LES CORTICOÏDES EN MEDECINE VETERINAIRE

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1 1 ECOLE NATIONALE DE MEDECINE VETERINAIRE SIDI THABET Année LES CORTICOÏDES EN MEDECINE VETERINAIRE PHARMACIE & TOXICOLOGIE Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF Dr Jamel BELGUITH Dr Rim HADIJI

2 2 LES CORTICOIDES EN MEDECINE VETERINAIRE INTRODUCTION 5 PREMIERE PARTIE PHARMACIE CHIMIQUE DES CORTICOÏDES 1. Structure chimique et classification Corticoïdes naturels Corticoïdes artificiels 9 2. Origine et préparation Origine Rappel anatomo-physiologique Biosynthèse des glucocorticoïdes Préparation Propriétés physiques et chimiques Propriétés physiques 18 a. Caractères organoleptiques 18 b. Solubilité 18 c. Action sur la lumière polarisée 18 d. Spectre d absorption UV 18 e. Fluorescence Propriétés chimiques Propriétés communes Propriétés particulières 20 DEUXIEME PARTIE ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES CORTICOÏDES 1. Pharmacocinétique Résorption Distribution Biotransformations Elimination Activité pharmacologique Effet anti-inflammatoire Les médiateurs de l inflammation La réaction inflammatoire Effets anti-inflammatoire et anti-allergique Autres effets biologiques 37 a. Rétroaction hypophysaire 37 b. Effets métaboliques Toxicité et effets secondaires Action pro-infectieuse et immunodépressive Accidents digestifs Troubles liés aux effets métaboliques 41 a. Action anti-corticotrope 41 b. Risque diabétogène 41

3 3 c. Atteinte musculaire 42 d. Métabolisme lipidique 42 e. Troubles liés à l action minéralo-corticoïde Autres effets secondaires 42 a. Effet sur le métabolisme phospho-calcique 42 b. Effet sur le système nerveux central 43 c. effet sur le sang et la moelle osseuse 43 d. Effet cardiovasculaires et respiratoires 43 e. Chute de la lactation et de la production de laine 43 f. Avortements 43 g. Augmentation de l incidence des fourbures 43 h. Syndrome de cushing iatrogène 44 TROISIEME PARTIE ETUDE THERAPEUTIQUE 1. Indications Traitement des états inflammatoires Traitement des états allergiques Traitement des états de choc Traitement de désordres métaboliques En thérapeutique substitutive Dans l induction du part Immunosuppression Cancérothérapie Contre-indications Règles d utilisation La décision d utilisation Le choix du corticoïde Protection contre les effets secondaires Respect des contre-indications Surveillance régulière des animaux traités Traitements synergiques Formes pharmaceutiques, Voies et modalités d administration Formes pharmaceutiques Voies et modalités d administration Principes de posologie Associations 53 CONCLUSION REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

4 4 LISTE DES ABREVIATIONS AINS ACTH NADPH CRF F UV nm HPLC CCM H2SO4 IM IV CBG Vd LMR ppb ADN HSP kda PNN LT PG IL IFN Thp TGF-β PLA2 COX TNF inos AIS MAI Vit SC Anti-inflammatoires non stéroïdiens L'hormone adrénocorticotrophine Nicotinamide adénine dinucléotide phosphate Cortisol Releasing Factor Fluor Ultra-violet Nanomètre Chromatographie Liquide Haute Performance Chromatographie en couche mince Acide sulfurique Voie Intramusculaire Voie intraveineuse Corticosteroid binding globulin Volume de distribution Limites maximales de résidus Partie par billion L'acide désoxyribonucléique Heat shock protein Kilo Daltons Polynucléaires neutrophiles Leucotriènes Prostaglandines Interleukines Interféron T helper précursors Transforming Growth Factor β Phospholipase A2 Cyclo-oxygénases Tumor Necrosis Factor La NO synthase inductiblekg Anti-inflammatoires stéroïdiens Maladies auto-immunes Vitamine Sous-cutanée

5 5 Introduction Définition Les anti-inflammatoires stéroïdiens (corticoïdes ou glucocorticoïdes) constituent un ensemble de substances hormonales, soit d origine naturelle, secrétées par la corticosurrénale, soit obtenues par semi-synthèse voire par synthèse totale. Ils se caractérisent sur le plan chimique par leurs structures stéroïdique et sur le plan pharmacologique par des propriétés essentiellement anti inflammatoires d où le nom qu'on leur donne : anti inflammatoires stéroïdiens. Importance Les corticoïdes sont particulièrement importants sur le plan thérapeutique, ils forment la classe des anti-inflammatoires stéroïdiens par opposition aux antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS). Ils sont largement utilisés tant en médecine humaine qu en médecine vétérinaire, on parle de corticothérapie. Cependant, ces composés sont loin d'être inoffensifs et sont à l'origine de nombreux effets secondaires. Historique Les corticoïdes sont des médicaments dont la découverte a bouleversé le traitement de certaines maladies. Elle valut le prix NOBEL à KENDALL, à REICHSTEIN ainsi qu à HENCH qui montra leur efficacité thérapeutique. En 1850, ADDISON (Photo 1a) décrit chez l homme les symptômes d une maladie dégénérative des glandes surrénales due à un déficit en corticoïdes, maladie connue sous le nom de maladie d ADDISON. Photo 1a : Thomas ADDISON ( )

