DEVELOPPEMENT CLINIQUE DU MEDICAMENT

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1 DEVELOPPEMENT CLINIQUE DU MEDICAMENT Introduction A. Phases du développement clinique C'est la phase qui vient juste après la phase de développement préclinique. Cette phase s'assure de la sécurité du candidat médicament avant de passer à la phase de développement clinique. Le développement clinique se fait en plusieurs phases : Phase I : On cherche à évaluer la tolérance en termes de toxicité (DMT : dose maximale tolérée) Phase II : On regarde la relation dose/effet Phase III : On doit démontrer l'efficacité du médicament Après ces 3 phases, on a l'amm (Autorisation de Mise sur le Marché). Phase IV : Ce sont des essais post-commercialisation, sécurité d emploi B. Une recherche réglementée 1. Historique Pendant la seconde guerre mondiale, les nazis ont réalisé des expériences chez l'homme. Ceci a abouti à une première réglementation dans le Code de Nuremberg. On a ensuite eu la déclaration d'helsinki en 1964, qui est une déclaration européenne. On a eu un code des Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) qui guide les personnes réalisant les essais cliniques. Tutorat PACES Amiens 1

2 En France, en 1988 on a eu la loi Huriet Serusclat qui a régit toutes ces études. La notion de consentement de patient commence à apparaître. En 2001, on a eu des directives européennes. Enfin, en 2004, on a l'adaptation de la loi Huriet à partir de la directive européenne ce qui a permis une harmonisation européenne. 2. Autorisation Avant de débuter un essai thérapeutique il va falloir obtenir une autorisation. Depuis le 27 aout 2006, une recherche biomédicale ne peut être mise en œuvre qu'après un avis favorable du Comité de Protection des Personnes (CPP) et une autorisation de l'autorité compétente. Ces comités vont vérifier que la recherche est bien éthique et qu'elle n'expose pas les patients à des risques trop importants. 3. CPP : Comité de protection des personnes On a une grande diversité de compétences au sein des CPP : compétences juridiques, sociales, éthiques, médicales, psychologiques, et même des associations de patients qui contiennent en général une personne touchée par la maladie contre laquelle le médicament se dirige. Ce comité permet d'évaluer la pertinence de la recherche. On a un ou plusieurs CPP par région. Ce comité s'assure de la sécurité du protocole pour les participants à la recherche. 4. Autorité compétente : ASNM Pour que l'essai se déroule, l'autorisation est obligatoire. L'ANSM peut demander des changements du protocole de l'essai, l'arrêter ou l'interdire. Elle réalise le suivi et l'évaluation de la sécurité pendant et après la fin de l'essai. Tutorat PACES Amiens 2

3 5. Information et consentement des personnes D'après le Code de la Santé Publique (CSP) article L : Aucune recherche médicale ne peut être pratiquée sur une personne sans son consentement libre et éclairé donné par ECRIT. Ce consentement libre et éclairé doit être signé et daté par le médecin et par le patient. Une information orale et écrite doit être donnée avant la signature. Aucune recherche biomédicale ne peut être pratiquée sur une personne sans son consentement libre et éclairé donné par écrit. On a donc une explication orale de l'investigateur, une fiche d'information pour le patient et un formulaire de consentement. 6. Le consentement éclairé Le consentement est : Libre : absence de pression. Eclairé : information complète fournie au patient. Express : qui exprime la volonté de quelqu'un. L'acte de consentir nécessite une double compétence : Comprendre : Les termes médicaux ne sont pas toujours faciles à comprendre, d'où l'importance d'une fiche d'information avec les termes les plus simples possibles ou une explication claire de ceux-ci. Se déterminer librement : Difficile pour certaines personnes (enfants, pathologies psychiatriques, ) C. Vocabulaire spécifique Investigateur : Médecin responsable de la conduite de l'essai clinique sur un site. Il fait signer le consentement, prescrit le médicament et suit le patient pendant tout l'essai thérapeutique. Promoteur : C'est la personne, l'entreprise, l'institut ou l'organisme responsable du lancement, de la gestion et/ou du financement d'un essai clinique. Le CHU peut être promoteur de certaines études. La gestion, le financement et le lancement peuvent être séparés : le CHU peut s'occuper du lancement et un institut du financement par exemple. Participant : Personne qui participe à un essai clinique, qu'il reçoive le médicament expérimental ou serve de témoin. ARC : Attaché de Recherche Clinique : Personne employée par le promoteur, formée aux contraintes des essais cliniques (telles que le respect de la loi, des Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) et du protocole), et qui est chargée d'effectuer pendant les essais les contrôles de qualité. Tutorat PACES Amiens 3

