament débute en procédure MTA, mais en cours de procédure, le médicament peut être déplacé en procédure STA. Deuxièmement, un médicament déjà sur le marché depuis un certain temps peut être évalué en vue de la prise en charge de nouvelles indications. Troisièmement, le référencement du médicament pour l évaluation du NICE en STA peut prendre plus de temps (204). Ainsi, même si la procédure STA est plus rapide elle ne garantit pas une accessibilité plus rapide au médicament. L évaluation STA est basée sur les données soumises dans le dossier du fabricant. Ainsi lors de cette évaluation, le contenu de ce dossier et la robustesse des preuves sont primordiaux. Des études récentes rapportent le manque de précision dans les dossiers de l évaluation STA. La comparaison entre les Health Technology Assessment Report (TAR) destinés à être utilisés lors de la procédure MTA et les dossiers pour l évaluation STA pour les mêmes médicaments a mis en évidence des omissions de certains essais cliniques dans le dossier STA (205). Une 164

165 autre étude rapporte que 50 % des dossiers de l évaluation STA sont critiqués par l Evidence Review Group. Les raisons les plus importantes de cette critique sont : l utilisation de méthodes inappropriées ou une explication insuffisante des approches utilisées, la faible description de la recherche documentaire, le manque de transparence dans la description des méthodes utilisées pour l évaluation de l efficacité clinique et le coût-efficacité du produit, les données sur la population ou sur le comparateur inadéquatement ou faiblement abordées (206). En conséquence, il n est pas étonnant que seulement 50 % de l évaluation STA se déroule sans problème, c est-à-dire que le passage de l Appraisal Commitee Documentation au Final appraisal determination s effectue sans modifications ou que le Final appraisal determination est pris sans l Appraisal Commitee Documentation (203). La faiblesse du dossier déposé par le fabricant pour l évaluation STA peut retarder la prise de décision. En plus, dans le cadre de l évaluation STA, il est très tentant pour le fabricant de ne pas déposer le dossier d évaluation s il pense ne pas recevoir de recommandation positive du NICE. Cette situation est plus favorable qu une recommandation négative, car elle transfère la prise de décision au niveau local (207). En ce qui concerne l ICER, le plus souvent l Evidence Review Group confirme l estimation de celui-ci dans le dossier STA. Pourtant, si l ICER est supérieur à , la convergence sur le niveau d ICER ne facilite pas la prise de décision. En cas de divergences, le fabricant a tendance à abaisser le niveau d ICER (203, 205, 208). La décision prise peut en partie être influencée par le type d évaluation, quoique les résultats des différentes études soient parfois contradictoires. Ainsi, une étude comparant les décisions prises par les différentes agences d évaluation, telles que le NICE en Angleterre, le CDR (Common Drug Review) au Canada et le Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC) en Australie, suggère que le NICE a tendance à émettre des recommandations plutôt positives, car il évalue des groupes de médicaments qui sont depuis plus longtemps sur le marché, pour lesquels les incertitudes sont moins élevées et le coût par QALY plus acceptable (209). En même temps, Kaltenthaler et al. rapportent que 76 % des décisions prises dans le cadre de la procédure STA sont positives bien que restrictives, par exemple en terme de population (203). Une autre étude, comparant les décisions du Scottish Medicines Consortium (SMC) et du NICE, suggère qu il n y a pas de différence entre les décisions basées sur le dossier déposé par le fabricant et les décisions basées sur le dossier d évaluation complété par une tierce 165

166 structure. Néanmoins, les décisions basées sur le dossier d évaluation complété par une tierce structure sont plus restrictives, en matière d utilisation du médicament (par exemple, restriction à une utilisation en deuxième ligne) ou en matière de populations qui peuvent bénéficier du traitement (208). Tandis que l étude de Mason et Drummond indique qu après l introduction de l évaluation STA, le NICE a commencé à émettre plus de recommandations négatives pour les médicaments anticancéreux. Pourtant, les auteurs suggèrent que cela n est dû qu en partie à l évaluation STA (210). Ni la procédure STA, ni la procédure MTA ne sont conçues pour une catégorie spécifique de médicaments, quoique, de plus en plus les nouveaux médicaments sont évalués par la procédure STA (208). Les deux procédures ont des avantages et des inconvénients. La procédure MTA est une évaluation robuste, néanmoins elle reste une procédure longue et coûteuse. La procédure STA est une évaluation qui, pour une part importante, dépend du fabricant, ce qui constitue sa faiblesse. 3. La régulation financière Le secteur pharmaceutique est un secteur phare au Royaume-Uni. L industrie pharmaceutique est celle qui investit le plus en R&D (33,3 % de vente) par rapport aux autres secteurs industriels (22,2 % - industrie aérospatiale et 2 % - industrie automobile). Au Royaume-Uni, les dépenses globales en R&D, dans le secteur pharmaceutique, sont de 9 %. Il faut noter qu en France les dépenses globales en R&D sont de 8 %. Un cinquième des médicaments les plus prescrits au monde a été développé au RU. Enfin, l industrie pharmaceutique est l un des employeurs majeurs du Royaume-Uni (211). Ces derniers temps, la part des médicaments a diminué dans le budget global du NHS. Elle représentait 12,5 %, en 1999, 11,9 % en 2004 et 9,8 % en Cependant, il faut prendre en considération l augmentation considérable du budget de NHS entre 2000 et 2008 (212). La part des dépenses liées aux médicaments dans le PIB est de 1,01 % au Royaume-Uni, 2 %, en France. En 2008, le prix des médicaments au Royaume-Uni était le moins cher par rapport aux autres pays européens (211). La même tendance est rapportée pour l année 2010 (213). Les dépenses pharmaceutiques en Angleterre sont régulées à l aide d un outil principal, le Pharmaceutical Price Regulation Scheme (PPRS). Le PPRS est un accord signé entre le DoH et l Association of the British Pharmaceutical Industry (ABPI), qui représente l industrie pharmaceutique en Grande Bretagne. Pour la première fois, il a été signé, en 1957, et en règle 166

167 générale, il est renouvelé tous les cinq ans. Le PPRS actuel est entré en vigueur, en 2009, pour une période de cinq ans. Tous les industriels peuvent adhérer au PPRS, même ceux qui ne sont pas membres de l ABPI, néanmoins l adhésion au PPRS n est pas obligatoire. L industriel peut décider de ne pas signer le PPRS ou peut en être exclus par le DoH. Dans ce cas, on leur applique le statutory control, régi par Health Service Branded Medicines Regulations Ainsi, 167 entreprises ont signé le PPRS 2009 et 64 font l objet du statutory control (213). Le PPRS est destiné à réguler le prix de tous les nouveaux médicaments. Il n est pas applicable aux médicaments destinés à être délivrés sans ordonnance, notamment aux médicaments d automédication ou en libre accès. Les chiffres de ventes des médicaments principalement délivrés en automédication qui n excèdent pas sont exclus du PPRS. Aussi, le PPRS 2009 ne s applique pas aux catégories suivantes de produits : produits qui ne peuvent pas être prescrits selon le NHS Pharmaceutical Services 302, tests de diagnostic in vitro, médicaments sans AMM achetés sur la base de ressources d achat personnelles du patient (individual patient supply basis), anesthésiques dentaires. Le PPRS est un mécanisme qui comprend deux leviers importants de régulation : le contrôle du prix des médicaments et le contrôle des profits des entreprises. Le prix des nouveaux produits est libre sur le marché britannique, ce qui contribue à la préservation d une industrie pharmaceutique forte et profitable capable d investir dans la R&D, et encourage une concurrence efficace. Pourtant ce mécanisme de régulation a une faiblesse importante. Dans le cadre de la régulation des dépenses pharmaceutiques, le PPRS ne prend pas en considération le caractère innovant des médicaments. Cette défaillance peut entraver l accès des patients aux nouveaux médicaments. Pour atténuer cet effet, le PPRS 2009 prévoit certains mécanismes destinés à améliorer l accès des patients aux nouveaux médicaments, notamment le Flexible pricing et le Patient access scheme. En plus, au terme du PPRS 2009, la Grande Bretagne se prépare à instaurer un système de prix des médicaments basé sur leur valeur (value-based pricing). 302 Schedule 1 "Drugs, medicines and others substances not to be ordered under general medical services contract" to the NHS (General Medical Services Contracts) (Prescription of Drugs etc.) Regulation 2004, < consulté le 2 janvier

168 a) Le contrôle des prix Le principe du contrôle des prix permet à l industriel de fixer librement le prix initial du médicament. Néanmoins a posteriori, ce principe impose une restriction de l augmentation de celui-ci, ainsi que la diminution du prix, négociée dans le cadre du PPRS. Le PPRS 2009 prévoit l ajustement progressif des prix, comme indiqué dans le Tableau 5. D après une étude d IMS, cette mesure aura pour effet de diminuer les dépenses du NHS sur les médicaments de marque d environ 5 % par an pendant toute la durée du PPRS 303. Tableau 5. Ajustement des prix selon le PPRS 2009 Date Ajustement de prix Février ,9 % Janvier ,9 % Janvier ,1 % Janvier ,2 % Janvier ,2 % Cet ajustement s applique à tous les industriels ayant un chiffre d affaires supérieur à 5 millions. Le PPRS prévoit que si l ajustement du prix a un impact sensible sur le budget ou le coût du traitement par QALY, les parties intéressées peuvent demander sa réévaluation. Le contrôle des prix se fait au niveau de chaque entreprise pharmaceutique, qui doit appliquer la baisse décidée des prix. Cependant, les industriels bénéficient d une certaine marge de manœuvre dans la modulation du prix de leurs médicaments. Chaque laboratoire a l obligation d appliquer la baisse de prix à l ensemble de sa gamme de médicaments pour atteindre le niveau de baisse établi. Dans le cadre de ce niveau global de baisse de prix, l industriel garde une liberté de prix de chacun de ses médicaments, tant que globalement la baisse établie est atteinte. Ainsi, il est possible pour un laboratoire de ne pas baisser le prix de certains produits en compensant cet effet par une baisse de prix plus forte appliquée aux autres médicaments. Ce type de combinaison est plus facilement réalisable par les grands laboratoires, qui ont un large éventail de médicaments remboursés par le NHS, tandis que cette tâche s avère plus difficile pour les petits laboratoires ne possédant que quelques molécules. 303 IMS. Market prognosis Europe-UK, septembre

169 Cette politique de liberté des prix, dans le cadre de la baisse globale, permet aux laboratoires de choisir les médicaments sur lesquels vont se concentrer les baisses de prix, généralement les médicaments en déclin, pour maintenir le prix des ceux ayant de meilleures perspectives d évolution. En conséquence, le PPRS assure bien une baisse des prix la première année, mais ensuite sous l effet de la déformation de la structure des médicaments existants et de l apparition de nouveaux médicaments, les prix reprennent une tendance plutôt à la hausse jusqu au PPRS suivant, cinq ans après (174). Ce mécanisme de régulation des prix est actuellement critiqué, car il ne reflète pas la valeur thérapeutique réelle du médicament. La diminution du prix s applique à tous les produits, sans prendre en compte leur rapport coût-efficacité. Les laboratoires pharmaceutiques peuvent aussi anticiper cette diminution de prix, en incluant la diminution future supposée dans le prix initial du médicament, surtout à la fin de PPRS. b) Le contrôle des profits Le deuxième levier de régulation économique du marché des médicaments, en Grande Bretagne, est le contrôle des profits. Le DoH estime le profit annuel de chaque laboratoire pharmaceutique selon des règles établies et complexes. Dans le cadre du PPRS, l industrie pharmaceutique et le Department of Health négocient un niveau de profit cible (Return on capital, ROC) 304 sur l offre de médicaments vendus au NHS. Ils définissent aussi des marges de tolérance (Margin of tolerance, MOT) autour de ce profit cible. Les laboratoires qui n arrivent pas à atteindre la borne inférieure de profit ont la possibilité d augmenter temporairement les prix de leurs médicaments, alors que les laboratoires, dont les profits, dépassent la borne supérieure, doivent négocier des options suivantes : le reversement des profits excédentaires, la diminution des prix pour amener le profit à un niveau acceptable, le retardement et/ou la restriction de l augmentation des prix de leurs médicaments. 304 Pour les entreprises avec un petit capital, le principe de régulation est le même, mais le PPRS établit un niveau de vente (Return on Sale, ROS) de 6 % et non un niveau de profit. 169

170 L outil de contrôle des profits est le rapport annuel sur le profit du laboratoire pharmaceutique (Annual Financial Return) qui doit être déposé annuellement au Department of Health. Seuls les laboratoires pharmaceutiques, dont le chiffre de vente de médicaments au NHS est supérieur à 35 millions ont obligation de déposer ce rapport. Les laboratoires dont le chiffre de vente est inférieur à 35 millions sont en réalité hors contrôle de profit, mais ils doivent soumettre un Annual Financial Return s ils demandent une augmentation de prix. Pour les entreprises avec un petit capital, le principe de régulation est le même, mais le PPRS fixe un niveau de vente (Return on Sale, ROS) et non un niveau de profit. Ainsi, dans le PPRS 2009, le profit cible est fixé à 21 % ; les profits peuvent dépasser le profit cible de 40 % au maximum sans déclencher de contraintes économiques, y compris le reversement. En contrepartie, les profits peuvent descendre jusqu à 60 % du profit cible sans que le laboratoire soit autorisé à augmenter ses prix. En pratique, il est très difficile d estimer le profit global d un laboratoire pharmaceutique, et par conséquence, le dépassement du profit maximal est rarement reversé. Cependant, cela peut être compensé par des options alternatives, comme la diminution de prix. Durant la période couverte par le précédent PPRS, entre 1999 et 2004, les reversements correspondant aux cas de dépassements du profit maximum autorisé ont été négligeables, représentant environ 0,01 % des ventes de médicaments princeps sur la période (200). c) Flexible pricing Le contrôle des prix et le contrôle des profits sont deux leviers rigides du PPRS qui ne prennent pas en considération les nouvelles découvertes, voire l innovation, liées aux nouvelles données ou aux nouvelles indications découvertes. Afin de remédier à cette situation, le PPRS 2009 prévoit le dispositif flexible pricing. Cette mesure induit la possibilité de modification du prix en cas d apparition de nouvelles preuves significatives qui changent la valeur du médicament dans l indication existante ou en cas de nouvelles indications importants. (1) Le changement de prix lors de l apparition de nouvelles preuves significatives qui changent la valeur du médicament dans l indication existante Depuis le PPRS 2009, les entreprises bénéficient de la possibilité de demander un changement de prix des médicaments déjà commercialisée, en cas d émergence de nouvelles preuves 170

171 significatives qui changent la valeur du médicament dans l indication existante. Si les nouvelles preuves se rapportent au médicament lancé après le 1 e janvier 2009, le laboratoire pharmaceutique concerné signale directement au NICE l existence des preuves qui justifient l évaluation du produit par cette instance. Le NICE décide si l évaluation est appropriée et l effectue dans le cadre de la procédure STA ou de la procédure MTA. En ce qui concerne les produits lancés avant le 1 e janvier 2009, le laboratoire pharmaceutique peut proposer une modification du prix seulement si le NICE déclenche l évaluation du médicament liée à l apparition de nouvelles preuves significatives. Dans les deux cas, la demande d augmentation de prix n est possible qu une seule fois durant toute la vie du médicament et cette augmentation est limitée à 30 %. En cas de hausse de prix, l industriel ne sera pas autorisé à mettre en œuvre l'augmentation de prix avant l apparition de la recommandation positive du NICE couvrant un nombre similaire de patients. Dans le cas d'une recommandation négative, le prix demeure inchangé. Jusqu à présent, il n y a pas encore eu de demandes de modification de prix selon ce dispositif (213). (2) Le changement de prix lors de la proposition de nouvelles indications importantes Les entreprises pharmaceutiques peuvent également demander des modifications du prix de leur médicament, si de nouvelles indications sont découvertes. Tout médicament peut avoir un certain nombre d'indications développées au cours de sa vie. Si ces indications ont une valeur similaire, il est donc possible pour l industriel de proposer un prix initial susceptible d'apporter une valeur suffisante pour le NHS et de garantir une recommandation positive du NICE. Cependant, parfois la nouvelle indication peut être significativement différente de l'indication initiale, dans ce cas, une modification de prix peut être demandée par l'industriel pour la nouvelle indication. Cette possibilité de modification de prix est destinée aux nouvelles indications importantes qui sont susceptibles d'avoir une valeur significativement différente par rapport aux indications existantes. Le Department of Heath et le NICE doivent fixer les critères afin de déterminer une nouvelle indication majeure. Le changement de prix par le Flexible pricing, en raison de la nouvelle indication, n est pas réservé aux produits mis sur le marché avant le 1 e 171

172 septembre Le Flexible pricing n est pas destiné à valoriser les produits anciens, même en cas de nouvelles découvertes. En ce qui concerne les produits mis sur le marché, au Royaume-Uni, après le 1 e septembre 2007 et s étant vu reconnaître de nouvelles indications, l industriel peut signaler son intention de proposer un prix plus élevé avant ou pendant le processus de sélection des médicaments pour l évaluation du NICE. Dans ce cas, l'industriel demande la modification de prix avant le processus d évaluation du médicament par le NICE et, en conséquence, avant la publication de la recommandation. La hausse de prix, dans cette situation, entre en vigueur soit après la recommandation du NICE, soit 12 mois après la date d'octroi de l AMM (ou 12 mois après la proposition de changement de prix si celle-ci est faite après l'amm). De nombreuses nouvelles indications importantes de médicaments sont susceptibles d'être soumises à l évaluation du NICE. Dans ce cas, une augmentation de prix pour une nouvelle indication intervient après la recommandation positive du NICE. Le laboratoire pharmaceutique doit prendre les dispositions nécessaires pour fournir le produit à l'ancien prix pour l'indication initiale, afin de ne pas annuler l évaluation existante de NICE. Cela devra être fait par l'application d'un rabais, introduit au moment de l entrée en vigueur du nouveau prix. Si le changement de prix est justifié par de nouvelles indications importantes, il n'y a pas de limite à la hausse du prix. Toutefois, pour limiter le nombre de demandes et pour faciliter la mise en œuvre du dispositif, en principe un seul changement de prix par substance active est possible au cours de la vie du médicament. Ce nouveau dispositif est assez lourd et difficile à gérer. Cependant, dans le contexte du système de référence à des prix externes 305, ce dispositif est intéressant pour les entreprises, car le prix auquel se réfèrent les autres pays est plus élevé, pour certaines indications, que le prix réellement pratiqué en Angleterre. 305 Le système de référence à des prix externes sous-entend la référence aux prix externes pour fixer le prix des médicaments sur le marché national. Par exemple, la France se réfère aux prix sur les marchés de quatre pays européens : Allemagne, Italie, Espagne et Grande-Bretagne. 172

173 4. Value-based pricing À l instar de plusieurs pays européens, le Royaume Uni envisage la mise en place d un système de fixation du prix des médicaments. Le nouveau système nommé, value based pricing (VBP), doit entrer en vigueur dès 2014, après expiration de PPRS, signé en Les raisons de la mise en place de ce nouveau système de régulation des prix sont nombreuses. Le PPRS garantit une liberté de prix des nouveaux médicaments. Selon le DoH ce système présente des défauts : soit il met le NHS dans l obligation de paiement de prix élevés souvent non justifiés, soit il impose une restriction d accès aux médicaments (214). De plus, le rapport de l Office of Fair Traiding souligne que le PPRS n a pas de possibilité de refléter la vraie valeur (value) des médicaments (200). En conséquence, le value based pricing a pour but d'encourager le développement de médicaments innovants, d'assurer un meilleur accès aux produits, d'améliorer la procédure d évaluation de nouveaux médicaments en utilisant un nombre de facteurs qui reflètent le bénéfice rendu par le médicament aux patients et à la société, et d'assurer une meilleure utilisation des ressources du NHS (214). Malgré la priorisation de VBP, comme le système de régulation de prix, le gouvernement prévoit un double système pour la période transitoire. En effet, le DoH a l intention d appliquer le VBP aux nouveaux médicaments (branded medicines), mis sur le marché à partir du 1 e janvier Pourtant, le système ne se répandra pas sur les nouveaux médicaments (branded medicines) mis sur le marché, avant le 1 e janvier 2014 ; ces médicaments seront régis par un nouvel accord mis en place simultanément avec le VBP. De la même façon que le système antérieur le VBP ne concernera que les nouveaux médicaments (branded medicines). Également, le DoH admet que pour certaines catégories de médicaments (par exemple, les médicaments orphelins), l application d un système de fixation de prix légèrement différent, comme c est le cas présentement, est plus appropriée. Conceptuellement, le VBP sous-entend deux éléments : le value, la notion qui comprend les items présentant la valeur, et le prix, notion qui est directement liée au premier élément dans le but de le valoriser. Dans cette adéquation, l'élément value présente un défi. En effet, cet élément comprend une identification des items de la valeur, des moyens qui permettent de les 173

174 mesurer et une appréciation du poids de ces items. Le deuxième enjeu du VBP est lié aux règles décisionnelles de traduction des items de valeur en prix (215). Le DoH apporte des réponses préliminaires à certains de ces éléments (214). Les items qui sont considérés comme ceux apportant de la valeur sont : le fardeau de la maladie et l innovation thérapeutique du médicament. Le fardeau de la maladie comprend deux notions : sa gravité et l existence ou non des solutions thérapeutiques. Le DoH propose d'aborder la notion de gravité de la maladie à travers l état de santé en absence de traitement et à travers l appréciation de l évolution de la maladie, notamment si elle peut entrainer la mort ou des complications graves. La notion de besoins non couverts reflète le nombre de traitements disponibles. En ce qui concerne l'innovation thérapeutique, le DoH propose de l'évaluer à travers une amélioration significative présentée par un médicament en comparaison aux traitements existants. Cette amélioration doit représenter tous les bénéfices pour la santé, qui ne sont pas suffisamment mesurés par l évaluation pharmacoéconomique. À ce jour, le DoH a déterminé les grandes caractéristiques de l élément value. Des lacunes demeurent quant à l interprétation, voire la définition, des notions complexes de sévérité de la maladie et d innovation. En ce sens, dans la réponse au document consultatif du DoH, le NICE précise qu il peut être difficile de trancher dans certains cas. Par exemple, quel est le médicament qui mérite le plus de récompenses? Celui destiné à traiter une maladie particulièrement sévère, mais de courte période ou celui qui traite une maladie chronique de moindre sévérité? En plus, il note que privilégier des produits présentant des bénéfices spécifiques pour une population de patients risque de priver les autres de traitements coûtefficace (216). Ainsi surgit un dilemme sur l'équité d accès aux médicaments. Concernant la notion d innovation, le DoH propose de favoriser une innovation radicale, tout en notant l importance de l innovation incrémentale, par exemple, en termes de diminution des effets indésirables. Néanmoins, de nos jours, ni le terme «innovation thérapeutique», ni la place de l innovation incrémentale dans la valorisation de l innovation ne sont pas clairs et précis. En ce qui concerne des outils de mesure à utiliser, le DoH note que QALY, largement utilisé par le NICE jusqu à présent, demeure parmi l un des options de mesure d amélioration de l état de santé. Le DoH propose un seuil standard de coût-efficacité qui reflètera le maximum 174

