Que doivent savoir les médecins généralistes à propos de l utilisation sûre et efficace des GLP-1 RA?

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1 Que doivent savoir les médecins généralistes à propos de l utilisation sûre et efficace des GLP-1 RA? Soutenue par un financement indépendant de Novo Nordisk

2 Que doivent savoir les médecins généralistes à propos de l utilisation sûre et efficace des GLP-1 RA? Cette formation médicale continue est destinée à un public international composé de professionnels de santé en dehors des États-Unis, tout particulièrement aux médecins généralistes et autres professionnels de soins de santé, impliqués dans la prise en charge de patients atteints de diabète de type 2. Le but de cette activité est d examiner les problèmes cliniques et pratiques liés à l utilisation des agonistes du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) pour le traitement de l hyperglycémie chez les patients présentant un T2DM dans le cadre des soins primaires. Au terme de cette activité, les participants seront en mesure de : 1. Examiner les bases physiologiques et le mode d action de traitements à base d incrétines. 2. Évaluer les données cliniques et les profils des agonistes du récepteur du GLP-1 pour le traitement de l hyperglycémie chez les patients présentant un T2DM 3. Estimer les problèmes pratiques et de tolérabilité liés aux agonistes du récepteur du GLP-1 et la façon de les prendre en charge en pratique clinique Informations sur la rédactrice en chef et Déclarations de situation Anne M. Sendaydiego, PharmD Directeur scientifique, WebMD Global, LLC Déclaration : Anne M. Sendaydiego, PharmD, n a déclaré aucune relation financière effective Informations sur le rédacteur et Déclarations de situation Stephen G. Taylor, PhD Rédacteur médical, WebMD Global, LLC Déclaration : Stephen G. Taylor, PhD, a déclaré les relations financières effectives suivantes : possède des actions, des options d achat ou des obligations de : GlaxoSmithKline Expert : Baptist Gallwitz, MD, Professeur de Médecine interne ; Directeur adjoint, Département médical IV, Hôpital universitaire de Tübingen, Tübingen, Allemagne Déclaration : Baptist Gallwitz, MD, a déclaré les relations financières suivantes : Travail en tant que conseiller ou consultant pour : AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. ; Bristol-Myers Squibb Company ; Eli Lilly and Company ; F. Hoffmann-La Roche Ltd ; Merck Sharp & Dohme Corp. ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Novo Nordisk Travail en tant que conférencier ou membre du bureau des conférenciers pour : Abbott Laboratories ; AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; Berlin-Chemie AG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. ; Bristol-Myers Squibb Company ; Eli Lilly and Company ; F. Hoffmann-La Roche Ltd ; Menarini Group ; Merck Sharp & Dohme Corp. ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Novo Nordisk ; Sanofi ; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Bénéficiaire de subventions au titre de recherches cliniques de : AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. ; Eli Lilly and Company ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Novo Nordisk Pg.2

3 Le Dr Gallwitz n a pas l intention de débattre des utilisations hors indications des médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou diagnostiques, dont l utilisation a été autorisée par l EMA. ET Le Dr Gallwitz n a pas l intention de débattre des médicaments expérimentaux, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou diagnostiques, dont l utilisation n a pas été autorisée par l EMA. Expert : Luc Martinez, MD, Professeur associé de Médecine familiale, Université Pierre et Marie Curie ; Vice-président, Société française de Médecine générale, Paris, France Déclaration : Luc Martinez, MD, a déclaré les relations financières suivantes : Travail en tant que conseiller ou consultant pour : Amgen Inc. ; AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; GlaxoSmithKline ; Ipsen ; Eli Lilly and Company ; Mayoly Spindler ; Novo Nordisk ; Pfizer Inc ; SERVIER Le Dr Martinez n a pas l intention de débattre des utilisations hors indications des médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou diagnostiques, dont l utilisation a été autorisée par l EMA. ET Le Dr Martinez n a pas l intention de débattre des médicaments expérimentaux, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou diagnostiques, dont l utilisation n a pas été autorisée par l EMA. Expert : Richard Pratley, MD, Samuel E. Crockett, MD Chaire de recherches sur le diabète ; Directeur, Florida Hospital Diabetes Center ; Investigateur senior, Translational Research Institute for Metabolism and Diabetes ; Professeur adjoint, Sanford/Burnham Medical Research Institute, Orlando, Floride Déclaration : Richard Pratley, MD, a déclaré les relations financières suivantes : Travail en tant que conseiller ou consultant pour : Amylin Pharmaceuticals, Inc. ; AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. ; Eisai Co., Ltd; Gilead Sciences, Inc. ; GlaxoSmithKline ; ICON Clinical Research Inc. ; Janssen Pharmaceuticals Products, L.P. ; Lexicon Pharmaceuticals, Inc. ; Ligand Pharmaceuticals Incorporated ; Eli Lilly and Company ; MannKind Corporation ; Merck & Co., Inc. ; Novo Nordisk ; Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ; Profil Institute ; sanofi-aventis ; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Travail en tant que conférencier ou membre du bureau des conférenciers pour : Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk ; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Bénéficiaire de subventions au titre de recherches cliniques de : Gilead Sciences, Inc. ; GlaxoSmithKline ; Eli Lilly and Company ; MannKind Corporation ; Merck & Co., Inc. ; Novo Nordisk ; Pfizer Inc ; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Le Dr Pratley n a pas l intention de débattre des utilisations hors indications des médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou diagnostiques, dont l utilisation a été autorisée par l EMA. ET Le Dr Pratley n a pas l intention de débattre des médicaments expérimentaux, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou diagnostiques, dont l utilisation n a pas été autorisée par l EMA. Pg.3

4 Que doivent savoir les médecins généralistes à propos de l utilisation sûre et efficace des GLP-1 RA? Section 1 : les cellules pancréatiques β et le GLP-1 : Justification mécanique du contrôle glycémique Le rôle du GLP-1 dans le maintien du contrôle glycémiques chez les individus sains Chez les individus sains, les niveaux sanguins du glucose sont maintenus à l intérieur d une plage étroite, glycémie à jeun (FPG) supérieure à 3,0 mmol/l (54 mg/dl) et glycémie postprandiale inférieure à 9,0 mmol/l (162 mg/dl), par l insuline, le glucagon et les catécholamines. [1,2] L insuline freine la libération du glucose par le foie et le rein, le glucagon stimule la libération du glucose par le foie et les catécholamines affectent directement la libération du glucose par le rein mais freinent également la sécrétion de l insuline et augmentent la sécrétion de glucagon. [1] Après un repas, environ 60 % de la sécrétion d insuline est due à l effet des incrétines, qui accroissent la sécrétion de l insuline en réponse au glucose oral par rapport au glucose intraveineux. Les 2 incrétines les plus étudiées sont le peptide-1 de type glucagon (GLP-1) et le polypeptide insulinotropique glucose-dépendant (GIP). [3] Le GLP-1 est synthétisé et sécrété depuis les cellules L entéroendocrines et le GIP depuis les cellules K dans l appareil gastrointestinal. Elles induisent la libération d insuline d une façon dépendante du glucose (c est-à-dire, qu elles stimulent la sécrétion d insuline uniquement pendant l hyperglycémie). [4-6] Le GLP-1 et le GIP ont des effets opposés sur la sécrétion du glucagon ; les deux n ont un effet qu en présence de glucose, mais le GLP-1 inhibe la sécrétion du glucagon, alors que le GIP stimule cette sécrétion depuis les cellules pancréatiques α. [3] La sécrétion basale de GLP-1 augmente rapidement après un repas ; le glucose est un stimulant particulièrement efficace de la sécrétion du GLP-1, plus que le fructose et les hydrates de carbone complexes. [7,8] La libération du GLP-1 est liée à la vitesse de la vidange gastrique et à l aspect des nutriments dans la lumière intestinale. Un taux élevé de glucose dans le sang ne constitue pas un stimulus majeur de la sécrétion des incrétines. [8] Le GLP-1 joue un rôle important dans la régulation de l homéostasie normale du glucose. La stimulation de la sécrétion d insuline et le freinage de la sécrétion de glucagon contribuent tous deux presque également à l effet hypoglycémiant du GLP-1. [3,8] Le GLP-1 et le GIP sont tous deux rapidement clivés par une enzyme de type sérine protéase, la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), qui présente une vaste distribution mais qui se retrouve à des concentrations particulièrement élevées dans l endothélium vasculaire. Cependant, le GLP-1 conserve son activité insulinotrope chez les patients présentant un diabète de type 2 (T2DM) et réduit également la concentration du glucagon. Au contraire, l activité insulinotrope du GIP est diminuée, mais sa capacité à stimuler la sécrétion du glucagon depuis les cellules pancréatiques α est conservé. [3,9] Par conséquent, le développement de traitement par les incrétines chez les patients présentant un T2DM s est orienté vers le GLP-1 plutôt que vers le GIP. Quelle fonction remplit le GLP-1 dans les cellules β et dans les îlots? Le GLP-1 agit sur le récepteur du GLP-1, un récepteur transmembranaire couplé à une protéine G qui se trouve sur les cellules pancréatiques β d une façon dépendante du glucose, augmentant la concentration intracellulaire d adénosine monophosphate cyclique (AMP) (Figure 1). [2,6,8,10,11] Initialement, la sécrétion d insuline est accrue dans les cellules pancréatiques β par l entrée du glucose dans les cellules β via le transporteur passif du glucose 2 (GLUT-2). [10] La glycolyse se produit et les niveaux de l adénosine triphosphate (ATP) augmentent. L ATP ferme les canaux potassiques sensibles à l ATP (canaux K+ ATP), la dépolarisation de la membrane des cellules β se produit, le calcium entre et une sécrétion d insuline en résulte. [10] La stimulation initiale, induite par le glucose, de la sécrétion d insuline, quand la concentration en glucose dépasse la concentration seuil requise pour l entrée du glucose dans les cellules β et la génération d une quantité suffisante d ATP pour fermer les canaux K+ ATP, explique la dépendance au glucose de l activité du GLP-1. [2] Quand les niveaux de glucose chutent, le GLP-1 n a aucun effet. Pg.4

