Pharmacologie de l appareil digestif supérieur

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1 Pharmacologie de l appareil digestif supérieur Médicaments anti-acides/antisécrétoires Pharmacologie Amiens Dr. Youssef Bennis

2 Plan Rappels Approches pharmacologiques Généralités Antisécrétoires Anti-H2 Inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) Prostaglandine analogue PGE1 Topiques gastroduodénaux Cas particulier de l ulcère à Hélicobacter pilori 2

4 Rappels physiologiques Sécrétions gastriques Environ 3L par jour : HCl, pepsinogène, mucus, HCO3 - ph = 1 à 3 hydrolyse des protéines, destruction des bactéries ingérées, conversion pepsinogène en pepsine (début de la digestion).. gastrine (sécrétée par la cellule G de l antre gastrique, stimule la production de HCl via CCKB) acétylcholine (provenant du nerf vague, stimule la production de HCl via M3) histamine (sécrétée par les, stimule la production de HCl via H2) prostaglandines E 1 et I 2 (sécrétées par la muqueuse gastrique, inhibe la production de HCl via PGR) Mucus, HCO3 - gel avec gradient de ph, protection de la muqueuse gastrique de l environnement acide et du contenu protéolytique de l estomac prostaglandines E1 et I2 (stimulent la sécrétion de mucus et de HCO3 - ) Agression Protection

5 Rappels physiologiques 1

6 Rappels épidémiologiques Ulcères gastroduodénaux Environ 10 % de la population Etiologie fréquente : Infection provoquée par Hélicobacter pylori (ulcères duodénaux > ulcères gastriques) Etiologie rare: syndrome de Zollinger-Ellison (hypergastrinémie secondaire à un gastrinome) Facteurs favorisants : stress, médicaments, maladies, tabac, alcool, café/thé etc. Risque de cancer, perforation etc. Reflux gastro-œsophagiens (RGO) 10 à 20% de la population Remontées acides œsophagite peptique Facteurs favorisants: obésité, hernie hiatale, grossesse, médicaments, tabac, alcool, café/thé, alimentation 6

8 Approches pharmacologiques : généralités - Anti-acides IPP - Corticoïdes AINS Parasympathomimétiques Analogue PGE-1 Anti-H2 Vert: effet thérapeutique Rouge: effet indésirable

9 Approches pharmacologiques : généralités Inhibiteurs de pompe à protons Anti-histaminiques H2 Anti-acides Prostaglandine E1 Pansements gastriques Agression Protection 9

11 Anti-histaminiques H2 Spécialités Cimétidine, Famotidine, Nizatidine (Nizaxid ), Ranitidine (Azantac et gé ) Formes cp, injectables (ranitidine) Mécanisme d action Diminution de la sécrétion acide par blocage des R membranaires H2 à l histamine au niveau de la cellule pariétale. Pharmacocinétique Biodisponibilité orale 45 à 100 % Passage BHE important Métabolisme hépatique Élimination urinaire T1/2 = 2 à 3 heures Délai d action: 1h Durée d action : 1h30 Action ++ la nuit 11

12 Anti-histaminiques H2 Indications/recommandations d utilisation (SNFGE) Reflux gastro-intestinaux si les symptômes sont typiques et relativement espacés Ulcères si contre-indication/intolérance aux IPP Nourrissons/enfants: cimétidine Enfants à partir de 3 ans: ranitidine Posologie Prises 1 à 6 fois par jour après les repas selon les cas (adulte/enfants) 12

13 Anti-histaminiques H2 Effets indésirables Effets fréquents: nausées, vomissements, céphalées, myalgies, fatigue, somnolence. Plus rares à très rares: Effets centraux : vertiges, syndrome confusionnel, hallucination, dépression. Effets cutanés : éruptions, hypersudation, alopécie avec ranitidine et cimétidine. Effets hématologiques (leucopénie, thrombopénie, agranulocytose), rénaux (élévation de la créatinine, néphrite interstitielle) et hépatiques (élévation des transaminases, hépatite, pancréatite). Effets cardiaques : bradycardie sinusale (tachycardie avec la cimétidine). Effets endocriniens avec la cimétidine : gynécomastie, galactorrhée. 13

14 Anti-histaminiques H2 Interactions médicamenteuses Cimétidine : inhibiteur puissant du CYP3A4 nombreuses interactions!!! Anti vitamine K (risque hémorragique) Certains inhibiteurs calciques (ex: nifédipine): risque d hypotension artérielle Certains bétabloquants (ex: carvédilol): risque de troubles du rythme Antiépileptiques (ex: carbamazépine, phénytoïne): risque toxique Immunosuppresseurs (ex: tacrolimus): risque toxique et infectieux Certains anticancéreux (ex: carmustine): risque myéloablatif etc. Autres anti-h2 Beaucoup moins d interactions 14

16 Inhibiteurs de pompe à protons Spécialités Oméprazole, esoméprazole, lanzoprazole, pantoprazole, rabéprazole Formes cp, solution injectable, injectables Mécanisme d action Inhibition irréversible dose-dépendante de la H+/K+ ATPase. IPP = prodrogue (après ionisation puis conversion en composé actif au niveau des cellules pariétales gastriques). Blocage puissant de la production de HCl élévation du ph gastroduodénal Pharmacocinétique PA détruit en milieu acide forme gastrorésistante (ne pas écraser comprimés et le contenu des gélules). Métabolisme hépatique, élimination urinaire +++ t½=1 à 2h mais renouvellement des pompes lent effet maintenu plus de 24h en 1 prise/j 16

