HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Métabolisme Phosphocalcique. Métabolisme Phosphocalcique

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1 12 Février 2015 HARIGNORDOQUY Margot D1 CR : MACIOW Benjamin Endocrinologie Dr B. Gaborit 16 pages HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Métabolisme Phosphocalcique Métabolisme Phosphocalcique Plan A. Métabolisme du Calcium B. Métabolisme du Phosphore C. Régulation du métabolisme Phosphocalcique I. PTH II. Calcitonine III. Vitamine D3 IV. Les autres hormones D. Variations Physiopathologiques I. Valeurs de références II. Variations pathologique du Calcium III. Variations pathologiques du Phosphores E. Explorations biologique du métabolisme phosphocalcique I. Exploration de première intention II. Orientation diagnostique F. Perturbations métaboliques de l'os I. Ostéomalacie (Rachitisme chez l'enfant) II. Ostéoporose Introduction Quels sont les rôles du calcium et du phosphore? Premier rôle important : rôle structural de l'os (et donc du squelette) puisque 80% du calcium et du phosphore participent à la composition minérale de l'os sous forme complexée de cristaux d'hydroxyapatite (Ca10PO46OH2) Pour le calcium : Rôle neuromusculaire avec le contrôle de l'excitabilité cellulaire, la libération des neurotransmetteurs et l initiation de la contraction musculaire. Rôle de second messager intracellulaire, exemple de la transcription, de la prolifération, de la méiose et de l'apoptose. Rôle de cofacteur enzymatique pour la coagulation sanguine 1/16

2 Pour le Phosphore : Rôle d'activation de molécules biologiques quand il est complexé avec les oses (Oses-Phosphates) Rôle de régulation enzymatique Rôle dans le composition de molécules biologiques indispensable telles que l'atp, les Phospholipides (membranes lipidiques), acides nucléiques Pouvoir tampon : H2PO4- <====>HPO4.2- A. Métabolisme du Calcium 1. Répartition et cycle du calcium (sur 24h) Le calcium osseux constitue une importante réserve. Les ostéoblastes et les ostéoclastes participent aux échanges de calcium entre le pool osseux et le pool échangeable (sanguin). Si le calcium ne se fixe pas correctement sur l'os, on observera une ostéomalacie (ou rachitisme chez l'enfant) ou une ostéoporose. Une toute petite partie du calcium absorbé est éliminée par les selles. L'élimination est surtout rénale, mais une grande partie du calcium est réabsorbé par le rein. Cet organe est un point clé dans le contrôle du taux de calcium dans le sang. On a donc une régulation hormonale du calcium au niveau du tube digestif, des reins, et de l'os. 2. Besoins calciques et apports alimentaires Un adulte a besoin d'un apport journalier de 400mg (10mmol/j) de calcium. Pour un enfant ou un adolescent les besoins sont multiplié par 3 du fait de leur croissance. Enfin pour une femme enceinte ou en cours d'allaitement les besoins sont multipliés par 10 soit 4g/J. La majorité des apports proviennent des produits laitiers. En général les besoins sont largement couvert en Europe. 2/16