4 I - Phase I Ce sont les premières administrations à l'homme. A. Objectifs L'objectif est de déterminer la Dose Maximale Tolérée (DMT). On va aussi déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques (absorption, diffusion, métabolisation, excrétion). On a des administrations uniques ou répétées. B. Sujets Ce sont des volontaires sains. Néanmoins, il existe un cas particulier : Si la substance testée a une toxicité potentielle importante on ne la donnera pas à des volontaires sains. On prendra alors des sujets malades. (Exemple : cancérologie). On fera les expérimentations sur un petit nombre de sujet (10 à 100). Ces essais sont localisés dans des centres dûment agrées. Les volontaires sains qui participent à cette phase I peuvent être indemnisés, car cette phase ne présente aucun bénéfice pour un volontaire sain. C. Informations à l'issu de la phase I On connait la cinétique du candidat médicament et ses effets chez l'homme sain. Par contre on ne sait pas : S'il s'agit d'un médicament c'est-à-dire s'il est efficace chez un patient atteint de la maladie. Si la cinétique sera perturbée ou non par la pathologie. Si la tolérance sera la même chez les patients et chez les volontaires sains. II - Phase II A. Objectifs On va étudier l'efficacité du produit, on recherche la dose efficace et bien tolérée. C'est donc la première administration à un patient atteint de la pathologie. Tutorat PACES Amiens 4

5 B. Méthode On va faire une comparaison de doses (3 à 10). La durée de cette phase se situe entre 1 mois et 1 an. Cette phase est importante car elle va permettre de déterminer des doses actives pour la phase III. C. Sujets Petit groupe de patients volontaires. On a un groupe homogène et sélectionné pour limiter la variabilité de la réponse pour chaque dose étudiée. D. Informations à l'issu de la phase II Les études sont réalisées chez un nombre limité de patients traités pendant peu de temps. On sait que le médicament est efficace et bien toléré dans une gamme de doses limitées. Par contre, on ne sait pas : Si les doses sélectionnées sont actives et tolérées pendant longtemps (6 à 12 mois). Si les effets du médicament seront similaires ou non chez un grand nombre de patients divers. III - Phase III A. Objectifs Ce sont des «essais pivots» car on a la démonstration de l'efficacité et de la tolérance du produit dans des conditions plus larges. On a une comparaison Efficacité / Tolérance. B. Méthodologie On utilise la dose choisie en phase II. Le traitement est comparé à un placebo ou à un médicament de référence (utilisation du double aveugle). C. Sujets On a plusieurs centaines voire milliers de patients. On a des essais des effets sur la population cible, population qui bénéficiera du traitement. Ces essais de tolérance sont faits chez les sujets à risque : sujets âgé, Tutorat PACES Amiens 5

6 IV - Aspect méthodologique A. Exemple des essais de phase 3 Les essais thérapeutiques sont : Multicentriques Comparatifs Randomisés En double aveugle 1. Multicentrique C'est-à-dire dans plusieurs centres, hôpitaux ou pays. Cela permet un grand nombre de patient et de palier à la rareté de la pathologie. On aura aussi une plus grande diversité de patients. Dans les différents centres, l'évaluation et le recrutement doivent être comparables. Il faut aussi voire s'il y a un «effet centre» c'est-à-dire si l'environnement joue. Il faut aussi une standardisation des méthodes d'évaluation. 2. Comparatif Deux types de comparateurs : Le placebo (molécule dénuée de principe actif). Médicament de référence. En effet, il existe un effet placebo prouvé chez le patient. Idéalement, ce comparatif se fait sous une forme ne permettant pas de savoir quel traitement est administré (notion d'aveugle). 3. Randomisé "Random" est un terme anglais signifiant hasard. C'est le seul procédé par lequel on puisse affirmer : L'imprévisibilité (ne pas décider d'inclure ou non le patient dans l'étude en fonction du traitement qu'il va recevoir). L'indépendance vis-à-vis du résultat Cette randomisation est nécessaire pour conclure que la différence observée entre les deux groupes est imputable aux traitements comparés. Tutorat PACES Amiens 6