5 Figure 1. Action des incrétines sur les cellules pancréatiques β. Les incrétines nécessitent la génération dépendant du glucose d ATP. Le GLP-1 et le GIP n augmentent la libération d insuline qu en présence d une hyperglycémie. ADP = adénosine diphosphate ; AMP = adénosine monophosphate ; ATP = adénosine triphosphate ; G = récepteur couplé à la protéine ; GIP = polypeptide inhibiteur gastrique ; GLP-1 = glucagon-like peptide-1 ; GLUT-2 = transporteur 2 du glucose. D après Meier JJ, et al. [11] L augmentation induite par le GLP-1 des niveaux d AMP cyclique a aussi d autres conséquences. La repolarisation est inhibée, ce qui potentialise la dépolarisation dépendante du glucose. Le gène de transcription et de synthèse de l inuline est régulé positivement, ce qui remplace l insuline libérée par les cellules pancréatiques β. [10] Le GLUT-2 et les sous-unités des canaux K+ ATP sont aussi régulés positivement, ce qui accroît la réactivité des cellules β au glucose. De plus, leglp-1 diminue les concentrations du glucagon d une façon dépendante du glucose. Ceci constitue probablement un effet indirect, à médiation par l insuline, le zinc ou l acide γ-aminobutyrique (GABA) libérés depuis les cellules β et/ou la somatostatine libérée depuis les cellules δ voisines. [8] Enfin, les canaux K+ ATP sont aussi régulés par les sous-unités du récepteur de la sulfonylurée. [10] Tandis que le glucose et les sousunités du GLP-1 ferment les canaux K+ ATP, la sous-unité sulfonylurée ouvre le canal K+. [10] La liaison de la sulfonylurée empêche la modification conformationnelle de la sous-unité sulfonylurée de sorte que les canaux K+ se ferment, de façon indépendante de la concentration en glucose. [2] La fermeture des canaux K+ ATP se traduit par la dépolarisation de la membrane des cellules β et provoque l ouverture des canaux calciques activés par la tension. L entrée du calcium et l augmentation du calcium intracellulaire induit l exocytose des granules contenant l insuline et la sécrétion de l insuline. [10] De ce fait, la probabilité de l hypoglycémie est significativement supérieure avec les sulfonylurées qu avec les GLP-1 RA. Ceci signifie également que les sulfonylurées découplent le GLP-1 de la dépendance au glucose. [2] Est-ce que le T2DM altère la sécrétion postprandiale de GLP-1? Les personnes atteintes de T2DM montrent un effet réduit des incrétines ; c est-à-dire, qu elles contribuent pour moins de 20 % à la réponse insulinique postprandiale. Au contraire, l effet des incrétines contribue pour environ 60 % à la réponse insulinique postprandiale chez les personnes exemptes de T2DM. [11,12] Pg.5

6 Que doivent savoir les médecins généralistes à propos de l utilisation sûre et efficace des GLP-1 RA? On a soupçonné une sécrétion altérée des incrétines d être l un des mécanismes expliquant la réponse diminuée aux incrétines des patients présentant un T2DM. [11] Cependant, une méta-analyse portant sur 22 essais cliniques, qui ont exploré la sécrétion du GLP-1 chez des patients présentant un T2DM et des patients de contrôle n en présentant pas, a montré une sécrétion postprandiale de GLP-1 similaire entre les groupes. [12] Ainsi, la détérioration de l effet du GLP-1 semble être un mécanisme plus significatif pour expliquer la réponse réduite aux incrétines chez les patients présentant un T2DM, ce qui se produit en même temps que d autres anomalies métaboliques retrouvées chez les patients présentant un T2DM. Il existe des éléments probants de ce que l hyperglycémie peut se traduire par une régulation négative des récepteurs du GLP-1 sur les cellules β. [12] Néanmoins, la diminution de la sécrétion d insuline peut être compensée par l élévation des concentrations plasmatiques en GLP-1 vers des niveaux plus élevés. [11] L efficacité des inhibiteurs de la DPP-4 dans le traitement des patients présentant un T2DM étaye également la notion selon laquelle une modification de la sécrétion de GLP-1 en cas de T2DM n est pas cliniquement pertinente. Les inhibiteurs de la DPP- 4 empêchent le clivage des incrétines et élèvent la concentration du GLP-1. Ils ont une efficacité modérée sur la diminution des niveaux de l hémoglobine glycosylée (HbA1c). Si les niveaux du GLP-1 étaient réduits de façon marquée, cela atténuerait l efficacité des inhibiteurs de la DPP-4. [8] Est-ce que le GLP-1 joue un rôle dans le maintien de la masse des cellules β? La masse des cellules β est déterminée par l étendue de la différentiation (néogenèse), par la prolifération, par l augmentation de la taille des cellules β existantes et par l apoptose (mort des cellules β). La détermination de la masse des cellules β est difficile chez les êtres humains car il n existe pas de méthodes directes permettant d analyser la prolifération, la différentiation et l apoptose. [10] Le T2DM est une pathologie progressive et les patients présentent une masse réduite des cellules β fonctionnelles, en raison, probablement, de l hyperglycémie qui se traduit par une glucotoxicité et une mort cellulaire. [10] À partir d études sur des animaux, les actions proliférative et antiapoptotique du GLP-1 conduisant à une augmentation de la masse de cellules β ont été décrites. [3,13] Cependant, ces études ont été, en général, menées chez de jeunes rongeurs. Chez des animaux plus âgés, il n existe pas d éléments probants d une néogenèse des cellules β dans le pancréas adulte. [14] Il a été rapporté que les cellules β humaines étaient moins réactives que les cellules β de rongeur en ce qui concerne la prolifération et la réplication. [13] L apoptose ne se produit qu à un faible taux et pour déterminer des effets antiapoptotiques sur des cellules pancréatiques des îlots isolées, l apoptose est induite par divers moyens (par ex., des cytokines, des niveaux élevés de glucose ou d acides gras libres). [10] Il a été rapporté que les agonistes du récepteur du GLP-1 (GLP-1 RA) protégeaient les cellules des îlots humaines et de rongeurs dans de telles conditions expérimentales. [10] Cependant, les études cliniques menées pour évaluer si les GLP-1 RA préservaient les fonctions des cellules β n ont pas donné de résultats convaincants. [3] Le traitement à long terme par les GLP-1 RA permet un contrôle glycémique prolongé chez une vaste proportion de patients, mais le déclin progressif des fonctions des cellules β se poursuit. Ceci est probablement dû au fait que chez la majorité des patients présentant un T2DM, la glucotoxicité est une affection persistante conduisant à un déclin continu des cellules β. [15] Quel est le lien entre l action du GLP-1 sur la sécrétion d insuline et les niveaux du glucose? La dépendance au glucose du GLP-1 a été démontrée in vitro et in vivo dans des études animales. [2] Cependant, le développement d analogues stables du GLP-1 a apporté le données les plus convaincantes de la dépendance au glucose des actions du GLP-1. L exénatide a été le premier GLP-1 RA commercialement disponible ; la plus grande partie du travail mené avec l exénatide sur la sécrétion de l insuline et la dépendance au glucose l a été chez des volontaires sains. [2] Les sujets sains auxquels a été administré de l exénatide, clampé à une concentration en glucose d environ 5 mmol/l, ont sécrété une quantité significativement supérieure d insuline (environ 3 à 4 fois supérieure) que les contrôles sous placebo. La réduction du clamp euglycémique à une concentration en glucose d environ 4 mmol/l s est traduite par des niveaux d insuline chez les volontaires sous exénatide tombant au-dessous de ceux des volontaires recevant le placebo, confirmant la dépendance au glucose des GLP-1 RA. [2] Après environ 10 années d utilisation clinique des GLP-1 RA, de faibles taux d hypoglycémie, comparables à ceux qui sont observés chez les patients traités uniquement par la metformine, ont été observés. [2,16] Pg.6