6 6 CUSHING (Photo 1b) décrit pour sa part les symptômes d une maladie due au contraire à une hypersécrétion de corticoïdes : la maladie de CUSHING. Photo 1b : Williams Harvey CUSHING ( ) En 1856, DEOWN grâce à des expériences de surrénalectomie démontre le caractère vital de la glande surrénale, d'où la notion d'hormone. C'est aux Etats Unis, en 1933, qu'une équipe de chimistes parvient à isoler à partir d'extraits de glandes surrénales animales plusieurs hormones parmi lesquelles figure le cortisol. Pour la première fois une patiente souffrant de polyarthrite rhumatoïde est traitée par cette hormone et l'amélioration est spectaculaire. En 1936, KENDALL, isole une demi douzaine de stéroïdes (les composés A à F) et identifie la cortisone au composé E. En 1944, SARETT réalise la synthèse de la cortisone. En 1950, TISHLER réalise la synthèse du composé F ou hydrocortisone = cortisol. Au cours des années 1950, les indications de la corticothérapie (traitement par corticoïdes) sont élargies. Ce traitement n'est plus exclusivement réservé aux patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde mais commence à être prescrit pour de nombreuses autres pathologies avec succès. D'ailleurs, c'est également à cette année que la première utilisation expérimentale de corticoïdes en médecine vétérinaire fût réalisée notamment pour le traitement de l'acétonémie de la vache laitière. En 1953, commence la corticothérapie vétérinaire. Enfin, en 1969, les corticoïdes sont utilisés pour la première fois dans la parturition chez la vache.

7 7 PREMIERE PARTIE PHARMACIE CHIMIQUE DES CORTICOÏDES 1. Structure chimique et classification Les anti-inflammatoires stéroïdiens, corticoïdes ou corticostéroïdes, comme tous les stéroïdes dérivent d'un noyau polycyclique saturé de formule générale C 17 H 28 : le noyau stérane. Le noyau stérane est formé de 4 cycles A, B, C et D. Les cycles A, B et C sont hexagonaux, le cycle D est pentagonal. Les atomes de carbones non communs de ce cycle sont numérotés de 1 à 17 [Figure 1]. Figure 1 : Noyau stérane [36]. Tous les stéroïdes possèdent un groupement méthyle fixé sur le carbone C 13. Les corticoïdes possèdent en outre un second groupement méthyle sur le 10 ème atome de carbone et une chaine éthyle portée par le carbone C 17. Les atomes de carbone des groupements méthyles portent respectivement les n 18 pour le carbone porté par C 13 et 19 pour le carbone porté par C 10. Les carbones de la chaine éthyle portent les n 20 et 21. On obtient ainsi une structure de base à 21 atomes de carbone commune à toutes les hormones de la corticosurrénale appelée noyau prégnane [Figure 2]. Le noyau prégnane possède plusieurs carbones asymétriques C 5, C 7, C 9, C 10, C 13, C 14 et C 17. Les corticoïdes sont des composés de structure à 21 atomes de carbone dérivant du noyau prégnane.

8 Figure 2 : Noyau prégnane [40]. Ils se caractérisent par la présence sur ce noyau prégnane : D une fonction cétone portée par le carbone C 3, D une double liaison entre les carbones C 4 et C 5, D une fonction cétone portée par le carbone C 20 et une fonction alcool primaire sur le carbone C 21. Ces composés diffèrent les uns des autres par la présence ou l absence sur les carbones C 11 et C 17 de fonctions oxygénées cétoniques ou alcooliques. Selon leur origine, les corticoïdes sont classés en 2 groupes : les corticoïdes naturels et les corticoïdes artificiels Corticoïdes naturels Les principaux corticoïdes naturels sont le cortisol et la cortisone. Le cortisol : c est le 11ß, 17, 21 trihydroxy- 4 pregnène 3,20-dione [44]. C est le type même des corticoïdes, il est appelé également hydrocortisone [Figure 3]. 11 Figure 3 : Structure du cortisol (=hydrocortisone) [20]. La cortisone : elle provient de l oxydation du cortisol par déshydrogénation sur le carbone C 11.