3 3. Absorption L'absorption du calcium se fait essentiellement au niveau du duodénum. La vitamine D (Vit D3) est essentielle dans la régulation de l'absorption. Le ph a lui aussi un rôle dans la régulation de l'absorption, si le ph diminue, l'absorption augmente. À l'inverse lors d'une alcalose, on aura une diminution de l'absorption calcique. Enfin s'il y a une précipitation sous forme de phytates de calcium, ou d'oxalates de calcium ou un excès de phosphates de calcium (s'observe dans les lithiases rénales), l'absorption calcique diminuera. 4. Élimination L'élimination est d'une part digestive. C'est le calcium non absorbé et une toute petite part de calcium sécrété. La majorité de l'élimination est urinaire. Le rein a une fonction très importante dans la régulation de la calcémie, grâce à sa capacité de réabsorption : Si la calcémie est normale, 95% du calcium filtré est réabsorbé. Si la calcémie est basse, la totalité du calcium filtré est réabsorbé. Si la calcémie est élevée, seule la moitié sera réabsorbé, le reste éliminé. Une régulation fine de la réabsorption est contrôlée par : La Parathormone (PTH). Elle est sécrétée par les glandes parathyroïdiennes. La PTH augmente la réabsorption rénale du calcium. Elle est donc HYPERCALCEMIANTE. La Calcitonine dont le rôle physiologique chez l'homme est mal connu, est plutôt utilisée en thérapeutique. Elle diminue la réabsorption rénale du calcium. Elle est donc HYPOCALCEMIANTE. On l'utilisera dans les traitements d'hypercalcémie. 5. Les formes du calcium plasmatique On trouve le calcium sous forme «ionisée» ou calcium libre qui représente 50% du calcium total. Cette part est dite ultrafiltrable par le rein. Une autre part (40%) est le calcium lié aux protéines, principalement à l'albumine. C'est le calcium non ultrafiltrable. La calcémie mesurée au laboratoire comprend à la fois le calcium libre et le calcium lié aux protéines. Il existe un calcium complexé en sels solubles mais on le considère négligeable dans la mesure de la calcémie. Le calcium plasmatique total doit être compris entre 2,2 et 2,6 mmol/l. Les variations de ph vont faire varier la proportion de calcium lié au protéines et de calcium ionisé. Lors d'une acidose, on aura une augmentation du calcium ionisé libre. À l'inverse lors d'une alcalose, ce sera la part liée aux protéines qui augmentera. La calcémie dosée au laboratoire. (calcium libre + calcium lié aux protéines) Pour interpréter la calcémie, il faut toujours avoir un reflet du taux d'albumine : calcémie corrigée (mmol/l) = Ca mesuré (mmol/l) + (0,02 x (40-albumine (g/l)) 3/16

4 Situation 1 : La calcémie est normale HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Métabolisme Phosphocalcique Situation 2 : fausse hypocalcémie Le taux de calcium ionisé est normal. L'hypoalbuminémie qui peut avoir diverses origines (dénutrition, atteintes hépatiques), entraîne une fausse hypocalcémie sur l'analyse. Situation 3 : hypocalcémie vraie. Cette fois l'albuminémie est normal, l'hypocalcémie vient bien d'une baisse du taux de calcium ionisé. On observera donc des symptômes d'hypocalcémie et on suspectera une régulation hormonale insuffisante. 4/16

5 B. Métabolisme du Phosphore 1. Répartition du cycle du Phosphore (sur 24h) Le phosphore est en quantité moindre par rapport au calcium. On le trouve dans les os, dans les tissus mous et une petite part dans le plasma. On distingue les phosphates organiques (ATP et Phospholipides) et les phosphates inorganiques qui sont ultrafiltrables. On note aussi le présence de phosphates liés aux protéines (seulement 10%) qui est non ultrafiltrables. La phosphatémie (ou phospharémie) correspond aux phosphates inorganiques plasmatique. Il existe une régulation hormonale de la phosphatémie au niveau du tube digestif, rein, et des os. 2. Besoins en phosphore et apports alimentaires Les besoins journaliers d'un adulte sont de l'ordre de 1g (31mmol/J). Les besoins de l'enfant et de l'adolescent sont bien supérieurs du fait de leur croissance. Les sources d'apports sont le lait, les œufs, la viande, les céréales. En général les besoins sont largement couvert en Europe. 3. Absorption L'absorption se fait au niveau du jéjunum et de l'iléon. Elle est également dépendante de la vitamine D (Vit D3). Cependant elle est moins régulée que pour le calcium. En général l'absorption de phosphore augmente même si les apports alimentaire augmentent. 5/16