7 Restauration de la sécrétion d insuline et du contrôle glycémique via l utilisation des GLP-1 RA Le GLP-1 endogène a une demi-vie brève et de nombreux traitements pharmacologiques, parmi lesquels les GLP-1 RA et les inhibiteurs de la DPP-4, ont été développés pour potentialiser ses effets. [17] Plusieurs GLP-1 RA sont désormais commercialement disponibles ; cependant, les 2 qui ont permis d accumuler la plus grande partie des données cliniques sont l exénatide et le liraglutide. [18,19] L exénatide est administré deux fois par jour et le liraglutide une fois par jour. Tous deux permettent un bon contrôle glycémique chez les patients présentant un T2DM, accroissant la sécrétion d insuline et réduisant celle de glucagon, ce qui se traduit par une diminution significative des concentrations de glucose à jeun. Contrairement au GLP-1 sécrété de façon endogène, les GLP-1 RA présentent un avantage supplémentaire en matière de glycémie postprandiale en retardant la vidange gastrique, ce qui se traduit par une entrée retardée du glucose dans la circulation sanguine. [18] En outre, la forte stimulation pharmacologique des récepteurs du GLP-1 obtenue par les GLP-1 RA provoque une diminution de l appétit (c est-à-dire, une augmentation de la satiété ). Le retard de la vidange gastrique et la diminution de l appétit ont tous deux des effets bénéfiques supplémentaires chez les patients présentant un T2DM ; des contrôles glycémiques à jeun et postprandial sont tous deux accessibles et les patients perdent du poids, ce qui est très précieux dans une population de patients généralement en surcharge pondérale. [18-21] Un autre avantage supplémentaire des GLP-1 RA est leur capacité à induire la sécrétion d insuline et à permettre un contrôle glycémique chez les patients qui ne répondent plus aux sulfonylurées. [10] En outre, des récepteurs du GLP-1 sont situés sur des organes extrapancréatiques, dont le système cardiovasculaire, le système gastro-intestinal et le système nerveux central. [22] De études précliniques et des études cliniques à court terme menées avec les GLP-1 RA ont démontré des effets cardioprotecteurs dans des modèles ischémiques, des réductions de la masse corporelle et des actions neuroprotectrices dans des modèles d affections neurologiques dégénérative pour les maladies Parkinson ou d Alzheimer ainsi que des complications neurovasculaires comme les AVC. [22] Pouvons-nous ralentir la perte des cellules β avec les GLP-1 RA? On pense que la nature progressive du T2DM est due à l insuffisance continue des cellules pancréatiques β, en raison principalement de la toxicité du glucose dans le pancréas qui conduit à la mort des cellules β. [15] Chez une personne non atteinte de T2DM, les cellules β ne sécrètent de l insuline que quand cela est nécessaire. Cependant, les sulfonylurées induisent une entrée continue du calcium dans les cellules pancréatiques β, provoquant une sécrétion d insuline inappropriée (incidence supérieure des hypoglycémies) et contribuant à un déclin plus rapide des fonctions des cellules β. [2,10] Au contraire, les GLP-1 RA agissent uniquement quand les niveaux du glucose sont supérieurs aux niveaux seuils, ce qui signifie que les cellules β ne sont pas stimulées de façon continue et que les GLP-1 RA sont capables d induire la sécrétion d insuline sur une période plus longue que les sulfonylurées. [23,24] En outre, les GLP-1 RA induisent un remplissage des réserves d insuline et une augmentation de la réactivité des cellules β. [10,25] De ce fait, la perte des fonctions des cellules β est moindre avec les GLP-1 RA qu avec les sulfonylurées. La capacité des GLP-1 RA à réguler positivement la synthèse de l insuline pourrait également être susceptible de provoquer une moindre perte fonctionnelle que d autres médicaments, hormis l insuline qui ne nécessite pas les fonctions des cellules β. Résumé et conclusions Le GLP-1 est une incrétine libérée après la prise d un repas qui accroît la sécrétion d insuline et réduit la libération de glucagon. Le GLP-1 n exerce ses effets sur le pancréas que quand les niveaux de glucose sont supérieurs à un niveau seuil. Le GLP-1 endogène à une demi-vie brève ; les GLP-1 RA administrés par voie exogène ont été développés pour surmonter ce défi. Les GLP-1 RA présentent l avantage supplémentaire de stimuler les récepteurs du GLP-1 non affectés par la libération endogène du GLP-1. En particulier, les GLP-1 RA retardent la vidange gastrique, exerçant ainsi un effet sur les niveaux de glucose postprandiaux ainsi que sur les niveaux de glucose à jeun en raison de leurs effets sur l insuline et sur le glucagon. De plus, ils ont des effets sur la satiété, de sorte que les patients présentant un T2DM mangent moins et perdent du poids. Pg.7