9 9 Du fait qu ils présentent des fonctions oxygénées sur le C 11 [Figures 3 & 4], à laquelle certains auteurs rattachent leur activité biologique, on désigne ces composés sous le nom de 11 oxy-stéroïdes. 11 Figure 4 : Structure de la cortisone [19] Corticoïdes artificiels Les composés artificiels sont obtenus après des modifications structurales mineures des composés naturels, notamment : - Une double liaison supplémentaire entre les carbones C 1 et C 2 (prednisone, prednisolone ) - Une fluoration en C 6 ou C 9, ou une méthylation en C 6 - Des méthylations ou hydroxylations en C 16 On obtient ainsi plusieurs types de dérivés artificiels, dont : Prednisone et prednisolone La Prednisone et prednisolone diffèrent respectivement de la cortisone et de l hydrocortisone par la présence d une double liaison entre les carbones C 1 et C 2 [5]. Méthylprednisolone Le Méthyle prednisolone se caractérise par la présence d une fonction méthyle sur le carbone C 6, par rapport à la prednisolone dont elle dérive. Fludrocortisone C est la fluoro-hydrocortisone caractérisée par la présence d un atome de fluor en position α sur C 9. Triamcinolone C est la fluro 9 α delta 1-2 hydrocortisone. Dexaméthasone C est la fluoro 9 α, méthyl 16 α, delta 1-2 hydrocortisone.

10 10 β méthasone Elle ne diffère de la dexaméthasone que par la position du groupement méthyle, qui est en position 16 β au lieu de 16 α. La figure 5 montre la filiation des corticoïdes naturels et artificiels. Il est nécessaire de connaître l existence de 2 grandes classes de glucocorticoïdes : les glucocorticoïdes fluorés et les glucocorticoïdes non fluorés car leurs profils pharmacodynamiques sont différents. Corticoïdes fluorés Figure 5 : Filiation des corticoïdes naturels et artificiels [7]. La complexité de la structure des corticoïdes, explique l origine et la préparation de ces composés. 2. Origine et préparation Les corticoïdes naturels sont bio-synthétisés dans l organisme par les glandes surrénales, les corticoïdes artificiels sont obtenus par des modifications structurales mineures des composés naturels.

11 Origine Afin de bien comprendre l origine des corticoïdes, un bref rappel anatomophysiologique sur les glandes surrénales est nécessaire Rappel anatomo-physiologique Les glandes surrénales sont de petites glandes paires, situées au pôle supérieure des reins, elles sont richement vascularisées et innervées, formées de deux parties indépendantes l une de l autre : le cortex (= corticosurrénale) et la médulla (= médullosurrénale) [2]. La corticosurrénale représente chez les mammifères les 4/5 ème surrénale. Elle occupe une position superficielle. de la glande Elle est de structure hétérogène dans laquelle on distingue 3 parties [Figure 6] : En partie périphérique : la zone glomérulée, lieu de la biosynthèse de divers stéroïdes sexuels. En partie intermédiaire : la zone fasciculée, lieu de la biosynthèse des glucocorticoïdes naturels. En partie profonde en contact de la médullo-surrénale, on trouve la zone réticulée spécialisée dans la biosynthèse des minéralo-corticoïdes. Zone Fasciculée Figure 6 : Coupe schématique de la glande surrénale [25]. La médulla est le lieu de la biosynthèse des catécholamines (adrénaline et noradrénaline) Biosynthèse des glucocorticoïdes La biosynthèse des corticoïdes naturels se fait dans la zone fasciculée de la corticosurrénale. Le cortisol, glucocorticoïde endogène de référence, est produit par les cellules de la zone fasciculée de la corticosurrénale à partir du cholestérol sanguin.

12 12 Le cholestérol est un stéroïde à 27 atomes de carbone porteur d une chaine latérale sur le carbone C 17, celui-ci provient soit de la synthèse hépatique soit de la résorption intestinale du cholestérol alimentaire [Figure 7] A Figure 7 : Structure du cholestérol [40]. Les étapes de la biosynthèse des corticostéroïdes sont dominées par des hydroxylations faisant intervenir des hydroxylases (enzymes qui entrainent la substitution d un groupent hydroxyle à un atome d hydrogène). Les étapes de la biosynthèse des corticostéroïdes peuvent être schématiquement divisées en 3 voies : Une voie dite commune qui entraine à partir du cholestérol la formation de la progestérone et deux voies spécifiques qui entrainent la formation de cortisol et de corticostérone. Voie commune La première étape de la voie commune entraine la rupture de la chaine latérale pour donner la delta 5 pregnénolone. Elle nécessite une double hydroxylation sur les carbones C 20 et C 22 et l intervention d une desmolase spécifique surrénalienne qui est charger de la coupure C 21 -C 22. Cette coupure est activée par le Mg ++ et une hormone polypeptidique, l'hormone corticotrope ou adrénocorticotrophine (ACTH), sécrétée par les cellules basophiles du lobe antérieur de l'hypophyse. La delta 5 pregnénolone sous l action concomitante de 2 enzymes (une isomérase qui fait basculer la double liaison C 5 -C 6 vers C 4 -C 5, et une déshydrogénase qui transforme le groupement hydroxyle porté par le carbone C 3 en fonction cétone. On obtient la progestérone (hormone sexuelle femelle) [Figure 8].