6 4. Élimination L'élimination est digestive et urinaire. L'élimination digestive concerne les phosphates non absorbés et une partie de phosphates sécrétés. Pour l'élimination urinaire, la filtration glomérulaire concerne uniquement les phosphates inorganiques (Pi) ultrafiltrables, et 90% des Pi filtrés sont réabsorbés, MAIS il existe un taux max de réabsorption. La régulation rénale se fait grâce à la parathormone. Elle entraîne une diminution de la réabsorption rénale. La parathormone est HYPOPHOSPHOREMIANTE C. Régulation du métabolisme phosphocalcique La calcium et le phosphore ont des métabolismes étroitement liés. On les retrouve majoritairement sous forme de complexes de phosphates tricalciques d'une grande insolubilité. Leurs concentrations plasmatiques doivent rester constantes dans le temps. Elles ont une influence sur leur absorption en la limitant. Cela influence la vitesse de formation et de résorption de l'os qui est responsable de calcifications pathologiques et de formation de calculs dans les voies urinaires. Donc une régulation très fine est nécessaire aux niveaux de ces ions pour maintenir l'homéostasie phosphocalcique. Cette régulation cible trois tissus cible : tube digestif, os, et rein Elle fait intervenir 3 hormones : La PTH, la Calcitonine et la vitamine D3. I. La Parathormone 1. La synthèse La PTH est sécrétée par les glandes parathyroïdes. Elle est d'abord synthétisée sous la forme de pré-pro-pth qui devient rapidement la pro-pth au sein même de la glande. Ce sont des formes inactives. Dans le plasma, le fragment PTH 1 84 est actif. Il subit une protéolyse hépatique et rénale qui donne un fragment N-terminal, le PTH 1 34 lui aussi actif, le fragment C- terminal inactifs. Leur demi-vie est très faible, les fragments après libérations dans le sang sont rapidement éliminés permettant d'avoir une régulation très fine du taux circulant et donc de la calcémie. Leur activité biologique se fait par l'intermédiaire de l'amp cyclique. 6/16

7 2. Rôle et régulation Le taux de parathormone est dépendant de la concentration de calcium ionisé plasmatique. La parathormone va agir sur l'intestin, l'os, et le rein. Action indirecte sur l'intestin via la vitamine D qui augmente l'absorption calcique Augmentation de la résorption osseuse,du remodelage et de la mobilisation du Ca osseux. Augmente la réabsorption Calcique Diminution de la réabsorption de phosphates. Stimule l'1-α hydroxylation de la vit D La Parathormone est HYPERCALCEMIANTE et HYPOPHOSPHOREMIANTE 3. La régulation de la sécrétion de la PTH Le taux de PTH est très sensible au taux de Ca Une diminution de concentration de Ca ionisé entraîne une stimulation de la sécrétion de la PTH. Il y a donc une relation inverse entre la concentration de Ca extracellulaire et le taux de sécrétion de PTH. C'est une régulation très fine puisque pour de très faibles variations de Ca, la sécrétion de PTH sera adaptée. La régulation est aussi très rapide grâce aux récepteurs de calcium situés sur la membrane des cellules des parathyroïdes (le récepteur CaSR (Calcium sensor), RCPG à 7 domaines transmembranaires, qui agit via l'ampc) Pour une HYPERcalcémie, le récepteur CaSR est activé, cela entraîne la dégradation de PTH et stimule la sécrétion de PTH inactive. Pour une HYPOcalcémie, le récepteur CaSR est inactivé, on aura donc une sécrétion de PTH active pour faire remonter la calcémie. 7/16