8 Que doivent savoir les médecins généralistes à propos de l utilisation sûre et efficace des GLP-1 RA? Section 2 : expérience clinique avec les agonistes du récepteur du GLP-1 : une mise à jour sur l efficacité et la sécurité Introduction Les agonistes du récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP-1 RA) sont disponibles pour le traitement du diabète de type 2 (T2DM) depuis presque 10 ans et nous disposons d une vaste expérience clinique. Plusieurs médicaments sont commercialisés, parmi lesquels l exénatide, l exénatide à libération prolongée (LAR), le liraglutide, le lixisénatide, l albiglutide et le dulaglutide, tandis que d autres sont encore en développement. [16,26] L exénatide, l exénatide LAR et le lixisénatide sont des peptides synthétiques basés sur l exendine-4, qui se trouve dans la salive d un lézard, le monstre de Gila. L exendine-4 a une homologie de 53 % avec le GLP-1 humain avec une activité équivalente sur le récepteur du GLP-1 et elle est résistante à la dégradation par la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), une enzyme de type sérine protéase. [27] Les autres GLP-1 RA, sont des peptides synthétiques modifiés de GLP-1 existant naturellement dans la nature, dans lesquels une substitution d acide aminé a été utilisée pour protéger la molécule de GLP-1 du clivage par la DPP-4. [26] Efficacité glycémique des GLP-1 RA Tous les GLP-1 RA sont administrés par voie sous-cutanée et sont efficaces dans l amélioration du contrôle glycémique (mesuré par le niveau d hémoglobine glycosylée [HbA1c]). [26,28,29] Le contrôle glycémique avec les GLP-1 RA est obtenu via leur capacité à stimuler la sécrétion d insuline, à inhiber la libération du glucagon (toutes deux d une façon dépendante du glucose), à diminuer la vidange gastrique et à augmenter la satiété de sorte que les personnes mangent moins. Idéalement, le traitement du T2DM devrait réduire les taux d HbA1c au niveau de ceux d une personne non atteinte de diabète, mais cela doit être mis dans la balance avec le risque d induire des effets indésirables, en particulier des hypoglycémies. [28,29] En raison de leurs actions dépendantes du glucose, les GLP-1 RA sont associés à un faible risque inhérent d hypoglycémies. Chez la plupart des individus présentant un T2DM, les cibles glycémiques définies par l American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes et l American Association of Clinical Endocrinologists sont moins de 53 mmol/mol (7,0 %) et moins de 47 mmol/mol (6,5 %), respectivement. [28,29] Il a été estimé que pour une diminution de 11 mmol/mol (1 %) de l HbA1c, la diminution des complications cardiovasculaires était d environ 40 %. [30] Les doses pharmacologiques des GLP-1 RA se traduisent, en général, par un contrôle glycémique supérieur à celui qui est obtenu avec les autres médicaments antidiabétiques, dont les inhibiteurs de la DPP-4 et les sulfonylurées. Ils sont aussi associés à d autres avantages, en particulier la capacité à induire une perte de poids. [3,26] Les GLP-1 RA peuvent être classés en agents à brève ou à longue durée d action. Les agents à durée d action plus courte (exénatide et lixisénatide) ont des demi-vies de 2 à 3 heures, l exénatide étant administré deux fois par jour et le lixisénatide une fois. Ils réduisent les taux d HbA1c avec une efficacité glycémique modérée et similaire (5,5 mmol/mol [0,5 %] à 10 mmol/ mol [0,9 %]). Une glycémie à jeun (FPG) et une glycémie postprandiale (PPG) élevées contribuent à des taux d HbA1c accrus. [31] Les composés à durée d action plus courte ont des effets prononcés sur la PPG en raison, en partie, de l inhibition de la vidange gastrique. Il a été rapporté que le lixisénatide avait des effets prolongés sur la vidange gastrique. [32,33] Il faut remarquer que l insuline postprandiale diminue après administration des GLP-1 RA à durée d action plus courte car le retard de la vidange gastrique réduit de façon marquée la réponse glycémique postprandiale. [18] Les composés à durée d action plus longue sont administrés soit une fois par jour (liraglutide) soit une fois par semaine (exénatide LAR, albiglutide, dulaglutide). La longue durée d action de ces composés est due à leur formulation (exénatide LAR) ou à leur conjugaison à diverses autres entités moléculaires comme un groupement acyle (liraglutide), de l albumine humaine (albiglutide) ou une protéine de fusion de type immunoglobuline G Fc (dulaglutide), qui augmentent leurs tailles, affectant ainsi leurs profils pharmacocinétiques, d efficacité et de sécurité. Leurs demi-vies plus longues permettent une activation continue du récepteur du GLP-1 et de moindres fluctuations des taux de peptides. [26] En général, le liraglutide est associé à une efficacité plus importante que l exénatide. En moyenne, le liraglutide réduit l HbA1c d environ 4 mmol/mol (0,33 %) et la FPG de 1 mmol/l que l exénatide (Tableau 1). [16,19,27,33,34,37-39] En général, les autres composés à durée d action plus longue, administrés une fois par semaine, ont montré des réductions moins importantes de l HbA1c par rapport au liraglutide. [16,27,34] Cependant, il a été récemment montré que le dulaglutide, administré une fois par semaine, n était pas inférieur au liraglutide administré une fois par jour. [16] Les essais cliniques comparatifs permettent une comparaison directe des bénéfices cliniques et en matière de sécurité des médicaments ayant des mécanismes d action similaires. [34] Pour la plupart, les GLP-1 RA ont été comparés à l exénatide ou au liraglutide, les deux premiers GLP-1 RA et ceux pour lesquels on dispose de l expérience clinique la plus étendue. [34] Les effets des GLP-1 RA sur l HbA1c et la FPG, tirés des essais comparatifs, sont présentés dans le Tableau 1. Les essais à plus long terme ont montré que les effets bénéfiques des GLP-1 RA sont maintenus pendant plus de 2 ans et sont supérieurs à ceux des sulfonylurées. [20,35,36] Pg.8

9 Tableau 1. Comparaison de l efficacité des GLP-1 RA au cours des essais comparatifs LEAD-6 [19] Exénatide (10 µg) bid Liraglutide (1,8 mg) qd HbA1c initiale, mmol/mol (%) 66 (8,1 %) 66 (8,2 %) HbA1c à la semaine 26, mmol/mol (%) 56,4 (7,31 %) 53,9 (7,08 %) 3,58 mmol/mol (0,33 %) ; p<0,001 (en faveur du liraglutide) FPG initiale, mmol/l 9,5 9,8 FPG à la semaine 26, mmol/l 8,9 8,2 1,01 mmol/l ; p<0,001 (en faveur du liraglutide) DURATION-1 [37] Exénatide (10 µg) bid Exénatide LAR (2 mg) qwk HbA1c initiale, mmol/mol (%) 67 (8,3 %) 67 (8,3 %) HbA1c à la semaine 30, mmol/mol (%) 51 (6,8 %) 46 (6,4 %) 3,58 mmol/mol (0,33 %) ; p<0,01 (en faveur de l exénatide LAR) FPG initiale, mmol/l 9,2 9,6 FPG à la semaine 30, mmol/l -1,4-2,3 0,9 mmol/l ; p<0,001(en faveur de l exénatide LAR) DURATION-5 [38] Exénatide (10 µg) bid Exénatide (2 mg) qwk HbA1c initiale, mmol/mol (%) 68 (8,4 %) 69 (8,5 %) HbA1c à la semaine 24, mmol/mol (%) 58 (7,5 %) 52 (6,9 %) 7,65 mmol/mol (0,7 %) ; p<0,001 (en faveur de l exénatide LAR) FPG initiale, mmol/l 9,32 9,6 FPG à la semaine 24, mmol/l 8,66 7,66 1,28 mmol/l ; p<0,001(en faveur de l exénatide LAR) DURATION-6 [27] Exénatide LAR (2 mg) qwk Liraglutide (1,8 mg) qd HbA1c initiale, mmol/mol (%) 69,4 (8,5 %) 68,3 (8,4 %) HbA1c à la semaine 26, mmol/mol (%) 55,4 (7,22 %) 52,1 (6,92 %) 2,3 mmol/mol (0,21 %) ; p<0,02 (en faveur du liraglutide) FSG initiale, mmol/l 9,6 9,8 FSG à la semaine 26, mmol/l 7,84 7,68 0,36 mmol/l ; p<0,02 (en faveur du liraglutide) HARMONY-7 [34] Albiglutide (30 mg) qwk Liraglutide (1,8 mg) qd HbA1c initiale, mmol/mol (%) 65,9 (8,2 %) 65,6 (8,2 %) HbA1c à la semaine 32, mmol/mol (%) 57,3 (7,4 %) 54,9 (7,2 %) 2,3 mmol/mol (0,21 %) ; p (non-infériorité)=0,08 (en faveur du liraglutide) FPG initiale, mmol/l ND ND FPG à la semaine 32, mmol/l -1,2-1,7 0,46 mmol/l ; p<0,01 (en faveur du liraglutide) Pg.9

10 Que doivent savoir les médecins généralistes à propos de l utilisation sûre et efficace des GLP-1 RA? AWARD-6 [16] Dulaglutide (1,5 mg) qwk Liraglutide (1,8 mg) qd HbA1c initiale, mmol/mol (%) 65 (8,1 %) 65 (8,1 %) HbA1c à la semaine 26, mmol/mol (%) 49 (6,7 %) 50 (6,7 %) 0,66 mmol/mol (0,06 %) ; p (non-infériorité) <0,001 (démontrant l équivalence des traitements) FPG initiale, mmol/l 9,3 9,2 FPG à la semaine 26, mmol/l 7,37 7,30 0,03 mmol/l ; p=0,83 GetGoal-X [33] Lixisénatide (20 µg) qd Exénatide (10 µg) bid HbA1c initiale ; mmol/mol (%) 63,6 (7,97 %) 63,5 (7,96 %) HbA1c à la semaine 24 ; mmol/mol (%) 54,87 (7,17 %) 53,12 (7,01 %) 1,86 mmol/mol (0,17 %) ; p=ns FPG initiale ; mmol/l 9,7 9,7 FPG à la semaine 24 ; mmol/l 8,4 8,2 0,23 mmol/l ; p=ns AWARD-1 [39] Dulaglutide (1,5 mg) qwk Exénatide (10 µg) bid HbA1c initiale ; mmol/mol (%) 65 (8,1 %) 65 (8,1 %) HbA1c à la semaine 26 ; mmol/mol (%) -16,5 (-1,51 %) -10,8 (-0,99 %) -5,7 mmol/mol (0,52%) ; p<0,001 (en faveur du dulaglutide) FSG initiale ; mmol/l 9,0 9,1 FSG à la semaine 26 ; mmol/l 6,60 7,77 1,0 mmol/l ; p<0,01 (en faveur du dulaglutide) AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of LY in Diabetes ; bid = deux fois par jour ; DURATION = Diabetes Therapy Utilization: Researching Changes in A1C, Weight, and Other Factors Through Intervention with Exenatide Once Weekly ; FPG = Fasting plasma glucose ; FSG = fasting serum glucose ; GetGoal-X = Lixisenatide Versus Exenatide in Patients With Type 2 Diabetes for Glycemic Control and Safety Evaluation, on Top of Metformin ; HbA1C = hémoglobine glycosylée ; LAR = libération à effet prolongé ; LEAD = Liraglutide Effect and Action in Diabetes ; N/A = non disponible ; NS = non significatif ; qd = une fois par jour ; qwk = une fois par semaine Efficacité non glycémique Les récepteurs du GLP-1 ne sont pas limités au pancréas et sont exprimés dans le cœur, les reins, le cerveau, les vaisseaux sanguins, les cellules endothéliales et le système gastro-intestinal. [40] Par conséquent, les GLP-1 RA peuvent avoir des effets extrapancréatiques. [40,41] Les patients atteints de T2DM présentent un risque élevé d affections cardiovasculaires et un mauvais pronostic s ils ont souffert d un événement cardiovasculaire. [41] Les GLP-1 RA sont connus pour avoir de nombreux avantages sur divers facteurs de risque cardiovasculaire et ils sont susceptibles d avoir également des actions cardioprotectrices directes. [42] L obésité est un facteur de risque cardiovasculaire majeur et les GLP-1 RA provoquent une diminution de la masse corporelle. La perte de poids présente d autres avantages, parmi lesquels une amélioration du bilan lipidique. Elle se traduit également par un meilleur contrôle glycémique, peut-être en raison d une meilleure observance du traitement médicamenteux antidiabétique. [40,41,43] Les méta-analyses ont suggéré que les GLP-1 RA provoquaient, en général, une amélioration globale des lipides à jeun. [41] Les GLP- 1 RA entraînent également une diminution de la tension artérielle systolique (TAS). Les méta-analyses ayant évalué l exénatide et le liraglutide ont confirmé une réduction de 2 à 3 mmhg de la TAS. Le liraglutide a réduit la TAS avant qu une perte de poids significative soit observée, ce qui suggère que cet effet n est pas uniquement dû à la perte de poids. [41] Pg.10