13 13 Cholestérol Prégnénolone Progestérone Figure 8 : Les étapes de la synthèse de la progestérone [3]. Voies spécifiques La première voie aboutit suite à une série d hydroxylation au cortisol [Figure 9]. A partir de la progestérone, se déroulent les 2 voies spécifiques aboutissant à la formation du cortisol, de la cortisone et de la corticostérone. La progestérone, synthétisée à partir du cholestérol, est un des précurseurs de la plupart des autres hormones stéroïdes. Les glucocorticoïdes sont synthétisés à partir de la progestérone, sous l action de systèmes enzymatiques, les hydroxylases. Les hydroxylases sont des enzymes qui fixent l oxygène, donnant naissance à des radicaux hydroxyles. Dans les surrénales les hydroxylases 11, 17, 18 et 21 oxydent les carbones situés en ces positions. Le NADPH 2 est leur coenzyme. Ces hydroxylases sont situées dans les mitochondries et les microsomes [51]. La progestérone sous l action d une 17 hydroxylase, se transforme en 17 hydroxyprogestérone dans les zones fasciculées et réticulées du cortex. La chaîne latérale est oxydée en présence de 21 hydroxylase, il se forme alors le désoxycortisol. Ce dernier se transforme en cortisol par une oxydation catalysée par la 11 hydroxylase [23]. [Figure 9]. Figure 9 : Les étapes de la biosynthèse du cortisol [28]. La corticostérone et la cortisone sont également synthétisées à partir de la progestérone [23] [Figure 10].

14 14 Progestérone Désoxy 11-corticostérone Corticostérone Cortisone Cortisol Figure 10 : Les étapes de la synthèse de la corticostérone et de la cortisone [3]. Le cortisol, sous l action d une déshydrogénase aboutit à la synthèse de la cortisone. L axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien en situation physiologique La sécrétion par la corticosurrénale des glucocorticoïdes est contrôlée par l axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien [Figure 11] : - l hypothalamus synthétise de la corticolibérine ou CRF (Cortisol Releasing Factor) qui stimule la libération d ACTH (adenocorticotrophine hormon) par l hypophyse. - l ACTH stimule la libération de glucocorticoïdes (et plus modérément des minéralocorticoïdes) par les surrénales. - les glucocorticoïdes exercent un rétrocontrôle négatif sur la libération d ACTH et de CRF Préparation des corticoïdes La majorité des corticoïdes utilisés en thérapeutique sont des substances artificielles. Seul le cortisol et la cortisone sont d origine naturelle. Le cortisol et la cortisone peuvent être transformés par l action d autres enzymes en de multiples glucocorticoïdes, ayant des effets métaboliques différents. A l heure actuelle, tous les corticoïdes aussi bien naturels qu'artificiels sont obtenus par synthèse chimique totale, ce qui a permis de s affranchir des sources naturelles d approvisionnement et de leur faible rendement. L obstacle majeur de la synthèse de ces 11 oxy-stéroïdes est la difficulté d'introduire une fonction oxygénée cétonique ou alcoolique en position 11.

15 15 La plupart des préparations se font à partir de stéroïdes possédant une fonction oxygénée sur le carbone C 12 et dont le transfert sur C 11 est aisé. On utilise des 12 hydroxystéroïdes comme l acide désoxycholique, acide biliaire contenu dans la bile du bœuf. On utilise également des matières premières d origine végétale telles que le stigmastérol ou l ergostérol, ne possédant pas de fonction oxygénée sur le cycle C mais dont le système de doubles liaisons en facilite l introduction. CRF Figure 11 : L axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien [50]. Outre les synthèses partielles, des synthèses totales ont été développées. Elles sont orientées vers l obtention de dérivés plus actifs, à activité glucocorticoïde supérieure à celle des composés naturels. Les composés les plus actifs sont obtenus par l introduction d une double liaison entre les carbones C 1 et C 2, d un atome de fluor (F) sur le carbone C 9 et ou d une méthylation ou d une hydroxylation sur le carbone C 16. Le cortisol est synthétisé de différentes manières à partir de divers composés contenant un squelette stéroïde. Notamment à partir de la dextropregnenolone [Figure 12] [49].

