Résumé des caractéristiques du produit/rcp

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1 Résumé des caractéristiques du produit/rcp 1. DENOMINATION DES MEDICAMENTS Fentanyl Matrix Sandoz 12,5 microgrammes/heure dispositif transdermique Fentanyl Matrix Sandoz 25 microgrammes/heure dispositif transdermique Fentanyl Matrix Sandoz 50 microgrammes/heure dispositif transdermique Fentanyl Matrix Sandoz 75 microgrammes/heure dispositif transdermique Fentanyl Matrix Sandoz 100 microgrammes/heure dispositif transdermique 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Fentanyl Matrix Sandoz 12,5 microgrammes/heure dispositif transdermique Un dispositif transdermique (5,25 cm 2 de surface d absorption) contient 2,89 mg de fentanyl, équivalant à une vitesse de libération de la substance active de 12,5 microgrammes/heure. Fentanyl Matrix Sandoz 25 microgrammes/heure dispositif transdermique Un dispositif transdermique (10,5 cm 2 de surface d absorption) contient 5,78 mg de fentanyl, équivalant à une vitesse de libération de la substance active de 25 microgrammes/heure. Fentanyl Matrix Sandoz 50 microgrammes/heure dispositif transdermique Un dispositif transdermique (21 cm 2 de surface d absorption) contient 11,56 mg de fentanyl, équivalant à une vitesse de libération de la substance active de 50 microgrammes/heure. Fentanyl Matrix Sandoz 75 microgrammes/heure dispositif transdermique Un dispositif transdermique (31,5 cm 2 de surface d absorption) contient 17,34 mg de fentanyl, équivalant à une vitesse de libération de la substance active de 75 microgrammes/heure. Fentanyl Matrix Sandoz 100 microgrammes/heure dispositif transdermique Un dispositif transdermique (42 cm 2 de surface d absorption) contient 23,12 mg de fentanyl, équivalant à une vitesse de libération de la substance active de 100 microgrammes/heure. Excipient : Huile de soja raffinée Fentanyl Matrix Sandoz 12,5 microgrammes/heure dispositif transdermique : 2,89 mg Fentanyl Matrix Sandoz 25 microgrammes/heure dispositif transdermique : 5,78 mg Fentanyl Matrix Sandoz 50 microgrammes/heure dispositif transdermique : 11,56 mg Fentanyl Matrix Sandoz 75 microgrammes/heure dispositif transdermique : 17,34 mg Fentanyl Matrix Sandoz 100 microgrammes/heure dispositif transdermique : 23,12 mg Pour la liste complète des excipients, voir rubrique FORME PHARMACEUTIQUE Dispositif transdermique Dispositif transdermique transparent, arrondi, oblong, constitué d un film protecteur (que l on enlève avant l application du patch) et de deux couches fonctionnelles : une couche matricielle autoadhésive contenant le fentanyl et un film imperméable. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Douleurs chroniques sévères qui ne peuvent être soulagées correctement que par des analgésiques opiacés.

2 4.2 Posologie et mode d administration Les dispositifs transdermiques de Fentanyl Matrix Sandoz libèrent le fentanyl durant 72 heures. La vitesse de libération du fentanyl est de 12,5, 25, 50, 75 et 100 microgrammes/heure et la surface active correspondante est de 5,25, 10,5, 21, 31,5 et 42 cm². La posologie requise de fentanyl est adaptée individuellement et doit être évaluée régulièrement après chaque administration. Choix de la posologie initiale La posologie du fentanyl est basée sur l utilisation antérieure d opiacés et tient compte du développement possible d une tolérance, des traitements concomitants, de l état de santé général du patient et du degré de sévérité de l affection. Patients recevant un traitement par opiacés pour la première fois Chez les patients n ayant pas reçu d opiacés forts au préalable, la posologie initiale ne dépassera pas 12,5-25 microgrammes/heure. Chez les patients très âgés ou affaiblis, il n est pas recommandé d instaurer un traitement par opiacés au moyen de Fentanyl Matrix Sandoz dispositifs transdermiques, étant donné la sensibilité connue de ces patients aux traitements par opiacés. Dans ces cas, il est préférable d instaurer un traitement avec des doses faibles de morphine à libération immédiate et de prescrire Fentanyl Matrix Sandoz dispositifs transdermiques après avoir déterminé la posologie optimale. Substitution d un autre traitement par opiacés Lorsqu on passe d opiacés oraux ou parentéraux à un traitement par fentanyl, la posologie initiale doit être calculée comme suit : 1. Il faut déterminer la quantité d analgésiques nécessaire au cours des 24 dernières heures. 