11 Des augmentations limitées mais significatives de la fréquence cardiaque (FC) ont également été observées. Les méta-analyses suggèrent que les GLP-1 RA provoquent une augmentation de la FC d environ 2 battements/min. Ceci a été plus évident pour le liraglutide que pour l exénatide et pour l exénatide LAR que pour l exénatide deux fois par jour. [40] Le fait que la réduction de la TAS, l augmentation de la FC ou d autres propriétés cardioprotectrices aient un quelconque impact sur la mortalité cardiovasculaire globale et soient cliniquement pertinentes ne pourra être établi qu après une utilisation à long terme. [26] Ce sont les essais cardiovasculaires robustes, à long terme, en cours avec chacun de ces agents qui permettront d aborder cette importante question. [41] Un résumé des effets des GLP-1 RA sur divers facteurs de risque cardiovasculaire, au cours des essais comparatifs, sont présentés dans le Tableau 2. [16,19,27,33,34,37-39] La capacité des GLP-1 RA de faire diminuer le poids fait actuellement l objet d investigations en vue d en faire une option thérapeutique potentielle pour l obésité. [44,45] Le liraglutide, à une dose supérieure (3 mg) à celle qui est actuellement utilisée pour traiter les patients présentant un T2DM, a permis de maintenir une perte de poids à 2 ans de 7,8 kg par rapport au poids à la sélection, avec une diminution du tissu adipeux de 15,4 % et du tissu maigre de 2,0 %. [45] Au cours d une étude de 68 semaines, avec une période de régime hypocalorique initiale de 12 semaines, suivie d une période de 56 semaines, randomisée, en double-insu, contrôlée par placebo, 422 participants ont perdu 6,0 % (6,3 kg) par rapport au poids à la sélection avec un régime hypocalorique au cours de la période initiale de 12 semaines. [44] À la fin de l étude, le groupe liraglutide présentait une perte de poids supplémentaire de 6,2 % par rapport à la randomisation, contre 0,2 % pour le groupe placebo (6,0 kg vs 0,1 kg ; p<0,001). Le liraglutide a également donné lieu à d autres améliorations pour plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire par rapport au placebo. [44] Pg.11

12 Que doivent savoir les médecins généralistes à propos de l utilisation sûre et efficace des GLP-1 RA? Tableau 2. Comparaison des GLP-1 RA au cours des essais comparatifs : effet sur les facteurs de risque cardiovasculaire LEAD-6 [19], étude de 26 semaines Exénatide (10 µg) bid Liraglutide (1,8 mg) qd Perte de poids (kg) -2,87-3,24 TAS (mm Hg) -2,00-2,51 FC (battements/min) 0,69 3,28 LDL-C (mmol/l) -0,40-0,44 Triglycérides (mmol/l) -0,23-0,41 DURATION-1 [17], étude de 26 semaines Exénatide (10 µg) bid Exénatide (2 mg) qwk Perte de poids (kg) -3,60-3,70 TAS (mm Hg) -3,40-4,70 FC (battements/min) ND ND LDL-C (mmol/l) +0,03-0,13 Triglycérides (mmol/l) -0,20-0,28 DURATION-5 [18], étude de 24 semaines Exénatide (10 µg) bid Exénatide (2 mg) qwk Perte de poids (kg) -1,40-2,30 TAS (mm Hg) -1,20-2,90 FC (battements/min) ND ND LDL-C (mmol/l) 0,073-0,17 Triglycérides (mmol/l) 0,01 0,01 DURATION-6 [3], étude de 26 semaines Exénatide (2 mg) qwk Liraglutide (1,8 mg) qd Perte de poids (kg) -2,68-3,57 TAS (mm Hg) -2,48-3,45 FC (battements/min) ND ND LDL-C (mmol/l) -0,05-0,09 Triglycérides (mmol/l) ND ND HARMONY-7 [13], étude de 32 semaines Albiglutide (30 mg) qwk Liraglutide (1,8 mg) qd Perte de poids (kg) 0,60-2,20 TAS (mm Hg) <1 <1 FC (battements/min) 1 3 LDL-C (mmol/l) ND ND Triglycérides (mmol/l) ND ND GetGoal-X [10], étude de 24 semaines Lixisénatide (20 µg) qd Exénatide (10 µg) bid Perte de poids (kg) -2,96-3,98 TAS (mm Hg) -2,90-2,50 FC (battements/min) 0,1-0,1 LDL-C (mmol/l) ND ND Triglycérides (mmol/l) ND ND AWARD-1 [19], étude de 26 semaines Dulaglutide (1,5 mg) qwk Exénatide (10 µg) bid Perte de poids (kg) -1,3-1,07 TAS (mm Hg) 0,11 0,06 FC (battements/min) 2,8 1,18 LDL-C (mmol/l) -0,11-0,03 Triglycérides (mmol/l) -0,20-0,03 Pg.12