16 16 Figure 12 : Synthèse du cortisol [49]. La prednisone et la prednisolone sont obtenues par déshydrogénation de la cortisone et du cortisol en C 1 -C 2 [Figure 13]. 2 1 Figure 13 : Structure de la prednisone [41]. La prednisone diffère de la cortisone par la présence d'une double liaison supplémentaire entre C 1 et C 2. Il ya plusieurs façons de le synthétiser. En général, elle est synthétisée à partir de l'acétate d'hydrocortisone [Figure 14]. La prednisone est également synthétisée par déshydrogénation microbiologique de cortisone. Hydrocortisone 2,4-dibromo-hydrocortisone Prednisone Figure 14 : Synthèse de la prednisone [49].

17 17 La méthyl-prednisolone est obtenue par méthylation de la prednisolone en position 6 alpha [Figure 15]. 6 CH 3 Figure 15 : Structure la méthyl-prednisolone [15]. La triamcinolone résulte de la fluoration en position 9 alpha et de l hydroxylation en position 16 alpha de la prednisolone [Figure 16] Figure 16 : Structure de la triamcinolone [8]. La dexaméthasone est synthétisée par fluoration et méthylation de la prednisolone successivement en position 9 alpha et en position 16 alpha [Figure 17] CH 3 Figure 17 : Structure de la dexaméthasone [42]. Le caractère stéroïdique des corticoïdes, notamment la présence de certaines fonctions chimiques particulières au niveau de leur structure, explique les propriétés physiques et chimiques de ces composés.

18 18 3. Propriétés physiques et chimiques Les propriétés physiques et chimiques diffèrent légèrement d un composé à l autre Propriétés physiques a. Caractères ogranoleptiques Les corticoïdes se présentent sous forme de poudre cristalline incolore à blanche, insipide et inodore. b. Solubilité Les corticoïdes sont insolubles dans l eau du fait du caractère apolaire du noyau stéroïdique. Ce sont des molécules neutres qui ne possèdent pas de fonctions ionisables. Ils sont à l opposé solubles dans les solutions organiques, notamment dans l alcool, l acétone et le benzène. c. Action sur la lumière polarisée Les corticoïdes présentent un pouvoir rotatoire de type dextrogyre lié à la présence dans leur structure de plusieurs carbones asymétriques. d. Spectre d absorption UV Du fait de la présence dans leur structure de systèmes de doubles liaisons conjuguées, les corticoïdes absorbent dans la lumière UV avec un maximum aux alentours de 240 nm. Cette propriété est exploitée pour leur identification et leur dosage, notamment par la Chromatographie en phase Liquide Haute Performance équipée d'un détecteur Ultraviolet (HPLC-UV) [26]. e. Fluorescence Elle est intense pour les composés présentant une fonction hydroxyle ou une fonction cétone sur le C 11. Cette propriété est exploitée pour leur révélation en chromatographie sur couche mince (CCM) Propriétés chimiques La structure générale des corticoïdes a également des conséquences directes sur les propriétés chimiques de ces composés. On distingue des propriétés communes à tous les dérivés et des propriétés particulières à certains composés Propriétés communes Elles sont liées d une part à la structure stéroïdique, d autre part à la présence de fonctions chimiques particulières au niveau de cette structure.

19 19 Propriété liées à la structure pour la structure stéroïdique La structure stéroïdique est mise en évidence par l action de l acide sulfurique (H 2 SO 4 ), c est la réaction de LIEBERMAN BURCHARD, réaction colorimétrique, qui donne une coloration violette qui vire rapidement au vert. Propriétés liées à la présence d une fonction alcool primaire sur C 21 La présence d une fonction alcool primaire sur la chaine latérale, sur le C 21 est d une importance capitale, elle est exploitée pour la préparation d esters utilisés en thérapeutique. Ces esters sont préparés par l action soit de monoacides soit de polyacides sur les corticoïdes. Tous les esters (sauf : la beclométhasone 17-monopropionate et la fluticasone propionate) sont des prodrogues inactives. Ils doivent être hydrolysés pour libérer la fraction active car un radical -OH en C 21 est nécessaire à la fixation sur les récepteurs des glucocorticoïdes intracellulaires dans l organisme. o Esters de monoacides On prépare par l action de monoacides sur les corticoïdes par estérification des groupements (-OH) en C 21 et/ou C 17 des : - acétates (estérification en C 21 ) - diméthylbutyrate (estérification en C 21 ) - dipropionate (estérification en C 17 & C 21 ) - valérate, pyvalate, benzoate (estérification en C 17 ) etc. Ce sont des esters très peu solubles dans l eau [Figure 18]. Administrés par la voie intramusculaire (IM), ils vont subir une hydrolyse lente par des estérases au niveau de l organisme, d où leur action retard (Méthylprednisolone acetate : Dépomedrol ) [47]. Figure 18 Méthyl-prednisolone acétate [15]. Figure 19 Bêtaméthasone dipropionate [27].