2. La somme obtenue doit être convertie en dose de morphine orale correspondante grâce au Tableau La posologie correspondante de fentanyl doit être déterminée comme suit : a) en utilisant le Tableau 2 pour les patients nécessitant une rotation des opiacés (taux de conversion de la morphine orale au fentanyl transdermique égal à 150:1) b) en utilisant le Tableau 3 pour les patients stables sous opiacés, et qui tolèrent bien le traitement (taux de conversion de la morphine orale au fentanyl transdermique égal à 100:1) Tableau 1 : Efficacité équi-analgésique des médicaments Toutes les posologies intramusculaires (i.m.) et orales données dans le tableau ont un effet analgésique équivalent à celui de 10 mg de morphine administrée par voie intramusculaire. Substance active Doses équi-analgésiques (mg) i.m.* Orale Morphine Hydromorphone 1,5 7,5 Méthadone Oxycodone Lévorphanol 2 4 Oxymorphine 1 10 (rectale) Diamorphine 5 60 Péthidine 75 - Codéine Buprénorphine 0,4 0,8 (sublinguale) Kétobémidone * Sur la base d études conduites avec des doses uniques, dans lesquelles la posologie i.m. de chaque agent susmentionné était comparée à la morphine dans le but d obtenir une efficacité équivalente. Les

3 posologies orales sont les posologies recommandées lorsqu on passe d une administration parentérale à la voie orale. Tableau 2 : Posologie initiale recommandée de Fentanyl Matrix Sandoz dispositifs transdermiques sur la base de la dose quotidienne de morphine orale (pour les patients nécessitant une rotation des opiacés) Morphine orale (mg/24 h) Posologie de Fentanyl Matrix Sandoz dispositifs transdermiques (µg/h) Pour les patients pédiatriques * , Pour les adultes < 44 12, * La conversion à des doses de Fentanyl Matrix Sandoz dispositifs transdermiques supérieures à 25 microgrammes/heure est la même pour les adultes et les patients pédiatriques. Tableau 3 : Posologie initiale recommandée de Fentanyl Matrix Sandoz dispositifs transdermiques sur la base de la dose quotidienne de morphine orale (pour les patients sous traitement stable et bien toléré par opiacés) Morphine Posologie de Fentanyl Matrix Sandoz orale dispositifs transdermiques (mg/24 h) (µg/h) < 60 12, La combinaison de plusieurs dispositifs transdermiques permet d arriver à une vitesse de libération de fentanyl supérieure à 100 microgrammes/h.

4 L évaluation initiale de l effet analgésique maximal de Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique ne doit être faite qu après que le patch a été porté pendant 24 heures. Ceci est dû à l augmentation progressive des concentrations sériques de fentanyl au cours des 24 premières heures après l application du patch. Au cours des 12 premières heures après le passage à Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique, le patient continue à recevoir l analgésique précédent à la dose précédente ; au cours des 12 heures suivantes, cet analgésique est administré en fonction des besoins. Titration posologique et traitement d entretien Le patch doit être remplacé toutes les 72 heures. La dose doit être titrée individuellement jusqu à l obtention de l efficacité analgésique. Chez les patients présentant une diminution marquée de l effet au cours des heures après l application, il peut être nécessaire de remplacer Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique après 48 heures. La dose de 12,5 microgrammes/heure convient pour la titration des dosages faibles. Si l analgésie est insuffisante à la fin de la période d application initiale, la dose peut être augmentée après 3 jours, jusqu à l obtention de l effet désiré pour chaque patient. Une adaptation supplémentaire de la posologie doit normalement être pratiquée par paliers de 12,5 microgrammes/heure ou 25 microgrammes/heure, bien qu il faille tenir compte des besoins analgésiques supplémentaires et de l état douloureux du patient. Les patients peuvent avoir besoin de doses périodiques supplémentaires d un analgésique à courte durée d action pour les douleurs intercurrentes (par ex. morphine). Il faut envisager des méthodes d analgésie supplémentaires ou alternatives ou une administration éventuelle d opiacés si la dose de fentanyl transdermique dépasse 300 microgrammes/heure. On a rapporté des symptômes de sevrage lors du passage d un traitement morphinique prolongé au fentanyl transdermique, en dépit d une efficacité analgésique adéquate. Il est recommandé de traiter les symptômes de sevrage éventuels par de faibles doses de morphine à courte durée d action. Changement ou arrêt du traitement S il est nécessaire d arrêter l utilisation des patchs, tout remplacement par d autres opiacés sera progressif, en commençant par une dose faible et en l augmentant lentement, parce que les taux de fentanyl chutent graduellement après le retrait du patch ; il faut au moins 17 heures pour que la concentration sérique de fentanyl diminue de 50 % (voir rubrique 5.2). En règle générale, l arrêt d une analgésie par opiacés doit être progressif, afin d éviter les symptômes de sevrage (tels que nausées, vomissements, diarrhée, anxiété et tremblements musculaires). Les tableaux 2 et 3 ne doivent pas être utilisés pour passer d un traitement par fentanyl transdermique à un traitement morphinique. Utilisation chez les patients âgés Il faut rechercher attentivement tout symptôme de surdosage chez les patients âgés ou cachectiques, et réduire la dose si nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2). Utilisation chez les patients pédiatriques Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 2 ans. Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique ne doit être administré qu aux patients pédiatriques qui tolèrent les opiacés (âgés de 2 à 16 ans), qui reçoivent déjà au moins 30 mg d équivalents morphiniques par voie orale par jour. Pour la conversion des opiacés oraux ou parentéraux à Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique chez des patients pédiatriques, référez-vous aux tableaux 1 et 2. Actuellement, on ne dispose que d informations limitées issues d études cliniques chez des enfants qui reçoivent plus de 90 mg de morphine orale par jour. Dans les études pédiatriques, la dose de fentanyl transdermique nécessaire était calculée de manière conservatrice : 30 mg à 45 mg de morphine orale par jour ou une dose équivalente d opiacés étaient remplacés par Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique 12,5 microgrammes/heure. Il faut noter que ce schéma de conversion pour les enfants ne s applique qu au passage de la morphine orale (ou d un équivalent) à Fentanyl Matrix Sandoz

5 dispositifs transdermiques. Le schéma de conversion ne peut être utilisé pour convertir un traitement par Fentanyl Matrix Sandoz dispositifs transdermiques en un traitement par d autres opiacés, en raison d un risque potentiel de surdosage. L effet analgésique de la première dose de Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique ne sera pas optimal au cours des 24 premières heures. Dès lors, durant les 12 premières heures après le passage à Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique, le patient recevra la dose habituelle précédente d analgésiques. Au cours des 12 heures suivantes, ces analgésiques seront administrés en fonction des besoins cliniques. Etant donné que les pics de fentanyl s observent après 12 à 24 heures de traitement, il est recommandé de suivre les patients pédiatriques à la recherche d effets indésirables, pouvant inclure une hypoventilation, pendant au moins 48 heures après l instauration d un traitement par Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique ou en cas d augmentation de la dose (voir aussi rubrique 4.4). Titration posologique et traitement d entretien Si l effet analgésique de Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique est insuffisant, on administrera de la morphine supplémentaire ou un autre opiacé à courte durée d action. En fonction des besoins analgésiques supplémentaires et de l état douloureux de l enfant, on peut décider d utiliser plus de patchs. Les adaptations posologiques doivent se faire par paliers de 12,5 microgrammes/heure. Utilisation chez les patients souffrant d insuffisance hépatique ou rénale Les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou rénale doivent être suivis attentivement à la recherche de symptômes de surdosage, et il est possible qu il faille réduire la dose (voir rubrique 4.4). Utilisation chez les patients fébriles Il peut être nécessaire d adapter la dose chez les patients pendant des épisodes de fièvre (voir rubrique 4.4). Mode d administration Pour la voie transdermique. Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique doit être appliqué sur une peau non irritée et non irradiée, sur une surface plane du thorax ou du bras. Utilisation chez l enfant : On ne dispose pas de données de sécurité et de pharmacocinétique pour d autres endroits d application. Chez les jeunes enfants, la localisation préférentielle est le haut du dos, pour réduire le risque que l enfant n enlève le patch. Il faut couper (ne pas raser) les poils présents au niveau de la peau (bien qu on préfère une zone glabre) avant l application du patch. Si la peau doit être nettoyée avant l application du patch, utiliser de l eau. Il ne faut pas utiliser de savons, d huiles, de lotions, d alcool ou tout autre agent qui pourrait irriter la peau ou modifier ses caractéristiques. La peau doit être totalement sèche avant l application du patch. Etant donné que le dispositif transdermique est protégé par une couche imperméable, il peut également être porté sous la douche. Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique doit être appliqué dès l ouverture de l emballage. Après avoir enlevé la couche protectrice, le dispositif transdermique doit être pressé fermement avec la paume de la main, pendant environ 30 secondes, en veillant à créer un contact complet, en particulier aux bords.