8 II. La calcitonine La calcitonine est sécrétée par la glande thyroïde, plus exactement par les cellules C (les cellules parafolliculaires). Ces cellules en très petit nombre sont responsable du cancer médulaire de la thyroïde si elles prolifèrent. Le rôle de la calcitonine et son métabolisme sont mal connus. Il faut la retenir car elle est utilisé en thérapeutique, elle diminue la résorption osseuse des ostéoclastes et stimule l'élimination urinaire du calcium. C'est une hormone HYPOCALCEMIANTE surtout utilisée dans le traitement des hypercalcémie. III. La vitamine D3 1. Synthèse La vitamine D est liposoluble. Il existe deux sources d'apport : - L'alimentation (origine animale : vitamine D3 (le cholécalcitérol) ou origine végétale : vitamine D2 (ergostérol)) qui couvre 1/3 des besoins. - La peau sous l'action des UV avec la transformation du 7-déhydrocholestérol, qui couvre 2/3 des besoins. La vitamine D subit deux hydroxylations avant de devenir active. La première transformation se déroule dans le foie, sous l'action de la 25-hydroxylase. Elle n'est pas régulée par voie hormonale. On obtient la 25(OH)-D3 (c'est cette molécule que l'on dose en laboratoire) La deuxième hydroxylation produit la 1,25(OH)2-D3. Elle se déroule au niveau du rein, sous l'action de la 1-α hydroxylase. Cette enzyme est stimulée par la PTH, la baisse de la calcémie, la baisse de la phosphorémie, et la diminution de 1,25(OH)2-D3. En cas d'insuffisance rénale chronique associée à une hypocalcémie et une carence de vitamine D, il faut traiter directement avec le forme active, c'est à dire la 1,25(OH)2-D3 (car la forme inactive ne pourra être métabolisé en l'absence de la 1-α hydroxylase ) Donner simplement de la vitamine D n'a aucun effet puisque l'hydroxylation au niveau rénale ne pourra pas se faire avec un rein non fonctionnel. 8/16

9 2. Rôles C'est la forme active de la vitamine D, le calcitriol (1,25(OH)2-D3) qui va agir au niveau de l'intestin, de l'os et du rein. Stimulation de l'absorption du Ca +++ (la vit D est la molécule qui a la plus grande action sur l'absorption intestinale du Ca) Augmentation de l'absorption des Phosphates Augmente la résorption ostéoclastique de l'os ancien Augmente la minéralisation osseuse («la vitamine D fixe la Ca sur les os») Le calcitriol est une hormone HYPERCALEMIANTE et HYPERPHOSPHOREMIANTE 3. Régulation La PTH étant hypercalcémiante agit positivement sur la 1-α-hydroxylase, afin que la production de calcitriol augmente l'absorption intestinale de Ca. La calcitonine étant hypocalcémiante agit négativement sur la 1-α-hydroxylase, afin de diminuer le taux de calcitriol et empêcher son action sur l'absorption intestinale du calcium. 9/16

10 IV. Les autres hormones 1. Oestrogènes Les oestrogènes augmentent l'absorption intestinale du calcium. Ils augmentent la synthèse protéique et la minéralisation de l'os en stimulant les ostéoblastes. Après la ménopause, il y a une chute du taux d'oestrogènes, on a donc une ostéoporose par perte du capital osseux. 2. Cortisol Le cortisol diminue la synthèse protéique de l'os. Il a une action catabolique en augmentant la résorption osseuse. Lors d'un hypercorticoticisme iatrogène ou d'un syndrome de Cushing, on observera une ostéoporose secondaire. Exemple de régulation de de la calcémie : 1) Homéostasie du calcium après un repas (donc augmentation de la calcémie) 10/16

11 2) Homéostasie du calcium au cours de l'allaitement (donc diminution de la calcémie) D. Variations Physiopathologiques I. Les valeurs de références Calcémie : 2,20 2,60 mmol/l Phosphorémie : 0,80 1,50 mmol/l CLINIQUE : II. Variations pathologiques du calcium 1. Hypercalcémie Les signes de l'hypercalcémie sont peu spécifiques. On peut observer : Signes digestif : anorexie, nausées, vomissements. Signes neurologiques : asthénie physique et psychique. Signes cardio-vasculaires : troubles du rythme (tachycardie, raccourcissement du QT, allongement du PR), hypertension /!\ Une hypercalcémie très élevée (>3,5mmol/l) peut entraîner la mort par fibrillation ventriculaire. Donc devant toute hypercalcémie il faudra toujours réaliser un ECG, pour vérifier s'il n'y a pas de troubles du rythme. 11/16