175 que le gouvernement est prêt à payer pour un médicament ne présentant pas d apports en terme d innovation ou qui n est pas destiné à traiter une maladie présentant un fardeau élevé pour la société. Parallèlement, il propose de mettre en place une série de seuils différents émanant de la pondération du seuil standard en fonction des éléments susmentionnés (l'innovation, la sévérité de la maladie). Pourtant, cette méthode de mesure est identique à la méthode en place et qui consiste en une pondération de QALY et non du seuil (215). Certains aspects de la santé ne sont pas adéquatement mesurés par QALY (voir supra). En conséquence, la crédibilité du système value based pricing, fondé sur l évaluation et la pondération de QALY pose des questions (215). Le NICE note aussi qu'une pondération des QALY en fonction des critères prévus peut mener vers une double revalorisation, si les critères de pondération étaient déjà pris en compte dans le calcul de l ICER (216). La fixation du prix dans le VBP est fondée sur des données scientifiques. Pourtant, au moment de la fixation du prix, des incertitudes liées aux données de l efficacité et de la sécurité sont susceptibles de persister. C est pourquoi le NICE suggère la fixation d un prix initial basé sur les preuves disponibles, et son ajustement ultérieur basé sur de nouvelles données. Pourtant, dans ce cas, il est important à prendre en considération le type de preuves nécessaires et la possibilité de les recueillir après la mise sur le marché du médicament 306 (217). Dans ce sens, le Health Committee a recommandé de relier le prix à la qualité des preuves présentées pour inciter les industriels à investir dans le recueil de données (218). Cependant, dans le cas des traitements préventifs, tels que les vaccins, un ajustement du prix à la lumière de nouvelles données disponibles souvent après ans d utilisation apparaît difficilement applicable (219). Dans le VBP, l efficacité du médicament dans les différentes populations et la variabilité de son apport en fonction de l indication doivent être abordées ; de même que les conditions de réévaluation. À ce stade, le DoH continue à consulter sur ces aspects, tandis que les experts proposent d étudier les différentes approches (217, 220, 221). Étant donné que le système VBP va assurer progressivement un meilleur accès aux médicaments innovants et coût-efficaces et va garantir des économies pour le NHS, la place 306 Par exemple, les données issues des registres observationnels ne peuvent pas augmenter la précision de l estimation de l efficacité relative, car il n y a pas de données d un groupe comparatif. Voir sur le sujet Claxton K. Value based pricing for NHS drugs: an opportunity not to be missed. British Medical Journal.2008;336:

176 du PAS dans le futur système est difficile à prévoir. Pourtant, au terme de PPRS 2009, les industriels peuvent bénéficier de cet outil jusqu en Après l entrée en vigueur du VBP, le gouvernement propose de mettre en place un accord régissant les médicaments bénéficiant de PAS dans le cadre de l accord transitoire (214) En ce qui concerne les médicaments financés dans le cadre du Cancer Drug Fund 307, le gouvernement mentionne que les patients ayant reçu le médicament relevant de ce dispositif doivent continuer à bénéficier de leur traitement, après l'instauration du VBP ; en plus, il envisage la mise en place d accords qui assureront l accès des autres patients à ces médicaments (214). Le DoH précise aussi (222) que l accès des patients répondant aux traitements financés par Cancer Drug Fund ne doit pas être interrompu. De manière générale, le VBP qui relie le prix du médicament à son apport aux patients est bien accueilli par les experts et les différents acteurs du système de santé britannique (217, 223, 224). Certaines craintes, telles que la diminution des dépenses du NHS pour les médicaments et la délocalisation des industries, semblent être injustifiées (217, 220). Pourtant, la revalorisation de l innovation incrémentale, la définition des critères de fardeau de la maladie et d innovation, et la transparence du futur VBP système présentent autant de défis à relever pour l avenir. 307 En avril 2011, le gouvernement a mis en place un budget supplémentaire pour améliorer l accès aux médicaments anticancéreux. Cette mesure est une mesure provisoire avant le passage au VBP. 176

177 5. Un nouvel outil : l accord de partage de risque a) Contexte de l émergence du concept dans le monde Durant les 15 années, les dépenses réelles de santé par habitant ont enregistré une croissance annuelle de 3,9 % en moyenne dans la zone OCDE (167). Les dépenses liées aux médicaments augmentent plus rapidement, avec un coût des médicaments anticancéreux qui croit annuellement de 21 % (225). Cette augmentation est essentiellement liée aux nouveaux médicaments, potentiellement prometteurs, destinés à traiter des maladies graves, voire incurables, pour lesquelles il n y a pas d alternative thérapeutique. Souvent, les instances décisionnelles (dans la plupart des cas gouvernementales) subissent la pression des associations de patients. En plus, les systèmes de santé opèrent dans le cadre d un budget limité, et dans une recherche permanente d efficience. En conséquence, la recherche d un concept qui diminue le risque financier du payeur tout en permettant un accès précoce des patients aux traitements innovants, est devenue incontournable. Cependant, l accès précoce sous-entend de plus grandes incertitudes concernant la sécurité, l efficacité et in fine la valeur thérapeutique et économique du médicament innovant. Ainsi, les systèmes de santé sont à la recherche d un dispositif qui permet l accès précoce à l innovation, dans le cadre d un budget limité et qui aborde également les incertitudes inhérentes à l innovation. b) Définition du concept Dans la littérature scientifique anglo-saxonne, il existe plusieurs noms qui décrivent un accord de partage de risque : risk sharing scheme (RSS), patient access scheme (PAS), marketing access scheme (MAS), performance-based agreements, outcomes-based scheme, acces with evidence developpement (AED), managed entry agreement (MEA) ( ). Étant nouveau, le concept dispose de nombreuses définitions. Ci-dessous, nous présentons certaines définitions afin de dégager les caractéristiques propres à un accord de partage de risque. L une des définitions détermine qu un accord de partage de risque doit être considéré comme un accord conclu entre un payeur et un laboratoire pharmaceutique pour réduire l'impact des médicaments (les nouveaux médicaments mais aussi ceux qui sont déjà sur le marché) sur le budget du payeur entraîné par l'incertitude de la valeur du médicament et/ou par la nécessité de travailler dans le cadre d un budget limité (225). 177

178 Selon une autre définition un accord de partage de risque est un accord conclu entre un payeur et un laboratoire pharmaceutique, où le niveau de prix et/ou de profit sont liés à la future performance du produit soit dans un environnement de recherche, soit dans les conditions réelles d utilisation (231). Un accord de partage de risque est un contrat entre deux parties qui s engagent dans une transaction dans laquelle il existe des incertitudes concernant la valeur finale du produit. Néanmoins, une partie, le laboratoire pharmaceutique, a une confiance suffisante dans ses revendications de l'efficacité en condition réelle (effectiveness) ou de l'efficacité (efficiency) pour accepter une récompense ou une sanction en fonction des performances observées de son produit (232). L accord de partage de risque est un terme générique décrivant la fixation du prix ou l initiative de la tarification qui a pour but d'assurer le remboursement ou un plus grand accès au médicament. Des accords sont mis en place entre l industriel et le payeur pour éventuellement répartir le coût d'un traitement ; ils prévoient les conditions qui dictent explicitement combien le payeur va payer et ne pas payer. Les conditions de partage de risque peuvent varier considérablement selon le médicament, son mécanisme d'action, et le type de maladie, à laquelle il est destiné (233). Ainsi, un accord de partage de risque est un contrat qui engage le payer et le laboratoire pharmaceutique ; il porte sur le produit pharmaceutique. Ce contrat prévoit les conditions de prise en charge du produit. Le but de la mise en place du contrat de partage de risque peut être la réduction de l impact du médicament sur le budget limité du payeur et/ou la réduction des incertitudes liées aux performances du produit. Les accords doivent explicitement prévoir les conditions précises et bien définies de prise en charge du traitement. Un accord de partage de risque prévoit un partage de risque financier en raison de l incertitude de la valeur finale du médicament. Le degré de cette incertitude dépend des données de l efficacité (eficacy), de l efficacité en vie réelle (effectivenesse), de la sécurité, du rapport coût-efficacité, et de l impact sur les dépenses pharmaceutiques. Face à cette incertitude les décideurs peuvent adopter trois solutions : premièrement, continuer la recherche dans le but d obtenir plus de preuves robustes, deuxièmement, prendre une décision provisoire qui peut être modifiée, à l avenir, et troisièmement, partager le risque en acceptant 178

179 un accès précoce du médicament au marché (145). Le concept de partage de risque permet un large accès aux médicaments tout en contribuant au respect du budget. Cependant, les experts remarquent que le concept ne permet pas de réduire le degré initial d incertitude (230). Souvent le médicament bénéficiant d un contrat de partage de risque est utilisé dans les conditions de vie réelle. Dans ces conditions, l application des règles des essais cliniques randomisés est difficile et délicate, car le médicament est admis au remboursement et les patients qui répondent aux critères prévus par l accord doivent en bénéficier. En conséquence, il n y a pas de groupe de contrôle, comme dans les essais cliniques, ce qui diminue la robustesse des preuves obtenues de cette manière (234). Ainsi, l incertitude concernant l efficacité en vie réelle et le coût du médicament persiste (145). c) Classification des accords de partage de risque Ces dix derniers ans, les accords de partage de risque ont pris de l ampleur partout dans le monde (Royaume-Uni, Suède, Australie, États-Unis, Italie, Allemagne, France) (225, 226, ). Il n est donc pas étonnant qu il y ait une volonté de la part des acteurs de définir et de clarifier les différents types d accords de partage de risque. Actuellement, on distingue deux grandes catégories d accords (225, 231, 233, 238). La première catégorie comprend les accords financiers, la deuxième catégorie regroupe les accords basés sur les performances (outcomes) du produit (225, 233, 238). Dans les accords du premier groupe, le bénéfice économique du laboratoire n est pas lié aux performances revendiquées du produit ; dans les accords du deuxième groupe le bénéfice économique du laboratoire est directement lié aux performances démontrées d un produit. Les accords financiers de partage de risque sont de nature purement économique et ne prennent pas en considération la performance du produit. Souvent ils portent sur une régulation prix/volume, sur la restriction de l utilisation du produit à une population présentant certaine caractéristique (les deux sont souvent pratiquées en France), sur l instauration d un plafond de dépenses ou du prix du produit. Par exemple, l accord approuvé par le NICE pour erlotinib (Tarceva ), dans l indication du cancer bronchique non à petites cellules, prévoit que ce médicament peut être utilisé si l industriel le fournit à un coût global égal au traitement du decetaxel (239). Cette catégorie d accords de partage de risque inclut également les accords selon lesquels l industriel s engage à fournir gratuitement les premiers cycles de traitement. Par exemple, en Angleterre, l industriel s engage à fournir gratuitement 179

180 les 12 premières semaines de traitement par certolizumab (Cimzia ) pour traiter l arthrite rhumatoïde (240). Les accords, dont le remboursement est lié à la performance (outcomes) du produit, sont caractérisés par une liaison directe entre la décision concernant l admission au remboursement et/ou le niveau de prix et la performance du produit (228, 238). Les accords de ce type doivent clairement prévoir des indicateurs cliniques à atteindre, ainsi que les conditions du remboursement. Par exemple, en Angleterre, l accord portant sur le bortezomib (Velcade ), dans l indication du myélome multiple, prévoit que le traitement est poursuivi et pris en charge par le NHS, si le taux de protéine M est réduit de 50 % ou plus, après quatre cycles de traitement. Si cet indicateur n est pas atteint, l industriel prend en charge le coût total du traitement. Dans ce type d accords, il est très important de définir la réussite du traitement et d établir des critères précis et objectifs. Dans ce contexte, se pose la question de l acceptabilité des critères intermédiaires de jugement. La classification des accords de partage de risque présentée reflète les tendances de la littérature scientifique (225, 233, 235, 238). Cependant, eu égard à la nouveauté et à la complexité de la question, les auteurs classent parfois le même accord dans différents catégories. Par exemple, l accord de partage de risque concernant Velcade est considéré par certains auteurs comme un accord financier (225, 234), tandis que pour les autres il fait partie des accords basés sur la performance (238). Cette confusion n est pas étonnante, car l accord prévoit un reversement financier, mais il est déclenché par un indicateur clinique. En plus, cet accord contrôle les dépenses par patient, ce qui renforce son aspect financier. La troisième catégorie d accords de partage de risque prévoit le remboursement du produit à un prix déterminé sous condition de développement de preuves (Coverage with evidence developpement, CED) (241). Cette catégorie d accords de partage de risque est parfois considérée comme une sous-catégorie des accords basés sur les performances du produit (238). Dans le cadre de ces accords, le décideur demande de recueillir des données supplémentaires à l échelle populationnelle concernant l utilisation et la performance d un produit. Ces types d accords sont mis en place s il existe des incertitudes concernant la performance du médicament. La notion d incertitude sur la performance est comprise dans un sens très large et peut sous-entendre la sécurité, l efficacité en vie réelle, l adhérence et l observance, la qualité de vie, ainsi que le coût du traitement. Ces accords n influencent pas immédiatement le prix du produit, comme les deux types d accords susmentionnés, mais ils 180

181 jouent un rôle dans le maintien de la décision. L exemple de ce type d accords est l accord de partage de risque pour la risperidone, mis en place en France. Le CEPS a accepté de rembourser le médicament au prix demandé par le laboratoire (quatre fois plus cher par rapport au traitement existant), à condition qu il démontre une meilleure observance des patients au traitement. L accord prévoyait le maintien du prix demandé si la performance du médicament est prouvée et sa réduction en cas d échec (242). d) Les conditions de la mise en place des accords de partage de risque Un grand nombre d accords de partage de risque a été implanté dans les pays européens. Ce phénomène s explique pour deux raisons : d une part, le payeur qui considère les données de coûts, lors de l'admission au remboursement du produit aboutit plus facilement à un accord de partage de risque (238), et d autre part, dans les systèmes de santé européens, le payeur est souvent centralisé, ce qui permet d éviter une fragmentation du marché et de faciliter l implantation et le suivi des accords (228). Un accord de partage de risque basé sur la performance comprend quatre éléments clés : une maladie traitée par un médicament, dont le paiement dépend de ses performances. La réussite de l accord dépendra des caractéristiques de ces éléments. Ainsi, un médicament innovant, prometteur qui répond à des besoins non couverts de santé publique, mais ne présentant pas de preuves robuste concernant sa performance est le plus éligible pour ce type d accord (228, 233). Ce médicament doit être destiné à traiter une maladie grave, chronique, dont la progression est connue et homogène. Plus de 50 % des accords de partage de risque établis depuis 2007 concernent les médicaments anticancéreux (233). La notion de progression de la maladie est importante, car si elle est très diverse à l échelle populationnelle ou inconnue, il est difficile de définir un événement qui décrit la performance du médicament. Par exemple, parmi des raisons d échec de l accord de partage de risque pour le béta interféron, implanté en Angleterre 308, les experts mentionnent la progression imprévisible de la maladie (243). 308 Cet accord a été mis en place, en 2002, car d une part le NICE ne pouvait pas recommander le béta interféron et le glatiramer sur le critère de coût-efficacité ; et d autre part, il existait des incertitudes concernant l efficacité des médicaments à longue terme, et leur bénéfice après arrêt du traitement. Cet accord prévoyait une étude de cohorte prospective de dix ans, avec une évaluation intermédiaires de données tous les deux ans. Selon les 181

182 Un autre point à considérer pour les accords de partage de risque conditionnés au développement de preuves (Coverage with evidence developpement) est le cadre temporel du déroulement des études. Il est plus simple d effectuer des études de courte durée et les accords basés sur ces études sont plus réussis (par exemple, accords sur la risperidone, en France dont les résultats étaient disponibles en quelques mois). Concernant la performance du produit, il est très important de définir l évènement qui caractérise la performance du médicament, ainsi que la mesure de cet évènement. Cette mesure doit être objective, bien définie, reproductible, et difficile à influencer, ainsi que publiquement révélée et discutée (228, 235). Pour les accords, dont le remboursement est lié à la performance, il est également important de définir le temps approprié entre l administration du traitement et la mesure de la performance du produit pour distinguer les patients répondeurs des non-répondeurs (235). L accord de partage de risque, dans le cas d un remboursement lié à la performance, doit également prévoir qui collecte l information et qui paye le registre, mis en place dans le cadre de l accord. Par exemple, en Italie, a été mise en place une base de données centralisée pour tous les médicaments bénéficiant d un accord de partage de risque. Cette base de données est du ressort de l autorité de santé, tandis qu en Angleterre, les multiples registres sont gérés par les industriels. e) Les difficultés dans la mise en place et la gestion Il y a deux types d obstacles qui peuvent surgir, lors de la mise en place d un accord de partage de risque : les obstacles d ordre administratif, et ceux liés au système informatique. La mise en place des accords nécessite des heures supplémentaires de travail de la part des professionnels administratifs, ainsi que des professionnels de santé (la mise en place du dossier de suivi des patients, la mesure des indicateurs cliniques, l envoi des demandes de reversement, etc.) (244). Le rapport du Cancer Network Pharmacist Forum souligne que le reversement n intervient pas toujours, en raison du manque de dépôt de dossier par les hôpitaux. Par exemple, pour demander le reversement dans le cadre de l accord Velcade, les professionnels disposent de 60 jours, ce qui s avère insuffisant. Ainsi, une certaine flexibilité conditions de cet accord, le prix des médicaments est diminué pour avoir un rapport coût-efficacité , si la performance des produits est inférieure à celle estimée par le NICE. 182

183 temporelle concernant le délai de dépôt est nécessaire (245). Aussi, il est pertinent, au moment de la négociation des accords, de prévoir les dépenses liées à la gestion. Souvent, les systèmes informatiques ne sont pas adaptés à la gestion des accords. Leur capacité de suivi des mesures cliniques reste limitée. Également, les pharmaciens dénoncent la difficulté de gérer les reversements qui peuvent être sous forme pécuniaire ou sous forme des produits fournis gratuitement. Les reversements en nature sont difficiles à gérer rétrospectivement. La situation se complique quand il y a un médicament bénéficiant de deux accords différents en fonction des indications. D un point de vue comptable, il y a aussi la problématique quand le paiement intervient dans une année financière et le reversement dans une autre ; cette situation met en question l équilibre financier des établissements de santé. f) Problématique conceptuelle des accords de partage de risque De nombreux problèmes dans la gestion des accords de partage de risque sont liés au reversement. Ce problème peut être résolu, si les accords se focalisent sur les patients répondeurs. Actuellement, les industriels remboursent le traitement pour les patients nonrépondeurs. Cependant, au lieu de demander le remboursement de l échec du traitement, les organismes de l assurance maladie peuvent payer le traitement pour les patients répondeurs, en se focalisant sur la réussite (235). Dans le cadre des accords de partage de risque conditionnés au développement de preuves (Coverage with evidence developpement), il peut être difficile de revenir sur la décision provisoire concernant l accès universel au médicament (246). Cette idée peut être appuyée par l exemple de l accord du béta interféron en Angleterre (voir supra). Après l évaluation intermédiaire, il s est avéré que la performance du médicament prévue par l accord n était pas atteinte (247). Cependant, pour diverses raisons, l accord demeure en vigueur et le prix du médicament n a pas été diminué (234, 243, ). Ce type d accords doit être mis en place avec précaution, car les données qui ne sont pas issues des essais cliniques randomisés sont moins robustes (246). Une autre problématique des accords de partage de risque est liée à leur non-transparence (225, 228, 230, 233, 235). Dans la plus part des cas, ces accords sont confidentiels, ce qui implique une insuffisance du contrôle de ces accords (233). En plus, le choix des critères pour mesurer la performance du médicament est rarement explicite. Les critères sont connus a posteriori sans être discutés publiquement au préalable (235). Même dans le système de santé 183

184 britannique qui est considéré comme l un des plus transparents, toutes les raisons de l instauration des accords de partage de risque ne sont pas rendues publiques (252). Les accords de partage de risque sont un outil qui permet un accès aux médicaments coûteux et innovants. Actuellement ce dispositif est en plein développement et il y a très peu de publications quant aux résultats de l instauration de ces accords. Ainsi, il est trop tôt pour juger de la pertinence de ces accords et de leur place dans la prise de décision. Certains auteurs sont favorables aux accords de partage de risque financier (234, 235). Eu égard aux difficultés de la mise en place et de la gestion des accords de partage de risque basés sur les performances, ces accords sont considérés comme une exception par le payeur (228, 235) et comme dernier ressort par l industriel (233). g) Les accords de partage de risque en Angleterre Le PPRS 2009 confirme la place des accords de partage de risque dans le système de santé anglais. Il prévoit le terme de «patient access scheme», PAS. Dans le cadre de notre travail nous garderons le terme les accords de partage de risque afin d éviter toute confusion. Selon le PPRS 2009, un accord de partage de risque est un accord proposé par un laboratoire pharmaceutique et conclu avec le ministère chargé de la santé (avec la participation du NICE) afin d'améliorer le rapport coût-efficacité d'un médicament et de permettre l accès aux médicaments innovants. Le PPRS reconnait la nécessité de consulter les organismes d assurance maladie (National Health Service), avant d adopter des accords de partage de risque, surtout si ceux-ci impliquent un recueil de données supplémentaires. Par ailleurs, le PPRS prévoit que les accords de partage de risque doivent demeurer des exceptions. Deux grandes catégories d accords de partage de risque sont prévues par le PPRS 2009 : les accords financiers (financially-based), et les accords basés sur les performances (outcomesbased). Les accords financiers sous-entendent que l industriel peut proposer une remise ou un rabais en fonction du nombre de patients traités, de la réponse clinique des patients et du nombre de doses nécessaires. Les accords basés sur les performances sont regroupés en trois catégories : 184

185 les accords «valeur prouvée augmentation du prix» (prouven value: price increase), dans lesquels il est prévu une hausse du prix, après réévaluation du médicament par le NICE à la lumière des nouvelles données disponibles. les accords «valeur attendue reversement» (expected value: rebate), qui conditionnent le prix au recueil de données supplémentaires et à la réévaluation ultérieure. En cas de non-confirmation des performances attendues, le laboratoire doit reverser le surplus et le prix du médicament sera réduit. Dans les deux cas, le laboratoire pharmaceutique est responsable du recueil des données supplémentaires. les accords «partage de risques» (risk sharing) qui prévoient l ajustement du prix ou du remboursement (dans les deux sens entre laboratoire et le NHS) en fonction des résultats cliniques évalués ou de ceux rapportés par les patients et préalablement prévus dans l accord. En Angleterre les accords de partage de risque jouent un rôle important dans l accès des patients aux médicaments n ayant pas de rapport coût/efficacité favorable pour leur prise en charge par le NHS. Ainsi, le PPRS établit une procédure d élaboration et d évaluation des accords de partage de risque intégrée dans le processus d évaluation des médicaments par le NICE. Les accords de partage de risque peuvent être proposés dans les deux processus de l évaluation du NICE réservée aux médicaments, l évaluation multiple (Multiple Technology appraisal, MTA) et l évaluation simple (Single Technology appraisal, STA). Le médicament, dont l accord de partage de risque est déposé lors de l évaluation multiple peut être soustrait de cette évaluation pour être évalué dans le cadre de l évaluation simple (le cas de sunitinib, Sutent ), qui au début, était évalué dans le cadre de l évaluation multiple avec une proposition d accord de partage de risque, mais à la fin de la procédure était transféré dans l évaluation simple pour négocier un accord avec le DoH et pour déterminer les détails de l accord avec le NICE. Dans le cadre de l évaluation simple, le PAS peut être proposé au début de l évaluation ou à la fin. Le PPRS 2009 instaure une procédure officielle d évaluation du PAS intégré dans l évaluation du médicament par le NICE. Il faut noter que les accords de partage de risque permettent l accès à certains médicaments ayant un rapport coût-efficacité défavorable à leur prise en charge par le NHS, mais pas à 185