13 AWARD-6 [2], étude de 26 semaines Dulaglutide (1,5 mg) qwk Liraglutide (1,8 mg) qd Perte de poids (kg) -2,90-3,61 TAS (mm Hg) -3,36-2,82 FC (battements/min) 2,37 3,12 LDL-C (mmol/l) ND ND Triglycérides (mmol/l) ND ND AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of LY in Diabetes ; bid = deux fois par jour ; DURATION = Diabetes Therapy Utilization: Researching Changes in A1C, Weight, and Other Factors Through Intervention with Exenatide Once Weekly ; GetGoal-X = Lixisenatide Versus Exenatide in Patients With Type 2 Diabetes for Glycemic Control and Safety Evaluation, on Top of Metformin ; FC = fréquence cardiaque; LDL-C = cholestérol des lipoprotéines de faible densité ; LEAD = Liraglutide Effect and Action in Diabetes ; N/A = ND (Non disponible) ; qd = une fois par jour ; qwk = une fois par semaine ; TAS = tension artérielle systolique Sécurité et tolérabilité Les événements indésirables le plus fréquemment associés aux GLP-1 RA, des nausées, des vomissements et des diarrhées, sont transitoires, légers à modérés. Les GLP-1 RA à plus longue durée d action ont moins d effets indésirables gastro-intestinaux, probablement en raison de variations plus faibles des niveaux des peptides. [26] À l aide d un ajustement de la dose, il est possible de réduire les effets indésirables gastro-intestinaux. Même aux doses élevées utilisées au cours des études sur l obésité menées avec le liraglutide, les nausées ont été transitoires et ont coïncidé avec l ajustement de la dose. [44] Au cours des 4 premières semaines, environ 25 % des participants sous liraglutide ont rapporté des nausées, cette proportion a diminué à moins de 10 % à la semaine 10 et à 3 % par la suite. [44] En raison de leur stimulation de l insuline et de la diminution de la libération du glucagon dépendantes du glucose, les GLP-1 RA ont une faible incidence d hypoglycémies, sauf quand ils sont utilisés avec les sulfonylurées et l insuline, qui réduisent la glycémie d une façon non dépendante du glucose. [2] Les GLP-1 RA ajoutent au profil d efficacité de l insuline basale (c est-à-dire, que les GLP-1 RA ont une faible incidence d hypoglycémies, provoquent une perte de poids et ont un effet plus prononcé sur la PPG). [46,47] Des doses d insuline plus faibles sont nécessaires, le contrôle glycémique est amélioré, les patients présentent une moindre incidence des événements hypoglycémiques et une moindre prise de poids. [46,47] Les pancréatites constituent un risque très rarement associé aux GLP-1 RA et aux inhibiteurs de la DPP-4, qui, selon l Agence Européenne du Médicament (AEM), pourrait affecter jusqu à 1 patient sur [48] Les patients présentant un T2DM ont un taux accru de pancréatite. [49] L AEM et la FDA (US Food and Drug Administration) ont publié des directives sur la sécurité des médicaments à base d incrétines (GLP-1 RA et inhibiteurs de la DPP-4). [50] Elles ont constaté que les données disponibles ne confirmaient pas un risque accru de cancer pancréatique avec les médicaments à base d incrétines. [51] Cependant, les pancréatites sont considérées comme un risque associé à ces médicaments à base d incrétines et, jusqu à ce qu un plus grand nombre de données soient disponible, les autorités réglementaires continuent à surveiller l incidence des pancréatites. [50] Il est recommandé d informer les patients et de surveiller les signes et symptômes caractéristiques des pancréatites aiguës : douleur abdominale sévère, persistante. [48] Dans le cas où des antécédents médicaux de type pancréatite ou pancréatite aiguë sont confirmés, les traitements à base d incrétines ne doivent pas être utilisés. Les GLP-1 RA ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant des antécédents personnels ou familiaux de cancer médullaire de la thyroïde ou de néoplasies endocrines multiples de type 2. [48] Les patients doivent recevoir des conseils sur le risque de tumeurs thyroïdiennes. Les patients présentant des nodules de la thyroïde ou des niveaux sériques élevés de calcitonine identifiés pour d autres raisons doivent être adressés à un endocrinologue pour évaluation. Pg.13

14 Que doivent savoir les médecins généralistes à propos de l utilisation sûre et efficace des GLP-1 RA? Résumé Les GLP-1 RA ont démontré un contrôle glycémique à long terme prolongé et une réduction de la prise de poids avec un faible risque d hypoglycémie. Les GLP-1 RA, en réduisant les facteurs de risque cardiovasculaire comme la masse corporelle, la TAS, le LDL cholestérol, les triglycérides et les acides gras libres, peuvent permettre des bénéfices allant au-delà du contrôle glycémique ; c est ce qui est testé dans les essais à long terme. Les essais de phase 3 menés actuellement avec le liraglutide suggèrent que les GLP-1 RA pourraient aussi jouer un rôle important dans le traitement de l obésité. Des effets gastro-intestinaux indésirables sont fréquemment rapportés. Un ajustement de la dose est nécessaire pour atténuer ces effets indésirables. Une formation est nécessaire pour apprendre aux patients que ces effets indésirables vont se dissiper avec le temps et que les avantages de ces médicaments en surpassent les risques. [52] Pg.14

15 Section 3 : les agonistes du récepteur du GLP-1 pour le traitement du diabète de type 2 : mettre l accent sur les soins primaires Introduction Les patients atteints de diabète de type 2 (T2DM) présentent un risque élevé de maladies cardiovasculaires qui comptent pour plus de la moitié de toutes les causes de décès chez de tels patients. [41] Le fait de traiter une tension artérielle élevée, un cholestérol anormal, de suivre un régime alimentaire, de faire de l exercice et d arrêter le tabac constitue des priorités et nous en connaissons tous les bénéfices significatifs. [29,41,53] Les hyperglycémies et la glucotoxicité qui en découle (quantifiées l hémoglobine glycosylée [HbA1c]) doivent être traitées dans ce cadre multifactoriel. [29] Il est bien établi qu un bon contrôle glycémique réduit les atteintes microvasculaires et macrovasculaires chez les patients présentant un T2DM. [30,54-56] L utilisation de médicaments pour obtenir un bon contrôle glycémique, mais avec une faible propension à provoquer des hypoglycémies, constitue une priorité. [57] Les agonistes du récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP-1 RA) répondent à ces besoins et traitent de nombreux problèmes auxquels ont à faire face les patients présentant un T2DM. Ils permettent une diminution efficace de l HbA1c, en réduisant à la fois la glycémie à jeun (FPG) et la glycémie postprandiale (PPG). [28] Plusieurs mécanismes sont impliqué ; les GLP-1 RA accroissent la sécrétion d insuline et réduisent la sécrétion de glucagon, dans les deux cas d une façon dépendante du glucose, c est-à-dire liée au niveau initial de la glycémie. [26] Comme les GLP-1 RA n ont qu un effet réduit, sauf en présence d une hyperglycémie, le risque d hypoglycémie est très faible. [26] Comme les GLP-1 RA sont administrés des doses supérieures aux niveaux physiologiques normaux de GLP-1, une stimulation supérieure des récepteurs du GLP-1 se produit, dans le pancréas et dans d autres tissus dans tout l organisme. La vidange gastrique est retardée et la satiété accrue. De ce fait, l entrée du glucose dans la circulation sanguine est ralentie et l appétit est réduit. La réduction de l appétit conduit à une perte de poids, un avantage notable dans une population de patients dans laquelle la majorité et en surcharge pondérale. [28,41] Les GLP-1 RA réduisent également la tension artérielle systolique (TAS), parfois avant toute perte de poids, ce qui suggère une composante de la diminution de la TAS dépendante du GLP-1. Cependant, perte de poids, natriurèse et vasodilatation peut-être de nature endothéliale, peuvent toutes contribuer à la chute de la tension artérielle. [41] Est-ce que tous les GLP-1 RA sont identiques? Plusieurs GLP-1 RA commercialement disponibles et d autres en cours de développement clinique diffèrent en ce qui concerne la séquence peptidique (basée sur l exendine-4 vs GLP-1), la pharmacocinétique (action brève vs action continue) et la taille (similaire au GLP-1 vs très grande). [26] Ces différences affectent le contrôle glycémique global, la capacité à produire une réduction du poids et la tolérabilité. Cela se traduit également par des différences dans la capacité des GLP-1 RA à affecter la PPG vs FPG. [26] Les GLP-1 RA à action continue réduisent significativement l HbA1c et peuvent constituer le médicament de choix quand des administrations fréquentes ne sont pas souhaitables pour le patient. À l inverse, les composés à action brève peuvent être préférés quand les oscillations de la PPG constituent le principal problème. [26] Tous les GLP-1 RA sont associés à des événements indésirables gastro-intestinaux légers à modérés, qui déclinent avec le temps. Les médicaments à action continue ont tendance à avoir une incidence plus faible d événements indésirables gastro-intestinaux par rapport aux agents à action brève. [26] Les GLP-1 RA ne sont pas recommandés chez les patients présentant des antécédents médicaux de pancréatite ou de maladie thyroïdienne. [52] Un récapitulatif des bénéfices et des risques des GLP-1 RA est présenté dans le Tableau. [52] Pg.15