17 Inhibiteurs de pompe à protons Délai d action: 30 min (IV), quelques heures (per os) pour début d effet, quelques jours pour effet maximal à l équilibre Durée d action: continue tant que le traitement est maintenu Modèle animal Course of omeprazole plasma concentration and gastric lumen ph following PPI injection. The omeprazole plasma concentration (green line; measured by high-pressure liquid chromatography) and the changes in the gastric lumen ph (red and blue lines) are shown following an i.p. injection of omeprazole in the Mongolian gerbil. The omeprazole was eliminated within less than 1 hour after administration. The neutralization of the gastric lumen ph, initially detectable in the corpus region, began 15 to 20 min following the i.p. injection, extended to the antrum region, and reached a gastric ph of nearly 7. The luminal ph started to decrease 3 hours after omeprazole administration, and within 12 h, acid secretion recovered. Azevedo-Vethacke M et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2009

18 Inhibiteurs de pompe à protons 18

19 Inhibiteurs de pompe à protons Indications Traitement du RGO et de l œsophagite par RGO Prévention et traitement des lésions gastroduodénales dues aux AINS chez les patients à risque (patients de plus de 65 ans, ou ayant des antécédents d'ulcère gastroduodénal, ou traités par antiagrégant plaquettaire, anticoagulant ou corticoïde). Eradication d H. pylori et traitement des ulcères gastroduodénaux. Prévention de la récidive hémorragique après endoscopie thérapeutique pour un ulcère hémorragique gastrique ou duodénal Prévention de l'ulcère de stress en milieu hospitalier Non-indications (prescriptions «injustifiées» selon la HAS) Dyspepsie fonctionnelle Prévention des lésions gastroduodénales dues aux AINS utilisés dans le cadre d affections aiguës chez des patients non à risque 19

20 Inhibiteurs de pompe à protons Posologie (dose variable selon la molécule) RGO sans œsophagite : 1x/j pendant 4 semaines Cicatrisation de l œsophagite par RGO: 1x/j pendant 4 à 8 semaines Prévention des récidives d œsophagite par RGO: dose minimale efficace 1x/j au long court Prévention des lésions dues aux AINS (sujets à risque): 1x/j jusqu à la fin du traitement par AINS Traitement des lésions dues aux AINS : 1x/j pendant 4 à 8 semaines Ulcère à Helicobacter pylori: 2x/jour pendant 10 jours en association aux antibiotiques Ulcère gastrique ou duodénal évolutif sans infection à Helicobacter pylori: 1x/j pendant 6 semaines (oméprazole) ou 12 semaines (rabéprazole) 20

21 Inhibiteurs de pompe à protons Effets indésirables En début de traitement : nausées, vomissements, flatulences, et plus rarement des épigastralgies, diarrhées et/ou douleurs abdominales, de même que des céphalées ou vertiges Plus rares à très rares: Réactions cutanées: urticaire, rashs cutanés, éruption bulleuse, éruption lichénoïde ou érythème polymorphe Réactions hématologiques : leucopénie, une agranulocytose Diminution de l absorption de certains cations (avec manifestations cliniques surtout en cas de traitement au long cours): - calcium (risque d ostéoporose) - magnésium (risque d hypomagnésémie) 21

22 Inhibiteurs de pompe à protons Interactions médicamenteuses Inhibition du CYP2C19 (oméprazole et esoméprazole +++) Clopidogrel (augmentation du risque hémorragique) Voriconazole (augmentation du risque toxique) Citalopram (augmentation du risque d allongement du QT à l ECG) etc. Diminution de l absorption digestive d autres médicaments Par augmentation du ph gastrique ionisation des acides faibles Certains antifongiques (ex: posaconazole) Certains antirétroviraux (ex: atazanavir) etc. 22

24 Analogue PGE-1 Spécialités Misoprostol (Cytotec ) Mécanisme d action Inhibition de la sécrétion acide et cytoprotection (stimulation de la sécrétion de mucus et bicarbonates). Indications : Ulcère évolutif (2 ou 3e intention) Traitement des lésions gastroduodénales sous AINS (curatif et préventif chez des patients>65 ans avec antécédent d ulcère si AINS indispensable)

25 Analogue PGE-1 Effets indésirables Diarrhée dose dépendante. Nausées, douleurs abdominales Contre indication Femme enceinte ou en période d activité génitale sans contraception Contraction de l utérus, relâchement du col utérin Peut être responsable d interruption de grossesse (indiqué dans l IVG pour la Spécialité Gymiso )

27 Topiques antiulcéreux Spécialités Hydroxyde d aluminium et de magnésium (Gelox, Maalox ) Phosphate d aluminium (Phosphalugel ) Sucralfate (Keal, Ulcar ) = sel de saccharose complexé à l hydroxyde d aluminium Alginate de sodium + bicarbonate de sodium (Gaviscon ) Mécanismes d action Neutralisation de l acidité dans la lumière gastrique Formation d un gel protecteur «pansement gastrique» Effet rapide (5 à 15 min) et bref (1 à 3h). 27

28 Topiques gastroduodénaux Effets indésirables : Magnésium => diarrhée. Aluminium (sucralfate, sels d Al) => constipation, hypophosphatémie, risque accumulation chez l IR. Interactions médicamenteuses : Diminution/ralentissement de l absorption des médicaments (notamment IPP, antih2). Précautions d emploi Prendre 30 minutes après repas ou en cas de crise douloureuse Respecter un intervalle d au moins 2 heures entre la prise des antiacides et la prise d autres médicaments.

29 Plan Rappels Approches pharmacologiques Généralités Antisécrétoires Anti-H2 Inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) Prostaglandine analogue PGE1 Topiques gastroduodénaux Cas particulier de l ulcère à Helicobacter pilori 29

30 Eradication d H. pylori Korwin JD. Presse Med. 2013; 42: