Les proportions des différents génotypes restent constantes d'une génération à l'autre. Les écarts à cette panmixie passent par la consanguinité.
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- Charles Drapeau
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1 10/11/2014 REBOUL Nicolas L2 CR : Julie Chapon Génétique Médicale Prs J. BOUDJARANE et T. BUSA 16 pages GENETIQUE MEDICALE E.D. N 2 : Génétique des populations E.D. N 2 : Génétique des populations Plan A. Rappels I. Définitions II. Calcul du coefficient de consanguinité Φ B. Cas cliniques I. Cas clinique n 1 II. Cas clinique n 2 III. Cas clinique n 3 C. Analyses de ségrégation I. Hérédité autosomique dominante II. Hérédité autosomique récessive A. Rappels I. Définitions Dans une population : de dimension infinie où les mariages se font au hasard où il n'existe ni migration ni sélection contre un phénotype particulier Le taux de mutations est constant (loi de Hardy-Weinberg) Les proportions des différents génotypes restent constantes d'une génération à l'autre. Les écarts à cette panmixie passent par la consanguinité. Consanguin : Est dit consanguin un individu issu de 2 sujets apparentés. Ils possèdent au moins un ancêtre commun vérifiable. Ainsi, ce n'est pas le couple qui est consanguin, c est le sujet issu de cette union. 1/16
2 Coefficient de consanguinité : Probabilité que, en un locus autosomique donné, les deux allèles soient identiques par descendance mendélienne, c'est-à-dire proviennent de la réplication d'un gène ancestral unique. II. Calcul du coefficient de consanguinité Φ L'individu X est consanguin. Le coefficient de consanguinité correspond à la probabilité qu'il soit homozygote à un des locus des ancêtres communs. Nous sommes ici dans un cas avec des cousins germains. 2/16
3 On a p=2 car p est le nombre de chaînons entre l'ancêtre commun et le père. De même pour la probabilité d'avoir reçu l'allèle A1 par l'intermédiaire de sa mère : On a donc ici m=2 car m est le nombre de chaînons entre l'ancêtre commun et la mère. Ces chaînons peuvent être identiques, mais pas forcément. Ainsi, passons maintenant à la probabilité d'être homozygote pour l'allèle A1 : Concernant l'allèle A2 : 3/16
4 Pour un ancêtre, l'individu X a : C est la même chose pour l autre ancêtre : - 1/8 1/8 = 1/64 pour A3-1/8 1/8 = 1/64 pour A4 L individu X a donc une probabilité de 1/64 + 1/64 =1/32 d être homozygote à ce locus A (Génotype A3A3 ou A4A4) Au total, l individu X a une probabilité de 1/32 + 1/32 =1/16 d être homozygote au locus A (Génotype A1A1ou A2A2 ou A3A3 ou A4A4) 1/16 est donc le coefficient de consanguinité d'un individu issu de parents cousins germains. On parle également de coefficient de parenté des deux cousins germains. La probabilité d'avoir un enfant homozygote pour un allèle muté (malade), dans le cas d une maladie autosomique récessive dont la fréquence est q², dans un mariage consanguin où le coefficient de parenté est Φ, est égale à (s'il n'y a pas d antécédents pour cette maladie dans la famille) : q²+ Φq 4/16
5 Risque relatif d'avoir un enfant atteint d une maladie autosomique récessive (de fréquence q²) dans un couple consanguin par rapport à un couple normal. RR = (q²+ Φq)/q² Ainsi, on voit bien que le risque relatif est d'autant plus grand que la maladie est rare. Donc, la consanguinité augmente le risque de maladies récessives, et cela d'autant plus que la maladie est rare. Exemple : Pour le premier cas, on passe d'un risque sur à un risque sur Le risque est considérablement multiplié. B. Cas cliniques I. Cas clinique n 1 Consultation de conseil génétique pour A et B 5/16
6 Il existe un antécédent de maladie de Hurler (maladie autosomique récessive) dans la famille (enfant M) Questions : 1/ Calculez le coefficient de parenté de A et B (c est-à-dire le coefficient de consanguinité de l enfant) 2/ Risque pour le couple A et B : Réponses : a. D avoir un enfant atteint de maladie de Hurler (fréquence : 1/ dans la population générale) b. D avoir un enfant atteint de phénylcétonurie, maladie récessive autosomique de fréquence 1/ en sachant qu il n existe aucun antécédent dans la famille? c. D avoir un enfant atteint de trisomie 21 1/ Le coefficient de parenté est en fait dans ce cas clinique le coefficient de consanguinité. On a donc : Pour le 1 ancêtre : (1/2) m+p+1 = (1/2) = 1/128 pour les individus A et B Pour le 2 ancêtre : (1/2) m+p+1 = (1/2) = 1/128 Donc le coefficient de consanguinité est égal à 1/ /128 = 1/64 NB: Ici p et m =3 car il y a 3 chaînons qui séparent le père (ou la mère) de son ancêtre. 2/ a. Maladie de Hurler : Il y a une personne apparentée malade, on ne peut donc pas utiliser q²+φq. On utilise comme pour les maladies autosomiques récessives la formule : Risque du père d'être hétérozygote x risque de la mère d'être hétérozygote x ¼ On retrouve le risque des parents à partir de l'individu M atteint (donc homozygote) : Les parents de M sont forcément hétérozygotes car ils ont tous les deux transmis un allèle muté à M. 6/16
7 Donc ils ont un Risque = 1 Les grands-parents de M ont donc une probabilité d'être porteurs hétérozygotes de ½ De même, les arrières grands- parents ont un risque de ¼ Les enfants des arrières grands- parents (c'est à dire les frères et sœurs des grands-parents) ont un risque de (1/4+1/4)/2 ((risque du père+ risque de la mère)/2) ;donc un risque de ¼ Et ainsi de suite... Chaque enfant a, par rapport à ses parents, un risque divisé par 2 tant qu'il n'y a pas de consanguinité Donc, A et B ont chacun un risque de 1/16 d'être hétérozygote. Le risque d'avoir un enfant atteint de la maladie de Hurler est donc de 1/16 x 1/16 x ¼ = 1/1024 2/ b. En l'absence d'antécédent familial pour cette pathologie, on utilise la formule q2+φq Donc 1/ /64 x 1/100 = 1/6400 (en négligeant la valeur du 1/10 000) Rappel : la fréquence d'une maladie autosomique récessive est représentée par q² dans les formules et pour la fréquence d'une maladie autosomique dominante c'est p². Par exemple ici, la fréquence est de 1/ donc q²= 1/ / c. Le risque d'être atteint de la trisomie 21 est un risque lié à l'âge maternel, et donc il est indépendant de la consanguinité! Suite du cas clinique n 1 : Consultation de conseil génétique pour Mr. A et Mme C. (c'est la suite du cas clinique n 1) Question : Quel est le risque d avoir un enfant atteint de maladie de Hurler? 7/16
8 Rappel: La fréquence de la maladie dans la population générale est de 1/ Le risque de A d'être hétérozygote est de 1/16 Le risque de C d'être hétérozygote est : Donc le risque pour l'enfant d'être malade est : Risque du père d'être hétérozygote Risque de la mère d'être hétérozygote ¼ = 1/16 1/150 ¼ = 1/9 600 Questions : II. Cas clinique n 2 Calculer le risque relatif pour des cousins germains vis-à-vis de la survenue chez leur enfant de chacune des maladies suivantes : 1/ Mucoviscidose dont la fréquence dans la population générale est 1/ / Galactosémie (1/40 000) 3/ Ataxie télangiectasie (1/90 000) Réponses : Rappels : Le risque relatif est donné par la formule RR = (q²+ Φq)/q² 8/16
9 Coefficient de consanguinité : frère-soeur : 1/4 oncle- nièce : 1/8 cousins germains : 1/16 1/ Mucoviscidose : RR= (1/ /16 x 1/50) / (1/2500) = 3,1 2/ Galactosémie : RR = (1/ /16 x 1/200) / (1/40 000) = 12,5 3/ Ataxie télangiectasie : RR = (1/ /16 x 1/300) / (1/90 000) = 18,7 9/16
10 III. Cas clinique n 3 C et D sont atteints de dystrophie musculaire progressive (20 et 25 ans) Biopsie musculaire réalisée il y a de nombreuses années. Dystrophie musculaire non caractérisée Dystrophies musculaires progressives : génétiquement hétérogènes La plus fréquente : dystrophie musculaire de Duchenne (liée au chromosome X) Mais il existe des formes autosomiques récessives Question n 1 Vous recevez en consultation Mr A et Mme B, frère et sœur de C et D, qui souhaitent connaître leur risque d avoir un enfant atteint de la même maladie. Le conjoint de B ne lui est pas apparenté. Calculer le risque de chacun d'entre eux dans chacune des hypothèses : Maladies liées au chromosome X (récessive) Autosomique récessive (la forme récessive atteint un individu sur ) 10/16
11 Risque pour M. A : Maladies liées au chromosome X Étant un homme, A n'est pas atteint puisqu'il n'exprime pas la maladie, son chromosome X est donc sain. Il n'y a donc pas de risque de transmission. (Rappel : une maladie récessive liée au chromosome X s'exprime toujours chez l'homme. Elle s'exprime chez la femme seulement lorsqu'elle est homozygote) Maladies récessives autosomiques Risque pour A d'être hétérozygote : 2/3 (frère et sœur d'un individu atteint (cf ED n 1)) Risque pour R (conjointe) d'être hétérozygote : ¼ Risque d'avoir un enfant atteint : ¼ 2/3 ¼ = 1/24 Risque pour Mme B : Maladies liées au chromosome X : Mme B est la fille d'une conductrice obligatoire (puisque sa mère a deux fils atteints). Son risque d'être conductrice est donc de ½. Son risque d'avoir un enfant atteint est donc de ½ ¼ = 1/8. Maladies récessives autosomiques : Risque pour B d'être hétérozygote : 2/3 (frère et sœur d'un individu atteint) Risque du conjoint de B d'être hétérozygote : Risque pour un enfant d'être malade : 2/3 1/150 ¼ = 1/900 Question n 2 : Réalisation d une nouvelle biopsie musculaire Conclusion : forme autosomique récessive liée à des mutations du gène H. Les deux individus atteints sont homozygotes pour la mutation de ce gène. Mr A n est pas porteur de cette mutation alors que Mme B est hétérozygote. Estimer leur risque. Risque pour M. A : M. A n'est pas porteur de la mutation familiale donc son risque est égal au risque de la population générale. Il n'y a pas de risque de transmission de la mutation familiale. Risque pour Mme B : Mme B est hétérozygote, elle a donc un risque d'être hétérozygote de 1. Risque = 1 11/16
12 Son conjoint a le même risque que celui de la population générale soit : Donc, le risque pour un enfant d'être atteint : 1 1/150 ¼ = 1/600 C. Analyse de ségrégation (Selon les professeurs, cette partie n'est pas la plus importante du cours) Cette analyse est utilisée pour tester une hypothèse génétique particulière (mode d hérédité). Cela consiste à comparer la proportion d individus atteints parmi les parents ou les germains (la fratrie) d individus atteints au nombre attendu selon une hypothèse génétique particulière. I. Hérédité autosomique dominante Comparaison : - proportion d individus atteints parmi les enfants d individus eux-mêmes atteints - au nombre théorique attendu (50%) Exemple : Étude sur Dentine opalescente, 112 enfants ayant un parent atteint : Ceci est compatible avec une hérédité autosomique dominante, puisque le résultat obtenu avec le test du χ² (chi2) est peu différent de 0,5, la différence est non significative. CR : selon la prof, il n'y aura pas de calcul du Chi2 à l'examen. 12/16
13 II. Hérédité autosomique récessive Le recensement n'est jamais complet puisque les couples d'hétérozygotes n'ayant aucun enfant atteint ne se font pas recenser. Méthode de Single On recense les familles dans lesquelles il y a un individu atteint. R = nombre total d individus atteints T = nombre total d individus dans les fratries J = nombre de fratries avec un seul individu atteint CR : cette formule est selon la prof la seule de cette partie (les analyses de ségrégation) à savoir. 13/16
14 Méthode du probant : (pas de calcul à l'examen) GENETIQUE MEDICALE E.D. N 2 : Génétique des populations Le probant correspond à la case hachurée. Dans ces 2 méthodes on obtient presque ¼ ce qui est compatible avec une hérédité autosomique récessive (puis que ¼ est la probabilité d'avoir un enfant malade quand les deux parents sont hétérozygotes). Exercice : Le syndrome crânio-cérébello-cardiaque (3C) est syndrome malformatif rare. Il associe cardiopathie, malformations du cervelet et dysmorphie faciale. On suspecte une hérédité autosomique récessive (cas décrits de récurrence dans la fratrie, avec consanguinité parentale dans 2 familles décrites) Étude de ségrégation : 27 familles publiées Total de 66 enfants, 34 enfants atteints 22 familles avec 1 enfant atteint, 3 avec 2 enfants atteints, 2 avec 3 enfants atteints Ceci est-il compatible avec hérédité autosomique récessive? On applique la méthode de Single : On trouve : p = (34-22)/(66-22) = 12/44 = 3/11 = 0,27 Ce résultat, proche de ¼, est compatible avec une hérédité autosomique récessive. 14/16
15 Et voilà, mon tout dernier ronéo! GENETIQUE MEDICALE E.D. N 2 : Génétique des populations Bon, comme j'ai déjà fait une dédicace dans le ronéo 7, on va essayer d'être un poil plus original. A Laura, alias Black Lolo, coloc' de folie et surtout très utile pour me rappeler tous les détails embarrassants de soirées. A Sarah, ses pyjamas une-pièce trop sexys et ses stylos Patrick Bruel.(Et merci pour les photos!) A Clara, parce que si tu montres cette photo à d'autres personnes j'te défonce ;) A Julie, j'ai toujours des doutes sur les bruits qui venaient de ta chambre l'année dernière... A Guigui et sa chambre qui pue : «Mais non j'ai mis une bougie!». A Victor et son éternelle passion pour Picard. A Camille, heureusement qu'on est dans le même groupe de TP parce que la FI serait bien plus longue sans toi. A Flora A., «non mais t'avais qu'à venir au dernier ED!», merci d'avoir été là pour le ronéo! A Sanaba, alias Sanabarbapapa, Sanabarrackobama, Sanabad'intérêt ou tout simplement Sabana, sans toi ma P1 aurait pas été pareille! A la Team Vernejoul Flora L, Florian, Simon, Anaïs, Laura, Fiona... Sans oublier le Car Pearl, meilleur bus aux orgas extraordinaires et aux petits pirates qui ne lâcheront jamais rien! 15/16
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