16 Que doivent savoir les médecins généralistes à propos de l utilisation sûre et efficace des GLP-1 RA? Tableau. Avantages et risques potentiels associés aux GLP-1 RA Avantages potentiels Diminution efficace de la FPG et de la PPG ; similaire en intensité à celles du traitement par l insuline Réductions dépendantes du glucose des hyperglycémies, se traduisant par une faible incidence des hypoglycémies Perte de poids intéressante (2-4 kg) chez la plupart des patients ; associée à des améliorations de l estime de soi et de l adhésion au traitement Réductions de la tension artérielle systolique signalées (~2-5 mm Hg) Meilleure durabilité qu avec les sulfonylurées Risques potentiels Les événements indésirables courants sont, pour la plupart, de type GI avec des nausées, des vomissements et des diarrhées, en général atténués par un ajustement de la dose et s améliorant avec une exposition prolongée Risque de pancréatite associée à l utilisation des incrétines, parmi lesquelles les GLP-1 RA et les inhibiteurs de la DPP-4 Risque possible de cancer de la thyroïde ; prolifération de cellules C (hyperplasie, adénomes, cancer médullaire de la thyroïde) induite par les GLP-1 RA chez les rongeurs La fréquence cardiaque peut être augmentée de 2 à 5 battements/ min, en particulier avec le liraglutide, bien que le mécanisme ne soit pas clair DPP-4 = inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 ; FPG = glycémie à jeun ; GI = gastro-intestinal ; GLP-1 RA = agoniste du récepteur du peptide-1 de type glucagon ; PPG = glycémie postprandiale Adapté de Nauck MA. [52] Premier GLP-1 RA qui à avoir été commercialement disponible, l exénatide est basé sur la structure de l exendine-4, qui a été découverte dans la salive d un lézard, le monstre de Gila. L exénatide a une demi-vie de 2 à 3 heures et est administré deux fois par jour à 60 minutes des 2 principaux repas, en général avant le petit-déjeuner et avant le repas du soir, en commençant par une dose de 5 μg puis en passant à une dose de 10 μg après 1 mois, s il est bien toléré. L exénatide, administré avant un repas, touche particulièrement la motilité gastrique ; en outre, les niveaux de la PPG sont diminués de façon marquée. [58] Une version à action continue de l exénatide (l exénatide à libération prolongée [LAR]) peut être administrée une fois par semaine (2 mg/dose). L exénatide LAR est supérieur à l exénatide pour la réduction des niveaux d HbA1c (3,5-8 mmol/mol [0,3 %-0,7 %]), mais l exénatide à action brève réduit la PPG dans une plus grande mesure. [59] Les événements indésirables les plus fréquents sont de type gastro-intestinaux pour ces deux agents, mais ils sont en général moins courants avec l exénatide LAR par rapport à l exénatide à action brève (14 % vs 35 %). [59] À l inverse, les réactions au site d injection sont en général plus courantes pour l exénatide LAR que pour l exénatide à action brève. [38] Au cours d un essai comparatif avec le liraglutide administré une fois par jour, les réductions ont été plus importantes pour l HbA1c et la perte de poids dans le groupe liraglutide. Cependant, l exénatide administré une fois par semaine a été mieux toléré que le liraglutide (nausées 9 % vs 21 % ; diarrhées 6 % vs 13 % ; vomissements 4 % vs 11 %, respectivement). [26,27] Le lixisénatide est un autre GLP-1 RA structurellement lié à l exendine-4. [32,33,60,61] Son profil d action est intermédiaire entre l exénatide à action brève et les agents à action prolongée. [60] Au cours d un essai comparatif, le lixisénatide (20 µg/dose une fois par jour) a présenté une efficacité similaire en matière de réduction de l HbA1c à celle de l exénatide administré deux fois par jour mais avec moins d effets indésirables gastro-intestinaux et d épisodes hypoglycémiques. L exénatide administré deux fois par jour a eu un effet supérieur à celui du lixisénatide en matière de réduction de la masse corporelle. [33] Il a été montré que le lixisénatide avait de profonds effets sur la PPG avec une réduction de 75 % après un repas par rapport au placebo. [26,32] De ce fait, le lixisénatide est particulièrement adapté à une administration en association avec des composés affectant principalement la FPG. Globalement, les sulfonylurées découplent la dépendance au glucose des GLP-1 RA. [2] Cependant, contrairement aux autres GLP-1 RA, l utilisation du lixisénatide avec une sulfonylurée permet un bon contrôle glycémique sans augmentation du risque d hypoglycémies. [62] Chez les patients sous insuline glargine basale, avec une FPG contrôlée de façon adéquate mais dont l HbA1c se situe au-dessus de la cible, le lixisénatide apporte une amélioration similaire en matière de contrôle glycémique à celle de l ajout d une seule injection d insuline à action brève. En outre, le poids diminue légèrement et des dosages supplémentaires de la glycémie ne sont pas nécessaires. [60] Pg.16

17 Le liraglutide est devenu l étalon «or» dans le domaine des GLP-1 RA, permettant un contrôle glycémique significativement supérieur à celui des autres GLP-1 RA au cours des essais comparatifs. [26,59,63] Le liraglutide présente une homologie de 97 % avec le GLP-1 natif ; il présente des substitutions d acides aminés qui empêchent sa dégradation par la DPP-4 et une chaîne latérale de type acide gras permettant la liaison avec l albumine. Le liraglutide a une demi-vie d environ 12 heures et il est administré une fois par jour, il provoque une stimulation continue du récepteur du GLP-1. Il est administré par ajustement de la dose, en commençant par 0,6 mg une fois par jour pendant 1 semaine puis en augmentant jusqu à 1,2 mg une fois par jour. Si un contrôle glycémique plus serré est nécessaire, la dose peut être augmentée jusqu à 1,8 mg une fois par jour. Plus important, l ajustement progressif de la dose réduit l incidence des effets indésirables gastro-intestinaux comme les nausées, les vomissements et les diarrhées. Le liraglutide réduit la PPG et la FPG mais agit principalement sur la FPG. Il a un effet léger à modéré sur la vidange gastrique, ce qui explique son impact plus faible sur la PPG par rapport à l exénatide et au lixisénatide. Bien sûr, ces derniers agents qui sont des GLP-1 RA à action rapide induisent des retards plus importants de la vidange gastrique, ce qui joue un rôle important dans le contrôle de la PPG. [27,33,64] Le liraglutide en association avec une insuline basale permet d obtenir un très bon contrôle glycémique, avec une faible incidence des événements hypoglycémiques et en général une perte de poids. [46,65] Le liraglutide a également tendance à donner des réductions plus importantes de la masse corporelle et de la TAS. [26,27,46,65] L albiglutide est une copie en «double» d un analogue du GLP-1 liée à de l albumine humaine avec une demi-vie d environ 5 à 8 jours ; il est administré une fois par semaine. [26,34] Lors d une étude comparative de non-infériorité, l albiglutide a montré qu il était non inférieur au liraglutide. Il a été constaté une tendance vers une réduction supérieure de l HbA1c, de la FPG et de la masse corporelle pour le liraglutide par rapport à l albiglutide ; cependant, l essai n avait pas été conçu pour déterminer la supériorité. [34] En général, l albiglutide a été associé à moins d effets indésirables gastro-intestinaux et d épisodes hypoglycémique que le liraglutide. [34] Où se placent les GLP-1 RA dans le paradigme thérapeutique du T2DM? Selon de multiples directives basées sur le consensus, les cibles glycémiques doivent être individualisées, en prenant en compte l âge, les complications microvasculaires, le risque cardiovasculaire, le style de vie et la capacité du patient à prendre en charge sa pathologie. [28,29] La prise de position de l American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes recommande un objectif inférieur à 53 mmol/mol (<7,0 %) en matière d HbA1c pour la majorité des patients, avec des cibles plus exigeantes, s il et possible de les atteindre sans hypoglycémies, pour des patients sélectionnés. Une approche graduée doit être utilisée pour parvenir à un contrôle glycémique. Des modifications du style de vie, avec des modifications du régime alimentaire, une augmentation de l exercice, l arrêt du tabac, doivent être encouragées ; et la prise de metformine doit être commencée si les modifications du style de vie seules ne sont pas couronnées de succès. Si la cible glycémique n a pas été atteinte dans les 3 mois de monothérapie, alors un deuxième médicament antihyperglycémique doit être ajouté. [29] Les GLP-1 RA sont en général recommandés dans le cadre de l association de 2 ou 3 médicaments antihyperglycémiques oraux ou injectables ; cependant, ils peuvent aussi être utilisés en monothérapie, si nécessaire. [29] Dans les cas où une perte de poids est essentielle, un GLP-1 RA peut être préféré. [29] En Europe, le National Institute for Health and Care Excellence (Royaume-Uni) et la Haute Autorité de la Santé (HAS) (France) limitent les GLP-1 RA à une utilisation en tant que traitement adjuvant des patients ayant un problème de poids et mettent en garde quant à l utilisation des thiazolidinediones (TZD), des sulfonylurées et des glinides en raison du potentiel en matière de prise de poids, d hypoglycémies et des autres risques. L algorithme complet de l American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) prévient également que les TZD, les sulfonylurées et les glinides doivent être utilisés avec précaution en raison des effets potentiels sur la prise de poids et les hypoglycémies. [28] L algorithme de l AACE recommande l emploi de médicaments à base d incrétines après celui de la metformine ainsi qu une préférence pour une HbA1c inférieure à 47 mmol/mol (<6,5 %). [28] En quel point de l évolution pathologique du T2DM doit-on idéalement débuter l administration de GLP-1 RA? Les GLP-1 RA doivent être envisagés si le patient est fortement au-dessus des sa cible glycémique individualisée après 3 mois d intervention sur le style de vie plus un traitement par la metformine. L introduction d un GLP-1 RA est supposée réduire l HbA1c de plus de 11 mmol/mol (>1 %), aider à réduire la masse corporelle et avoir des bénéfices potentiels sur divers facteurs de risque cardiovasculaire. L obtention d un bon contrôle glycémique a des avantages à long terme et «l inertie clinique» (l identification d un problème clinique mais l absence de proposition du traitement le plus approprié) doit être évitée. [66] Les GLP-1 RA peuvent être utilisés avec tous les autres agents antihyperglycémiques, y compris l insuline, bien que l incidence des hypoglycémies augmente en général quand un GLP-1 RA est utilisé en association avec une sulfonylurée. Pg.17