186 tous. Ainsi, malgré la proposition d un accord de partage de risque pour le lapatinib (Tyverb ), dans l indication du traitement des formes avancées ou métastatiques du cancer du sein, il n a pas fait l objet d une recommandation positive du NICE, car le niveau du rapport coût/efficacité acceptable n a pas été atteint (253, 254). Il en va de même pour le sorafenib (Nexavar ) et le temsirolimus (Torisel ), dans le traitement de première intention de l adénocarcinome rénal au stade avancé et/ou métastatique (255, 256). II. Les médicaments innovants dans le cadre de DRG-based payment system Depuis l instauration du DRG-based payment system, aux États-Unis en 1983, ce système de financement des hôpitaux s est imposé progressivement dans plusieurs pays développés (167, 257). Les objectifs politiques de l introduction du DRG-based payment system varient selon les pays (258). Par exemple, en France, l objectif premier de l introduction du DRG-based payment system était l unification du mode de financement des établissements des deux secteurs (public et privé) (259), tandis qu en Angleterre l objectif principal était la réduction du temps d attente d accès aux soins (260). Ce type de payement repose sur deux mécanismes : un système de classification des patients dans les groupes et la détermination du prix (261) qui reflète le coût de traitement du patient assigné dans un groupe donné. La classification des patients s effectue selon différents critères notamment le diagnostic, les actes réalisés et le degré de la sévérité de la maladie. Techniquement, le système de classification des patients s avère délicat, car les groupes doivent être économiquement et cliniquement significatifs (261). Depuis, l instauration des DRG-based payment system, les hôpitaux sont payés selon le volume d activité produit. Ce type de paiement incite les hôpitaux à produire d une part plus d unités de service pour lesquelles ils sont remboursés, et d autre part à réduire le coût de production par service ( ). Néanmoins, le financement basé sur l activité n est pas dépourvu d inconvénients et présente certaines limites (265). Les stratégies d adaptation des hôpitaux au DRG-based payment system (165) aboutissent à des conséquences non voulues qui sont décrites dans la littérature (263, 265, 266). Parmi celles-ci, se trouvent la classification des patients dans des groupes qui ont un tarif de remboursement plus élevé (upcoding) (265), la sélection des patients à bas risque (creaming), l éviction des patients à haut risque (dumping) et la diminution d intensité 186

187 du traitement (skimping) (165, 266). Par ailleurs, dans le contexte plus global du système de santé, le DRG-based payment system est confronté à un nombre de défis important, parmi lesquels l introduction et la diffusion de l innovation (265). Dans notre travail nous nous pencherons plus particulièrement sur les médicaments innovants dans le cadre de DRG-based payment system. A. L innovation dans le cadre du DRG-based payment system Dans le cadre du DRG-based payment system, l'adoption d une innovation qui augmente la qualité et le coût du traitement pose des difficultés, car au moment de l introduction de cette innovation l hôpital est remboursé sur la base d un coût historique qui ne reflète pas le coût de l innovation (267). Par ailleurs, certains médicaments peuvent difficilement être intégrés dans la structure de classification des patients en vigueur en raison de leur utilisation non commune. Le DRG-based payment system n est pas suffisamment dynamique pour prendre en considération l innovation (265) en particulier lorsqu elle augmente le coût du traitement. En réponse à cette limite du DRG-based payment system, plusieurs pays développent des instruments de paiement à court terme pour encourage l utilisation de l innovation (268). Il existe également des instruments d adaptation à long terme tels que la mise à jour du système de classification des patients ou des tarifs de remboursement (268). Les études empiriques prouvent que le DRG-based payment system joue un rôle dans l adoption de l innovation (269, 270). En plus, actuellement, l admission des médicaments au remboursement n est qu une première étape dans la diffusion de l innovation qui commence souvent dans les hôpitaux et de cette manière dépend des incitations prévues dans le cadre du DRG-based payment system. Dans notre travail nous nous intéresserons aux outils à court terme qui favorisent l introduction de l innovation dans le système de santé français et anglais. Nous n aborderons pas les instruments à long terme (268), car ils ne sont pas inhérents au DRG-based payment system. En plus, lorsqu un médicament est intégré dans le système de DRG based payment system, il est utilisé dans la pratique courante et dès lors, il n est plus considéré comme innovant. 187

188 1. Mécanismes à court terme de financement des médicaments innovants dans le DRG-based payment system Il est admis de distinguer deux types d outils à court terme de financement des médicaments innovants, dans le DRG-based payment system : le paiement séparé et le paiement supplémentaire (267, 268). Le paiement séparé peut prendre la forme d un paiement à l acte ou d un paiement rétrospectif. Par exemple, en France, les médicaments bénéficiant d une ATU sont financés à partir d une enveloppe séparée, nommée Missions d intérêt général et d aide à la contractualisation (MIGAC). Le paiement séparé n est pas relié directement au DRG-based payment system et souvent il est mis en place pour compenser les insuffisances du système. A contrario, le paiement supplémentaire est relié au financement selon le DRG et utilise le tarif du DRG comme déclencheur pour le paiement supplémentaire (268). Ce type de financement permet de financer des innovations en excluant les technologies onéreuses du champ du DRG-based payement system (267). La France et l'angleterre ont adopté deux types d outils à court terme de financement des médicaments innovants dans le cadre du DRG-based system. Nous procéderons à une analyse comparative de la mise en pratique de ces outils de financement dans le cadre général des systèmes de santé nationaux, ainsi que des mesures de contrôle de ces financements (a, b). Ensuite nous procéderons à l analyse comparative du périmètre des médicaments exclus du DRG-based payement system en France et en Angleterre (c). a) France La première partie de l article : Gridchyna Inna, Marine Aulois-Griot, Catherine Maurain, and Bernard Bégaud How innovative are pharmaceutical innovations? The case of medicines financed through add-on payments outside of the French DRG-based hospital payment system. Health Policy 104 (1):69-75 aborde les mécanismes à court terme de financement des médicaments innovants et les outils de contrôle de ces mécanismes, en France. La problématique est considérée dans le contexte large de l évaluation des médicaments et de leur financement à l hôpital. 188

189 b) Angleterre (1) Achat de services auprès des hôpitaux Depuis 1991, acheteurs et fournisseurs de services ont été séparés. Cette séparation a abouti à l instauration d un modèle contractuel de financement des prestations dans le domaine de la santé. Ainsi, en ce qui concerne les soins secondaires, les PCT achetaient des services auprès des hôpitaux sur la base d un contrat. Il était attendu que les acheteurs utilisaient des contrats de type prix/volume au lieu de contrat de type d allocation globale. Pourtant, les acheteurs ont continué à utiliser les contrats d allocation globale, en payant une somme convenue pour un éventail de services (171). En , le DoH a introduit un nouveau système d achat de services auprès des hôpitaux, communément connu comme DRG-based payment system. En Angleterre, ce système est nommé Payment by Results (PbR) et le Diagnosis Related Group (DRG) est nommé Healthcare Resource Group (HRG). Pour assurer la cohérence du système PbR, certains éléments coûteux de traitement sont exclus de ce système de paiement et sont remboursés de façon supplémentaire. La version HRG4 du système de classification des patients prévoit les Healthcare Resource Group dissociés (unbundeled HRG) pour les éléments exclus du PbR et les Healthcare Resource Group principaux (core HRG) pour les traitements financés dans le cadre du PbR. La dissociation est subordonnée à des critères précis tels que : au moins 600 cas attendus par an, ou un coût annuel total d au moins 1,5 million. Les Healthcare Resource Group dissociés ont été développés pour les activités suivantes (271) : Chimiothérapie Radiothérapie Imagerie diagnostique Réadaptation Dialyse rénale Soins intensifs Soins palliatifs Médicaments coûteux 189

190 Dans le contexte général, les Healthcare Resource Group principaux bénéficient de tarifs nationaux qui sont obligatoires. Néanmoins ces tarifs sont ajustés selon le Market forces factor (MFF) qui tient compte des inévitables différences de coûts entre les différentes régions, par exemple, les variations régionales des salaires (272). Ainsi, en , la différence des tarifs entre les hôpitaux était d environ de 32 % (171). Les tarifs des Healthcare Resource Group dissociés, sont déterminés localement. Pourtant pour soutenir et orienter les négociations locales, les tarifs des HRG dissociés sont divulgués. Le DoH laisse le soin aux acteurs locaux (PCT et hôpitaux) de décider si le contrat d achat de service doit porter sur les prix et les volumes ou s ils doivent procéder au cas par cas (273). (2) Les médicaments dans le Payment by Results (PbR) système et leur mécanisme de financement Par son évaluation le NICE concourt à la prise de décision locale concernant le choix du traitement. Depuis 2002, les PCT ont une obligation de financer les médicaments ayant obtenu des recommandations positives du NICE. Les médicaments non recommandés par le NICE ne devraient normalement pas être financés (272, 274). Néanmoins, suite à un rapport prônant la séparation du financement du NHS du financement privé du traitement (275), le DoH a annoncé que les patients peuvent acheter des soins privés (y compris des médicaments) sans se voir retirer le service financé par le NHS aussi longtemps que les soins privés et les soins du NHS peuvent être séparés (276). La décision concernant le financement des médicaments non évalués par le NICE revient aux PCT, qui décident de la prise en charge de ce type de médicaments pour leur circonscription géographique. Les médicaments sont financés à travers le PbR à l aide de différents mécanismes de paiement. Dans le cadre du PbR, en fonction de la nature du financement on distingue trois types de médicaments : les médicaments, dont le coût est reflété dans le tarif du Healthcare Resource Group ; les médicaments coûteux, dont le coût est exclu du Healthcare Resource Group et les médicaments innovants, dont le financement est séparé du financement accordé dans le cadre du PbR (277). 190

191 La plupart des médicaments (en volume) utilisés à l hôpital (278) font partie des traitements établis et avérés et de cette façon ils sont couramment utilisés. Le coût de ces médicaments est pris en compte dans le tarif du HRG. Pour les médicaments exclus du tarif du Healthcare Resource Group, deux cas de figures sont possibles. Premièrement, le médicament peut être explicitement exclu du PbR et figurer sur la liste des High cost drugs (HCD). Deuxièmement, il peut être exclu parce qu il fait partie des services exclus du PBR et dans ce cas il est susceptible de ne pas figurer sur la liste HCD (par exemple, la chimiothérapie). Pour figurer sur la liste HCD, les médicaments doivent remplir l un des deux critères : un coût élevé ou la rareté et l hétérogénéité d utilisation (voir supra). Normalement, si le médicament figure sur la liste HCD, il est exclu du PbR pour l ensemble de ses indications à moins qu il y ait une mention restrictive (par exemple, le sildénafil est exclu du PbR seulement pour l hypertension artérielle pulmonaire). L exclusion du médicament du PbR indique la voie de remboursement du produit. Autrement dit, elle précise que le médicament doit être financé en plus du tarif Healthcare Resource Group. En revanche, cette exclusion n impose pas de mécanisme qui doit être utilisé par le PCT pour acheter ce type de produits (277). En outre, si le médicament n est pas évalué par le NICE, la décision de son financement revient au PCT. En conséquence, il existe une grande variété de mécanismes de financement à travers le pays (274). Parmi les outils de financement des médicaments de la liste HCD figurent les contrats prix/volume (272) et le financement de ces médicaments au cas par cas (274). En règle générale, une entente entre le PCT et l hôpital doit être mise en place pour assurer le financement des médicaments exclus du PBR. Les ententes locales peuvent aussi prévoir les indications qui sont financées et celles qui ne le sont pas (273). Comme nous l avons mentionné, le DRG based payment system, dont relève le PbR, rencontre des difficultés pour prendre en compte les médicaments innovants. En réponse à cette limite, il est prévu un paiement séparé, nommé Innovation payment (avant connu comme Pass Through Payments, PTP) pour financer les innovations, y compris les médicaments innovants. De la même façon que le financement des médicaments exclus du PBR, l Innovation payment sous-entend la mise en place d accords entre le PCT et les hôpitaux. Toutefois ces accords sont régies par des exigences communes (273) : 191

192 les ententes doivent être fixées pour une période maximale de trois ans. Dans des circonstances exceptionnelles, elles peuvent être prorogées avec un accord de PCT et de l hôpital ; le PCT doit prendre en compte les données existantes concernant le rapport coûtefficacité du produit, telles que les recommandations du NICE ou autres recommandations nationales pertinentes ; le prix du produit qui relève de l Innovation payment doit être convenu préalablement ; les PCT doivent prendre dûment en considération les mécanismes de financement des médicaments. Le PCT doit informer le DoH de la mise en place de l Innovation payment afin que ce dernier puisse améliorer et développer le système de PbR en prenant en considération l innovation (277). Normalement, après trois ans de financement séparé, le médicament innovant doit être financé à travers le PbR soit comme un produit exclu du payement soit comme un produit inclus (279). Même si, dans le contexte général du PbR, le financement des médicaments exclus du PbR et les médicaments innovants relèvent d une distinction sémantique (le financement supplémentaire et le financement séparé), ces deux types de médicaments bénéficient des mêmes mécanismes de financement. En conséquence, les deux types de paiement ont des inconvénients similaires. La prise de décision du financement des médicaments non évalués par le NICE au niveau local génère des différences géographiques d accès au traitement 309. Dans ce cas, l obligation du NICE concernant l'évaluation coût-efficacité des médicaments est déplacée au niveau du PCT, et on peut s interroger sur les compétences des PCT pour mener à bien cette évaluation (279). En plus, la décision du PCT peut être influencée par les priorités locales dans le domaine de la santé, ainsi que par les contraintes budgétaires. De même, ces facteurs vont jouer un rôle important dans la négociation locale du prix (279). De surcroît, les critères sur lesquels le PCT fonde sa décision ne sont pas transparents, ce qui complique l environnement de travail des hôpitaux et des industriels. Pour ces acteurs, l anticipation de la décision locale 309 Or rappelons que, l un des objectifs de la création du NICE était la diminution de l hétérogénéité locale dans les traitements, connu comme post-code lottery. 192

193 de financement des médicaments est très difficile. En ce qui concerne les mécanismes de financement des médicaments exclus du PbR, ils doivent être plus explicites et transparents, car selon les estimations 310, ces médicaments représentent de 30 % à 60 % des dépenses des hôpitaux anglais (278). B. Comparaison du périmètre des médicaments financés hors DRG-based payment system en France et en Angleterre Étant donné que les DRG-based payment system en France et en Angleterre disposent de listes nationales de produits financés hors de ces paiements, nous avons entrepris une étude comparative. L objectif de cette étude est de comparer les périmètres de médicaments exclus du DRG-based payment system dans les deux pays. 1. Méthodes Dans l étude ont été inclus les médicaments financés hors du DRG based payment system en France et en Angleterre. Dans le système de santé français, ces médicaments sont inscrits sur la Liste en sus 311 qui est disponible à partir du site de l assurance maladie (280). La liste considérée dans l étude était celle en vigueur le 15 avril En Angleterre, les médicaments financés hors du DRG based payment system sont inscrits sur la liste des High cost drugs. Dans le système anglais, certains services sont exclus du DRG based payment systeme, ce qui entraîne que les médicaments utilisés dans ces services sont aussi exclus du paiement. La chimiothérapie fait partie des services exclus, ainsi que les médicaments utilisés en chimiothérapie, notamment les anticancéreux. En conséquence, dans l étude ont été considérées deux listes : celle des High cost drugs et le Chemotherapy Regimens. Dans l étude ont été utilisées les listes publiées le 11 mars 2010 (OPCS-4.5 Version 2) (281). Comme les médicaments sont inscrits sur la Liste en sus en nom commercial, nous avons recherché leurs dénominations communes internationales (DCI) dans les European Public Assessment Reports (EPARs) (282) pour les médicaments mis sur le marché par procédure centralisée et dans le Répertoire des Spécialités Pharmaceutiques (282) pour les médicaments mis sur le marché via d autres procédures (283). 310 Les données exactes nationales sur les dépenses de médicaments exclus du PbR ne sont pas disponibles. 311 Article L du CSS. 193

194 Les médicaments sur les listes des High cost drugs et de Chemotherapy Regimens figurent en British Approuved Name (BAN) qui est harmonisé avec la DCI. Nous avons regroupé les deux listes. Les médicaments inscrits sur les deux listes ont été notés une fois. Par exemple, le rituximab était inclus sur les deux listes, celle des High cost drugs et celle des Chemotherapy Regimens, mais dans la liste regroupée il n était noté qu une fois. En conséquence, la comparaison des périmètres des médicaments exclus du DRG based payment system a été effectuée en DCI. Pour chaque médicament, nous avons recueilli son code dans la Classification Anatomique, Thérapeutique et Chimique (ATC) (284). Pour les médicaments exclus du DRG-based payment system dans les deux pays, nous nous sommes aussi renseignés s ils étaient mis sur le marché par la procédure centralisée et s ils avaient le statut de médicament orphelin (282). L immunoglobuline humaine a été exclue de cette analyse, car les médicaments avec des noms commerciaux différents ont bénéficié de différentes procédures de mise sur le marché. Pour les médicaments exclus uniquement du DRG based payment system en Angleterre, nous avons recherché s ils avaient le statut de médicament de rétrocession en France (280), car dans le système de santé français les médicaments de rétrocession sont financés hors du DRG based payment system. Nous avons effectué la comparaison de l étendue du périmètre des médicaments exclus du DRG-based payment system. Pour cela, les médicaments ont été classés en trois groupes : les médicaments exclus uniquement du DRG based payment system en Angleterre, les médicaments exclus uniquement du DRG based payment system en France et les médicaments exclus du DRG based payment system dans les deux pays. Tous les médicaments ont été aussi regroupés selon les classes ATC niveau I. Nous avons calculé la proportion de médicaments bénéficiant du statut de médicament de rétrocession parmi les médicaments exclus uniquement du DRG based payment system en Angleterre. Également, ces médicaments ont été analysés selon la classe ATC niveau I. Pour les médicaments exclus du DRG-based payment system dans les deux pays, la proportion de médicaments mis sur le marché par la procédure centralisée a été calculée. 2. Résultats En Angleterre, il y avait 210 médicaments exclus du DRG-based payment system, tandis qu en France, il n y avait que 101. Les médicaments exclus uniquement du DRG based 194

195 payment system en Angleterre étaient au nombre de 145, alors qu il y avait 36 médicaments exclus uniquement du DRG based payment system en France. Il y avait 65 médicaments exclus du DRG based payment system dans les deux pays (Figure 2). Figure 2. Périmètre de médicaments exclus du DRG based payment system en Angleterre et en France % (145/210) Angleterre % (36/101) France L analyse des classes ATC niveau I montre que les classes G (Système génito urinaire et hormones sexuelles), H (Hormones systémiques, hormones sexuelles exclus), R (Système réspiratoire), S (Organes sensoriels) et Z (Classe ATC non attribuée) n avaient pas de médicaments à la fois exclus du DRG based payment system en Angleterre et en France. Les trois premières classes ATC niveau I contenant le plus de médicaments simultanément exclus des DRG based payment system dans les deux pays sont L (Antinéoplasiques et immunomodulateurs), B (Sang et organes hématopoïétiques), A (voie digestives et métabolisme). Les classes ATC comprenant le moins de médicaments communément exclus dans les deux pays sont : C (Système cardiovasculaire), N (Système nerveux), V (Divers). En France les médicaments les plus fréquemment exclus du DRG based payment systeme sont les médicaments des classes L (Antinéoplasiques et immunomodulateurs), B (Sang et organes hématopoïétiques), A (voie digestives et métabolisme), tandis qu en Angleterre ce sont les médicaments des classes L (Antinéoplasiques et immunomodulateurs), J (Antiinfectieux généraux à usage systémique), B (Sang et organes hématopoïétiques) (Figure 3). Parmi les médicaments exclus uniquement du DRG based payment system en Angleterre, 50,34 % (73/145) avaient le statut de médicament de rétrocession en France. Les médicaments de classe J (Antiinfectieux généraux à usage systémique) et de classe L (Antinéoplasiques et 195

196 immunomodulateurs) représentent 42,46 % (31/73) et 38,35 % (28/73) des médicaments de rétrocession respectivement. Parmi les médicaments exclus du DRG based payment system dans les deux pays, 72,31 % (47/65) des médicaments ont bénéficié de la procédure centralisée de mise sur le marché ; 18 médicaments avaient le statut de médicament orphelin. Figure 3. Médicaments exclus du DRG based payment system dans les deux pays, repartis selon la classe ATC niveau I Médicaments exclus en Angleterre Médicaments exclus en France Médicaments exclus en Angleterre et en France 0 A B C G H J L M N R S V Z Discussion Il y a environ deux fois plus de médicaments exclus du DRG based payment system en Angleterre qu en France. En partie, ce résultat peut être expliqué par la méthodologie de notre étude. La liste de Chemotherapy Regimens est une liste qui comprend des médicaments utilisés dans les protocoles de chimiothérapie, et certains peuvent être utilisés de manière systématique (par exemple, dexaméthasone ou prédnisolone) ; ils seront alors inclus dans les GHS en France. Pour autant, la limite de méthodologie n explique pas tout l écart en nombre de médicaments exclus. Cette différence du nombre de médicaments exclus du DRG based payment system dans les deux pays peut tenir à l effet du double niveau de prise de décision sur le financement des médicaments exclus du DRG based payment system. En Angleterre la décision finale de financement de ces médicaments est prise au niveau local, a contrario de la décision unique 196

197 nationale, en France. En effet, l inclusion des médicaments sur la liste HCD ne garantit la prise en charge que pour les médicaments ayant une recommandation positive du NICE. La prise de décision sur le financement des autres produits relève donc du PCT. Ainsi, en Angleterre, au niveau local, le nombre de médicaments exclus du DRG based payment system qui sont financés par le PCT peut être réduit. En plus, il peut varier d une région à l autre. L exclusion de médicaments du DRG based payment system ne garantit pas leur financement, elle indique seulement le mode de financement (273). En revanche, en France, l exclusion de médicaments du DRG based payment system sousentend leur financement obligatoire par l assurance maladie. De même, la décision nationale sur l exclusion et le financement des médicaments doit être suivie au niveau local. Les hôpitaux ne peuvent pas modifier, voire réduire, la liste des médicaments exclus du DRG based payment system en fonction des objectifs et des facteurs locaux. Cette différence peut également s expliquer par les systèmes de distribution des médicaments dans les deux pays, notamment par la présence de la catégorie des médicaments de rétrocession en France (voir supra). En effet, la moitié des médicaments qui sont exclus du DRG based payment system uniquement en Angleterre ont le statut particulier de médicaments de rétrocession en France. Le nombre de médicaments exclus du DRG based payment system est directement lié aux critères de cette exclusion. En Angleterre, au niveau national, l exclusion de médicaments du DRG based payment system est subordonnée aux critères suivants : au moins 600 cas attendus par an, ou un coût annuel total d au moins 1,5 million (273), tandis qu en France, l exclusion est subordonnée aux critères d innovation et de coût (117, 285). Ainsi, en France, il n y a pas de séparation entre le critère de coût et le critère de l innovation. En ce qui concerne la transparence des critères à première vue les critères anglais semblent être plus transparents par rapport aux critères français. Cependant, la considération plus attentive des critères d éligibilité à l exclusion en Angleterre, au niveau local, permet d apercevoir l absence de critères explicites applicables à la décision du PCT. Dans les deux systèmes, les critères sur lesquels se base la décision finale de l exclusion des médicaments du DRG based payment system ne sont pas transparents. Cette inintelligibilité des critères contribue à l opacité de la procédure d exclusion des médicaments du DRG based payment 197

198 system. De ce fait, l environnement de travail des hôpitaux et des industriels se complique (279). L exclusion de certains services et de produits du DRG based payment system est inévitable, car d une part, ce type de payement ne prend pas en considération l innovation, et d autre part, les médicaments coûteux qui ne sont pas utilisés de manière régulière par tous les hôpitaux introduiront une iniquité dans le financement. L un des inconvénients de l exclusion de produits et de services du DRG based payment system est le déplacement des ressources vers un payement extrabudgétaire (165, 272). Pour limiter ce déplacement de ressources vers les produits et les services exclus du DRG based payment system, des mesures de régulation sont nécessaires. En Angleterre, ces mesures décidées au niveau local par le PCT semblent être plus souples. Chaque PCT travaille dans le cadre d un budget annuel limité, qu il ne doit pas dépasser (170). Pourtant, dans le cadre de ce budget c est le PCT qui décide de la partie des ressources à consacrer pour le financement des médicaments exclus du DRG based payment system. Le PCT conclut des contrats avec les hôpitaux dans lesquels ils prévoient le volume de produits à utiliser ; également, par ces contrats, il peut restreindre les indications qu il finance. Il faut souligner que le prix pour les médicaments exclus du DRG based payment system est aussi négocié localement par le PCT. En outre, le PCT peut allouer un financement pour les médicaments exclus du DRG based payment system pour un patient particulier, en procédant au cas par cas. Chaque PCT adopte ses propres mécanismes. En France, les mesures de régulation sont centralisées et de ce fait plus rigides. Les médicaments exclus du DRG based payment system doivent être utilisés dans le cadre des Référentiels de bon usage (RBU) de traitement (voir supra). Outre le rappel des indications de l AMM, les RBU comportent également les conditions de prescription hors-amm dans lesquels le médicament peut être utilisé. En conséquence, cette mesure encadre l utilisation des médicaments exclus du DRG based payment system, mais ne la restreint pas. Ainsi pour compléter l arsenal des mesures de régulation, en 2009, a été établi un taux d évolution décidé annuellement au niveau national et appliqué à chaque hôpital. Ce taux limite les dépenses de médicaments exclus du DRG based payment system. Ainsi, la France a instauré des mesures au niveau national qui doivent être suivies, au niveau local. En effet, si les prescriptions de médicaments exclus du DRG based payment system ne sont pas dans le cadre du RBU, 198

