La QUALITÉ des Matières Premières et du Produit Fini Les critères qualité d un médicament

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1 La QUALITÉ des Matières Premières et du Produit Fini Les critères qualité d un médicament UE 14 C. Heureude LTPI

2 Sommaire 1. La qualité des Matières Premières 2. La qualité des produits finis Activité / Efficacité Identité 3. La qualité des produits finis et commercialisation Régularité Libération stabilité

3 1-Qualité des Matières Premières Pureté, Sécurité, Agrément fournisseurs, Conformité, Spécifications

4 1.1 Qualité des Matières Premières La PURETÉ des Matières est une condition de SÉCURITÉ Pas de produits étrangers ou inattendus même à l état de traces : Risques de troubles graves (allergies, infections, effets secondaires indésirables, incompatibilités ) Risque majeur pour les produits injectables (substances pyrogènes) D où obligation de connaître : l origine des Matières Premières de garantir leur qualité, leur conformité à la formulation prévue lors des études de R&D et décrite dans le dossier d AMM : spécifications et limites de tolérance mais aussi connaître leurs conditions de fabrication où que ce soit dans le monde, les moyens de transport, de stockage, pour préserver leur qualité selon leur sensibilité à la chaleur, à la lumière, à l humidité. 4

5 Spécifications MP et AC 5

6 1.2 Qualité des Matières Premières Les Matières Premières (MP) doivent être achetées auprès de fournisseurs agréés, Pour les Principes Actifs : le nom du fournisseur figure dans le dossier d AMM : Tout achat doit faire l objet d un Cahier des Charges précis et argumenté Les fournisseurs doivent être audités sur site (examen détaillé du process, des conditions de fabrication ) Un contrat déterminant la répartition des responsabilités doit être établie «Des dispositions sont prises pour que la fabrication, l approvisionnement et l utilisation de matières premières et des articles de conditionnement soient corrects, pour la sélection et le suivi des fournisseurs, et pour vérifier que chaque livraison provient de la chaîne d approvisionnement approuvée» BPF chap 1 6

7 1.2 Qualité des Matières Premières Des audits fournisseurs périodiques (tous les 2 ans environ) doivent être effectués pour s assurer du respect du contrat et pour évaluer l efficacité du système qualité. Tout changement susceptible d influer sur la qualité du produit doit être indiqué par le fournisseur au donneur d ordre : C est l Engagement Fournisseur Revue Qualité produits : examen annuel de toutes les MP et articles de conditionnement «Une revue des matières premières et des articles de conditionnement utilisés pour le produit, notamment ceux provenant de nouvelles sources d approvisionnement, et en particulier la revue de la traçabilité de la chaîne d approvisionnement des substances actives» BPF chap 1 7

8 1.2 Qualité des Matières Premières réceptionnées, étiquetées, stockées dans des conditions déterminées selon leur sensibilité aux différents facteurs qui pourraient les altérer Elles sont prélevées, analysées puis mises en œuvre selon les règles 1 er entré, 1 er sorti : FIFO (first in, first out) voire FEFO (first expired, first out, basé sur la date d expiration). 8

9 1.2 Qualité des Matières Premières Réceptionnée Matière libérée pour utilisation Réceptionnée en attente de contrôle Matière non conforme => refus Matière acceptée Matière conforme Destruction 9

10 1.2 Qualité des Matières Premières Une étiquette comporte des mentions obligatoires Nom du produit Numéro de lot fournisseur Numéro de lot attribué par l entreprise Date de péremption Conditions de conservation Mention : incomplet si le contenant est prélevé. 10

11 1.3 Qualité des Matières Premières Pour être mises en œuvre sans risque les MP doivent répondre à ces exigences Pas de souillures Pas de substitution, de confusion Ni erreur ni mélange Pas de contamination :»par d autres matières,»des produits de nettoyage,»des contaminants extérieurs 11

12 2- Qualité du produit fini 2.1 Activité - Efficacité

13 2.1 Qualité du Produit Fini, le médicament : ACTIVITÉ / EFFICACITÉ Un produit actif bien prescrit, suivant les indications thérapeutiques, est efficace dans le traitement du malade Efficace? Oui puisqu il a obtenu son AMM, autorisation de mise sur le marché conditionné par plus de 10 ans de recherche, analyses, essais, expertises Toujours bien prescrit? Oui si le prescripteur connaît bien le produit, ses limites, ses effets secondaires éventuels, ses incompatibilités.» information médicale par les Visiteurs Médicaux» notices explicites» formation continue des médecins,,,. et connaît bien son malade, son passé médical, sa réactivité personnelle (pas toujours facile). 13

14 2.1 ACTIVITÉ / EFFICACITÉ Un produit actif bien prescrit, suivant les indications thérapeutiques, est efficace dans le traitement du malade Suivant les indications thérapeutiques? Bien des accidents ou des retraits de médicaments après leur mise sur le marché, sont dûs au non respect des indications thérapeutiques Pourquoi?» Le prescripteur peut avoir étendu les indications» Les investigations préalables n ont pas pu être faites ou insuffisamment» Le malade n a pas respecté la prescription» Le temps de prise a dépassé les limites autorisées» Ou la réactivité individuelle du malade ne pouvait rien laisser prévoir 14

15 2.1 ACTIVITÉ / EFFICACITÉ 1 er exemple : 1 antidiabétique, ayant obtenu l AMM il y a longtemps, mais présentant pour certains patients un risque cardiovasculaire, parfois utilisé hors indications comme «coupe-faim» pour maigrir Autre exemple récent : un anti-inflammatoire très efficace mais ayant été retiré du marché après avoir entraîné plusieurs morts, la plupart en raison de mauvaises utilisations notamment sur le respect des limites de prescriptions : 18 mois au lieu de 6 mois maximum (indiqué sur la notice) Par des patients présentant des risques cardio-vasculaires non décelés 15

16 2.1 ACTIVITÉ / EFFICACITÉ Le risque ZERO n existe pas et un médicament efficace présente toujours un risque même si, lors des essais, il a été prouvé que le rapport bénéfice / risque était largement positif Renforcement des études pharmaco épidémiologiques post AMM : tout au long de la vie du médicament dans le cadre d un usage normal et donc du cadre de vie.. (influence de l alcool, du tabac, de l alimentation ) 16

17 2- Qualité du produit fini 2.2 Identité Respect de la formulation Respect des modes opératoires Risque de contrefaçons

18 2.2 IDENTITÉ Le médicament doit contenir effectivement le principe actif indiqué : Les quantités de composants, la voie d administration, la forme, le format adulte ou pédiatrique. sont indiqués sur le conditionnement, l étiquetage et la notice, permettant la reconnaissance par le patient, ou le personnel soignant pour éviter les confusions Cela suppose le respect de la formule, mise au point lors des longues années d élaboration du médicament (études de R&D : recherche, développement galénique, pharmacotechnique, analytique ) décrite dans le dossier d AMM 18

19 Spécifications Produits finis 19

20 2.2 IDENTITÉ Le médicament doit contenir effectivement le principe actif indiqué ainsi que les excipients prévus lors de la formulation et décrits avec leurs limites dans le dossier d AMM, Oui mais il y a la Contrefaçon, le fléau de notre époque : Les faux médicaments inondent le marché mondial, 2 types de contrefaçon la 1 ère vers les pays pauvres et la 2 ème pour les produits à haute valeur ajoutée vers les pays «riches» En chiffres : L OMS indique 300% d augmentation du trafic de faux médicaments entre 2007 et 2008, marché beaucoup plus lucratif que la drogue Plus de 10% de médicaments vendus dans le monde sont des contrefaçons et jusqu à 80 % dans certains pays pauvres (Afrique notamment) 50 milliards d euros, c est ce que rapporte chaque année ce «marché» 20 60% des médicaments vendus sur internet sont faux et 800 sites illégaux proposant des «médicaments» ont été recensés en 2010