18 Que doivent savoir les médecins généralistes à propos de l utilisation sûre et efficace des GLP-1 RA? À quoi ressemble le candidat T2DM idéal pour un traitement sous GLP-1 RA? Un patient présentant un T2DM, en surcharge pondérale ou obèse, avec de bonnes fonctions hépatique et rénale, ayant une HbA1c supérieure à 53 mmol/mol (>7 %) après emploi de metformine pendant 3 mois, sans phobies des injections, pourrait être un candidat idéal à l utilisation d un GLP-1 RA. La priorité doit être d éviter les hypoglycémies tout en atteignant les cibles glycémiques. [57] Les médicaments basés sur l exendine-4 sont excrétés via les reins et ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant une insuffisance rénale significative. Le liraglutide ne nécessite pas la fonction rénale pour son élimination, mais des précautions doivent être prises en cas d insuffisance rénale sévère en raison du manque de données chez les patients porteurs de cette pathologie. [48] Chez les patients présentant une affection hépatique légère, les GLP-1 RA peuvent être prescrits. Cependant, les patients doivent être formés et instruits d avoir à signaler tout symptôme possible de pancréatite (douleur abdominale sévère). Les GLP-1 RA doivent être arrêtés en cas de suspicion de pancréatite. [29] Chez patients présentant des antécédents de problèmes thyroïdiens, les GLP-1 RA doivent être utilisés avec précaution et le patient doit être évalué par un endocrinologue. [52] Pourquoi devrais-je essayer un traitement sous GLP-1 RA? Du point de vue d un patient, la préférence et la satisfaction envers un traitement sont des facteurs cruciaux de l adhésion. [67] Une étude employant une méthode d arbitrage temporel a comparé les préférences de 382 personnes présentant un T2DM en ce qui concerne les profils du liraglutide et de l exénatide. [68] Elle a permis d identifier 4 attributs qui contribuent aux préférences des patients. L efficacité mesurée par l HbA1c était le plus important, suivi par l incidence des nausées, l incidence des hypoglycémies et le programme d administration. Les bénéfices principaux des GLP-1 RA sont le potentiel en matière de perte de poids ainsi que la faible incidence des hypoglycémies associés à ces agents. [28,29] Lors des discussions des options thérapeutiques avec leurs patients présentant un T2DM, les médecins doivent utiliser une approche holistique et évaluer l effet d un médicament sur le contrôle glycémique, la perte de poids, le risque cardiovasculaire et l adhésion au traitement. [69] La perte de poids a également été identifiée comme un fort facteur de motivation de l adhésion du patient et de l atteinte des cibles glycémiques. [43] Au cours d une étude observationnelle chez des patients présentant un T2DM, perte de poids et adhésion ont toutes deux été associées à l atteinte de la cible glycémique, la perte de poids constituant le facteur prédictif le plus fort. [43] La formation des patients au sujet des avantages de la perte de poids aide ces derniers à respecter leur traitement antidiabétique et aborde leur inquiétudes quant à la prise de poids et aux autres effets indésirables. Les hypoglycémies constituent l une des principales raisons de l arrêt des médicaments antidiabétiques. [57] Les facteurs de risque pour les hypoglycémies sont l âge avancé, la longue durée du diabète, les traitements médicamenteux concomitants, les dysfonctionnements rénaux, la méconnaissance des hypoglycémies et les dysfonctionnements cognitifs. [57] Les hypoglycémies affectent la qualité de vie et le bien-être du patient. Le risque d hypoglycémie dont constituer une priorité élevée lors du choix d un traitement pour le patient et pour améliorer l adhésion de celui-ci à ce traitement. Les effets indésirables gastro-intestinaux des GLP-1 RA peuvent conduire à l arrêt du traitement par le patient. Un ajustement de la dose est souvent nécessaire, bien qu il ne le soit pas avec les formulations administrées une fois par semaine, qui ont tendance à donner lieu à moins d effets indésirables gastro-intestinaux. L accent mis sur le caractère transitoire des effets indésirables gastro-intestinaux et sur les avantages d un bon contrôle glycémique, de la perte de poids et de la très faible probabilité des hypoglycémies, devrait favoriser la compliance des patients. [69] Résumé et conclusions Les GLP-1 RA sont utilisés en clinique depuis presque une décennie. Ils ont fait la preuve d une diminution robuste et prolongée de l HbA1c et du poids et ne présentent qu un très faible risque d hypoglycémies. Les GLP-1 RA ont également un effet bénéfique sur divers facteurs de risque cardiovasculaire, ce qui peut potentiellement conduire à des bénéfices à long terme ; des études cliniques sont, cependant, encore en cours. Les GLP-1 RA diffèrent de par leurs profils pharmacocinétiques. Les médicaments à action plus courte, parmi lesquels l exénatide et le lixisénatide, ont des effets plus importants sur la PPG vs FPG. Le liraglutide a des effets modérés sur la PPG et réduit également la FPG, ce qui se traduit par la réduction la plus importante de l HbA1c de tous les GLP-1 RA actuellement sur le marché. Les GLP-1 RA sont associés à des effets indésirables gastro-intestinaux, mais ces derniers ont habituellement transitoires, ne se poursuivant que quelques semaines. Les agents administrés une fois par semaine, parmi lesquels l exénatide LAR et l albiglutide, ont une incidence plus faible des effets indésirables gastro-intestinaux, mais leur principale efficacité concerne la FPG avec un effet très faible sur la PPG. Pg.18

19 Références 1. Gerich JE. Role of the kidney in normal glucose homeostasis and in the hyperglycaemia of diabetes mellitus: therapeutic implications. Diabet Med. 2010;27(2): Meloni AR, Deyoung MB, Lowe C, Parkes DG. GLP-1 receptor activated insulin secretion from pancreatic beta-cells: mechanism and glucose dependence. Diabetes Obes Metab. 2013;15(1): Campbell JE, Drucker DJ. Pharmacology, physiology, and mechanisms of incretin hormone action. Cell Metab. 2013;17(6): Dalla MC, Micheletto F, Sathananthan A, et al. A model of GLP-1 action on insulin secretion in nondiabetic subjects. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010;298(6):E1115-E Campioni M, Toffolo G, Shuster LT, et al. Incretin effect potentiates beta-cell responsivity to glucose as well as to its rate of change: OGTT and matched intravenous study. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;292(1):E54-E Holst JJ. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev. 2007;87(4): Diakogiannaki E, Gribble FM, Reimann F. 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20 Que doivent savoir les médecins généralistes à propos de l utilisation sûre et efficace des GLP-1 RA? 44. Wadden TA, Hollander P, Klein S, et al; NN Investigators. Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after low-caloriediet-induced weight loss: the SCALE Maintenance randomized study. Int J Obes (Lond). 2013;37(3): Astrup A, Carraro R, Finer N, et al; NN Investigators. Safety, tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1 analog, liraglutide. Int J Obes (Lond). 2012;36(6): Ahren B. Insulin plus incretin: a glucose-lowering strategy for type 2-diabetes. World J Diabetes. 2014;5: Vora J. Combining incretin-based therapies with insulin: realizing the potential in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36 Suppl 2:S226-S European Medicines Agency. Victoza summary of product characteristics EPAR_-_Product_Information/human/001026/WC pdf Accessed September 24, Girman CJ, Kou TD, Cai B, et al. 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