Homeostasie du Magnesium et ses désordres

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1 Homeostasie du Magnesium et ses désordres Pascal Houillier, Anne Blanchard Université Paris Descartes Hopital Georges Pompidou INSERM U872 1

2 Balance du Magnesium chez l adulte sain Apports de Magnesium (10 mmol/j) VEC 1 % Cell Bone Excretion de Magnesium (urines = 3-5 mmol/j; Selles = 5-7 mmol/j) Model transport intestinal de Mg TRPM6 ATP?? 2

3 Qu est ce qui maintient la concentration sérique de Mg? Valeurs normales de magnésémie chez l homme : mm (magnésium ultrafilterable = mm) Blanchard et al., Kidney Int Qu est ce qui maintient la concentration sérique de Ca? Serum PTH concentration (pg/ml) Calcium flux In Out 2.30 Serum calcium concentration (mm) 3

4 Qu est ce qui maintient la concentration sérique de Mg et de Ca? Calcium Magnésium Hormone PTH? Organe effecteur Rein Os Rein Effect Potentiel du déficit en Mg sur le métabolisme calcique 4

5 Reabsorption segmentaire de Mg 100 % Filtered load remaining Ca Mg 0 Mg, Ca Mg, Ca Mg, Ca 5

6 3 ATP Model de transport dans le tubule proximal 2 H 2 O H + Model de transport dans la Branche ascendante large corticale,2 BSC1 Mg, Ca Na, NH 4 ROMK + - 6

7 L absorption nette de Mg dans la BAL est proportionnelle au voltage transépithelial Sharegi and Agus, J. Clin. Invest., 1982 Importance des jonctions serrées 7

8 Paracelline 1 D. Simon et al Science 1999;285: Model de transport dans letubule distal/connecteur 3 3 ATP ATP ATP HNF-1ß 2 CaBP 2 Kv1.1 TRPM6 NCC TRPV5 8

9 Quelques déterminants du transport de Mg dans le tubule rénal Hormonaux Hormone parathyroidienne EGF 17ß estradiol Non-hormonaux Ca, Mg Acidose Alcalose Increase reabsorption Decrease reabsorption PTH stimule la réabsorption de Mg dans la BAL,2 BSC1 ROMK PTH Ca, Mg + - 9

10 L activation de CaSR inhibe la réabsorption de Mg dans la BAL Ca, Mg,2 BSC1 ROMK Agoniste du CaSR + - L activation de CaSR inhibe la réabsorption de Mg dans la BAL 10

11 Déterminant Hormonaux du transport de Mg dans le Tubule Contourné distal 3 17ß-estradiol PTH? ATP 2 Kv1.1 TRPM6 NCC Déterminant non Hormonaux du transport de Mg dans le Tubule Contourné distal 3 ATP 2 Kv1.1 TRPM6 NCC Acidose Alcalose 11

12 Déterminant Hormonaux du transport de Mg dans le Tubule Contourné distal 3 ATP HNF-1ß 2 Kv1.1 TRPM6 NCC L activation du récepteur de l EGF est nécessaire à la réabsorption de Mg dans le TCD 12

13 Pathologies avec perte de Pathologies Gastrointestinales Mg Urinaire < 1 mmol/d Aspiration Nasogastrique /vomissements Diarrhée Malabsorptions résection intestinales étendues Malnutrition Pancréatite aigue hémorragique Hypomagnésémie avec hypocalcémie secondaire Pathologies rénales Mg Urinaire > 1 mmol/d Pertes rénales de Mg acquises Fréquentes Diurèse osmotique Hypercalcémie Toxiques Diuretiques, Aminoglycosides, Cisplatine, Cyclosporine/FK506, inhibiteurs du récepteur de l EGF Alcool Acidose Métabolique 13

14 Pertes rénales de Mg héréditaires Pertes rénales de Mg isolées Tubulopathies avec perte en NaCl associée hypomagnésémie Isolée dominante 3 3 Autosomique dominant Kv1.1 ATP ATP ATP 2 HNF-1ß TRPM6 NCC TRPV5 2 CaBP Mutation du gène FXYD2 codant pour la sous unité gamma de la Na/K-ATPase dans le TCD Tetanie/épilepsie Chondrocalcinose Absence d hypercalciurie Absence de néphrocalcinose Absence de calculs rénaux 14