20 20 o Esters de polyacides On préparer par l action de polyacides sur les corticoïdes plusieurs types d esters : phosphates (estérification en C 21 ) [Figure 20], hémisuccinates, sulfabenzoates etc.. Ces esters se distinguent par leur hydrosolubilité. Figure 20 : Dexaméthasone phosphate disodique [34]. L acide hémisuccinique [Figure 21] estérifie les corticoïdes sur les fonctions alcools portées par le carbone C 21, et grâce au deuxième groupement acide carboxylique libre, il présente un caractère hydrosoluble. Cette hydrosolubilité est encore améliorée par salification de cette fonction acide carboxylique libre par NaOH, on obtient un hémisuccinate sodique très hydrosoluble (soludérivé). Ces «soludérivés» sont utilisés par la voie intraveineuse rapide lors de thérapeutique d urgence, leur action est immédiate (Méthylprednisolone succinate sodique : Solumedrol ) [Figure 22]. Figure 21 L acide hémisuccinique [8]. Figure 22 Méthylprednisolone succinate [33] Propriétés particulières Elles concernent la triamcinolone qui comporte dans sa structure deux fonctions hydroxyles (-OH) contigües sur C 16 et C 17 en position alpha.

21 21 La présence de ces 2 fonctions permet par action de l acétone sur la triamcinolone d obtenir un acétonide liposoluble [Figure 23]. Celui-ci se comporte sur le plan pharmacocinétique comme un ester de monoacide à action retard (Kenacort retard ). L acétonide de triamcinolone n est pas une prodrogue de la triamcinolone mais un principe directement actif et la triamcinolone n est pas son métabolite. Figure 23 : Acétonide de triamcinolone [8]. Au bilan Les corticoïdes constituent un groupe très homogène sur le plan structural, ils se caractérisent par une structure stéroïdique sans aucune fonction ionisable, ce qui leur confère un caractère neutre et liposoluble, pour tous les composés de la famille. Les différences de solubilité sont beaucoup plus importantes entre les esters obtenues à partir de ces corticoïdes. Ces différentes notions vont nous permettre de mieux comprendre les propriétés pharmacologiques de ces composés, que nous allons étudier dans la deuxième partie de ce mémoire.

22 22 DEUXIEME PARTIE ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES CORTICOÏDES 1. Pharmacocinétique Le comportement pharmacocinétique des corticoïdes est conditionné par deux éléments essentiels : le caractère neutre de ces composés et leur liposolubilité Résorption Administrés par le voie orale, les corticoïdes sont rapidement et complètement résorbés par la muqueuse digestive quelle soit la forme chimique, base, ester hydrosolubles ou esters liposolubles. Les liaisons esters sont hydrolysées dans le tube digestif et libèrent le corticoïde sous sa forme de base qui sera alors résorbée. Chez les ruminants, les corticoïdes sont détruits dans le rumen [46]. Chez le cheval, la prednisolone présente une bonne biodisponibilité. En revanche, la biodisponibilité de la prednisone est nulle [48]. La résorption par la voie parentérale (IM) varie selon la nature de l ester administré : o La résorption est immédiate pour les esters hydrosolubles (soludérivés) en solution aqueuse (hémisuccinate, phosphate) et pour les solutions organiques hydromiscibles. Ils constituent des formes d action immédiate adaptées aux traitements d urgence. Ils agissent rapidement en quelques minutes, mais leur action est brève, de 12 à 18 heures. Seules les formes hydrosolubles sont administrées par la voie IV. o La résorption est différée pour les esters liposolubles et pour les acétonides en suspension aqueuse. Ils constituent des formes à effet retard ou semi-retard. Ils agissent au bout de plusieurs heures et leur durée d action est longue jusqu à 3 semaines. o Par la voie percutanée la résorption dépend de l état d intégrité du revêtement cutané. Chez l homme, la peau saine laisse passer 1% à 3% d une préparation d acétate de cortisol. La disparition de la couche cornée peut entrainer un passage jusqu'à une proportion de 90%. o Par les voies intra-articulaire et intra-mammaire, il a été démontré que les corticoïdes passent dans la circulation générale.

