Docteur Serge BOTTARI

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1 Biologie cellulaire Chapitre 3 : Les Récepteurs Nucléaires ou Intracellulaires Docteur Serge BOTTARI MED@TICE PCEM1 - Année 2006/2007 Faculté de Médecine de Grenoble - Tous droits réservés.

2 Les Récepteurs Nucléaires Appartiennent à la famille des facteurs de transcription : Lient des hormones et des molécules lipophiles: I - Hormones stéroïdes: synthétisées à partir du cholestérol - Hormones gonadiques: Oestrogènes Androgènes Progestatifs - Corticostéroïdes: Glucocorticoïdes Minéralocorticoïdes

3 Les Récepteurs Nucléaires II Hormones thyroïdiennes Thyroxine (T 4 ) Triiodothyronine (T 3 ) III Rétinoïdes Acide 9-cis rétinoïque Acide tout-trans rétinoïque IV Vitamine D: 1,25(OH) 2 vitamine D3 V Eicosanoïdes: 15-déoxy-Δ 12,14 -PGJ 2 VI Acides gras insaturés ω2, ω3, ω6 et ω9 Toutes ces hormones sont lipophiles. Elles diffusent au travers de la membrane plasmique. Certaines sont synthétisées par la cellule cible: action intracrine.

4 Les hormones liant les récepteurs intracellulaires

5 Structure des récepteurs intracellulaires domaine de liaison des coactivateurs et de dimérisation

6 Les doigts de zinc

7 Rôle des doigts de Zn dans la dimérisation et la liaison à l ADN Dimérisation du récepteur Liaison à l ADN Elément de réponse hormonal

8 Interactions entre les doigts de Zn de deux récepteurs et de l ADN

9 Familles récepteurs intracellulaires Homodimères Hétérodimères

10 Mécanismes de signalisation du récepteur des glucocorticoïdes hsp 70 Hsp 90 GR GR hsp 56 Hsp 90 Hsp 90 Hsp 90 P P P P GR P P GR P P P P jun GR GR GR fos GR jun

11 Mécanismes de signalisation 1 Type: 1 dimérisation 2 liaison à l ADN (HRE) 3 activation des facteurs de transcription, stabilisation du complexe de préinitiation, réarrangement de la structure de la chromatine 4 activation de la transcription!!! il existe des nhre: la liaison des complexes HR à ces sites inhibe la transcription!!!

12 Mécanismes de signalisation 2 Type: Les complexes HR monomériques se lient à des facteurs de transcription (ex.: fos, jun, ). Ils inhibent ainsi: soit leur liaison à l ADN soit leur activité transcriptionnelle Ex.: effet anti-inflammatoire des glucocorticoïdes qui empêchent l expression de l IL-2

13 Modèle de l induction d expression génique par les récepteurs nucléaires T = tamoxifen (antagoniste) E = oestradiol (agoniste) Coactivateurs Corépresseurs Coactivateurs Coactivateurs

14 Mécanismes d activation de la transcription

15 Mécanisme d action des SRM (Selective Receptor Modulators) Les SRM Les SRM sont des ligands qui induisent une conformation «inter-médiaire» du récepteur. Le type et l environnement cellulaire déterminent l expression relative des coactivateurs et corépresseurs. Ceux-ci vont déterminer l activité transcriptionnelle des récepteurs. Ex.: raloxifen: «agoniste» E 2 au niveau de l os, «antagoniste» au niveau des seins et de l utérus

16 Les PPAR: mécanismes d action (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors)

17 Les sous-types de PPAR: degré d homologie

18 Ligands des PPAR PPARα: Acides gras polyinsaturés et dérivés oxydés Fibrates (hypocholestérolémiants) PPARβ/δ: Acides gras polyinsaturés Prostaglandines PPARγ: Dérivés des acides gras: acides hydroxyoctadécadiénoïques (HODE) Prostaglandines: 15-désoxyΔ 12,14 -prostaglandine J 2 Glitazones (insulino-sensibilisants)

19 Actions des PPARα Foie PPARα Oxydation des ac. gras Synthèse des VLDL Lipolyse HDL Transport inverse du cholestérol Triglycérides Petites LDL denses HDL

20 Actions des PPARβ/δ Muscles, adipocytes, macrophages PPARβ/δ Oxydation des ac. gras HDL Transport inverse du cholestérol Masse corporelle Sensibilité à l insuline HDL

21 Actions des PPARγ Adipocytes PPARγ Cytokines proinflammatoires Adiponectine Métabolisme des ac. gras libres Sensibilité à l insuline Homéostasie glucidique Fonction vasculaire Muscles PPARγ

22 Effets des agonistes de PPARγ dans l obésité

23 Mécanismes d action des PPARγ au niveau vasculaire PI3-K et PKB/Akt par l insuline: enos TIMP, MMP 2 et 9 Apoptose MAPK par l insuline, PDGF, Ang II, ET Prolifération cellulaire PAI-1 VCAM, E-sélectine

24 LXR (Liver activated receptor) un «nouveau» récepteur lipidique Glucose Homeostasis

25 Effets de la stimulation des PPARα et γ sur LXR dans l athérosclérose

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