Haut risque génétique dans le cancer du sein
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- Jean-Pascal Rousseau
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1 Haut risque génétique dans le cancer du sein Dr Veronica Cusin GH Pitié-Salpêtrière Département de génétique
2 Dans le cadre du Plan cancer , la Haute Autorité de Santé (HAS) a été saisie par l INCa afin qu'elle actualise les recommandations sur le dépistage du cancer du sein chez les femmes à risque élevé ( ) Le risque élevé : un antécédent personnel de cancer du sein invasif ou de carcinome canalaire in situ, d hyperplasie lobulaire atypique ou de cancer lobulaire in situ ; un antécédent personnel d irradiation thoracique médicale à haute dose (dont Hodgkin) ; une prédisposition génétique : score d Eisinger 3 et recherche familiale initiale de la mutation des gènes BRCA 1 et BRCA 2 non informative ou non faite plusieurs cas de cancers du sein chez des parents du 1 er ou 2 eme degré dans la même branche parentale ; la précocité du cancer du sein <40 ans; la bilatéralité de l'atteinte mammaire ; un antécédent de cancer de l'ovaire ; un antécédent de cancer du sein chez l'homme
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4 La consultation d oncogénétique permet de préciser pour chaque femme : le risque d avoir ou de ne pas avoir la mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2 ; c est la probabilité de prédisposition héréditaire ; le risque de survenue d un cancer Le plan personnalisé de suivi, fondé sur la surveillance et/ou la chirurgie prophylactique, adaptée aux différents risques tumoraux associés à l'altération génétique identifiée.
5 Risques de cancer lié à une prédisposition génétique RISQUES BRCA1 BRCA2 population Cancer du sein <70 ans 65% (51-75%) 45% (33-54%) 12% Cancer de l ovaire <70 ans 39% (22-51%) 11% (4-18%) 1% Cancer de l ovaire <45 ans 10% 1% ND Cancer du sein controlatéral 4-6%/an 2-4%/an 5% à 10 ans Cancer du sein chez l homme 1,2% 6,8% 0,1% Cancer de la prostate NS x6 (RR 20%<60) 12% Cancer du pancréas x2,3 x6 1/10 000
6 Modalités de la consultation d oncogénétique histoire personnelle et familiale de cancers, construire l'arbre généalogique de la famille, estimer la probabilité de prédisposition prescrire ou non d un test génétique. Tests encadrés par les lois de bioéthique de 1994, 2004 et 2011 Analyses proposées selon histoire personnelle et/ou familiale évocatrice Les mutations sont différentes d une famille à l autre => recherche spécifique pour chaque famille. L analyse ne permet pas toujours de conclure s il existe ou non une altération génétique dans la famille
7 Comment sélectionner les familles de cancer du sein à qui proposer une consultation d oncogénétique? Définition des critères individuels et familiaux ciblant la population à risque Prescription du test dans des situations familiales typiques jugés à risque (critères expertise collective 1998 et extensions) Soit en utilisant un système de scores (Eisinger, Manchester) Soit sur la base d un calcul de probabilité (BOADICEA, BRCAPRO, IBIS etc)
8 SCORE D EISINGER Résultats : les cotation doivent être additionnées pour chaque cas de la même branche parentale Score = 5 ou plus : excellente indication Score = 3 ou 4 : indication possible Score = 1 ou 2 : utilité médicale faible On peut nuancer ce score en fonction de la fiabilité des diagnostics, des degrés de parentés, du nombre de personnes indemnes de cancer... Score d Eisinger Antécédents familiaux Cotation Mutation BRCA1/2 identifiée 5 Cancer du sein chez une femme <30 4 Cancer du sein chez une femme entre 30 et 39 ans 3 Cancer du sein chez une femme entre 40 et 49 ans 2 Cancer du sein chez une femme entre 50 et 70 ans 1 Cancer du sein chez un homme 4 Cancer de l ovaire 3 Les formes familiales de cancer du sein sont observées dans 15 % à 20 % des cas de cancers du sein => manque de spécificité
9 Manchester system scoring Antécédents personnels et familiaux score Mesure la probabilité de mutation BRCA Score 16 = 10% Score 20 = 20% Femme cancer du sein Avant 30 ans et + 2 Triple négatif 4 Homme cancer du sein Avant 60 ans ans et + 10 Cancer de l ovaire Avant 60 ans et + 10 Pancréas 1 Cancer de la prostate Avant 60 ans 2
10 Intérêt des scores Avantages Fiables dans les familles typiques Caractéristiques des tumeurs augmentent l informativité Limites Très dépendants des informations sur la famille Ne fonctionnent ps dans les petites familles : moins de 2 femmes apparentées du 1 er /2 ème degré de plus de 45 ans chirurgie ayant réduit le risque (annexectomie pour autre cause) Cancers de la prostate et du pancréas (sauf BOADICEA et MSS) Groupes ethniques Art to risk assessement : à ce jour aucun model ne peut remplacer le jugement du clinicien
11 Paramètres pris en compte par les scores et les logiciels de calcul de risque Gail Claus BRCAPRO BOADICEA IBIS IBIS mod MSS 2009 Facteurs de risque individuels x x x x Facteurs de risque familiaux x Cancer du sein, âge au diagnostic x x x x x x Nombre d apparentés atteints x x x x x x x Premier degré atteints, âge x x x x x x Deuxième degré atteints, âge x x x x x x Troisième degré atteints, âge x x x Age des apparentés indemnes x x x x Cancer de l ovaire, âge x x x x x Cancer du sein chez l homme, âge x x x x Bilatéralité, âge x x x x x Cancer du sein et ovaire x x x x Cancer de la prostate, âge x x Cancer du pancréas, âge x x Effet cohorte x Origine ashkénaze x x x x Présence d une mutation BRCA x x x
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14 Diagnostic moléculaire et conseil génétique dans les familles de cancer du sein GENES ACTIONNABLES RISQUE ELEVE (>4 RR) BRCA1/2 PALB2 TP53 CDH1 RISQUE INTERMEDIAIRE (2-4 RR) PTEN STK11 RISQUE DE CANCER DU SEIN NON DEMONTRE BRIP1 CHEK2 ATM MMR Risque associé à des mutations sur deux gènes?
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16 Comparaison entre cancer du sein sporadiques et liés à une prédisposition BRCA1 Canalaire invasif De plus haute grade Avec une activité mitotique élevée Plutôt RE- RP- ou TN Médullaire Associé à risque de cancer de l ovaire BRCA2 Plutôt RH+ Parfois lobulaire Parfois CIC Associé à risque de cancer de l ovaire PALB2 Plutôt RH+ Effet cohorte de naissance CDH1 Carcinome lobulaire Associé à risque de cancer de l estomac à cellules indépendantes TP53 Avant 31 ans (radiothérapie contrindiquée!)
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