199 l hôpital sera pénalisé à travers le contrat de bon usage (CBU) par la diminution du taux de remboursement appliqué aux médicaments exclus du DRG based payment system. En France, a contrario du système anglais, le tarif de responsabilité des médicaments exclus du DRG based payment system est fixé au niveau national. Ce tarif correspond au prix maximal qui peut être remboursé par l assurance maladie, cependant les hôpitaux peuvent négocier des prix plus bas tout en conservant une partie du gain. Néanmoins cette mesure incitative à la négociation du prix plus bas reste accessoire et peu exploitée par les acteurs (138). En ce qui concerne la répartition des médicaments exclus du DRG based payment system selon les classes ATC niveau I, cette différence peut être en partie expliquée par l exclusion du DRG based payment system, en Angleterre, de la chimiothérapie et ainsi par l exclusion de médicaments tels que la prédnisolone. Une autre explication tient à la présence sur le marché français ambulatoire d une catégorie particulière de médicaments, nommé médicaments d exception (voir supra). En effet, presque un quart des médicaments de ces classes ATC niveau I, exclus du DRG based payment system en Angleterre, ont le statut de médicaments d exception en France. Dans les deux pays, les médicaments des classes ATC L (Antinéoplasiques et immunomodulateurs) et B (Sang et organes hématopoïétiques) sont le plus souvent exclus du DRG based payment system. Nous soulignons, que les médicaments de ces deux classes sont le plus souvent exclus à la fois du DRG based payment system dans les deux pays. Malgré la différence de cadre régissant l exclusion des médicaments du DRG based payment system, la France et l Angleterre sont enclins à exclure les médicaments anticancéreux et les médicaments dérivés du sang. Les recherches dans le domaine du cancer sont les plus dynamiques ; ainsi de nombreux nouveaux médicaments apparaissent sur le marché, ce qui peut expliquer ce phénomène d exclusion commune et massive. En France, les médicaments de la classe ATC J (Antiinfectieux généraux à usage systémique) sont moins fréquemment exclus du DRG based payment system. Cela s explique par la présence du statut de médicaments de rétrocession dans le système de santé français. Dans la plupart des cas, les médicaments de la classe ATC J (Antiinfectieux généraux à usage systémique) sont inscrits sur la liste des médicaments de rétrocession. 199

200 L étude réalisée présente certaines limites. Premièrement, lors de l analyse nous n avons pas tenu compte des indications remboursées dans chaque pays et deuxièmement la liste des médicaments exclus du DRG based payment systeme en Angleterre au niveau local peut être plus restrictive que la liste nationale utilisée dans l analyse. 4. Conclusion Entre les périmètres de médicaments exclus du DRG based payment system en France et en Angleterre, il y a des différences sur le plan qualitatif et quantitatif. La différence de périmètre des médicaments exclus du DRG based payment system peut être expliquée par l organisation du système de santé et la politique du médicament dans chacun des deux pays. Pourtant malgré ces différences, les deux systèmes possèdent des traits communs. Dans les deux pays, les critères finaux sur lesquels se base la décision d exclusion sont opaques. La France et l Angleterre ont tendance à exclure les médicaments anticancéreux et les médicaments dérivés du sang de leur DRG based payment system. 200

201 Conclusion La notion de l innovation est complexe. En principe, l innovation se définit par le choix et la préférence des consommateurs. Dans le domaine de la santé l innovation ne peut pas être définie à travers l appréciation du consommateur, voire du patient. Néanmoins, cette définition est importante. Elle permet aux patients et aux médecins de bénéficier du progrès thérapeutique qu ils attendent, suite aux efforts d investissements réalisés dans des domaines précis et considérés comme innovants. Cette définition est aussi susceptible de rendre la prise de décision sur le prix et le remboursement plus transparente. Dans les systèmes de santé actuels, seuls les médicaments apportant un progrès, voire innovants, peuvent bénéficier d un prix élevé. Pourtant la définition du médicament innovant, ainsi que les critères qui définissent son innovation restent souvent opaques. En premier lieu, par notre travail nous avons apporté des éléments de réponse à cette définition, au niveau communautaire et au niveau national. En deuxième lieu, notre analyse montre que la norme juridique est un instrument important dans la régulation du marché des médicaments innovants tant au plan communautaire que national. D une part, elle est utilisée pour inciter la recherche et le développement des médicaments de nature innovante (par exemple, les médicaments orphelins, les médicaments pédiatriques). D autre part, elle joue un rôle important dans la valorisation de ces médicaments à travers les procédures d accès au marché, de prix et de remboursement mais aussi des critères d admission au remboursement et de fixation du prix. À la fois, ces normes doivent prendre en considération l efficience et la soutenabilité des systèmes de santé et aussi s intéresser aux conditions favorables de développement du secteur pharmaceutique. Les normes juridiques peuvent aussi être utilisées en tant qu outils d accès précoce aux médicaments prometteurs. En troisième lieu, l analyse comparative entre la France et l Angleterre a mis en évidence une certaine similarité des outils de régulation du marché des médicaments innovants (le financement séparé des médicaments coûteux à l hôpital, l évaluation a priori des médicaments). Enfin, dans un domaine dans lequel l innovation n est pas définie par les usagers un encadrement juridique joue un rôle crucial ; et à l heure actuelle de contraintes budgétaires, le 201

202 rôle des normes juridiques dans la régulation du marché des médicaments innovants est encore plus renforcé. 202

203 Bibliographie citée 1. Fraenkel B, Pontille D. L'écrit juridique à l'épreuve de la signature électronique, approche pragmatique. Langage et société. 2003;104(2): Annemans L, Arickx F, Belle O, Boers K, Bogaert M, Callens S, et al. A call to make valuable innovative medicines accessible in the European Union. Recommendations for a coordinated action to stimulate, measure and valorise pharmaceutical innovation. Brussels: Laude A. Dix ans de droit de la santé. Les Tribunes de la santé. 2009;25(4): Robertson JA. Law, Science, and Innovation: Introduction to the Symposium. The Journal of Law, Medicine & Ethics. 2010;38(2): Ormarsdottir S, Reginster J-Y, Abadie E. European regulatory perspectives for innovative therapies. Osteoporosis International. 2008;19: Maurain C. L'accessibilité des médicaments innovants. Droit et économie pharmaceutiques prospectives Paris: Editions de Santé; p Foley JF. The Epidemiology of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. Clinical Reviews of JCV and PML. 2011;11: Francis GS, Grumser Y, Alteri E, Micaleff A, O'Brien F, Alsop J, et al. Hepatic reactions during treatment of multiple sclerosis with interferon-beta-1a: incidence and clinical significance. Drug Safety. 2003;26(11): Reed Johnson F, Van Houtven G, Özdemir S, Hass S, White J, Francis G, et al. Multiple sclerosis patients benefit-risk preferences: Serious adverse event risks versus treatment efficacy. Journal of neurology. 2009;256(4): Brassat D, Recher C, Waubant E, Le Page E, Rigal-Huguet F, Laurent G, et al. Therapy-related acute myeloblastic leukemia after mitoxantrone treatment in a patient with MS. Neurology. 2002;59(6): Laude A, Mathieu B, Tabuteau D. Droit de la santé. 2 ed: Thémis, PUF; Agence européenne du médicament un choix inacceptable. La Revue Prescrire. 2011;31(333): Urfalino P. L'autorisation de mise sur le marché du médicament : une décision administrative à la fois sanitaire et économique. Revue française des affaires sociales. 2001(4): EMA. Road map to HAS. Rapport d'activité ABPI. The many faces of innovation Perez M. Les crises du médicament. Les Tribunes de la santé. 2008(3):

204 18. Challenges with advanced therapy medicinal products and how to meet them. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(3): Tavassoli N, Montastruc J-L. Is there any relationship between actual benefit and added value of drugs and pharmacovigilance alerts? British Journal of Clinical Pharmacology. 2009;68(1): Baumevieille M. Autorisation de mise sur le marché. In: Maurain C, Bélanger M, editors. Droit pharmaceutique: LexisNexis; Hauray B. Chapitre 9. L'Europe du médicament. In: Dehousse R, editor. Politiques européennes: Presses de Sciences Po; p Motola D, De Ponti F, Poluzzi E, Martini N, Rossi P, Silvani MC, et al. An update on the first decade of the European centralized procedure: how many innovative drugs? British Journal of Clinical Pharmacology. 2006;62(5): Ferner RE, Hughes DA. The problem of orphan drugs. BMJ. 2010;341: Hawkes N, Cohen D. What makes an orphan drug? BMJ. 2010;341: Caccomo J-L. L'épopée de l'innovation. Innovation technologique et évolution économique: L'Harmattan; p. 26. Quartel A, Lennertz J. BioMarin Europe replies. BMJ. 2010; Taboulet F. Les «médicaments innovants» destinés aux patients ambulatoires : quelle spécificité en droit français? Médecine & Droit. 2008;2008(93): Buckley BM. Clinical trials of orphan medicines. The Lancet. 2008;371(9629): Joppi R, Bertele V, Garattini S. Orphan drug development is not taking off. British Journal of Clinical Pharmacology. 2009;67(5): Aulois-Griot M. La mise sur le marché des médicaments à usage pédiatrique dans l'union européenne et en France : entre incitations et obligations pour l'industrie pharmaceutique. Médecine & Droit. 2008(91): Davies E, Ollivier C, Saint Raymond A. Paediatric investigation plans for pain: painfully slow! European Journal of Clinical Pharmacology. 2010;66(11): EMA. Report on the survey of all paediatric uses of medicinal products in Europe Hoppu K. Paediatric clinical pharmacology - at the beginning of a new era. European Journal of Clinical Pharmacology. 2008;64(2): Rocchi F, Paolucci P, Ceci A, Rossi P. The european paediatric legislation: benefits and perspectives. Italian Journal of Pediatrics. 2010;36(1):

205 35. Winterfeld U, Le Heuzey MF, Acquaviva E, Mouren MC, Brion F, Bourdon O. Utilisation hors autorisation de mise sur le marché (AMM) des psychotropes en pédiatrie : une étude prospective. Archives de Pédiatrie. 2009;16(9): Autret-Leca E, Bensouda-Grimaldi L, Le Guellec C, Jonville-Béra AP. L'enfant et les médicaments : application à la prescription en pédiatrie. Archives de Pédiatrie. 2006;13(2): EMEA. Evidence of harm from off-label or unlicensed medicines in children EMEA Van Den Brink H, Chéron C. Les médicaments pédiatriques, un règlement européen incitatif et sécurisant. Revue générale de droit médical. 2007;25: Olski T, Lampus S, Gherarducci G, Saint Raymond A. Three years of paediatric regulation in the European Union. European Journal of Clinical Pharmacology. 2011;67(3): European Health Forum. Personalized medicine - Opportunities and Challenges for European Healthcare. Personalized medicine - Opportunities and Challenges for European Healthcare; 7 octobre; Gastein, Austria Faulkner E, Annemans L, Garrison L, Helfand M, Holtorf A-P, Hornberger J, et al. Challenges in the Development and Reimbursement of Personalized Medicine: Payer and Manufacturer Perspectives and Implications for Health Outcomes and Economics Research (Draft) Eckman MH, Rosand J, Greenberg SM, Gage BF. Cost-Effectiveness of Using Pharmacogenetic Information in Warfarin Dosing for Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Annals of Internal Medicine. 2009;150(2): Kievits T, Niese D, Hansen LT, Collins P. Personalised medicine: status quo and challenges. In: EuropaBio, editor Ramsey SD, Veenstra D, Tunis SR, Garrison L, Crowley JJ, Baker LH. How Comparative Effectiveness Research Can Help Advance Personalized Medicine In Cancer Treatment. Health Affairs. 2011;30(12): PIPAME. Réflexion prospective autour des biomarqueurs European perspectives in personalised medicine may; Brussels Stanek EJ, Sanders CL, Taber KA, Khalid M, Patel A, Verbrugge RR, et al. Adoption of pharmacogenomic testing by US physicians: results of a nationwide survey. Clin Pharmacol Ther. 2012;91(3): Becla L, Lunshof JE, Gurwitz D, Schulte in den Bäumen T, Westerhoff HV, Lange Bodo MH, et al. Health technology assessment in the era of personalized health care. International Journal of Technology Assessment in Health Care. 2011;27(02): Tambuyzer E. Rare diseases, orphan drugs and their regulation: questions and misconceptions. Drug Discovery 2010;9(12):

206 50. Afssaps. Des médicaments issus des biotechnologies aux médicaments biosimilaires: état des lieux Bocquet F, Paubel P. Les aspects juridiques du développement des médicaments biosimilaires. Revue de droit sanitaire et social 2012;1: Chemtob-Concé M. Le nouvel encadrement juridique des médicaments de thérapie innovante. Revue générale de droit médical. 2008;26: Peigné J. Le droit des biothérapies: entre subsidiarité éthique et harmonisation technique. RDSS. 2008;2: Blanquet M, de Grove-Valdeyron N. Le règlement communautaire concernant les médicaments de thérapie innovante. In: Blanquet M, de Grove-Valdeyron N, editors. Etudes de droit communautaire de la santé et du médicament2009. p Scurti V, Romero M, Tognoni G. A plea for a more epidemiological and patientoriented pharmacovigilance. European Journal of Clinical Pharmacology. 2011: Doménech G. New European legislation on pharmacovigilance. Pharmaceuticals Policy and Law. 2011;13(1): Arlett PR, Kurz X. New approaches to strengthen pharmacovigilance. Drug Discovery Today: Technologies. 2011;8(1): Borg J-J, Aislaitner G, Pirozynski M, Mifsud S. Strengthening and Rationalizing Pharmacovigilance in the EU: Where is Europe Heading to?: A Review of the New EU Legislation on Pharmacovigilance. Drug Safety. 2011;34(3): Moore N, Bégaud B. Improving pharmacovigilance in Europe. BMJ. 2010; Hancher L. The EU pharmaceuticals market: parameters and pathways In: Mossialos E, Permanand G, Baeten R, Hervey TK, editors. Health systems governance in Europe : the role of EU law and policy p Cazeau B. Sur le projet de loi,adopté par l'assamblée Nationale en nouvelle lecture après engagement de la procédure accélérée, relatif au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé. Senat. Rapport n De Launet Q, Brouard A, Doreau C. Les médicaments soumis à autorisation temporaire d'utilisation: de la théorie à la pratique. Journal de pharmacie clinique. 2002;21: Or Z, Renaud T. Principes et enjeux de la tarification à l activité à l hôpital. IRDES; Or Z, de Pouvourville G. French hospital reforms: a new era of public-private competition? Eurohealth. 2006;12(3): Cour des comptes. La sécurité sociale

207 66. Gridchyna I. La norme juridique, instrument de régulation du marché des médicaments innovants à l'hôpital. Bordeaux: Université Bordeaux Segalen; Aulois-Griot M, Taboulet F. Médecins et pharmaciens face aux médicaments à prescription particulière : entre logiques sanitaires et logiques économiques. Médecine & Droit. 2007(84): Juillard-Condat B, Taboulet F. Le périmètre en mosaïque des médicaments remboursables: pourquoi tant d'exception? Médecine & Droit. 2010(103): Lancry P-J. Médicament et régulation en France. Revue française des affaires sociales. 2007;3(3-4): Afssaps. Les ventes de médicaments aux officines et aux hôpitaux en France. Chiffresclés Door J-P. Les affections de longue durée. Rapport d'information déposé en conclusion des travaux de la mission d'évaluation et de contrôle des lois de financement de la sécurité sociale sur les affections de longue durée. Rapport n Maurain C. Remboursement des spécialités pharmaceutiques par les institutions sociales. In: Maurain C, Bélanger M, editors. Droit pharmaceutique: LexisNexis; Innovative Medicines Initiative. The innovative Medicines Initiative (IMI) Scientific research Agenda. Revision Innovative Medicines Initiative. Early achievements Goldman M. Reflections on the Innovative Medicines Initiative. Nature Reviews Drug Discovery. 2011;10(5): Saint Raymond A. EMA initiatives for innovation. Pharmaceuticals Policy and Law. 2010(12): Commission staff working document on the experience acquired as a result of the application of Regulation (EC) No 141/2000 on orphan medicinal products and account of the public health benefits obtained Document on the basis of Article 10 of Regulation (EC) No 141/2000, < consulté le 27 octobre Recommendation du Conseil du 8 juin 2009 relative à une action dans le domaine des maladies rares, < consulté le 29 octobre Eurobarometre. Sensibilisation des européens aux maladies rares Habl C, Bachner F. Initial investigation to assess the feasibility of a coordinated system to access orphan medicines. Report EmiNet Communication de la Commission au Parlement européen, au Conseil, au Comité économique et social européen et au Comité des régions. Les maladies rares: un défi pour 207

208 l Europe. 2008, < consulté le 29 octobre Aymé S, Rodwell C Report on Initiatives and Incentives in the Field of Rare Diseases of the European Union Committee of Experts on Rare Diseases EMA. Report to the European Commission On companies and products that have benefited from any of the rewards and incentives in the Paediatric Regulation and on the companies that have failed to comply with any of the obligations in this Regulation, covering the year Donnelly F. New paediatric research initiatives in the European Union. Pharmaceuticals Policy and Law. 2009;11(1): Ministère de l'enseignement supérieur et de la recherche. Le crédit d'impôt recherche en LEEM. L'industrie du médicament au coeur du défi français Morand P, Manceau D. Pour une nouvelle vision de l'innovation. Rapport à la demande du Ministère de l'economie, de l'idustrie et de l'emploi Eichler HG, Pignatti F, Flamion B, Leufkens H, Breckenridge A. Balancing early market access to new drugs with the need for benefit/risk data: a mounting dilemma. Nature Reviews Drug Discovery. 2008;7(10): Breckenridge A, Walley T. Early Access to New Medicines. Clin Pharmacol Ther. 2008;84(1): Dérogations à l'amm "classique": accès plus rapide au marché, au détriment de l'évaluation des médicaments. La Revue Prescrire. 2008;28(299): Carroll K, Ross HC, Evans D, France L, Hemmings R, Hughes S, et al. Conditional approval: discussion points from the PSI conditional approval expert group. Pharmaceutical Statistics. 2008;7(4): Dunoyer M. Accelerating access to treatments for rare diseases. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(7): Baumevieille M, Maurain C. Développement de l'offre et autorisation de mise sur le marché des médicaments dans l'union européenne. Propriété industrielle. 2009(1): Mégerlin F. L'AMM conditionnelle issue du règlement communautaire n 507/2006 et l'urgence de santé publique. Revue de droit sanitaire et social. 2006(4): Europe et médicament: les succès obtenus par les citoyens. La Revue Prescrire. 2004;24(252): Whitfield K, Huemer K-H, Winter D, Thirstrup S, Libersa C, Barraud B, et al. Compassionate use of interventions: results of a European Clinical Research Infrastructures Network (ECRIN) survey of ten European countries. Trials. 2010;11(1):

209 97. Fulda CB, Campbell E, Baud E, di Cellere SM, Delgado Echevarria M. Compassionate use in Europe: a patchy framework for early market entry, < consulté le 20 février Rahbari M, Rahbari NN. Compassionate use of medicinal products in Europe: current status and perspectives. Bull World Health Organ. 2011;89: Cahen J. De la liberté de prescription des médecins à l'hôpital en dehors du cadre des autorisations de mise sur le marché des médicaments. Revue de droit sanitaire et social. 2008(1): Afssaps. Indicateurs d'activité Cour des comptes. La sécurité sociale Robinet A. Sur le projet de loi,modifié par le Sénat, relatif au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé. Assemblée Nationale Rapport n Sourisseau-Leconte D. Les autorisation temporaires d'utilisation, du cadre juridique à la pratique, illustration au centre hospitalier universitaire de Toulouse: Université Toulouse III Paul Sabatier; CEPS. Rapport d'activité Debrix I, Andre T, Becker A, Lotz JP, Gligorov J, Boukari Y, et al. Anticancer drugs off label used of: what do the experts think about?. Bulletin du cancer. 2004;91(10): Poole S, Dooley M. Off-label prescribing in oncology. Supportive Care in Cancer. 2004;12(5): Dresser R, Frader J. Off-Label Prescribing: A Call for Heightened Professional and Government Oversight. The Journal of Law, Medicine & Ethics. 2009;37(3): Eichler HG, Abadie E, Breckenridge A, Flamion B, Gustafsson LL, Leufkens H, et al. Bridging the efficacy effectiveness gap: a regulator's perspective on addressing variability of drug response. Nature Reviews Drug Discovery. 2011;10(7): Bienvault P. Les médecins de l alcool se déchirent autour du baclofène. La Croix. 5 mars Affsaps. Point d'information - Mise en garde sur l utilisation hors AMM du baclofène dans le traitement de l alcoolo-dépendance Chakravarthy U, Harding SP, Rogers CA, Downes SM, Lotery AJ, Wordsworth S, et al. Ranibizumab versus Bevacizumab to Treat Neovascular Age-related Macular Degeneration: One-Year Findings from the IVAN Randomized Trial. Ophthalmology. 2012; 119(7):

210 112. Martin DF, Maguire MG, Fine SL, Ying G-s, Jaffe GJ, Grunwald JE, et al. Ranibizumab and Bevacizumab for Treatment of Neovascular Age-Related Macular Degeneration: Two-Year Results. Ophthalmology. 2012; 119(7): Perez M. Cécité: un traitement moins cher tout aussi efficace. Le Figaro. 8 Mai Bienvault P. Faut-il payer le prix fort pour traiter les maladies de la rétine? Enquête. Faut-il payer le prix fort pour traiter les maladies de la rétine? La Croix. 5 juillet HAS. Méthode d élaboration d un avis et d une recommandation relatifs à l article L du Code de la sécurité sociale Gridchyna I, Aulois-Griot M, Maurain C, Bégaud B. How innovative are pharmaceutical innovations? The case of medicines financed through add-on payments outside of the French DRG-based hospital payment system. Health Policy. 2012;104(1): Paubel P. L'évolution des dépenses de médicaments à l'hôpital. Revue de droit sanitaire et social. 2011(3): Assurance Maladie. Références juridiques - Produits de santé p Hédoux S, Armoiry X, Dode X, Stamm C, Chamouard V, Pivot C, et al. Contrat de bon usage : mise en oeuvre opérationnelle des référentiels de bon usage aux hospices civils de Lyon. Annales Pharmaceutiques Françaises. 2010;68(3): Laude A. Dans la tourmente du Mediator : prescription hors AMM et responsabilités. Recueil Dalloz Maillols-Perroy A-C, Nénin C. La prescription hors AMM: une liberté "conditionnelle". Revue générale de droit médical. 2011(41): Daburon C. Prescription hors AMM (autorisation de mise sur le marché) : une transgression nécessaire. Les Petites Affiches Querci A. Advanced therapy medicinal products: The regulation 1394/2007/CE, its inurement in Italy and connected liability regimes. Pharmaceuticals Policy and Law. 2010;12(3): The Committee for Orphan Medicinal Products and the European Medicines Agency Scientific Secretariat. European regulation on orphan medicinal products: 10 years of experience and future perspectives. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(5): Eurordis. Le Règlement européen sur les médicaments orphelins fête ses dix ans, < consulté le 20 octobre Regnstrom J, Koenig F, Aronsson B, Reimer T, Svendsen K, Tsigkos S, et al. Factors associated with success of market authorisation applications for pharmaceutical drugs submitted to the European Medicines Agency. European Journal of Clinical Pharmacology. 2010;66(1):