12 ETIOLOGIES : Hypercalcémies néoplasiques (60%) «devant toute hypercalcémie, pensez en premier lieu à cancer!» 10% d'hypercalcémie néoplasique par ostéolyse locale : Cancers ostéophiles (avec métastases osseuses) : Poumon, Prostate, Rein, Sein, Thyroïde (moyen mnémotechnique donné par la prof : «Pépé est resté» (PPRST) ) Myélome multiple des os (la maladie de KAHLER) : hyperplasie plasmocytaire qui synthétise une immunoglobuline monoclonale anormale, entraînant une hypercalcémie. 50% d'hypercalcémie paranéoplasiques par sécrétion d'un peptide PTH-like : Il y a sécrétion par certains cancers (larynx,pharynx, poumons, col utérin, peau, vessie, ovaires...etc..) d'un peptide «PTH rp» (related peptide) qui a la même activité que la PTH. En général on observe une baisse de la PTH et de la vitamine D et une hypercalciurie par mécanisme compensatoire. Lors de bilan phosphocalcique, il faut aussi être vigilant à la PTH et la vitamine D. Hypercalcémie non-néoplasiques (40%) Hyperparathyroïdie primitive (25%) : Les tumeurs hypersécrétantes des parathyroïdes donneront une hypercalcémie avec sur le bilan sanguin : une hypercalciurie, une hypophosphatémie, une hyperparathormonémie. Causes rares d'hypercalcémies : La consommation excessive de vitamine D (souvent personne agée qui prend son traitement par VitD en trop grande quantité) Le syndrome du «buveur de lait» (BURNETT) Les immobilisations prolongées : il y a une augmentation de la résorption osseuse du fait de l'absence de stimulation mécanique. Hypercalcémie hypocalciurique familiale bénigne (très rare mais y penser!) CLINIQUE 2. Hypocalcémie Signes d'hyperexcitabilité neuromusculaire, c'est la crise de tétanie. Il y a un accès de contractures musculaires symétriques des extrémités avec le signe de Trousseau = «la main d'accoucheur» Pour sensibiliser le test on peut gonfler le brassard à tension, et on observera une réaction involontaire de la main de la personne. : 12/16

13 Il existe aussi le signe de Chvostek. On percute doucement l'arcade des zygomatiques du patient qui ressentira des paresthésies au niveau périlingual. L'intensité de ces signes dépend surtout de la brutalité des changements de la calcémie. On les observera principalement chez des sujets ayant subit une intervention au niveau de la thyroïde (possibilité de toucher les glandes parathyroïdes). ETIOLOGIES Hypocalcémies extraparathyroïdiennes par un défaut d'apport calcique (très rare dans nos pays) par un défaut d'absorption digestive. par une défaut de réabsorption rénale, exemple de l'insuffisance rénale chronique. La cause la plus fréquente reste le déficit en vitamine D qui entraîne l'ostéomalacie chez l'adulte (rachitisme chez l'enfant) : par carence d'apport (mais rare dans les payes développés) par carence d'exposition au soleil par malabsorption (la maladie cœliaque, malabsorption des graisses..) L'alcoolisme. L'insuffisance rénale avec un manque de 1-α hydroxylase est responsable de l'absence de calcitriol. Cela peut entraîner aussi une précipitation de phosphates de calcium dans les tissus mous due à une hyperphosphorémie. Hypocalcémie Parathyroïdiennes. Par hypoparathyroïdie primitive ou chirurgicale. Hypocalcémie pseudo-parathyroïdiennes (rare) Par résistance à la PTH. Il y a une PTH constitutionnellement anormale qui donne une mauvaise sécrétion d'ampc. Les récepteurs périphériques sont insensible cet AMPc. E. Explorations biologiques du métabolisme phosphocalcique I. Exploration de première intention En raison de la faible spécificité de la clinique et des examens radiologiques, les explorations biologiques sont fondamentales. Un bilan phophocalcique doit toujours être interprété en fonction du bilan rénal. Il faut s'assurer que la fonction rénale est normale à l'aide du dosage de la créatinine et de la détermination de la clairance de la créatinine. /!\ La bonne interprétation de la calcémie totale doit tenir compte de l'albuminémie en calculant la calcémie corrigée. 13/16