15 malformation Rénale associée au diabète MODY5 3 3 Autosomique dominante Kv1.1 ATP ATP ATP 2 2 HNF-1ß CaBP TRPM6 NCC TRPV5 Mutation du gène TCF2 codant pour le facteur de transcription HNF-1ß Dysplasie Rénale Diabète sucré Hypomagnésémie hypomagnésémie Isolée dominante 3 3 Autosomique dominant ATP ATP ATP Mutation du gène KCNA1 codant pour le canal potassique luminal Kv1.1 Kv1.1 TRPM6 2 NCC CaBP TRPV5 2 Epilepsie Ataxie épisodique Normocalciurie Absence de néphrocalcinose Absence de calculs rénaux 15

16 Hypomagnésémie avec hypocalcémie secondaire 3 3 Autosomique recessif Kv CaBP TRPM6 NCC TRPV5 ATP ATP ATP Mutation du gène TRPM6 (défaut mixte de transport intestinal and renal de Mg) Epilepsie Hypocalcémie Défaut decécértion de PTH et résistance périphérique à l action de la PTH Absence de néphrocalcinose Absence de calculs rénaux L activation du récepteur de l EGF est nécessaire à la réabsorption de Mg dans le TCD 16

17 Hypomagnesémie Familiale avec hypercalciurie and néphrocalcinose Ca, Mg,2 BSC1 ROMK Autosomique recessif mutations perte de fonction des Claudines 16 ou 19 Néphrocalcinose Insuffisance rénale + - Hypocalcaemia Autosomique dominante Ca, Mg,2 BSC1 ROMK Autosomique dominant mutations perte de fonction du CASR Hypocalcémie Défaut de sécrétion de PTH + - Néphrocalcinose Calculs rénaux 17

18 Syndromes de Bartter Anténataux Autosomique récessif Ca, Mg,2 BSC1 ROMK X + - mutation perte de fonction du cotransport NaK2Cl NKCC2 (BSC1) ou du canal potassique ROMK Perte en sel Alcalose métabolique hypokaliémique Hypercalciurie Nephrocalcinose Syndromes de Bartter Classiques Ca, Mg,2 BSC1 ROMK Autosomique récessif mutation perte de fonction du gène codant pour le canal Chlorure Perte en sel Alcalose métabolique hypokaliémique + - Hypomagnésémie excrétion de Calcium: variable Absence de néphrocalcinose 18

19 Gitelman s syndrome Autosomique récessif 3 3 ATP ATP ATP 2 2 CaBP Kv1.1 TRPM6 NCC TRPV5 Mutation du gène NCC codant pour le cotransport electroneutre Na-Cl Perte en sel Alcalose métabolique hypokaliémique Hypocalciurie Perte rénale de magnésium Absence de néphrocalcinose Absence de calculs rénaux EAST (SESAME) syndrome ClMg ATP ATP ATP 2 2 HNF-1ß CaBP Kv1.1 TRPM6 NCC TRPV5 3 Autosomique récessif Mutation perte de fonction du gène KCNJ10 codant pour le canal potassium basolatéral KCNJ10 K Epilepsie Ataxie Surdité de perception Tubulopathie : Perte en sel Alcalose métabolique hypokaliémique Hypocalciurie Perte rénale de magnésium Absence de néphrocalcinose Absence de calculs rénaux 19

20 Conclusion La réabsorption tubulaire Rénale de Mg joue un rôle crucial dans le maintient de la concentration plasmatique de Mg Les pertes rénales de magnésium acquises sont fréquents Les pertes rénales de magnésium héréditaires représentent un groupe hétérogène de pathologies Les protéines rapportées à ces pathologies sont d une hétérogénéité surprenante Cet exemple illustre comment les pathologies monogeniques aident à la compréhension de la fonction des protéines de transport tubulaires 20