211 127. Eurordis. Inventory of Access and Prices of Orphan Drugs across Europe: A Collaborative Work between National Alliances on Rare Diseases & Eurordis. 2010, < consulté le 27 octobre EU High Level Pharmaceutical Forum conclusions and recommendations: Improving Access to Orphan Medicines for all affected EU citizens, < consulté le 29 octobre Denis A, Simoens S, Fostier C, Mergaert L, Cleemput I. Politiques relatives aux maladies rares et aux médicaments orphelins Bruxelles: Centre fédéral d expertise des soins de santé (KCE), Eurordis. Proposal for the Practical Implementation of Policy Principles to Improve Access to Orphan Drugs in the EU 2009, < le 29 octobre Simoens S. Pricing and reimbursement of orphan drugs: the need for more transparency. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2011;6: Denis A, Mergaert L, Fostier C, Cleemput I, Simoens S. A comparative study of European rare disease and orphan drug markets. Health policy 2010;97(2): Annemans L, Cleemput I, Hulstaert F, Simoens S. Stimulating pharmaceutical innovation in the EU. Expert Review of Pharmacoeconomics & Outcomes Research. 2011;11(3): Commission de la transparence. Rapport d'évaluation. Réévaluation des médicaments indiqués dans le traitement symptomatique de la maladie d Alzheimer Le Jeunne C. Évaluation du service médical rendu des médicaments par la Commission de la transparence. Journal Français d'ophtalmologie. 2008;31(1): Bouvenot G. Les apports et les limites de la notion de service médical rendu. Revue de droit sanitaire et social. 2011(3): Le Pen C, Priol G, Lilliu H. What criteria for pharmaceuticals reimbursement? The European Journal of Health Economics. 2003;4(1): Cour des comptes. La sécurité sociale Lemorton C. Mission d'évaluation et de contrôle des lois de financement de la sécurité sociale - Rapport sur la prescription, la consommation et la fiscalité des médicaments. Assemblée Nationale Rapport Massol J, Le Jeunne C. Comment évaluer l'intérêt des médicaments? La Presse Médicale. 2007;36(3, Part 2): Bouvenot G. Service médical rendu des médicaments. Revue du Rhumatisme. 2006;73:

212 142. Règlement intérieur de la Commission de la transparence HAS. Rapport d'activité La sécurité sociale. Cour des comptes, House of Commons Health Committee. National Institute for Health and Clinical Excellence Pichetti S, Sermet C. Le déremboursement des médicaments en France entre 2002 et 2011 : éléments d évaluation. Questions d'économie de la santé p le Polain M, Franken M, Koopmanschap M, Cleemput I. Drug reimbursement systems: international comparison and policy recommendations. Health Services Research (HSR). Brussels: Belgian Health Care Knowledge Centre (KCE), C de Pouvourville G. A French approach to cost-effectiveness analysis? European Journal of Health Economics. 2010(11): Jönsson B, Wilking N. Market access for cancer drugs and the role of health economics. Annals of Oncology. 2007;18(suppl 3) Cohen J, Faden L, Predaris S, Young B. Patient access to pharmaceuticals: an international comparison. European Journal of Health Economics. 2007;8: Sorasith C, Pichetti S, Cartier T, Célant N, Bergua L, Sermet C. Déterminants de l écart de prix entre médicaments similaires et le premier entrant d une classe thérapeutique CEPS. Rapport d'activité CEPS. Rapport d'activité CEPS. Rapport d'activité CEPS. Rapport d'activité CEPS. Rapport d'activité CEPS. Rapport d'activité CEPS. Rapport d'activité CEPS. Rapport d'activité Dupeyroux J-J, Borgetto M, Lafore R. Droit de la sécurité sociale. 17 ed. Paris: Dalloz; Jégou J-J. Rapport sur la taxation de l'industrie du médicament. Sénat Rapport n Grandfils N. Fixation et régulation des prix des médicaments en France. Revue Française des Affaires sociales. 2007;3-4(3-4):

213 163. Caniard E. Le déremboursement d'un médicament ne constitue pas un constat d'échec. Le moniteur des pharmacies. 2011(2894) Clerc M-E, Haury B, Rieu C. Les médicaments hors tarification à l activité dans les établissements de santé Paris: DREES Rapport n de Pouvourville G. Les hôpitaux français face au paiement prospectif au cas. La mise en oeuvre de la tarification à l'activité. Revue économique. 2009;60(2): Hawkes N. UK government pushes ahead with value based pricing of drugs. BMJ. 2011; OCDE. Étude de l OCDE sur les politiques de santé. Optimiser les dépenses de santé Richards M. A report for the Secretary of State for Health by Professor Sir Mike Richards. Extent and causes of international variations in drug usage Bernstein D. Les réformes dans l'organisation des soins primaires en Angleterre. Points de repère. 2008;17(12): Mason A, Smith PC. Le système de santé anglais : régulation et rapports entre les différents acteurs. Revue française des affaires sociales. 2006;2-3(2-3): Boyle S. United Kingdom (England): Health system review. Health systems in transition. 2011;13(1): Tubeuf S. Évaluation économique des technologies de santé du nice : un regard expert. Les Tribunes de la santé. 2010;27(2): Cohen J, Cairns C, Paquette C, Faden L. Comparing patient access to pharmaceuticals in the UK and US. Applied health economics and health policy. 2006;5(3): Cohu S, Lequet-Slama D, Raynaud D. La régulation du médicament au Royaume-Uni. RFAS. 2007(3-4): Garner S. How does NICE value innovation? Drug Development Research. 2010;71(8): Drug pricing. Postnote p NICE. Guide to the methods of technology appraisal NICE. Social Value Judgements. Principles for the development of NICE guidance Devlin N, Sussex J. Incorporating multiple criteria in HTA. Methods and processes. Office of health economics, Annemans L. L économie de la santé pour non économistes. Une introduction aux notions, aux méthodes et aux écueils de l'évaluation économique en santé Gent: Academia Press

214 181. Zweifel P, Breyer F, Kifmann M. Health economics: Springer; Kirkdale R, Krell J, Brown CO, Tuthill M, Waxman J. The cost of a QALY. Qjm. 2010;103(9): Towse A, Drummond MF, Sorenson C. Measuring Value: Pharmacoeconomics in Theory and Practice. Office of health economics Appleby J, Devlin N, Parkin D, Buxton M, Chalkidou K. Searching for cost effectiveness thresholds in the NHS. Health Policy. 2009;91(3): Cleemput I, Neyt M, Thiry N, De Laet C, Leys M. Using threshold values for cost per quality-adjusted life-year gained in healthcare decisions. Int J Technol Assess Health Care. 2011;27(1): McCabe C, Claxton K, Culyer AJ. The NICE cost-effectiveness threshold: what it is and what that means. Pharmacoeconomics. 2008;26(9): Department of Health. Directions and Consolidating Directions to the National Institute for Health and Clinical Excellence Rawlins M, Barnett D, Stevens A. Pharmacoeconomics: NICE's approach to decisionmaking. British Journal of Clinical Pharmacology. 2009;70(3): Kennedy I. Appraising the value of innovation and other benefits. A short study for NICE Bonn D. NICE taken to task over unfair decisions. The Lancet Oncology. 2007;8(3): NICE. Final Appraisal Determination Pemetrexed disodium for the treatment of malignant pleural mesothelioma Dhalla IA, Garner S, Chalkidou K, Littlejohns P. Perspectives on the National Institute for Health and Clinical Excellence's recommendations to use health technologies only in research. International Journal of Technology Assessment in Health Care. 2009;25(03): Green C. Considering the Value Associated with Innovation in Health Technology Appraisal Decisions (Deliberations): A NICE Thing to do? Applied health economics and health policy. 2010;8(1): Office for Life Sciences. Life sciences blueprint: a statement from the Office for Life Sciences. London: Office for Life Sciences Department of Health. Innovation Pass Pilot. Consultation response on proposals for an Innovation Pass pilot NICE. Appraising life-extending, end of life treatments Longson C, Littlejohns P. Update report on the application of the end-of-life supplementary advice in health technology appraisals. London: NICE

215 198. Raftery J. NICE and the challenge of cancer drugs. BMJ. 2009; Bioscience Innovation and Growth Team. The review and refresh of bioscience 2015: a report to government by the Bioscience Innovation and Growth Team. London: UK Department for Business Innovation and Skills Office of Fair Traiding. The Pharmaceutical Price Regulation Scheme NICE. Guide to the single technology appraisal process NICE. Guide to the multiple technology appraisal process Kaltenthaler E, Papaioannou D, Boland A, Dickson R. The National Institute for Health and Clinical Excellence Single Technology Appraisal Process: Lessons from the First 4 Years. Value in Health. 2011;14(8): Barham L. Single Technology Appraisals by NICE: Are They Delivering Faster Guidance to the NHS? Pharmacoeconomics. 2008;26(12): Kaltenthaler E, Tappenden P, Booth A, Akehurst R. Comparing methods for full versus single technology appraisal: A case study of docetaxel and paclitaxel for early breast cancer. Health Policy. 2008(87): Carroll C, Kaltenthaler E, FitzGerald P, Boland A, Dickson R. A thematic analysis of the strengths and weaknesses of manufacturers' submissions to the NICE Single Technology Assessment (STA) process. Health Policy. 2011;102 (2-3): Drummond M, Mason A. Rationing new medicines in the UK. BMJ. 2009;338: Barbieri M, Hawkins N, Sculpher M. Who Does the Numbers? The Role of Third- Party Technology Assessment to Inform Health Systems' Decision-Making about the Funding of Health Technologies. Value in Health. 2009;12(2): Clement FM, Harris A, Li JJ, Yong K, Lee KM, Manns BJ. Using effectiveness and cost-effectiveness to make drug coverage decisions. JAMA: the journal of the American Medical Association. 2009;302(13): Mason A, Drummond MF. Public funding of new cancer drugs: Is NICE getting nastier? European Journal of Cancer. 2009(45): ABPI. Did you know? Facts and figures about the pharmaceutical industry in the UK Bras P-L, Duhamel G. Le système de soins anglais, un modèle pour la France? Les Tribunes de la santé. 2010(26): Department of Health. The Pharmaceutical Price Regulation Scheme 11th Report to Parliament Department of Health. A new value-based approach to the pricing of branded medicines: a consultation

216 215. Sussex J, Towse A, Devlin N. Operationalising Value Based Pricing of Medicines: A Taxonomy of Approaches. Office of Health Economics NICE. Value Based Pricing. Response to the Department of Health consultation Claxton K. Value based pricing for NHS drugs: an opportunity not to be missed. British Medical Journal. 2008;336: Health Committee. National Institute for Health and Clinical Excellence-First report of the health committee London: Health committee HC Chaplin S. Value-based pricing: a new scheme for setting drug prices. Prescriber. 2011;22(3): Claxton K. Oft, Vbp: Qed? Health Economics. 2007;16(6): Claxton K, Sculpher M, Carroll S. Value-based pricing for pharmaceuticals: Its role, specification and prospects in a newly devolved NHS. The University of York. Centre for Health Economics Research Paper Department of Health. Update to Assessment of impact on equality (AIE): Government response to the value-based pricing consultation NHS Confederation statement on the Government's value-based pricing consultation response. 2011, < Confederation-statement-on-the-Government's-value-based-pricing-consultationresponse.aspx>, consulté le 9 juin ABPI. Value Based Approach to the Pricing of Branded Medicines: Consultation Response from the Association of the British Pharmaceutical Industry Adamski J, Godman B, Ofierska-Sujkowska G, Osinska B, Herholz H, Wendykowska K, et al. Risk sharing arrangements for pharmaceuticals: potential considerations and recommendations for European payers. BMC Health Services Research. 2010;10(1): Jaroslawski S, Toumi M. Market Access Agreements for pharmaceuticals in Europe: diversity of approaches and underlying concepts. BMC Health Services Research 2011;11(1): Klemp M, Fronsdal KB, Facey K. What principles should govern the use of managed entry agreements? International Journal of Technology Assessment in Health Care. 2011;27(01): Neumann PJ, Chambers JD, Simon F, Meckley LM. Risk-Sharing Arrangements That Link Payment For Drugs To Health Outcomes Are Proving Hard To Implement. Health Affairs. 2011;30(12): McCabe C, Stafinski T, Menon D. Is it time to revisit orphan drug policies? BMJ. 2010;341:

217 230. Towse A. Value based pricing, research and development, and patient access schemes. Will the United Kingdom get it right or wrong? British Journal of Clinical Pharmacology. 2010;70(3): Towse A, Garrison LP. Can't Get No Satisfaction? Will Pay for Performance Help?: Toward an Economic Framework for Understanding Performance-Based Risk-Sharing Agreements for Innovative Medical Products. Pharmacoeconomics 2010;28(2): de Pouvourville G. Risk-sharing agreements for innovative drugs: a new solution to old problems? Eur J Health Econ. 2006;7(3): Ando G. Payer Roadblocks and Risk-Sharing agreements around the World. Ispor connections. 2011;17(6): Raftery J. Multiple sclerosis risk sharing scheme: a costly failure. BMJ. 2010;340:c Garattini L, Casadei G. Risk sharing agreements: What lessons from Italy? International Journal of Technology Assessment in Health Care. 2011;27(02): Mohr PE, Tunis SR. Access with evidence development: the US experience. Pharmacoeconomics. 2010;28(2): Tunis SR, Pearson SD. Coverage options for promising technologies: Medicare's 'coverage with evidence development'. Health Affaires. 2006;25(5): Carlson JJ, Sullivan SD, Garrison LP, Neumann PJ, Veenstra DL. Linking payment to health outcomes: A taxonomy and examination of performance-based reimbursement schemes between healthcare payers and manufacturers. Health Policy. 2010;96(3): NICE. NICE technology appraisal guidance 162. Erlotinib for the treatment of nonsmall-cell lung cancer, < consulté le 16 janvier NICE. Final appraisal determination. Certolizumab pegol for the treatment of rheumatoid arthritis, < consult le 16 janvier McCabe CJ, Stafinski T, Edlin R, Menon D. Access with evidence development schemes: a framework for description and evaluation. Pharmacoeconomics. 2010;28(2): Renaudin N. Risk sharing for reimbursement and pricing of drugs: the french practical experience. Ispor connections. 2010;16(5): Scolding N. The multiple sclerosis risk sharing scheme. BMJ. 2010;340:c Thorp H, Hughes C. Trends in NHS funding. Patient access schemes. Clinical pharmacist. 2010;2(9): Williamson S. Report into the uptake of patient access schemes in the NHS. Cancer Network Pharmacist Forum. 2009, 217

218 < ccess_schemes_8_11_09.pdf>, consulté le 16 janvier MacLeod S, Mitton C. We know accurately only when we know little. Pharmacoeconomics. 2010;28(2): Boggild M, Palace J, Barton P, Ben-Shlomo Y, Bregenzer T, Dobson C, et al. Multiple sclerosis risk sharing scheme: two year results of clinical cohort study with historical comparator. BMJ. 2009;339:b Compston A. Commentary: Scheme has benefited patients. Bmj. 2010;340:c Lilford RJ. MS risk sharing scheme. Response from chair of scientific advisory committee. BMJ. 2010;341:c McCabe C, Chilcott J, Claxton K, Tappenden P, Cooper C, Roberts J, et al. Continuing the multiple sclerosis risk sharing scheme is unjustified. Bmj. 2010;340:c Richards RG. MS risk sharing scheme. Some clarification needed. BMJ. 2010;341:c Jaroslawski S, Toumi M. Design of patient access schemes in the UK. Influence of Health technology assessment by the National Institute for Health and Clinical Excellence. Applied Health Economics and Health Policy. 2011;9(4): NICE. Final appraisal determination Lapatinib for the treatment of women with previously treated advanced or metastatic breast cancer Pownall M. NICE rejects drug for metastatic breast cancer because of cost and poor efficacy Kmietowicz Z. Government promises new money for cancer drugs after NICE rejects liver cancer treatment NICE. NICE technology appraisal guidance Busse R, Schreyögg J, Smith P. Editorial: Hospital case payment systems in Europe. Health Care Management Science. 2006;9: O'Reilly J, Busse R, Häkkinen U, Or Z, Street A, Wiley M. Paying for hospital care: the experience with implementing activity-based funding in five European countries. Health Economics, Policy and Law. 2012;7(Special Issue 01): Or Z. Activity based payment in France. Euro Observer. 2009;11: Street A, Maynard A. Payment by results: qualified ambition? Health Economics, Policy and Law. 2007;2(4): Scheller-Kreinsen D, Geissler A, Busse R. The ABC of DRGs. Euro Observer. 2009;11(4): Aas IHM. Incentives and financing methods. Health Policy. 1995;34(3):

219 263. Busse R, Geissler A, Quentin W, Wiley M. Diagnosis-Related Groups in Europe: mowing towaeds transparency, efficiency and quality in hospitals: Open University Press; Jegers M, Kesteloot K, De Graeve D, Gilles W. A typology for provider payment systems in health care. Health Policy. 2002;60(3): Cylus J, Irwin R. The challenges of hospital payment systems. Euro Observer. 2010;12(3): Ellis RP. Creaming, skimping and dumping: provider competition on the intensive and extensive margins. Journal of Health Economics. 1998;17(5): Quentin W, Scheller-Kreinsen D, Busse R. Technological innovation in DGR-based hospital payment systems across Europe. In: Busse R, Geissler A, Quentin W, Wiley M, editors. Diagnosis-Related Groups in Europe: moving towards transparency, efficiency and quality in hospitals: Open University Press; p Scheller-Kreinsen D, Quentin W, Busse R. DRG-Based Hospital Payment Systems and Technological Innovation in 12 European Countries. Value in Health. 2011;14(8): Cappellaro G, Ghislandi S, Anessi-Pessina E. Diffusion of medical technology: The role of financing. Health policy 2010;100(1): Henschke C, Bäumler M, Weid S, Gaskins M, Busse R. Extrabudgetary ('NUB') payments: A gateway for introducing new medical devices into the German inpatient reimbursement system? Journal of Management & Marketing in Healthcare. 2010;3(2): The National Casemix Classifications Service. Casemix Service HRG4. Guide to unbundling.2009, < ng_090213v4.0.pdf> Mason A, Ward P, Street A. England: the Health Resource Groupe system. In: Busse R, Geissler A, Quentin W, Wiley M, editors. Diagnosis-Related Groups in Europe: moving towards transparency, efficiency and quality in hospitals Department of Health Payment by Results Team. Payment by Results Guidance for , < digitalasset/dh_ pdf> Hughes C, Thorp H. Trends un NHS funding: Payment by Results. Clinical pharmacist. 2010;2: Richards M. Improving access to medicines for NHS patients. A report for the Secretary of State for Health House of Commons Health Committee. Top up fees London: House of Commons HC 194-I. 219

220 277. Curwain B, Jenkins D, Marlow H, Maskery N. Payment by Results and medicines. Liverpool: National Prescribing Centre Picton C. What you need to know about prescribing, the drugs bill and medicines management. A guide for all NHS managers. Liverpool: National Prescribing Centre Bechtel B. The Reimbursement and Funding of Inpatient Medicines: A comparative Analysis of Inpatient-Drug-Reimbursement-Systems in Germany, England (UK) and France from a socio-scientific Perspective. Rotterdam: Erasmus Universiteit Rotterdam Assurance Maladie. Base de médicaments et information tarifaires, < consulté le 15 avril NHS Connecting for Health. OPCS-4 Classification, < ards/opcs4>, consulté le 15 avril European Medicines Agency. European public assessment reports, < mid=wc0b01ac058001d124> Afssaps. Le répertoire des Spécialités Pharmaceutiques, < consulté en mai ATC/DDD Index, < consulté en mai Or Z, Bellanger M. France : Implementing homogeneous patient groups in a mixed market. In: Busse R, Geissler A, Quentin W, Wiley M, editors. Diagnosis-Related Groups in Europe Moving towards transparency, efficiency and quality in hospitals: European Observatory on Health Care Systems Series. Maidenhead : Open University Press;

221 Europe Textes officiels Traité sur l Union Européenne (92/C 191/01). JOCE n C 191 du 29 juillet Traité d Amsterdam modifiant la traité sur l Union Européenne, les traités instituant les communautés européennes et certains actes connexes (97/C 340/01). JOCE n C 340 du 10 novembre Traité sur l Union Européenne et Traité instituant la Communauté Européenne. JOUE n C 321 du 29/12/2006. Version consolidée du traité sur l Union Européenne et du traité sur le fonctionnement de l Union Européenne (2008/C 115/1). JOCE n C 115 du 9 mai Directive 65/65/CEE du Conseil du 26 janvier 1965 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives, relatives aux spécialités pharmaceutiques. JOCE n 0022 du 9 février Directive 87/22/CEE du Conseil, du 22 décembre 1986 portant rapprochement des mesures nationales relatives à la mise sur le marché des médicaments de haute technologie, notamment ceux issus de la biotechnologie. JOCE n L 15/38 du 17 janvier Directive 89/105 du Conseil du 21 décembre 1988 concernant la transparence des mesures régissant la fixation des prix des médicaments à usage humain et leur inclusion dans le champ d application des systèmes nationaux d assurance-maladie. JO n L 40/8 du 11 février Directive de la Commission 91/507/CEE du 19 juillet 1991 modifiant l annexe de la directive 75/318/CEE du Conseil relative au rapprochement des législations des États membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d essais des médicaments. JOCE n L 270/32 du 26 septembre Directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. JO n L311 du 28 novembre Directive 2003/63/CE de la Commission du 25 juin 2003 modifiant la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. JOUE n L 159/46 du 27 juin Directive 2004/27/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 modifiant la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. JOUE L 136/34 du 30 avril Directive 2010/84 du Parlement Européen et du Conseil du 15 décembre 2010 modifiant, en ce qui concerne la pharmacovigilance, la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. JOUE n L 348/74 du 31 décembre

222 Règlement (CEE) 2309/93 du Conseil du 22 juillet 1993 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une agence européenne pour l'évaluation des médicaments. JOCE n L 214 du 24 août Règlement (CE) 141/2000 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 1999 concernant les médicaments orphelins. JOCE n L 18 du 22 janvier Règlement (CE) n 847/2000 de la Commission du 27 avril 2000 établissant les dispositions d'application des critères de désignation d'un médicament en tant que médicament orphelin et définissant les concepts de «médicament similaire» et de «supériorité clinique». JOCE n L 103/5 du 28 avril Règlement (CE) 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments. JOUE n L 136 du 30 avril Règlement (CE) 1901/2006 du Parlement européen et du Conseil du 12 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage pédiatrique, modifiant le règlement (CEE) n 1768/92, les directives n 2001/20/CE et n 2001/83/CE ainsi que le règlement (CE) n 726/2004. JOUE L 378 du 27 décembre Règlement (CE) n 507/2006 de la Commission du 29 mars 2006 relatif à l autorisation de mise sur le marché conditionnelle de médicaments à usage humain relevant du règlement (CE) n 726/2004 du Parlement européen et du Conseil. JOUE n L 92/6 du 30 mars Règlement (CE) 1394/2007 du Parlement européen et du Conseil du 13 novembre 2007 concernant les médicaments de thérapie innovante et modifiant la directive 2001/83/CE ainsi que le règlement (CE) 726/2004. JOUE n L 324/121 du 10 décembre Décision n 1639/2006/CE du Parlement européen et du Conseil du 24 octobre 2006 établissant un programme-cadre pour l innovation et la compétitivité ( ). JOUE n L 310/15 du 9 novembre Décision n 1982/2006/CE du Parlement européen et du Conseil du 18 décembre 2006 relative au septième programme-cadre de la Communauté européenne pour des actions de recherche, de développement technologique et de démonstration ( ). JOUE n L 412/1 du 30 décembre Communication de la Commission relative au règlement (CE) n 141/2000 du Parlement européen et du Conseil concernant les médicaments orphelins. JOUE n C 178/2 du 27 juin Proposition de règlement du Parlement européen et du Conseil établissant un programme pour la compétitivité des entreprises et les petites et moyennes entreprises ( ), n 2011/