21 2.2 IDENTITÉ Le médicament doit contenir effectivement le principe actif indiqué et donner confiance au malade Conformité d aspect et finition parfaite sont des critères qualité incontournables: L identification d un médicament par son ASPECT est utile pour éviter des erreurs, celles du patient ou de sa famille, du personnel soignant ambulatoire ou hospitalier Exemples d erreurs les plus fréquentes : confusion entre formes adulte et pédiatrique, pouvant être mortelles Il faut tout faire pour faciliter la prise du médicament goût, couleur, nombre de prises quotidiennes (le plus faible possible) et simplifier la dispensation» voies et moyens d administration,» techniques d ouverture,» Aide à la mémorisation. 21

22 2.2 IDENTITÉ Le médicament doit contenir effectivement le principe actif indiqué et donner confiance au malade Propreté : le médicament n est pas un produit «ordinaire» Une présentation soignée inspire CONFIANCE au malade, l incite à une bonne «OBSERVANCE» : respect de la posologie, des prises, des horaires, de la durée du traitement. Tout cela favorise l efficacité du médicament! 22

23 3 Qualité du produit fini et commercialisation Régularité Libération Stabilité

24 3. 1 Régularité des DOSES UNITAIRES Chaque unité (comprimé, ampoule, sachet, dose de sirop.) contient la même quantité de Principe Actif et de constituants (excipients) Pour cela les modes opératoires mis au point lors des essais avant l AMM doivent être strictement respectés : Ordre de mise en œuvre des ingrédients, temps de mélange, température, Validation des procédés Qualification des appareils de production et de contrôle 24

25 3. 1 Régularité des DOSES UNITAIRES Homogénéité du lot : Pour obtenir cette régularité, chaque lot doit être homogène et identique à tous les autres lots ; chacun est identifié par un numéro qui permet sa traçabilité (suivi, historique) Lot : Quantité définie d un produit (matière première, article de conditionnement ou produit fabriqué) considérée comme homogène Échantillon : fraction d un lot, souvent très faible, sur laquelle portent les analyses qui permettent de caractériser le lot : Seulement possible si le lot est homogène et l échantillon représentatif 25

26 3. 1 Régularité des DOSES UNITAIRES o Régularité du fractionnement : o o Chaque dose de médicament, quelle que soit la forme galénique, doit contenir la même quantité de Principe Actif : Chaque ampoule, cuillère de sirop, partie d un comprimé sécable. 26

27 3.2 LIBÉRATION du P.A. La vitesse de dissolution et le passage dans le sang du Principe Actif influent sur l activité et donc l efficacité du médicament Ces paramètres bio pharmaceutiques sont longuement étudiés et déterminés lors des essais de R&D Caractéristiques physico-chimiques Relations structure activité Essais de stabilité Essais sur culture cellulaire, Essais toxicologiques, pharmacologiques Essais cliniques Le respect des modes opératoires permet de ne pas modifier la pharmacocinétique des produits actifs et donc leur libération dans l organisme 27

28 3.3 STABILITÉ Le médicament doit conserver toutes ses propriétés jusqu à la date limite d utilisation (péremption) Les précautions de stockage sont indiquées sur le conditionnement et doivent être respectées Depuis l expédition de l usine Le transport La distribution Mais aussi dans les pharmacies, les pharmacies hospitalières Et chez les patients (problème de la «pharmacie familiale») Pour conserver son efficacité, le médicament doit résister à toutes les altérations : Chaleur Humidité Oxydation Lumière 28

29 Conclusion Pour garantir la qualité des produits finis, on a recours lors de toutes les étapes de la vie du médicament, aux Bonnes Pratiques qui sont une référence de travail, une méthode de gestion de cette qualité requise et spécifiée dans le dossier d A.M.M.; ainsi la qualité se construit et se vérifie tout au long du processus de vie du médicament : depuis sa conception, sa fabrication, sa commercialisation jusqu à sa dispensation au malade. C est une obligation règlementaire : on nomme cela la Traçabilité totale 29