23 23 Dans tous les cas, la résorption est plus importante pour les dérivés halogénés (fluorés), présentant une liposolubilité marquée Distribution Dans le sang, 96% du cortisol circulant est fixé aux protéines plasmatiques. La liaison est assurée par deux protéines [Tableau I] : i. Une protéine de liaison spécifique la trascortine ou corticosteroid binding globulin (CBG) ; une alpha-globuline qui possède une grande affinité pour lier le cortisol [45]. ii. L albumine. Tableau I Corticoïdes : fixation aux protéines plasmatiques et caractères [30]. Transcortine Albumine Cortisol & prednisolone spécifique (transporte aussi la progestérone) haute affinité faible capacité Tous les glucocorticoïdes non spécifique faible affinité grande capacité Les corticoïdes naturels sont davantage fixés aux protéines plasmatiques que les composés artificiels d où leur moindre diffusion tissulaire et leur plus faible activité biologique. Seules les formes libres non liées sont biologiquement actives. La dexamétasone, comme tous les corticoïdes de synthèse ne se fixe pas sur transcortine. A partir du sang, la diffusion des corticoïdes est large (V d : 1 à 3 L/kg) et homogène dans tous les tissus sans accumulation préférentielle. En regard de leur caractère liposoluble et neutre, leur pénétration intracellulaire est bonne pour une action sur des récepteurs nucléaires. Ils se fixent intensément sur les tissus et se concentrent dans les cellules d où leur activité biologique au delà de leur présence dans le sang. Ceci explique les discordances entre les ½ vies plasmatiques et la durée de leurs effets biologiques beaucoup plus longue pour tous les corticoïdes. Les ½ vies plasmatiques varient de 90 à 300 mn, alors que la durée d action varie de 12 à 96 h selon les composés [Tableau II].

24 24 Tableau II Corticoïdes : ½ vies plasmatiques & ½ vies biologiques [7]. CORTICOIDE ½ VIE PLASMATIQUE (mn) DUREE D ACTION (Heures) Cortisone Hydrocortisone Prednisolone Méthylprednisolone Triamcinolone Dexaméthasone Bétaméthasone Fluméthasone Biotransformations Elles sont variables, les esters sont des prodrogues qui sont activés après hydrolyse enzymatique dans l organisme, qui permet la libération du principe actif. Tous les esters (sauf la beclométhasone 17-monopropionate et la fluticasone propionate) sont des prodrogues inactives. Ils doivent être hydrolysés pour libérer la fraction active car un radical (-OH) en C 21 est nécessaire à la fixation sur les récepteurs intracellulaires des corticoïdes. L hydrolyse se fait par des estérases, elle se fait à 2 niveaux, soit dans le sang, soit dans le foie : Hydrolyse sanguine Dans le sang, des carboxy-estérases non spécifiques n hydrolysent que les esters avec un groupe cationique. Hydrolyse hépatique Elle intéresse les esters avec une charge anionique (carboxylate, sulfonate). Par conséquent, pour des corticoïdes esters d acides carboxyliques (succinates), les administrations locales sont sans intérêt. La méthyl-prednisolone acétate est rapidement hydrolysée dans le liquide synovial avec un temps de ½ vie de 1h. La cortisone et la prednisone sont également des précurseurs et doivent faire l objet d une activation métabolique par réduction de la fonction cétone portée par le carbone C 11, respectivement en cortisol et prednisolone.

25 25 La dégradation des corticoïdes se fait essentiellement dans le foie, elle fait intervenir plusieurs réactions de phase I : o Une réduction de la double liaison en 4-5 (qui peut par ailleurs s effectuer dans des sites extra-hépatiques), o Une réduction des fonctions cétones portées par les carbones C 3 et C 20 qui ne s effectue que dans le foie, o Une oxydation réversible de la fonction hydroxyde portée par C 11, o Une scission de la chaine latérale. Les dérivés issus de cette dégradation subissent dans un second temps des réactions de phase II, essentiellement des glucurono-conjugaisons, accessoirement des sulfo-conjugaisons. Dès la première réaction de biotransformation, les corticoïdes perdent leur activité biologique, le plus souvent d une manière irréversible Les dérivés obtenus après biotransformation sont plus hydrosoluble que les composés parentaux et par conséquent plus facilement éliminables Elimination L élimination se fait par les voies rénale et biliaire sous forme inchangée et sous forme de métabolites. Chez les bovins, elle est pour 2/3 urinaire et 1/3 par les fèces [46]. Le dosage du cortisol urinaire est exploité pour le diagnostic de l hypercorticisme chez le chien (syndrome de Cushing). La cortisolurie chez le chien atteint est de 118 ± 15 ng/ml [46]. Les corticoïdes sont recherchés dans les urines dans le cadre du contrôle antidopage chez le cheval de sport. L élimination des corticoïdes se fait également dans le lait, l élimination de la dexaméthasone par le lait après une administration la voie IV à la dose de 0,1 mg/kg est illustrée dans la figure 24. Le dosage des corticoïdes dans les fèces permet d évaluer le stress chez les animaux sauvages. Niveaux résiduels Les niveaux résiduels dépendent de la nature de l ester utilisé, ce sont les esters de monoacides qui laissent les résidus les plus persistants. Quatre corticoïdes ont fait l objet d une évaluation des résidus. Aussi des limites maximales de résidus (LMRs) définitives ont été fixées pour la dexaméthasone, la bêtaméthasone, la prednisolone et la méthyl-prednisolone. Ces LMR sont valables chez les bovins et les équidés, elles varient de 0.75 à 10 ppb selon le composé et la denrée alimentaire d origine animale. Notez que la méthyl-prednisolone n est pas autorisée chez la vache laitière [9].