223 France Loi n du 8 décembre 1992 modifiant le livre V du code de la santé publique et relative à la pharmacie et au médicament. JORF du 11 décembre Loi n du 23 décembre 1998 de financement de la sécurité sociale pour JORF du 27 décembre Loi n du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique. JORF du 11 août Loi n du 26 février 2007 portant diverses dispositions d adaptation au droit communautaire dans e domaine du médicament. JORF du 27 février Loi n du 19 décembre 2007 de financement de la sécurité sociale pour JORF du 21 décembre Loi n du 17 décembre 2008 de financement de la sécurité sociale pour JORF du 18 décembre Loi n du 20 décembre 2010 de financement de la sécurité sociale pour JORF du 21 décembre Loi n du 21 décembre 2011 de financement de la sécurité sociale pour JORF du 22 décembre Loi n du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé. JORF du 30 décembre Décret n du 2 décembre 1994 relatif aux spécialités remboursables et modifiant le code de la sécurité sociale (deuxième partie : Décrets en Conseil d État). JORF du 3 décembre Décret n du 27 octobre 1999 relatif aux médicaments remboursables et modifiant le code de la sécurité sociale (deuxième partie : Décrets en Conseil d'état). JORF du 30 octobre Décret n du 15 juin 2004 relatif aux catégories de médicaments à prescription restreinte et à la vente de médicaments au public par certains établissements de santé et modifiant le code de la santé publique et le code de la sécurité sociale (deuxième partie : Décrets en Conseil d'état). JORF du 16 juin Décret n du 31 octobre 2008 relatif au contrat de bon usage des médicaments et des produits et prestations mentionné à l'article L du code de la sécurité sociale. JORF du 4 novembre Décret n du 5 janvier 2010 relatif à la participation de l'assuré prévue à l'article L du code de la sécurité sociale. JORF du 6 janvier Décret n du 19 janvier 2011 portant actualisation de la liste et des critères médicaux utilisés pour la définition des affections ouvrant droit à la suppression de la participation de l'assuré. JORF du 21 janvier

224 Décret n du 10 juin 2011 relatif aux modalités de signalement par les patients ou les associations agréées de patients d'effets indésirables susceptibles d'être liés aux médicaments et produits mentionnés à l'article L du code de la santé publique. JORF du 12 juin Décret n du 14 janvier 2011 relatif à la participation de l'assuré prévue à l'article L du code de la sécurité sociale. JORF du 15 janvier Décret n du 9 mai 2012 relatif à la prise en charge dérogatoire par l assurance maladie des spécialités pharmaceutiques bénéficiant d une recommandation temporaire d utilisation ou de certains produits et prestations. JORF du 10 mai Arrêté du 9 mai 2005 pris en application du II de l'article L du code de la sécurité sociale. JORF du 26 mai Arrêté du 18 février 2009 pris pour l'application de l'article L du code de la sécurité sociale. JORF du 27 février Arrêté du 8 mars 2010 pris pour l'application de l'article L du code de la sécurité sociale. JORF du 8 avril Arrêté du 14 mars 2011 pris pour l'application de l'article L du code de la sécurité sociale. JORF du 17 mars Arrêté du 17 juillet 2012 fixant le modèle du formulaire «ordonnance de médicaments, de produits ou de prestations d'exception». JORF du 28 juillet Circulaire n DGS/PP2/DGOS/PF2/PF4/DSS/1C/2012/129 du 2 avril 2012 relative aux conditions de mise en œuvre du dispositif expérimental prévu au II de l'article 24 de la loi n du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé concernant la fourniture, l'achat, l'utilisation et la prise en charge des médicaments ayant fait l'objet d'autorisations temporaires d'utilisation mentionnées à l'article L du code de la santé publique et disposant d'une autorisation de mise sur le marché. Circulaire NDGS/SD.3A/DSS/FSS/DHOS/E2 n du 11 avril 2007 relative aux conditions dans lesquelles peuvent être fournis et pris en charge les médicaments faisant l objet ou ayant fait l objet des autorisations temporaires d utilisation (ATU) mentionnées à l article L du code de la santé publique et les nouveaux médicaments bénéficiant d autorisation de mise sur le marché (AMM) sans avoir fait l objet d ATU. Accord-cadre entre le CEPS et les entreprises du médicament du 25 septembre

225 Ouvrages et chapitres d ouvrages Bibliographie consultée 1. Drummond MF, Sculpher MJ, Torrance GW. Methods for the economic evaluation of health care programmes: Oxford University Press, USA; Kristensen FB. Transnational collaboration on health technology assessment - a political priority in Europe. In: Garrido MV, Kristensen FB, Nielsen CP, Busse R, editors. Health technology assessment and health policy-making in Europe: carrent status, challenges and potential. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe on behalf of the European Observatory on Health Systems and Policies; Llinares J. A Regulatory Overview About Rare Diseases. In: Posada de la Paz M, Groft SC, editors. Rare Diseases Epidemiology: Springer Netherlands; p Shah RR. Regulatory framework for the treatment of orphan diseases. In: Mehta A, Beck M, Sunder-Plassmann G, editors. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; Articles 1. NICE to see the bigger picture. The Lancet Neurology. 2006;5(2): NICE and new drugs for rheumatoid arthritis. The Lancet. 2008;371(9623): Guidance for off-label use of drugs. The Lancet Neurology. 2008;7(4): Aaltonen K, Ragupathy R, Tordoff J, Reith D, Norris P. The impact of pharmaceutical cost containment policies on the range of medicines available and subsidized in Finland and New Zealand. Value in Health. 2010;13(1): Abouammoh M, Sharma S. Ranibizumab versus bevacizumab for the treatment of neovascular age-related macular degeneration. Current opinion in ophthalmology. 2011;22(3): Akehurst R. Health Technology Assessment in the United Kingdom. Value in Health. 2010;13(Supplement 1):S4-S5. 7. American Society of Clinical Oncology. Reimbursement for cancer treatment: coverage of off-label drug indications. J Clin Oncol. 2006;24(19): Annemans L, Cleemput I, Simoens S, Arickx F, Hulstaert F, Bogaert M. The increasing role of health economic evaluations in drug development. Drug Development Research. 2010;71(8): Antonanzas F, Juarez-Castello C, Rodriguez-Ibeas R. Should health authorities offer risk-sharing contracts to pharmaceutical firms? A theoretical approach. Health Economics, Policy and Law 2011;1(1): Arnardottir AH, Haaijer Ruskamp FM, Straus SMJ, Eichler HG, de Graeff PA, Mol 225

226 PGM. Additional safety risk to exceptionally approved drugs in Europe? British Journal of Clinical Pharmacology. 2011;72(3): Arvis B. Les avis de la commission de la transparence ne font (toujours) pas grief. L'actualité juridique de droit administratif. 2010(33): Barbieri M, Drummond M, Rutten F, Cook J, Glick HA, Lis J, et al. What Do International Pharmacoeconomic Guidelines Say about Economic Data Transferability? Value in Health. 2010;13(8): Bellanger M, Tardif L. Accounting and reimbursement schemes for inpatient care in France. Health Care Management Science. 2006;9: Blankart CR, Stargardt T, Schreyögg J. Availability of and Access to Orphan Drugs: An International Comparison of Pharmaceutical Treatments for Pulmonary Arterial Hypertension, Fabry Disease, Hereditary Angioedema and Chronic Myeloid Leukaemia. PharmacoEconomics. 2011;29(1): Boidin B, Lesaffre L. L'accès des pays pauvres aux médicaments et la propriété intellectuelle : quel apport des partenariats multiacteurs? Revue internationale de droit économique. 2010;t.XXIV(3): Boon W, Moors E, Meijer A, Schellekens H. Conditional Approval and Approval Under Exceptional Circumstances as Regulatory Instruments for Stimulating Responsible Drug Innovation in Europe. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2010;88(6): Boyd KA, Fenwick E, Briggs A. Using an iterative approach to economic evaluation in the drug development process. Drug Development Research. 2010;71(8): Boyle S. Payment by results in England. Euro Observer. 2005;7(4): Breckenridge A, Feldschreiber P, Gregor S, Raine J, Mulcahy L-A. Evolution of regulatory frameworks. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1): Breckenridge A, Walley T. Risk Sharing and Payment by Results. Clin Pharmacol Ther. 2008;83(5): Breckenridge A, Woods K, Walley T. Medicines Regulation and Health Technology Assessment. Clin Pharmacol Ther. 2010;87(2): Brendan M B. Clinical trials of orphan medicines. The Lancet. 2008(371): Briggs A, Ritchie K, Fenwick E, Chalkidou K, Littlejohns P. Access with evidence development in the UK: past experience, current initiatives and future potential. Pharmacoeconomics. 2010;28(2): Carlson JJ, Garrison LP, Jr., Sullivan SD. Paying for outcomes: innovative coverage and reimbursement schemes for pharmaceuticals. J Manag Care Pharm. 2009;15(8): Carroll S. Is There Anything Nicer than NICE? A Question the Conservative Shadow 226

227 Health Team Is Right to Ask. Value in Health. 2009;12(5): Chadwick D, Gray R. Shared scheme for assessing drugs for multiple sclerosis: dealing with uncertainties about cost effectiveness of treatments is difficult problem. Bmj. 2003;326(7400): Chafe R, Dhalla IA, Dobrow M, Sullivan T. Accessing unfunded cancer drugs in publicly funded hospitals. The Lancet Oncology. 2009;10(4): Chalkidou K, Lopert R, Gerber A. Paying for End-of-Life Drugs in Australia, Germany, and the United Kingdom: Balancing Policy, Pragmatism, and Societal Values. The Commonwealth Fund. 2012;2: Chalkidou K, Lord J, Fischer A, Littlejohns P. Evidence-based decision making: when should we wait for more information? Health Aff (Millwood). 2008;27(6): Chalkidou K, Walley T, Culyer A, Littlejohns P, Hoy A. Evidence-informed evidencemaking. Journal of Health Services Research & Policy. 2008;13(3): Chapman S, Reeve E, Rajaratnam G, Neary R. Setting up an outcomes guarantee for pharmaceuticals: new approach to risk sharing in primary care. BMJ. 2003;326(7391): Clarke D, Rawlins SM. Sir Michael Rawlins on being NICE - and fair - about drug development and availability. Drug Discovery Today. 2005;10(6): Clyde AT, Bockstedt L, Farkas JA, Jackson C. Experience With Medicare s New Technology Add-On Payment Program. Health Affairs. 2008;27(6): Cohen D. Innovative drugs will bypass NICE approval process to build cost effective data. BMJ. 2009; Cohen D. Academics criticise plan to allow new drugs to bypass NICE. BMJ. 2009; Cohen J, Dibner MS, Wilson A. Development of and access to products for neglected diseases. PloS one. 2010;5(5):e Cohen JP, Stolk E, Niezen M. Role of budget impact in drug reimbursement decisions. Journal of Health Politics, Policy & Law. 2008;33(2): Collier J. Drug pricing, NICE, and the PPRS: government gets it right. BMJ. 2010;341: Cook JP, Vernon JA, Manning R. Pharmaceutical risk-sharing agreements. Pharmacoeconomics. 2008;26(7): Cras A, Conscience M-A, Rajzbaum G, Lillo-Le Louët A, Lopez N, Tersen I, et al. Off-label prescribing in a French hospital. Pharmacy World & Science. 2007;29(2): Davies E, Littlejohns P. Views of Directors of Public Health about NICE Appraisal 227

228 Guidance: results of a postal survey. Journal of Public Health. 2002;24(4): de Sahb-Berkovitch R, Woronoff-Lemsi M-C, Molimard M. Assessing Cancer Drugs for Reimbursement: Methodology, Relationship between Effect Size and Medical Need. Therapie. 2010;65(4): Degrassat-Théas A, Bensadon M, Rieu C, Angalakuditi M, Le Pen C, Paubel P. Hospital Reimbursement Price Cap for Cancer Drugs: The French Experience in Controlling Hospital Drug Expenditures. PharmacoEconomics. 2012;30(7): Delamothe T. Half a billion here, half a billion there. BMJ. 2010;340: Dixon A, Poteliakhoff E. Back to the future: 10 years of European health reforms. Health Economics, Policy and Law. 2012;7(Special Issue 01): Donnely F. Innovative medicines for Europe. Journal of the Malta College of Pharmacy Practice 2006(11): Drummond M, Sorenson C. Nasty or Nice? A Perspective on the Use of Health Technology Assessment in the United Kingdom. Value in Health. 2009;12(Supplement 2):S8-S Drummond M, Sorenson C. Can NICE Be Nicer? In a World of Budget Constraints There Are No Easy Solutions. Value in Health. 2009;12(5): Drummond M, Towse A. Is it time to reconsider the role of patient co-payments for pharmaceuticals in Europe? The European Journal of Health Economics. 2012;13(1): Drummond MF, Iglesias CP, Cooper NJ. Systematic reviews and economic evaluations conducted for the National Institute for Health and Clinical Excellence in the United Kingdom: a game of two halves? Int J Technol Assess Health Care. 2008;24(2): Duerden M. From a cancer drug fund to value based pricing of drugs. BMJ. 2010; Dupont AG, Van Wilder PB. Access to orphan drugs despite poor quality of clinical evidence. British Journal of Clinical Pharmacology. 2011;71(4): Eichler HG, Abadie E, Raine JM, Salmonson T. Safe drugs and the cost of good intentions. N Engl J Med. 2009;360(14): Eichler HG, Aronsson B, Abadie E, Salmonson T. New drug approval success rate in Europe in Nature Reviews Drug Discovery. 2010;9(5): Eichler HG, Bloechl-Daum B, Abadie E, Barnett D, Konig F, Pearson S. Relative efficacy of drugs: an emerging issue between regulatory agencies and third-party payers. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(4): Eichler HG, Kong SX, Gregoire JP. Outcomes research collaborations between thirdparty payers, academia, and pharmaceutical manufacturers: What can we learn from clinical research? Eur J Health Econ. 2006;7(2):

229 57. Elvidge S. Novel schemes skirt NICE barrier. Nature Biotechnology. 2011;29(8): Epstein D, Mason A. Costs and prices for inpatient care in England: Mirror twins or distant cousins? Health Care Management Science. 2006;9(3): Fauran B. Précaution, prévention et gestion des risques dans le domaine du médicament : la nécessité d'une application rationalisée. Revue de droit sanitaire et social. 2010(6): Ferner RE, Hughes DA, Aronson JK. NICE and new: appraising innovation. BMJ. 2010;340: Fournier A, Zureik M. Estimate of deaths due to valvular insufficiency attributable to the use of benfluorex in France. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2012;21(4): Frantz É, Kresec O, Juillard-Condat B. Médicaments sous autorisation temporaire d utilisation (ATU). Actualités Pharmaceutiques Hospitalières. 2007;3(12): Frost JH. The case for using social media to aggregate patient experiences with offlabel prescriptions. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2011;11(4): Gandjour A, Chernyak N. A new prize system for drug innovation. Health Policy. 2011;102(2-3): Garrison LP, Austin MJF. Linking pharmacogenetics-based diagnostics and drugs for personalized medicine. 2006;25(5): Godman B, Haycox A, Schwabe U, Joppi R, Garattini S. Having Your Cake and Eating It: Office of Fair Trading Proposal for Funding New Drugs to Benefit Patients and Innovative Companies. Pharmacoeconomics. 2008;26(2): Golan O, Hansen P, Kaplan G, Tal O. Health technology prioritization: Which criteria for prioritizing new technologies and what are their relative weights? Health Policy. 2011;102(2-3): Goldman DP, Joyce GF, Zheng Y. Prescription Drug Cost Sharing. The Journal of the American Medical Association. 2007;298(1): Greener M. The good, the bad and the ugly red tape of biomedical research. EMBO Reports. 2009;10(1): Grutters JPC, Seferina SC, Tjan-Heijnen VCG, van Kampen RJW, Goettsch WG, Joore MA. Bridging Trial and Decision: A Checklist to Frame Health Technology Assessments for Resource Allocation Decisions. Value in Health. 2011;14(5): Gulland A. NICE confirms its role in new NHS after government U turn. BMJ. 2011; Hawkes N. Government spells out how value based pricing will work. BMJ. 2010;342:

230 73. Hawkes N. Pharmaceutical industry braces itself for government changes to drug pricing. BMJ. 2010; Hawkes N. High cost of cancer treatment doesn t reflect benefits, say specialists. BMJ. 2011; Heemstra HE, De Vrueh RL, Van Weely S, Büller HA, Leufkens HGM. Predictors of orphan drug approval in the European Union. European Journal of Clinical Pharmacology. 2008;64(5): Hérail E. Dispositifs de régulation des médicaments en Europe et stratégies d'intervention des autorités réglementaires. Revue générale de droit médical. 2009;33: Hughes D. Value-Based Pricing: Incentive for Innovation or Zero Net Benefit? Pharmacoeconomics. 2011;29(9): Hughes DA. From NCE to NICE: the role of pharmacoeconomics. British Journal of Clinical Pharmacology. 2010;70(3): Hutton J, McGrath C, Frybourg JM, Tremblay M, Bramley-Harker E, Henshall C. Framework for describing and classifying decision-making systems using technology assessment to determine the reimbursement of health technologies (fourth hurdle systems). Int J Technol Assess Health Care. 2006;22(1): Hutton J, Trueman P, Henshall C. Coverage with Evidence Development: An examination of conceptual and policy issues. International Journal of Technology Assessment in Health Care. 2007;23(04): Ijzerman MJ, Steuten LMG. Early Assessment of Medical Technologies to Inform Product Development and Market Access: A Review of Methods and Applications. Applied health economics and health policy. 2011;9(5): Jack A. No cure, no cost. BMJ. 2007;335(7611): Jonsson B. Being NICE is not the problem! European Journal of Cancer. 2009;45(7): Jönsson B. Relative effectiveness and the European pharmaceutical market. Eur J Health Econ. 2011(12): Juillard-Condat B, Durand M-C, Taboulet F. SMR et ASMR: quelle utilité dans le contexte hospitalier? Journal d économie Médicale 2008;5: Kaltenthaler E, Boland A, Carroll C, Dickson R, Fitzgerald P, Papaioannou D. Evidence Review Group approaches to the critical appraisal of manufacturer submissions for the NICE STA process: a mapping study and thematic analysis. Health Technol Assess. 2011;15(22): Kendall T, McGoey L, Jackson E. If NICE was in the USA. The Lancet. 2009;374(9686):

231 88. Khellaf M, Michel M, Quittet P, Viallard JF, Alexis M, Lefrere F, et al. Efficacité et tolérance du romiplostim (Nplate ) dans le purpura thrombopénique immunologique (PTI) : résultats d une cohorte française de 72 patients traités en autorisation temporaire d utilisation (ATU) nominative, actualisation des données à deux ans. La Revue de Médecine Interne. 2010;31, Supplement 3(0):S402-S Klein DB, Tabarrok A. Do Off-Label Drug Practices Argue Against FDA Efficacy Requirements? A Critical Analysis of Physicians' Argumentation for Initial Efficacy Requirements. American Journal of Economics and Sociology. 2008;67(5): Klein RM, Klein RB. Avastin versus Lucentis: ethical issues in treatment of agerelated macular degeneration. Retina (Philadelphia, Pa). 2007;27(9): Kmietowicz Z. Government s fund is improving access to drugs for patients with cancer. BMJ. 2011; Korres GM. Industrial and Innovation Policy in Europe: The Effects on Growth and Sustainability. Bulletin of Science, Technology & Society. 2007;27(2): Kristensen FB, Lampe K, Chase DL, Lee-Robin SH, Wild C, Moharra M, et al. Practical tools and methods for health technology assessment in Europe: Structures, methodologies, and tools developed by the European network for Health Technology Assessment, EUnetHTA. International Journal of Technology Assessment in Health Care. 2009;25(SupplementS2): Kristensen FB, Mäkelä M, Neikter SA, Rehnqvist N, Håheim LL, Mørland B, et al. European network for Health Technology Assessment, EUnetHTA: Planning, development, and implementation of a sustainable European network for Health Technology Assessment. International Journal of Technology Assessment in Health Care. 2009;25(SupplementS2): Lampe K, Mäkelä M, Garrido MV, Anttila H, Autti-Rämö I, Hicks NJ, et al. The HTA Core Model: A novel method for producing and reporting health technology assessments. International Journal of Technology Assessment in Health Care. 2009;25(SupplementS2): Laude A. L'encadrement juridique de l'innovation. Les Tribunes de la santé. 2004;2(1): Lelièvre N, Bruxelles J. Autorisation temporaire d utilisation nominative d un médicament et obligations du médecin prescripteur. Douleurs : Evaluation - Diagnostic - Traitement. 2007;8(3): Leopold C, Vogler S, Mantel-Teeuwisse AK, de Joncheere K, Leufkens HGM, Laing R. Differences in external price referencing in Europe A descriptive overview. Health Policy. 2012;104(1): Lexchin J. Coverage with evidence development for pharmaceuticals: a policy in evolution? International journal of health services: planning, administration, evaluation. 2011;41(2): Liberti L, Breckenridge A, Eichler HG, Peterson R, McAuslane N, Walker S. 231

232 Expediting patients' access to medicines by improving the predictability of drug development and the regulatory approval process. Clin Pharmacol Ther. 2010;87(1): Littlejohns P, Barnett D, Longson C. The cancer technology appraisal programme of the UK's National Institute for Clinical Excellence. The Lancet Oncology. 2003;4(4): Littlejohns P, Garner S, Doyle N, Macbeth F, Barnett D, Longson C. 10 years of NICE: still growing and still controversial. The Lancet Oncology. 2009;10(4): Littlejohns P, Kelly M. The changing face of NICE: the same but different. The Lancet. 2005;366(9488): Lybecker KM, Freeman RA. Funding pharmaceutical innovation through direct tax credits. Health Economics, Policy and Law. 2007;2(03): Malcomson JM. Hospital cost differences and payment by results. Health Economics, Policy and Law. 2007;2(04): Malik NN. Controlling the cost of innovative cancer therapeutics. Nat Rev Clin Oncol. 2009;6(9): Mariz S, Llinares J, Westermark K. EU regulations. BMJ. 2011;342: Marmor T. The unwritten rules of cross-national policy analysis. Health Economics, Policy and Law. 2012;7(Special Issue 01): Mason A, Street A, Miraldo M, Siciliani L. Should prospective payments be differentiated for public and private healthcare providers? Health Economics, Policy and Law. 2009;4(04): Maynard A, Bloor K. The future role of NICE. BMJ. 2010; Mayor S. Time to raise the bar for cancer drug approval? The Lancet Oncology. 2010;11(1): McGuire A, Raikou M, Kanavos P. Pricing pharmaceuticals: Value based pricing in what sense? Eurohealth. 2008;14(2): Menon D, McCabe CJ, Stafinski T, Edlin R. Principles of design of access with evidence development approaches: a consensus statement from the Banff Summit. Pharmacoeconomics. 2010;28(2): Messori A. MS risk sharing scheme. Outcome based schemes are more common than you think. Bmj. 2010;341:c Michael W. Patient Access to New Cancer Drugs in the United States and Australia. Value in Health. 2012;15(2): Milewa T. Health technology adoption and the politics of governance in the UK. Social Science & Medicine. 2006;63(12):