6 Durée de l administration Le patch doit être changé après 72 heures. Si un changement plus précoce est nécessaire dans des cas individuels, il faut attendre au moins 48 heures, sans quoi une élévation des concentrations moyennes de fentanyl peut se produire. Il faut choisir une nouvelle zone cutanée à chaque application. Il doit s écouler 7 jours avant de pouvoir appliquer un nouveau patch sur la même zone cutanée. L effet analgésique peut persister pendant un certain temps après le retrait du dispositif transdermique. Si des traces du dispositif transdermique restent sur la peau après l avoir enlevé, on peut les éliminer avec de grandes quantités d eau et de savon. Il ne faut utiliser ni alcool ni autre solvant, parce que ces substances pourraient pénétrer dans la peau suite à l effet du patch. 4.3 Contre-indications - Hypersensibilité à la substance active, à la colophane (hydrogénée), au soja, aux arachides ou à l un des excipients - Douleurs aiguës ou postopératoires, par manque de possibilités de titration de la dose à court terme - Lésions sévères du système nerveux central 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d emploi Le produit ne doit être utilisé que dans le cadre d un traitement intégré de la douleur, lorsque le patient est suivi de manière adéquate d un point de vue médical, social et psychologique. Un traitement par Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique ne doit être instauré que par un médecin expérimenté, habitué à la pharmacocinétique des dispositifs transdermiques de fentanyl et au risque d hypoventilation sévère. Après toute réaction indésirable sévère, un patient doit être suivi pendant 24 heures après le retrait d un dispositif transdermique, ceci en raison de la demi-vie du fentanyl (voir rubrique 5.2). Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique ne doit être appliqué que sur la peau de la personne à qui il a été médicalement prescrit. Dans des cas isolés, on a découvert un patch sur la peau d une autre personne, après un contact corporel étroit. Dans ce cas, le patch doit être enlevé immédiatement. Dans les douleurs chroniques non cancéreuses, il peut être préférable d instaurer le traitement au moyen d opiacés forts à libération immédiate (par ex. morphine) et de prescrire un dispositif transdermique de fentanyl après avoir déterminé l efficacité et le dosage optimal de l opiacé fort. Le dispositif transdermique ne doit pas être divisé, faute de données suffisantes à cet égard. Si des doses supérieures à 500 mg d équivalents morphiniques sont nécessaires, il est recommandé de réévaluer le traitement par opiacés. Les effets indésirables les plus fréquents après l administration aux doses habituelles sont somnolence, confusion, nausées, vomissements et constipation. Les premiers sont transitoires et leur cause doit faire l objet d investigations en cas de persistance des symptômes. Par contre, la constipation ne disparaît pas avec la poursuite du traitement. Tous ces effets sont prévisibles et doivent donc être anticipés afin d optimiser le traitement, en particulier pour la constipation. Un traitement correcteur sera souvent nécessaire (voir rubrique 4.8). Douleurs intercurrentes Des études ont montré que pratiquement tous les patients ont besoin d un traitement supplémentaire par des médicaments puissants à libération rapide pour stopper les douleurs intercurrentes, et ce, malgré un traitement par un patch de fentanyl. Dépression respiratoire Comme avec tous les opiacés puissants, certains patients peuvent présenter une dépression respiratoire avec Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique, et il faut rechercher cet effet chez les patients. La dépression respiratoire peut persister après le retrait du patch. L incidence de dépression respiratoire augmente avec l élévation de la dose de fentanyl (voir rubrique 4.9). Les substances

7 actives sur le SNC peuvent aggraver la dépression respiratoire (voir rubrique 4.5). Le fentanyl doit être utilisé avec prudence et à faibles doses chez les patients présentant une dépression respiratoire existante. Si un patient doit être soumis à des procédures supprimant totalement la sensation de douleur (par ex. analgésie régionale), il est conseillé de se préparer à la possibilité d une dépression respiratoire. Avant la réalisation de telles procédures, il faut réduire la dose de fentanyl ou passer à un opiacé à courte durée d action ou à action rapide. Affections pulmonaires chroniques Chez les patients souffrant d affections pulmonaires obstructives chroniques ou d autres maladies pulmonaires, le fentanyl peut provoquer des réactions indésirables plus sévères ; chez ces patients, les opiacés peuvent diminuer la stimulation respiratoire et augmenter la résistance des voies aériennes. Dépendance au médicament Une tolérance et une dépendance physique et psychologique peuvent se développer lors de l administration répétée d opiacés, mais ceci est rare