26 Concentration (ng/ml) 10 Plasma 5 Lait h Figure 24 : Élimination de la dexaméthasone par le lait après une administration par la voie IV (0.1 mg/kg) [46]. TISSUS Tableau III LMRs de quelques corticoïdes (Bovins) - µg/kg = ppb [7]. Dexaméthasone Bêtaméthasone Prednisolone Méthylprednisolone Muscle 0, Foie Rein 0, Lait 0,3 6 - Au bilan Les corticoïdes sont largement distribués dans l organisme en regard de leur caractère neutre et liposoluble. Leur pharmacocinétique se caractérise par des temps de ½ vie biologiques beaucoup plus longs que les temps de ½ vie plasmatiques. Au cours de leur cheminement dans l organisme les corticoïdes exercent leur activité pharmacologique.

27 27 2. Activité pharmacologique L activité pharmacologique des corticoïdes a été déterminée suite aux connaissances acquises sur les conséquences de leurs carences et leurs excès naturels ou induits. Les expériences in vitro sur les tissus soumis à leur action sont venues compléter ces connaissances. Les corticoïdes sont des agonistes compétitifs de cortisol sur ses récepteurs intracellulaires. Dans leurs tissus cibles, leur pénétration intracellulaire est bonne les glucocorticoïdes se fixent sur des récepteurs intracellulaires dont l activation aboutit à la régulation de gènes spécifiques. Après transfert du complexe corticoïde récepteur vers le noyau, il y a selon le cas activation ou inhibition de l expression de différents gènes. Ainsi, il y a induction ou inhibition selon les cellules de la synthèse de protéines enzymatique. La réponse physiologique dans une cellule sensible passe donc par l induction ou la répression d une synthèse protéique. On considère qu environ 600 protéines cellulaires (dont une vingtaine est identifiée) seraient ainsi sous le contrôle des corticoïdes surrénaliens. Les glucocorticoïdes agissent par le biais d un récepteur spécifique, appartenant à la superfamille des récepteurs aux stéroïdes, intracellulaires. Il est ubiquitaire, avec une densité dans le cytosol variable selon la cellule. On distingue 3 domaines fonctionnels [Figure 25] : domaine d activation du gène (ou de régulation transcriptionnelle), ou domaine immunogénique domaine de liaison à l ADN domaine de liaison au ligand Figure 25 : Domaines fonctionnels du récepteur cytosolique des corticoïdes [14]. Le récepteur du cortisol est sous forme inactive dans le cytoplasme cellulaire. Lorsqu il fixe un glucocorticoïde, il s active et migre dans le noyau. La forme inactive du récepteur est en fait un complexe formé de plusieurs protéines : le récepteur, des «heat shock protein» (l HSP 90 et l HSP 70) et une immunophiline (protéine de 56 kda). Cette association est nécessaire puisqu elle met le site de liaison du ligand dans un état de haute affinité pour

28 28 l agoniste et favorise donc ainsi sa liaison. La fixation de l agoniste va conduire à la dissociation du complexe permettant son transfert nucléaire. C est au sein de ce noyau que le complexe hormone/récepteur va se fixer, au moyen de deux structures dites en «doigts de zinc» (portions très conservées entre tous les récepteurs des hormones stéroïdes), sur les éléments accepteurs du génome. L activation du récepteur du cortisol induit une synthèse de protéines comme c est le cas pour la lipocortine, protéine qui inhibe la phospholipase A2. Mais, elle induit aussi la répression de gènes tels ceux qui codent pour l ACTH (phénomène à l origine du rétrocontrôle négatif exercé par le cortisol), de nombreuses cytokines (molécules impliquées dans divers processus immunologiques) ou de collagénases et de la stromélysine (enzymes en particulier impliquées dans la destruction des cartilages dans les arthropathies inflammatoires). Ces effets peuvent être directs ou passer aussi, au moins en partie, par la répression de l expression des protéines codées par les protooncogènes c-fos et c-jun [28]. Le cortisol possède des affinités voisines pour son récepteur et pour celui de l aldostérone. Ce glucocorticoïde devrait donc être à l origine d une rétention hydrosodée. En fait, à concentration plasmatique physiologique, ceci ne se produit pas car le cortisol est transformé en périphérie (dans les organes cibles des minéralocorticoïdes) par la 11-β-hydroxystéroïde oxydoréductase, en cortisone qui ne présente aucune affinité pour le récepteur de l aldostérone [Figure 26]. Figure 26 : Mécanisme d action cellulaire des corticoïdes [48]. PhLA2 : Phospholipase A2 ARNm : Acide désoxy-ribonucléïqiue messager, Ac.Ar : Acide Arachidonique, PGs : Prostaglandines, LTs : Leucotriènes, PAF : Platelet activating factor.

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