7 Il est pour cela nécessaire d'avoir des groupes identiques : Même types de patients (sexe, âge, etc.) Même stade de la maladie, etc. Les groupes ne diffèrent que par le traitement appliqué. Ainsi, si à la fin il existe une différence, celleci n'est due qu'au traitement. 4. Aveugle Ils sont destinés à diminuer les biais dus à l'observateur (interprétation subjective des résultats). En effet, s'il connait le groupe, il pourra influencer le patient. Et à diminuer les biais dus au patient (interprétation subjective des symptômes ressentis). Un patient qui se sait dans le groupe comparateur peut ne plus vouloir poursuivre. On parle de double insu (ou double aveugle) lorsque : Ni l'investigateur, ni le patient ne connait la nature réelle du traitement. On a une évaluation du critère du jugement en aveugle. On parle de simple insu (ou simple aveugle) si l'investigateur connait le traitement mais pas le patient On parle d'essai ouvert quand le traitement est connu de tous. Exemple : chirurgie vs traitement médicaux. En ouvert ou en simple insu, il est possible d'identifier les patients du groupe traité avec le traitement étudié et ceux du groupe contrôlé. En double insu, les patients ne peuvent se distinguer en fonction de leur appartenance à un groupe ou un autre. Néanmoins, s'il y a une mise en jeu du pronostic vital du patient on peut lever l'aveugle. B. Critère de jugement principal L'évaluation de l'efficacité de la molécule se fait grâce à un critère d'évaluation : le critère de jugement principal. Exemple : Est ce qu'un médicament cardio-vasculaire baisse le risque d'accident cardio-vasculaire? C'est sur ce critère que porte le calcul du nombre de sujet à incluse dans l'essai. Le résultat de l'essai est évalué sur ce critère. Tutorat PACES Amiens 7

8 V - Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) A. Constitution d'un dossier d'amm La constitution d'un dossier par le futur titulaire de l'amm représente la première étape. Ce dossier rassemble l'ensemble des données expérimentales et analytiques prouvant la qualité, la sécurité et l'efficacité du médicament proposé. Ce dossier à un format harmonisé «Common Technical Document» (CTD) issu des conférences ICH. Il doit respecter 5 modules : Module 1 : module administratif Module 2 : Résumé (rapports d'experts) Module 3 : Données qualité Module 4 : Données non cliniques Module 5 : Données cliniques B. Comment obtenir une AMM? Le comité d'évaluation va regarde dans le dossier si le médicament va répondre aux différents critères : La qualité La sécurité L'efficacité Tutorat PACES Amiens 8

9 A partir de ces données, le comité (EMA pour le comité européen, ou l'ansm) va donner l'autorisation ou non de la commercialisation du médicament dans une indication bien précise. Cette indication sera déterminée à partir des patients impliqués dans les phases d'essai. VI - Phase IV C'est une phase pendant laquelle on regarde la sécurité d'emploi du médicament. Ce sont des patients «volontaires» (malades). Ce sont des essais ouverts sur des grandes cohortes de patients. On a une détection d'effets indésirables : Graves (décès, prolongation d'hospitalisation, mise en route d'un traitement spécifique) Rares (moins de 1/1 000 à 1 / voire moins). Nouvelles interactions médicamenteuses On a donc la vérification de l'innocuité du médicament dans ses conditions d'emploi. Pendant cette phase on peut avoir une recherche de nouvelles indications dans telle ou telle pathologie du médicament. Cette phase permet une meilleure connaissance du médicament et d'optimiser son utilisation. VII - Conclusion : pourquoi les essais thérapeutiques? C'est le seul moyen d'obtenir des preuves fiables de l'efficacité d'un traitement. On a aussi la preuve qu'un traitement permet d'atteindre l'objectif thérapeutique pour lequel il est prescrit. Ils permettent de combler les limites du raisonnement physiopathologique ; l'extrapolation d'un bénéfice clinique à partir des mécanismes d'action des traitements a été prise à défaut à de très nombreuses reprises (Thalidomide par exemple). Tutorat PACES Amiens 9