14 1. Dosages sanguins HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Métabolisme Phosphocalcique Un bilan du métabolisme phosphocalcique doit comprendre : la calcémie (2,20 2,60 mmol/l) (on peut aussi demander le calcium ionisé mais ce n'est pas systématique et c'est plus coûteux.) L'albuminémie La phosphorémie (0,8 1,5 mmol/l) Le dosage de la PTH 1-84, et de la Vitamine D (25-OH-D3) dosage de l'urée et de la créatinine pour un bilan rénale 2. Dosages urinaires. la calciurie des 24h (0,1 mmol/kg/j) (rapportée à la créatinurie pour éviter les erreurs dues au recueil des urines) II. Orientation diagnostique /!\ Orientation diagnostique en cas d'hypercalcémie : HYPERCALCEMIE + Penser à PTH augmentée PTH Basse + Vitamine D basse Hyperprotidémie majeure + VS augmenté + douleurs osseuses et lombaires + pic monoclonal (electrophorèse) Hypocalciurie Hyperphosphorémie Cancer ostéophyte Hyperparthyroïdie primitive (ex : adénome hypersécrétant) Hypercalcémie para néoplasique (Avec sécrétion de peptide PTH-like (à doser)) Myélome multiple Hypercalcémie familiale bénigne Excès de vitamine D (doser calcitriol) Orientation diagnostique en cas d'hypocalcémie : HYPOCALCEMIE + Penser à Hyperphosphorémie Hyperphosphorémie (avec fonction rénale normale) + PTH augmentée Hyperphosphorémie + PTH basse Hypophosphorémie Insuffisance rénale Syndrome de résistance à la PTH c'est à dire une pseudo- parathyroïdie Hypoparathyroïdie Déficit en vitamine D (ostéomalacie) 14/16

15 F. Perturbation du métabolisme de l'os Les perturbations du métabolisme ostéocalcique doivent être impérativement prises en charge. Les conséquences sur l'os sont principalement l'ostéoporose et l'ostéomalaicie (le rachitisme chez l'enfant), avec une déminéralisation osseuse majeure. I. L'ostéomalacie (rachitisme chez l'enfant) (hyper-ostéoïdose) La carence en vitamine D chez l'enfant est encore trop fréquente dans le monde. Elle entraîne l'hyperostéïdose c'est à dire une malformation osseuse. Le rachitisme est curable puisque l'apport de vitamine D suffit à garantir une croissance osseuse normale. CLINIQUE Souvent asymptomatique, mais on observe également des déformations osseuse et des douleurs osseuse. RADIOLOGIE On observe une déminéralisation importante, ainsi que des fissures (ou stries) de LOOSER-MILKMAN (signe pathognomonique) BIOLOGIE HYPOcalcémie, HYPOphosphorémie, HYPOcalciurie, HYPOvitaminose D 15/16

16 ETIOLOGIES II. L'ostéoporose (hypo-ostéïdose) l'ostéoporose pots-ménopausique, par carence en oestrogènes, touche 30% des femmes âgées de plus de 60ans et 50% des femmes âgées de plus de 70ans L'ostéoporose secondaire, due à un hypercorticisme iatrogène ou syndrome de Cushing, ou encore à une immobilisation prolongée. CLINIQUE L'ostéoporose peut passer inaperçue mais des patients se plaindront de douleurs au dos. Elle entraîne aussi des fracture notamment celle du col du fémur+++. RADIOLOGIE On aura une déminéralisation osseuse, des tassements vertébraux. On peut mesurer la densité minérale osseuse par ostéodensitométrie : absorptiométrie biphotonique qui permet de calculer le T score. Selon l'oms, si le T score est inférieur ou égal à 2,5, c'est une ostéoporose. BIOLOGIE En général le bilan phosphoclacique standard est normal mais possibilité de carence en vitamine D qu'il est facile de traiter. (Fin du Powerpoint non traité) 16/16