233 117. Mirelman A, Mentzakis E, Kinter E, Paolucci F, Fordham R, Ozawa S, et al. Decision-Making Criteria among National Policymakers in Five Countries: A Discrete Choice Experiment Eliciting Relative Preferences for Equity and Efficiency. Value in health. 2012;15(3): Miyamoto BE, Kakkis ED. The potential investment impact of improved access to accelerated approval on the development of treatments for low prevalence rare diseases. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2011;6(1): Moldrup C. No cure, no pay. BMJ. 2005;330(7502): Morris K. Michael Rawlins: doing the NICE thing. The Lancet. 2009;373(9672): Napier JC, Francis R, Wright G. Shared scheme for assessing drugs for multiple sclerosis: cost effective provision of effective treatments for multiple sclerosis. Bmj. 2003;326(7400): Nicholl DJ, Hilton-Jones D, Palace J, Winer J. Authors reply to BioMarin Europe. BMJ. 2011; Nisticò G. Orphan drugs assessment in the centralised procedure. Ann Ist Super Sanità. 2011;47(1): Oliver A. Inconsistent objectives reflections on some selective health care policy developments in Europe. Health Economics, Policy and Law. 2007;2(01): Payne K, Gurwitz D. Informing resource allocation decision making: economic evaluations of pharmacogenetic tests. Drug Development Research. 2010;71(8): Pearson SD, Rawlins MD. Quality, innovation, and value for money: NICE and the British National Health Service. Jama. 2005;294(20): Pickin M, Cooper CL, Chater T, O'Hagan A, Abrams KR, Cooper NJ, et al. The Multiple Sclerosis Risk Sharing Scheme Monitoring Study early results and lessons for the future. BMC Neurol. 2009;9: Pignatti F, Luria X, Abadie E, Eichler HG. Regulators, payers, and prescribers: can we fill the gaps? Lancet Oncol. 2011;12(10): Poole C, Agrawal S, Currie CJ. Let cost effectiveness models be open to scrutiny. BMJ. 2007;335(7623): Pouyanne P, Haramburu F, Imbs J, Bégaud B. Admissions to hospital caused by adverse drug reactions: cross sectional incidence study. BMJ. 2000;320: Quentin W, Scheller-Kreinsen D, Geissler A, Busse R, et al. Appendectomy and diagnosis-related groups (DRGs): patient classification and hospital reimbursement in 11 European countries. Langenbeck's Archives of Surgery. 2012;397(2): Rafael BV. Legal regulation on orphan drugs ten years after the Communitarian regulations were passed. Pharmaceuticals Policy and Law. 2010(12):

234 133. Raine J, Wise L, Blackburn S, Eichler HG, Breckenridge A. European perspective on risk management and drug safety. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(5): Rawlins M. Reflections: NICE, Health Economics, and Outcomes Research. Value in health. 2012;15(3): Rawlins M, Dillon A. Cost-effectiveness considerations at NICE. The Lancet. 2008;372(9646): Rawlins MD. The decade of NICE. The Lancet. 2009;374(9686): Renaudin N. Le Comité économique des produits de santé: dix ans après. Revue de droit sanitaire et social. 2011(3): Roos JCP, Hyry HI, Cox TM. Orphan drug pricing may warrant a competition law investigation. BMJ. 2010;341: Rosten C, Chase DL, Hicks NJ, Milne R. Enhancing understanding: The development of a glossary of health technology assessment adaptation terms. International Journal of Technology Assessment in Health Care. 2009;25(SupplementS2): Sainsbury R. NICE: does guidance set the standard for good health care? The Lancet Oncology. 2009;10(4): Schlander M. The use of cost-effectiveness by the National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE): no(t yet an) exemplar of a deliberative process. J Med Ethics. 2008;34(7): Schlander M. Has NICE got it right? An international perspective considering the case of Technology Appraisal No. 98 by the National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Curr Med Res Opin. 2008;24(4): Schmucker C, Antes G, Lelgemann M. Position Paper: The Need for Head-to-Head Studies Comparing Avastin versus Lucentis. Survey of Ophthalmology. 2009;54(6): Sculpher M. Single technology appraisal at the UK National Institute for Health and clinical excellence: a source of evidence and analysis for decision making internationally. Pharmacoeconomics. 2010;28(5): Sermet C. La prise en compte de l'innovation thérapeutique dans les politiques de prix et de remboursement des médicaments. Une approche internationale. 2007;3-4(3-4): Shah KK. Severity of illness and priority setting in healthcare: A review of the literature. Health Policy. 2009(93): Sikora K. Was the NHS cancer plan worth the effort? The Lancet Oncology. 2009;10(4): Sikora K, James N. Top-up Payments in Cancer Care. Clinical Oncology. 2009;21(1):

235 150. Simoens S. Health economics of market access for biopharmaceuticals and biosimilars. Journal of Medical Economics Simoens S. How to assess the value of medicines? Frontiers in pharmacology Simoens S, Dooms M. How much is the life of a cancer patient worth? A pharmacoeconomic perspective. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2011;36: Singer DRJ, Marsh A. Challenges and solutions for personalizing medicines. Health Policy and Technology. 2012;1(1): Siva N. The drug price is right or is it? The Lancet. 2009;373(9672): Stafinski T, McCabe CJ, Menon D. Funding the unfundable: mechanisms for managing uncertainty in decisions on the introduction of new and innovative technologies into healthcare systems. Pharmacoeconomics. 2010;28(2): Stafinski T, Menon D, Davis C, McCabe C. Role of centralized review processes for making reimbursement decisions on new health technologies in Europe. ClinicoEconomics and outcomes research : CEOR. 2011;3: Stafinski T, Menon D, McCabe C, Philippon DJ. To Fund or Not to Fund: Development of a Decision-Making Framework for the Coverage of New Health Technologies. Pharmacoeconomics. 2011;29(9): Steinbrook R. Saying no isn't NICE the travails of Britain's National Institute for Health and Clinical Excellence. N Engl J Med. 2008;359(19): Street A, Maynard A. Activity based financing in England: the need for continual refinement of payment by results. Health Economics, Policy and Law. 2007;2(04): Sudlow CL, Counsell CE. Problems with UK government's risk sharing scheme for assessing drugs for multiple sclerosis. Bmj. 2003;326(7385): Sullivan R, Peppercorn J, Sikora K, Zalcberg J, Meropol NJ, Amir E, et al. Delivering affordable cancer care in high-income countries. The Lancet Oncology. 2011;12(10): Summerhayes M, Catchpole P. Has NICE been nice to cancer? European Journal of Cancer. 2006;42(17): Temri L, Kreimer P. Développement des connaissances, besoins sociaux et innovation : un chemin difficile. La maladie de Chagas en Amérique Latine. 2007;25(1): Tolley K. Pharmaceutical market access and the challenges of health technology assessment in the United Kingdom. Drug Development Research. 2010;71(8): Van Duppen D, Avonts M. The cost of the newest cancer drugs. The Lancet. 2007;370(9584):

236 166. Van Dyck W, Gassull D, Vértes G, Jain P, Palaniappan M, Schulthess D, et al. Unlocking the value of personalised healthcare in Europe breast cancer stratification. Health Policy and Technology. 2012;1(2): Van Ginneken E, Busse R. The future of pharmaceutical policy in the European Union until 2025: results of a Delphi survey. Journal of Pharmaceutical Health Services Research. 2010;1(2): Walker S, Palmer S, Sculpher M. The role of NICE technology appraisal in NHS rationing. British Medical Bulletin. 2007(81 and 82): Wild C. Ethics of resource allocation: instruments for rational decision making in support of a sustainable health care. Poiesis & Praxis: International Journal of Technology Assessment and Ethics of Science. 2005;3(4): Williams I, McIver S, Moore D, Bryan S. The use of economic evaluations in NHS decision-making: a review and empirical investigation. Health Technol Assess. 2008;12(7):iii, ix-x, Williamson Steve. Patient access schemes for high-cost cancer medicines. The Lancet Oncology. 2010;11(2): Wilson A, Cohen J. Patient Access to New Cancer Drugs in the United States and Australia. Value in Health. 2011(14): Wong D, Kyle G. Some ethical considerations for the "off-label" use of drugs such as Avastin. The British journal of ophthalmology. 2006;90(10): Rapports 1. Afssaps. Rapport annuel Barral P-E. 35 ans de résultats de la recherche pharmaceutiquedans le monde ( ). LIR Claxton K, Palmer S, Longworth L, Bojke L, Griffin S, McKenna C, et al. Uncertainty, evidence and irrecoverable costs: Informing approval, pricing and research decisions for health technologies. The Universitu of York - Centre for health Economics Commission Européenne. Rapport d'enquête sur le secteur pharmaceutique EMA. Annual report Fonds Maladies Rares et Médicaments Orphelins. Recommandations et propositions de mesures en vue d un Plan belge pour les Maladies Rares Garau M, Shah K, Towse A, Wang Q, Drummond M, Mason A. Assessment and appraisal of oncology medicines: does NICE s approach include all relevant elements? What can be learnt from international HTA experiences? Pharmaceutical Oncology Initiative (POI), Office of Health Economics

237 8. HAS. Les études post-inscription sur les technologies de santé (médicaments, dispositifs médicaux et actes) Ministère de la Santé et des Sports. Rapport 2009 au Parlement sur la tarification à l'activité (T2A). 10. Paris V, Devaux M, Wei L. Health systems institutional characteristics: a survey of 29 OECD countries. OECD PwC, European Hospital and Healthcare Federation (HOPE). Personalised Medicine in European Hospitals Shah KK, Cookson R, Culyer AJ, Littlejohns P. NICE s Social Value Judgements about Equity in Health and Health Care. Centre for Health Economics University of York Autres sources 1. Capri S, Levaggi R. Shifting the risk in pricing and reimbursement schemes? A model of risk-sharing agreements for innovative drugs Department of Health. Innovation Pass Update EMA. European Medicines Agency pre-authorisation procedural advice for users of the centralised procedure Juillard-Condat B. Régulation des dépenses pharmaceutiques hospitalières. Université Toulouse III Paul Sabatier;

238 Articles Liste des publications et communications en rapport avec le sujet de thèse Gridchyna I, Aulois-Griot M, Maurain C, Bégaud B. How innovative are pharmaceutical innovations? The case of medicines financed through add-on payments outside of the French DRG-based hospital payment system. Health Policy. 2012;104(1): Aulois-Griot M, Baumevieille M, Gridchyna I, Pulon C. Le marché des médicaments à l hôpital : entre évaluation et régulation. La Revue Générale de Droit Médical ;(42): Gridchyna I, Aulois-Griot M. La rétrocession de médicaments par les hôpitaux : quels bénéfices pour les acteurs? Médecine & Droit. 2011;2011(110): Gridchyna I, Baumevieille M, Aulois-Griot M, Bégaud B. Les médicaments d'exception : spécificité et rôle dans le cadre du bon usage des médicaments. Revue d'épidémiologie et de Santé Publique ; article accepté sous réserve de modification. Communications orales Aulois-Griot M, Gridchyna I, Baumevieille M, Pulon C, Maurain C. La problématique des prescriptions «Hors-AMM» en droit communautaire et français. XXIIIème congrès de l Association latine pour l Analyse des Systèmes de santé (ALASS), Lisbonne 9-11 septembre Gridchyna I, Aulois-Griot M. La recherche d une définition du médicament innovant dans le cadre juridique européen. Cycle de conférences «Droit et science de la vie», Université de Sherbrooke, 11 janvier Gridchyna I, Aulois-Griot M, Baumevieille M, Maurain C. L intérêt de santé publique : critère d innovation pharmaceutique? XXème congrès de l Association latine pour l Analyse des Systèmes de santé (ALASS), Luxembourg septembre Gridchyna I, Aulois-Griot M, Maurain C. Les médicaments innovants à l hôpital : la recherche de critères de sélection. XXème congrès de l Association latine pour l Analyse des Systèmes de santé (ALASS), Luxembourg septembre Communications par affiches Gridchyna I, Aulois-Griot, M. Les prescription hors AMM : évolution du cadre juridique français Journée de l École Doctorale SP2, Bordeaux, juin Gridchyna I, Aulois-Griot M, Pulon C, Maurain C, Bégaud B. Characteristics of high-cost ambulatory drugs in French health care system 14 ème congres européen d ISPOR (International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research), Madrid, 5-8 novembre

239 Gridchyna I, Aulois-Griot M, Maurain C, Bégaud B. Impact of the hospital funding system on the range of expensive drugs available in French and English hospitals 13 ème congres européen d ISPOR (International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research), Prague, 6-9 novembre Gridchyna I, Aulois-Griot M, Maurain C. Innovative medicines in the hospital: research of the regulative system 5ème Congrès de physiologie, pharmacologie et thérapeutique, Bordeaux, mars

240 Annexes 240

241 Annexe I 241

242 Elsevier Editorial System(tm) for Revue d'epidémiologie et de Santé Publique Manuscript Draft Manuscript Number: Title: Les médicaments d'exception : spécificité et rôle dans le cadre du bon usage des médicaments / Exception drugs status: specific characteristics and the role in the proper use of drugs Article Type: Article original / Original article Section/Category: RESP Keywords: Keywords: Proper use of drugs; Reimbursed drugs; Exception drugs; Pharmaceutical expenditure. Mots clés : Bon usage des médicaments; Médicaments remboursable; Médicaments d'exception; Dépenses pharmaceutiques Corresponding Author: Mrs Inna Gridchyna, PharmD Corresponding Author's Institution: Univ. Bordeaux First Author: Inna Gridchyna, PharmD Order of Authors: Inna Gridchyna, PharmD; Marie Baumevieille, PharmD, PhD; Marine Aulois-Griot, PharmD, PhD; Bernard Bégaud, MD, PhD Abstract: Abstract Background. - In 1994, in the French health care system, a supplement status for ambulatory reimbursement drugs, called exception drugs, was established. This status enables to reimburse only specified indications of particularly costly drugs. This study aims to identify the specific characteristics of drugs with the exception status, and to understand the role of this status in proper use of drugs. Methods. - Drugs included in the study were analysed according to three types of data: administrative, clinical and economic. Results. - Most of the drugs were subject of restrictions for prescription. The indications of 5 drugs were limited compared to those mentioned on the marketing authorisation. The majority of drugs was supported at 100% by sickness insurance. The exception drugs were indicated for the treatment of 15 diseases. The top 10 of the drugs concentrated 80% of exception drugs expenditure. Conclusion. - According to the characteristics included in the study, the exception drugs were not specific. This special status was established as a measure to ensure economic efficiency and currently its role in proper use of drugs is questionable. Résumé Position du problème. - En 1994,en France, a été instauré un statut particulier nommé médicaments d'exception. Ce statut permet le remboursement des indications précises de médicaments coûteux. Cette étude vise à identifier la spécificité des médicaments ayant le statut de médicament d'exception, et de comprendre son rôle dans le cadre du bon usage des médicaments. Méthodes. - Dans l'étude, les médicaments d'exception étaient analysés selon trois types de données : administratives, sanitaires et économiques. Résultats. - La majorité des médicaments d'exception étaient également soumis à prescription restreinte. Les indications prises en charge de 5 médicaments étaient restreintes par rapport à celles de l'amm. La majorité des médicaments étaient pris en charge à 100% par l'assurance maladie. Les 242

243 médicaments d'exception étaient indiqués dans le traitement de 15 maladies. Les 10 premiers médicaments d'exception concentraient 80% des dépenses. Conclusion. - À l'égard des caractéristiques inclues dans l'étude les médicaments d'exception ne possèdent aucune spécificité. Ce statut particulier étant créé comme mesure à visée économique, actuellement, a une efficacité discutable, dans le cadre du bon usage des médicaments. 243

244 1) Titre/Auteur/Coordonnées Les médicaments d exception : spécificité et rôle dans le cadre du bon usage des médicaments Exception drugs status: specific characteristics and the role in the proper use of drugs I Gridchyna 1,2,*, M Baumevieille 1,2, M Aulois-Griot 1,2, B Bégaud 1,2,3 1 Univ. Bordeaux, U657 2 INSERM, U657 3 CHU de Bordeaux, centre de pharmacovigilance * Auteur correspondant : I Gridchyna, INSERM, U657, F Bordeaux, France Tel. : ; Fax : Adresse inna.gridchyna@etud.u-bordeaux2.fr (I. Gridchyna) Les médicaments d exception : spécificité et rôle dans le cadre du bon usage des médicaments 244

245 *2) Manuscrit Abstract Background. In 1994, in the French health care system, a supplement status for ambulatory reimbursement drugs, called exception drugs, was established. This status enables to reimburse only specified indications of particularly costly drugs. This study aims to identify the specific characteristics of drugs with the exception status, and to understand the role of this status in proper use of drugs. Methods. Drugs included in the study were analysed according to three types of data: administrative, clinical and economic. Results. Most of the drugs were subject of restrictions for prescription. The indications of 5 drugs were limited compared to those mentioned on the marketing authorisation. The majority of drugs was supported at 100% by sickness insurance. The exception drugs were indicated for the treatment of 15 diseases. The top 10 of the drugs concentrated 80% of exception drugs expenditure. Conclusion. According to the characteristics included in the study, the exception drugs were not specific. This special status was established as a measure to ensure economic efficiency and currently its role in proper use of drugs is questionable. Keywords: Proper use of drugs, Reimbursed drugs, Exception drugs, Pharmaceutical expenditure Résumé Position du problème. En 1994,en France, a été instauré un statut particulier nommé médicaments d'exception. Ce statut permet le remboursement des indications précises de médicaments coûteux. Cette étude vise à identifier la spécificité des médicaments ayant le statut de médicament d exception, et de comprendre son rôle dans le cadre du bon usage des médicaments

246 Méthodes. Dans l étude, les médicaments d exception étaient analysés selon trois types de données : administratives, sanitaires et économiques. Résultats. La majorité des médicaments d exception étaient également soumis à prescription restreinte. Les indications prises en charge de 5 médicaments étaient restreintes par rapport à celles de l AMM. La majorité des médicaments étaient pris en charge à 100% par l assurance maladie. Les médicaments d exception étaient indiqués dans le traitement de 15 maladies. Les 10 premiers médicaments d exception concentraient 80% des dépenses. Conclusion. À l égard des caractéristiques inclues dans l étude les médicaments d exception ne possèdent aucune spécificité. Ce statut particulier étant créé comme mesure à visée économique, actuellement, a une efficacité discutable, dans le cadre du bon usage des médicaments. Mots clés : Bon usage des médicaments, Médicaments remboursable, Médicaments d exception, Dépenses pharmaceutiques 2 246

247 Introduction Malgré la reconnaissance de sa place dans le progrès thérapeutique, le médicament reste un objet ambigu et contradictoire [1]. Il joue certes un rôle important dans l amélioration de la santé publique, mais, il est également à l origine de dépenses importantes. Eu égard à ces spécificités, l utilisation et la consommation de médicaments font, de longue date, l objet d une régulation. Si initialement cette régulation avait pour vocation plutôt des préoccupations de santé publique, dès la fin des années quatre-vingt des raisons économiques sont apparues pour devenir peu à peu prépondérantes de nos jours. Depuis, plusieurs mesures de régulation ont tenté d encadrer l utilisation des médicaments en raison de préoccupations de santé publique et de la progression des dépenses. Ainsi, certaines mesures de régulation des médicaments mises en place depuis les années quatrevingt-dix sont parfois ambiguës et posent la question de leur utilité actuelle. Parmi ces mesures figure le statut de médicament d exception. Cet article présente les résultats d une analyse effectuée sur cette catégorie de médicaments et vise à identifier la spécificité et le rôle de ce statut particulier dans le contexte actuel du bon usage des médicaments Historique de la mise en place du statut de médicament d exception Depuis les années 1970, les dépenses de santé évoluent constamment, et la part des médicaments y est croissante [2, 3] ce qui a incité la recherche de nouveaux outils de régulation [4]. Depuis la convention médicale de 1985 est apparue la notion de maîtrise médicalisée des dépenses de santé sous-tendue par le bon usage des soins [5], qui consistait à faire correspondre au mieux les actes médicaux et les prescriptions à l état de chaque malade. Dans les années 1990, cette notion se précise. Son intérêt majeur est de réduire les gaspillages et mésusages du médicament [6]. Ainsi, une dimension qualitative a été ajoutée à la régulation quantitative des dépenses de santé [7]. En instaurant des références médicales opposables (RMO), la loi du 4 janvier 1993 [8] fournit les premiers instruments 3 247

248 de «maîtrise médicalisée». Les RMO ont été rédigées en forme de «bornes à ne pas dépasser», par exemple, «il n y a lieu et il peut être dangereux, d associer deux AINS par voie générale» [9] ; elles avaient également pour but de repérer et limiter les prescriptions aberrantes [10]. Introduites dans les conventions médicales, les RMO, dès l origine, étaient accompagnées par des sanctions. Cependant, leur application, subordonnée à un seuil de non-respect n a donné lieu qu à un nombre très limité de sanctions [7]. La recherche d outils de maîtrise médicalisée a étendu la politique conventionnelle au domaine du médicament. À cet effet, un premier accord-cadre a été signé entre l État et l industrie pharmaceutique le 18 janvier Cet accord-cadre s inscrit dans la logique du bon usage des médicaments et de la maîtrise médicalisée. Il était prévu que le volume des ventes d un médicament remboursable obtenu dans des conditions non conformes aux recommandations de bon usage fasse l objet de sanctions sous forme de baisse de prix ou de déremboursement. L accord-cadre précise que le bon usage est défini notamment par l autorisation de mise sur le marché et également par les indications retenues lors de l inscription sur la liste des spécialités remboursables, ainsi que par les fiches de transparence et par les RMO. En parallèle de la mise en place de la politique conventionnelle dont l objectif est le bon usage des médicaments, la notion de médicaments à prescription restreinte fait l objet d une reconnaissance au plan juridique [11]. Restreindre la prescription contribue au bon usage des médicaments, en assurant, par exemple, qu elle est précédée par un diagnostic qui ne peut être réalisé qu en milieu hospitalier. Initialement, il était prévu trois catégories de restriction à la prescription : la prescription réservée à l usage hospitalier (RH), la prescription initiale hospitalière (PIH) et la prescription nécessitant une surveillance particulière (SP). En outre, la prescription de médicaments des catégories RH et PIH pouvait aussi être restreinte à certains services ou spécialistes. En 2004, cette catégorie de 4 248

249 médicaments dont la prescription est réservée à certains médecins spécialistes (PRS) a été explicitement prévue par décret [12], ainsi que la catégorie de médicaments à prescription hospitalière (PH). Cette classification d un médicament dans une catégorie ou dans une autre s effectue lors de l octroi de l autorisation de mise sur le marché (AMM) et répond à une problématique de santé publique Le statut de médicaments d exception Dans ce contexte, en 1990, apparaît pour la première fois la notion que l inscription sur la liste des médicaments remboursables peut «être assortie, pour certains médicaments particulièrement coûteux et d indications précises, d une clause prévoyant qu ils ne sont remboursés ou pris en charge qu après accord préalable du contrôle médical» [13]. Par la suite, dans la prolongation de cette logique, un décret de 1994 [14] instaure un nouveau statut de médicaments, nommé médicaments d exception, qui vise à éviter les dérapages de nature économique [15]. Le décret prévoyait l inscription de certains médicaments particulièrement coûteux et d indications précises sur la liste des médicaments remboursables, en soumettant leur prise en charge à l information du contrôle médical. L attribution du statut de médicament d exception se base sur l avis de la Commission de la transparence (CT), qui établit une fiche d information thérapeutique (FIT) annexée à l arrêté d inscription sur la liste des spécialités remboursables. Cette fiche rappelle les indications thérapeutiques, les conditions d utilisation du médicament concernant notamment la posologie et la durée du traitement et, le cas échéant, les restrictions apportées par l autorisation de mise sur le marché à la prescription et à la délivrance du médicament. La prescription d un médicament d exception doit être effectuée sur une ordonnance spécifique, dénommée ordonnance de médicaments d exception comportant quatre volets. Cette ordonnance atteste de l adéquation de la prescription aux indications thérapeutiques, aux posologies et durée de traitement indiquées dans la FIT. Cependant, 5 249

250 depuis 1999, seules les indications thérapeutiques retenues dans la FIT sont opposables. Lors de la vérification, le contrôle médical s appuie sur l information thérapeutique mentionnée dans la FIT. Eu égard à l évolution du contexte économique et réglementaire depuis l instauration du statut de médicament d exception, nous avons entrepris une étude portant sur les caractéristiques de ces médicaments afin de dégager leur spécificité et nous nous sommes interrogés sur l opportunité du maintien de ce statut à l heure actuelle

251 Méthodes 2.1. Recueil de données Les médicaments bénéficiant du statut de médicament d exception sont disponibles sur le site Meddispar qui est géré par l Ordre des pharmaciens [16]. Les médicaments ayant le statut de médicament d exception en vigueur à la date du 20 avril 2011 ont été inclus dans l étude. Dans l analyse, la notion de médicament correspond au produit en nom de marque, sans distinction de présentations et de doses. Par exemple, nous avons considéré Aranesp (Darbépoétine alfa) comme un médicament d exception, bien qu il ait 29 présentations différentes. Comme l analyse porte sur plusieurs indicateurs inhérents au médicament en nom de marque, elle n était pas possible en dénomination commune internationale (DCI). Pour chaque médicament, nous avons recueilli les données suivantes : le nom de spécialité, le nombre de présentations, la DCI, les indications ouvrant droit à la prise en charge et, le cas échéant, les catégories de restriction à la prescription : réservé à l'usage hospitalier (RH), à prescription hospitalière (PH), à prescription initiale hospitalière (PIH), à prescription réservée à certains médecins spécialistes (PRS), nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement (SP). La date d attribution du statut de médicament d exception a été également prise sur le site Meddispar, et ensuite, elle a été vérifiée dans les arrêtés publiés et disponibles via Legifrance [17]. Nous avons utilisé la base de données sur les médicaments Thesorimed [18], pour recueillir le taux de remboursement, le code ATC, le statut du médicament (en sus, anciennement rétrocédable). Afin d identifier les médicaments génériques, nous avons utilisé le répertoire des médicaments génériques disponible sur le site de l Afssaps [19]. Les données concernant le niveau de service médical rendu (SMR) et de l amélioration du service médical rendu (ASMR) ont été recueillies à partir des avis de la CT disponibles sur le site de la Haute Autorité de Santé (HAS) [20]. Sur la base Thériaque [21], ont été recueillies 7 251

252 les données relatives aux indications de l AMM, ainsi que le SMR et l ASMR pour les médicaments évalués avant octobre 2000, pour lesquels les avis de la CT n étaient pas disponibles sur le site de la HAS. Les montants remboursés relatifs à chaque médicament ont été recueillis à partir de la base de données MEDIC AM disponible sur le site internet de l assurance maladie ; elle fournit des informations détaillées sur les médicaments remboursés par le régime général [22]. Les données ont été analysées à l aide du logiciel MS Excel Analyse des données L analyse des critères SMR et ASMR a été effectuée en hypothèse maximale. En effet, les niveaux de SMR et d ASMR sont évalués par la CT pour chaque indication du médicament, donc certains produits peuvent avoir plusieurs niveaux. Pour l analyse, seul le niveau plus élevé d ASMR a été retenu, ainsi que le SMR correspondant. Les médicaments ont été classés selon leur niveau de SMR (important, modéré, faible) et d ASMR (de I à V). Nous avons comparé les indications de l AMM des médicaments avec les indications ouvrant le droit à la prise en charge. Ainsi, nous avons considéré que si les indications prises en charge sont plus restreintes que celles de l AMM, le médicament est «d indication précise». Par exemple, Caverject (Alprostadil) est indiqué dans le traitement symptomatique de la dysérection, mais il n est pris en charge que dans les troubles de l érection liés de manière causale à une atteinte organique médicale ou chirurgicale. En ce qui concerne le caractère coûteux du médicament, son appréciation soulève des difficultés. En tenant compte d une décision du Conseil d État [23], l appréciation du coût des médicaments d exception doit prendre en considération non seulement le prix unitaire ou le coût du traitement journalier mais aussi l ensemble des conditions 8 252

253 d administration de ce médicament, en particulier la durée du traitement et la nécessité de l associer à d autres médicaments. Cependant, l arrêté d inscription, ainsi que d autres sources disponibles ne mentionnent pas cette information. En conséquence, dans l étude, nous avons utilisé les montant annuels remboursés de chaque médicament afin d apprécier le coût de ce médicament pour l assurance maladie. Dans cette perspective, ont été calculées pour l année 2009 : la part des dépenses annuelles des médicaments d exception dans les dépenses totales de médicaments remboursables et la part des dépenses de chaque médicament d exception dans les dépenses totales de médicaments remboursables, ainsi que la part des dépenses de chaque médicament d exception dans les dépenses totales de médicaments d exception

254 Résultats 3.1. Analyse globale des médicaments d exception Le statut de médicament d exception a été attribué à 56 médicaments, ce qui correspondait à 30 DCI. Parmi ces médicaments, il y avait 12 génériques et 3 biosimilaires. Les classes ATC de niveau II les plus représentées étaient : A04 (Antiémétiques et antinauséeux), H01 (Hormones hypophysaires, hypothalamiques et analogues), B03 (Préparations antianémiques), L03 (Immunostimulants) et L04 (Immunosuppresseurs). Les 12 génériques appartenaient à la classe A04 (Antiémétiques et antinauséeux) ; 2 biosimilaires étaient de classe B03 (Préparations antianémiques) et 1 de classe H01 (Hormones hypophysaires, hypothalamiques et analogues) Analyse des dépenses de médicaments d exception En 2009, les médicaments d exception représentaient 7,73% des dépenses de médicaments remboursables. Pour 4 médicaments d exception la part dans les dépenses de médicaments remboursables tendait vers 1% chacun, tandis que pour 44 médicaments ce montant était inférieur ou égale à 0,1%. Les 10 premiers médicaments d exception concentraient environ 80% des remboursements des médicaments d exception (Tableau 1) Analyse des données administratives Seul 1 médicament d exception avait le statut de médicament orphelin ; et 4 avaient bénéficié précédemment d une ATU (Autorisation temporaire d utilisation). Parmi les médicaments d exception, 10 avaient également le statut de médicament «en sus» et 3 avaient anciennement été rétrocédés. En ce qui concerne leurs conditions de prescription, 33 médicaments d exception étaient soumis à prescription restreinte (Tableau 2). Par ailleurs, suite au décret de 2004 et à l instauration de deux nouvelles catégories de restriction à la prescription (PH et PRS), 27 médicaments ont été classés dans ces nouvelles catégories de prescription

255 En ce qui concerne les critères d évaluation des médicaments, tels que le SMR et l ASMR, la majorité des médicaments d exception (51) ont eu un SMR important, 4 médicaments SMR modéré et 1 SMR faible. Le niveau d ASMR de I à III a été attribué à 24 médicaments. La majorité des médicaments d exception (42) avait un ticket modérateur, ce qui implique qu une partie de la dépense est supportée par le patient Analyse des indications des médicaments d exception Seuls 5 médicaments d exception présentaient une restriction des indications pour le remboursement par rapport aux indications mentionnées dans l AMM. Si on considère l ensemble des médicaments d exception, ils couvraient 15 groupes d indications. Par ailleurs, 48 médicaments étaient indiqués dans 7 états pathologiques : nausées et vomissements (16), hypopituitarisme, syndrome de Turner (11), anémies (7), sclérose en plaques (4), polyarthrite rhumatoïde (4), dysfonctionnement érectile (3), rétinopathies et dégénérescence maculaire (3)

256 Discussion Les médicaments d exception occupent une place importante dans les dépenses de l assurance maladie. Cependant, à 80% ces dépenses sont engagées par 10 médicaments. La majorité des médicaments d exception n engage pas de dépenses élevées pour l assurance maladie. En ce qui concerne les dépenses des médicaments d exception, elles ont évolué ces dernières années, tout comme les dépenses globales des médicaments remboursables ont progressé [24]. Les 8 classes ATC de niveau II des médicaments d exception sont également les classes les plus vendues (en valeur) en officine, en Par ailleurs, le taux de croissance de la classe L04 dépasse 10% ; ce sont Enbrel (etanercept) et Humira (adalimumab) qui ont le plus contribué à cette croissance [25]. Les 7 médicaments d exception les plus remboursés, en 2009, figurent également parmi les 50 premiers médicaments les plus vendus (en valeur) en officine. Parmi ces 7 médicaments, 5 sont également considérés comme médicaments coûteux et innovants dans le cadre du financement des médicaments à l hôpital. Toutefois, on peut se demander si seules les indications économiques motivent l attribution du statut de médicament d exception. Malgré le fait que la majorité des médicaments d exception avaient un ticket modérateur, 35 médicaments pouvaient être remboursés à 100%, car ils étaient indiqués dans le traitement d une affection de longue durée (ALD) [26]. Il s ensuit, qu en réalité, seulement 7 médicaments d exception avaient un ticket modérateur. Dans la plus part des cas, les médicaments étaient pris en charge par l assurance maladie globalement. Les dépenses des ALD concentraient près de 65% des remboursements de régime général de l assurance maladie. La moitié de ces dépenses en ville sont consacrées aux médicaments [27]. Le texte prévoit que le statut de médicament d exception est réservé aux médicaments particulièrement coûteux et d indications précises. Si l indication précise est considérée comme celle prise en charge par l assurance maladie, ce qui implique une restriction des

257 indications par rapport à celles autorisées par l AMM, une minorité de médicaments d exception avaient des indications précises. En outre, à 85 % les médicaments d exception sont réservés à 7 groupes d indications, par conséquent ce sont des médicaments qui visent un groupe limité de maladies. La CT a attribué un SMR faible à un seul médicament d exception, Andractim (androstanolone). Les données de la littérature montrent que l attribution du statut de médicament d exception à ce médicament était un compromis entre le laboratoire et les autorités. Suite à la réévaluation du SMR et à la baisse consécutive du taux de remboursement d Andractim, la firme souhaitait donner à cette spécialité le statut de médicament non remboursable afin de pouvoir en augmenter le prix. Cependant, les autorités s y sont opposées, et le remboursement a été maintenu avec un prix élevé mais un statut de médicament d exception [28]. Dans ce cas, le statut de médicament d exception a été accordé afin d éviter l augmentation des dépenses. Parmi les médicaments d exception, il y a un médicament orphelin, Increlex (mécasermine). Comme pour tous les médicaments orphelins, la prescription d'increlex doit être effectuée sous l'autorité d un centre de référence national. Cependant, la prescription de ce médicament est renforcée par les règles de prescription des médicaments d exception, ce qui implique une double régulation. Ce médicament est indiqué dans le traitement à long terme des retards de croissance chez l enfant et l adolescent présentant un déficit primaire sévère en IGF-1 (IGFD primaire). La spécialité avait une AMM sous circonstances exceptionnelles, ce qui signifie que les données complètes concernant le médicament n ont pas pu être obtenues et que l Agence européenne des médicaments examine tous les ans les nouvelles données cliniques. Ce médicament peut être à l origine d effets indésirables graves, dont des cancers [29], donc, il n est pas étonnant qu il fasse l objet d un plan de gestion de risque. La CT n ayant pas précisé la raison pour laquelle

258 Increlex relève du statut de médicament d exception [30], nous pouvons penser que ce sont a priori des préoccupations d ordre sanitaire qui ont conduit à l attribution de ce statut. Dans la même logique, plus de la moitié des médicaments d exception était soumis à prescription restreinte. De ce point de vue, l attribution du statut de médicaments d exception pouvait avoir pour objectif la poursuite de préoccupations de santé publique. En effet, pour cette catégorie de médicaments l inscription sur la liste des médicaments remboursables est accompagnée de la FIT qui rappelle leurs modalités d utilisation. Ceci peut être confirmé par l exemple de Modiodal (modafinil), stimulant indiqué dans les hypersomnies idiopathiques et la narcolepsie, qui est susceptible d être utilisé par des personnes souhaitant augmenter leurs performances en réduisant leur temps de sommeil. Dans la FIT, la CT note qu il existe un risque potentiel de mésusage du modafinil, ce qui pourrait constituer un problème de santé publique préoccupant [31]. En effet, le statut de médicament d exception subordonne le remboursement du produit à une information préalable du contrôle médical. Ce dispositif contraignant favorise un contrôle plus strict du remboursement et indirectement le bon usage du médicament. Cependant, le contrôle n est pas systématique ; il s effectue a posteriori [6], dès lors, on peut s interroger sur l efficacité du statut de médicaments d exception comme outil qui garantit le bon usage des médicaments [32]. Cette préoccupation sanitaire est également reflétée dans la procédure d attribution du statut de médicament d exception. Suite à l évaluation du médicament, la CT rend un avis scientifique sur l inscription du médicament sur la liste des médicaments remboursables. Il est prévu que, dans son avis, la commission préconise l attribution du statut de médicaments d exception. Or son évaluation repose sur des critères sanitaires et est dépourvue de considération économique [33], il s ensuit que les préoccupations sanitaires sont à l origine de l attribution de statut de médicament d exception

259 Sur le plan réglementaire, préoccupations sanitaires et préoccupations économiques liées à un médicament sont régies par deux textes différents, l un relatif à la prescription restreinte des médicaments, l autre régissant les médicaments d exception. On observe une volonté de distinguer les problématiques sanitaires et économiques. Cependant, comme le montre l analyse des médicaments d exception, ces deux notions s entrelacent et ne peuvent pas être régis distinctement. La catégorie de médicament d exception a été créée pour prévenir les dérives de prescriptions, assurer le bon usage du médicament et ainsi pour éviter des dépenses injustifiées. Au moment de sa création, il existait très peu d outils appelés à garantir le bon usage des médicaments ; ainsi la présence de la catégorie de médicaments d exception pouvait être pertinente. Cependant, au cours du temps, des outils destinés à assurer le bon usage des médicaments se sont développés. Malgré leur parcours épineux [34] les RMO ont continué à se confirmer et la loi du 13 août 2004 leur a donné un nouveau fondement juridique, en indiquant que les conventions médicales peuvent mettre à la charge du médecin une contribution en cas de non-respect des RMO [35]. En outre, en 2000 [36], les contrats de bon usage des soins (ACBUS) et les contrats de bonne pratique ont été instaurés. Les ACBUS permettaient aux professionnels de s engager sur un objectif de dépenses, par exemple un poste particulier de prescription, et ensuite de percevoir une partie des économies issues de la bonne tenue de l objectif [35]. Ainsi, en 2006, un ACBUS relatif à l utilisation des antiagrégants plaquettaires était signé avec comme objectif de respecter les recommandations internationales relatives à l utilisation de l aspirine à cet effet. Dans le cadre du contrat de bonne pratique, parmi les engagements qui peuvent être pris figure le suivi des pratiques de prescriptions. Depuis 2009, cet éventail de dispositifs contractuels appelés à améliorer le bon usage, voire la bonne prescription de médicaments s est enrichi par un nouveau type de contrat nommé contrat

260 d amélioration des pratiques individuelles (CAPI). Parmi les objectifs visés par ce type de contrat se trouvent le soutien d actions de santé publique ou la réduction des écarts entre les pratiques et les recommandations ou encore la réduction des dépenses de santé. Certains objectifs des CAPI portent sur les soins, par exemple, augmenter la participation au dépistage organisé des cancers du sein ; tandis que d autres visent l optimisation de prescriptions et poursuivent les fins économiques, en incitant la prescription des génériques. Le volet du bon usage des médicaments dans la politique conventionnelle avec l industrie pharmaceutique s est aussi confirmé. Ainsi, le dernier Accord-cadre [37] prévoit expressément que les entreprises du médicament s engagent à poursuivre activement, en liaison avec les organismes de sécurité sociale, les actions engagées sur le bon usage des médicaments. En outre, la détermination du prix tient compte de cet élément. Les volumes de vente obtenus dans des conditions non conformes aux recommandations de bon usage font l objet de sanctions [38]. En somme, à l égard des caractéristiques inclues dans cette étude, les médicaments d exception ne possèdent aucune spécificité. Dans la majorité des cas ils ne sont pas d indications précises et n engagent pas de dépenses élevées pour l assurance maladie. Si initialement, la mise en place de ce statut particulier visait des objectifs économiques, on constate qu il est de plus en plus utilisé afin de répondre également à des préoccupations sanitaires. Cependant, n étant pas créé à cette fin, son efficacité dans ce cadre est discutable, surtout eu égard aux autres outils développés ces dernières décennies

261 Conflit d intérêt Aucun

262 Références [1] Benamouzig D, Paris V. Régulation, évaluation et vie sociale des médicaments. Revue française des affaires sociales 2007;3-4:7-23. [2] Fenina A. Cinquante-cinq années de dépenses de santé. Une rétropolation de 1950 à 2005: DREES; [3] OCDE. Base de données de l'ocde sur la santé 2011; [4] Brocas A-M. Pour une régulation du système de santé. Droit social 1995;6: [5] Arrêté du 4 juillet 1985 portant approbation de la convention nationale des médecins. JORF du 5 juillet [6] Buisson J-P, Giorgi D. La politique du médicament, Paris: Montchrestien, [7] Dupeyroux J-J, Ruellan R, Lafore R, Borgetto M. Droit de la sécurité sociale. 14 ed. Paris: Dalloz, [8] Loi n 93-8 du 4 janvier 1993 relative aux relations entre les professions de santé et l'assurance maladie. JORF du 5 janvier [9] Références médicales conventionnelles La Revue Prescrire 1994;14: [10] RMO: entre Ubu et Kafka. La Revue Prescrire 1999;19: [11] Décret n du 2 décembre 1994 relatif aux conditions de prescription et de délivrance des médicaments à usage humain et modifiant le code de la santé publique (deuxième partie : Décrets en Conseil d'état). JORF n 280 du 3 décembre [12] Décret n du 15 juin 2004 relatif aux catégories de médicaments à prescription restreinte et à la vente de médicaments au public par certains établissements de santé et modifiant le code de la santé publique et le code de la sécurité sociale (deuxième partie : Décrets en Conseil d'état). JORF n 138 du 16 juin

263 [13] Décret n du 21 novembre 1990 modifiant les articles R , R et R du code de la sécurité sociale (deuxième partie: Décrets en Conseil d État) et relatif aux spécialités remboursables. JORF n 271 du 22 novembre [14] Décret n du 2 décembre 1994 relatif aux spécialités remboursables et modifiant le code de la sécurité sociale (deuxième partie : Décrets en Conseil d État). JORF n 280 du 3 décembre [15] Deux nouveaux concepts réglementaires: les médicaments "à prescription restreinte" et les médicaments "d'exception". La Revue Prescrire 1995;15:94-5. [16] Meddispar, consulté le 20 avril [17] Legifrance, consulté avril [18] Thésorimed, consulté avril [19] Afssaps, consulté avril [20] HAS, consulté mai [21] Thériaque, consulté avril [22] MEDIC'AM , consulté avril [23] Conseil d État, 1 octobre 2004, n , Laboratoire GLAXOSMITHKLINE, 1&fond=DCE&Page=1&querytype=advanced&NbEltPerPages=4&Pluriels=True&dec_id _t=259780, consulté 12 octobre [24] Lancry P-J. Médicament et régulation en France. Revue française des affaires sociales 2007;3-4:

264 [25] Afssaps. Les ventes de médicaments aux officines et aux hôpitaux en France. Chiffres-clés 2009; [26] Décret n du 19 janvier 2011 portant actualisation de la liste et des critères médicaux utilisés pour la définition des affections ouvrant droit à la suppression de la participation de l'assuré, A2E0BB3.tpdjo06v_2?cidTexte=JORFTEXT &dateTexte= , consulté le 8 octobre [27] Door J-P. Les affections de longue durée. Rapport d'information déposé en conclusion des travaux de la mission d'évaluation et de contrôle des lois de financement de la sécurité sociale sur les affections de longue durée n 1271; [28] Andractim : statut de médicament d'exception. La Revue Prescrire 2005;25:501. [29] Trop peu d'effets sur la croissance staturale. La Revue Prescrire 2008;28: [30] Commission de la transparence. Avis. Increlex. 2011, consulté le 20 novembre [31] Arrêté du 2 août 2006 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux, umtexte=19&pagedebut=13244&pagefin=13247, consulté le 10 octobre [32] Berland-Benhaïm C, Pélissier-Alicot A-L, Léonetti G. Non-respect des règles de dispensation des médicaments et responsabilité du pharmacien d'officine. Médecine & Droit 2011;109:

265 [33] Maurain C. Remboursement des spécialités pharmaceutiques par les institutions sociales. In: Belanger M, Maurain C, eds. Droit pharmaceutique. Paris: LexisNexis, 2010:19 p. [34] "Maîtrise médicalisée" des dépenses de santé: des mesures diverses depuis les années 1990 en France. La Revue Prescrire 2010;30: [35] Dupeyroux J-J, Borgetto M, Lafore R. Droit de la sécurité sociale. 16 ed. Paris: Dalloz, [36] Loi n du 29 décembre 1999 de financement de la sécurité sociale pour JORF n 302 du 30 décembre [37] Accord-cadre entre le comité économique des produits de santé et les entreprises du médicament. 2008:22 p. [38] Maurain C. Régime économique des spécialités pharmaceutiques. In: Belanger M, Maurain C, eds. Droit pharmaceutique. Paris: LexisNexis, 2010: 24 p

266 Tableau 1 Tableau 1. Les 10 médicaments d exception les plus remboursés, en 2009 Nom de médicaments Part dans le remboursement des médicaments d'exception Enbrel (etanercept) 14,33% Humira (adalimumab) 13,23% Lucentis (ranibizumab) 11,16% Aranesp (darbepoetine alfa) 10,36% Avonex (interferon bêta-1a) 6,81% Neorecormon (epoetine bêta) 6,63% Eprex (epoetine alfa) 5,73% Copaxone (glatiramere) 4,34% Rebif (interferon bêta-1a) 3,65% Genotonorm (somatropine) 3,51% Total 79,74% 266

267 Tableau 2 Tableau 2. Les catégories de restriction à la prescription des médicaments d exception Catégorie de restriction Nombre de médicaments PH, PRS 1 PH, PRS, SP 1 PIH 6 PIH, PRS 16 PRS 2 PRS, SP 7 Total

268 Annexe II 268

269 The impact of the hospital funding system on the range of expensive drugs available in French and English hospitals Gridchyna I, Aulois-Griot M, Maurain C, Bégaud B INSERM U657, Université Victor Segalen Bordeaux 2, Bordeaux, F-33076, France Unité 657 Context Hospitals in French health system and in NHS England are financed according to the casemixbased payment system, named T2A (Tarification à l activité) and PbR (Payment by Results) respectively. Some drugs are excluded from the scope of these payment systems Objective To determine whether there is a difference in the range of drugs financed out of the scope of PbR and T2A Data Sources In this study were included drugs registered: on the list en sus in the French system [website of the national health insurance system, ] on the high cost drugs list (HCD) and oncology regimens list that in the NHS England [website of the NHS, The ATC/DDD Index 2010 was used for drug codes [website WHO www. whocc.no/atc_ddd_index] Methods Analysis was performed using the International Nonproprietary Name (INN) We determined the number and overlap of entities excluded from the casemix-based payment systems and the difference in therapeutic groups The data were entered and analyzed in MS Excel Number of entities Results (2) Exclusively HCD list+oncology regimens list Exclusively list "en sus" Common 0 A B C G H J L M N R S V Z ATC code level I Distribution of drugs funded out of the scope of T2A and PbR regarding ATC code Four ATC groups have none common drugs: G genito-urinary system and sex hormones, H system hormonal preparations, excl. sex hormones and insulins, R respiratory system, S sensory organs 50% (73/145) only PbR excluded drugs are on the retrocession list* in the French health system: 43% (31/73) ATC group J (antiinfectives for systemic use) 38% (28/73) ATC group L (antineoplastic and immunomodulating agents) *This contains drugs dispensed to the ambulatory patients by hospital pharmacies % (145/210) HCD + oncology regimens lists Results (1) Drugs funded out of the scope of T2A and PbR There were: 210 entities excluded from PbR, 101 entities excluded from T2A, 65 entities excluded from both systems % (36/101) list en sus Discussion and Conclusion There is a difference in the range of drugs financed out of the scope of T2A and PbR The difference could be explained by: The presence of the retrocession list in the French system The difference between eligibility criteria for determining out of scope funded drugs in the two systems: clearer in NHS (more than 1.5 million spend or 600 cases in England per annum), than in French system (innovative and expensive drugs) The results suggest that future studies examine the regulative system of the excluded from T2A and from PbR drugs so that the impact of the system upon the access to these drugs can be established 269 ISPOR 13 th Annual European Congress, 6-9 November 2010, Prague, Czech Republic