lors du traitement de douleurs cancéreuses. Comme pour d autres opiacés, le risque de dépendance augmente largement chez les patients présentant des antécédents d abus de médicaments, de toxicomanie ou d alcoolisme. Si on considère qu un traitement par Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique convient à un patient ayant un risque accru de dépendance, une surveillance médicale particulièrement attentive est nécessaire. Augmentation de la pression intracrânienne Le fentanyl doit être utilisé avec prudence chez les patients pouvant être particulièrement sensibles aux effets intracrâniens de l hypercapnie, comme ceux présentant des signes d hypertension intracrânienne, une altération de la conscience ou un coma. Le fentanyl doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de tumeurs cérébrales. Affections cardiaques Le fentanyl peut provoquer une bradycardie. Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique doit dès lors être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de bradyarythmies. Les opiacés peuvent provoquer de l hypotension, en particulier chez les patients hypovolémiques. La prudence est donc de rigueur lors du traitement de patients souffrant d hypotension et/ou d hypovolémie. Altération de la fonction hépatique Le fentanyl est métabolisé en métabolites inactifs dans le foie, de sorte que les patients souffrant d affections hépatiques peuvent présenter un ralentissement de la vitesse d élimination. Les patients souffrant d insuffisance hépatique doivent être suivis soigneusement et la dose doit être réduite, le cas échéant. Insuffisance rénale Moins de 10 % du fentanyl sont excrétés sous forme inchangée via les reins et, contrairement à la morphine, on ne connaît pas de métabolites actifs éliminés par les reins. Des données obtenues avec du fentanyl intraveineux chez des patients souffrant d insuffisance rénale suggèrent que le volume de distribution du fentanyl peut être modifié par la dialyse. Ceci peut influencer les concentrations sériques. Si des patients insuffisants rénaux sont traités par fentanyl transdermique, ils doivent être suivis attentivement à la recherche de signes de toxicité du fentanyl, et la dose devra être réduite, le cas échéant. Patients fébriles/chaleur externe Un modèle pharmacocinétique suggère que la concentration sanguine de fentanyl peut augmenter d un tiers si la température cutanée grimpe jusqu à 40 C. Par conséquent, les patients fébriles doivent être suivis très attentivement à la recherche d effets indésirables dus aux opiacés, et la dose de fentanyl devra être adaptée, le cas échéant (voir rubrique 4.2). Les patients doivent éviter d exposer l endroit d application de Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique à des sources de chaleur externe directe, comme coussins chauffants, bouillottes, couvertures chauffantes, lits à eau chaude, lampes

8 chauffantes, bains bouillonnants et bains de soleil prolongés lorsqu ils portent le patch, étant donné le risque d augmentation de la libération de fentanyl du patch, dépendant de la température. Le dispositif transdermique doit toujours être enlevé avant une séance de sauna. Une séance de sauna n est possible que lorsqu on remplace un dispositif transdermique (à intervalles de 72 heures). Un nouveau dispositif transdermique doit être appliqué sur une peau fraîche, très sèche. Patients âgés Des données provenant d études intraveineuses avec le fentanyl suggèrent que les patients âgés peuvent avoir une clairance réduite et une demi-vie prolongée et qu ils peuvent être plus sensibles au médicament que les patients plus jeunes. Cependant, des études pratiquées avec un dispositif transdermique de fentanyl chez des patients âgés ont démontré que la pharmacocinétique du fentanyl ne différait pas significativement des patients jeunes, bien que les concentrations sériques tendent à être plus élevées. Il faut observer attentivement les patients âgés, cachectiques ou débilités à la recherche de signes de toxicité du fentanyl et réduire la dose, le cas échéant. Patients pédiatriques Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique ne doit pas être administré à des patients pédiatriques naïfs aux opiacés (voir rubrique 4.2). Il existe un risque d hypoventilation sévère ou potentiellement mortelle, indépendamment de la dose de fentanyl transdermique administrée (voir tableaux 1 et 2 à la rubrique 4.2). Le fentanyl transdermique n a pas été étudié chez des enfants de moins de 2 ans. Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique ne doit être administré qu aux enfants qui tolèrent les opiacés, âgés de 2 ans ou plus (voir rubrique 4.2). Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique ne doit pas être utilisé chez des enfants de moins de 2 ans. Pour prévenir toute ingestion accidentelle par des enfants, il faut faire preuve de prudence lors du choix de l endroit d application de Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique (voir rubrique 4.2) et il faut contrôler soigneusement l adhérence du patch. Patients souffrant de myasthénie grave Des réactions (myo)cloniques non épileptiques peuvent survenir. Il faut faire preuve de prudence lors du traitement de patients souffrant de myasthénie grave. Pour les instructions d élimination, voir rubrique Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions L usage concomitant de dérivés de barbituriques doit être évité en raison d une augmentation potentielle de l effet dépresseur du fentanyl sur la respiration. L utilisation concomitante d autres substances ayant un effet dépresseur sur le SNC, incluant les opiacés, anxiolytiques et tranquillisants, hypnotiques, anesthésiques généraux, phénothiazines, myorelaxants, antihistaminiques sédatifs et boissons alcoolisées, peut provoquer des effets dépresseurs additifs ; une hypoventilation, une hypotension et une sédation profonde, voire un coma, peuvent survenir. Dès lors, l utilisation concomitante d un des médicaments et des substances actives mentionnés ci-dessus nécessite l observation du patient. On a rapporté que les IMAO augmentent l effet des analgésiques narcotiques, en particulier chez les patients souffrant d insuffisance cardiaque. Dès lors, le fentanyl ne sera pas utilisé dans les 14 jours suivant l arrêt d un traitement par IMAO. Le fentanyl, une substance active à clairance élevée, est rapidement et abondamment métabolisé, essentiellement par le CYP3A4. L itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A4) à la dose de 200 mg/jour par voie orale pendant quatre jours n avait pas d effet significatif sur la pharmacocinétique du fentanyl intraveineux.

9 Cependant, on a observé une augmentation des concentrations plasmatiques chez des sujets individuels. L administration orale de ritonavir (un des plus puissants inhibiteurs du CYP3A4) a réduit de deux tiers la clairance du fentanyl intraveineux et en a doublé la demi-vie. L utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. ritonavir, kétoconazole, itraconazole, certains antibiotiques macrolides) avec du fentanyl transdermique peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de fentanyl. Ceci peut augmenter ou prolonger les effets thérapeutiques et les réactions indésirables, ce qui peut entraîner une dépression respiratoire sévère. Dans ces cas, il faut envisager des soins intensifs et une observation du patient. L usage combiné de ritonavir ou d autres puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de fentanyl transdermique n est pas recommandé, excepté en cas de surveillance attentive du patient. L utilisation concomitante de buprénorphine, nalbuphine ou pentazocine n est pas recommandée. Ces substances ont une affinité élevée pour les récepteurs opiacés, avec une activité intrinsèque relativement faible et dès lors, elles antagonisent partiellement l effet analgésique du fentanyl et peuvent induire des symptômes de sevrage chez les patients dépendants aux opiacés (voir rubrique 4.4). 4.6 Grossesse et allaitement La sécurité du fentanyl pendant la grossesse n a pas été établie. Les études effectuées chez l animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque éventuel pour l homme est inconnu. Le fentanyl ne doit être utilisé pendant la grossesse qu en cas d absolue nécessité. Un traitement prolongé pendant la grossesse peut entraîner des symptômes de sevrage chez le nouveau-né. Le fentanyl ne doit pas être utilisé pendant le travail et l accouchement (y compris en cas de césarienne) étant donné qu il passe à travers le placenta et peut entraîner une dépression respiratoire chez le fœtus ou le nouveau-né. Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut entraîner une sédation et une dépression respiratoire chez le nourrisson allaité. Dès lors, il faut interrompre l allaitement pendant le traitement et au moins 72 heures après avoir enlevé Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique. 4.7 Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Le fentanyl a une influence importante sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Ceci est particulièrement susceptible de se produire au début du traitement, lors de tout changement de dose ainsi qu en cas de prise simultanée d alcool ou de tranquillisants. Les patients stabilisés sous une dose spécifique ne se verront pas nécessairement interdire ces activités. Dès lors, les patients doivent consulter leur médecin pour savoir s ils peuvent conduire des véhicules ou utiliser des machines. 4.8 Effets indésirables Le profil d effets indésirables chez les enfants et les adolescents traités par fentanyl transdermique était similaire à celui observé chez les adultes. Aucun risque n a été identifié dans la population pédiatrique, excepté ceux attendus avec l utilisation d opiacés pour le soulagement de la douleur associée à des maladies graves, et il ne semble pas exister de risque pédiatrique spécifique associé à l utilisation de fentanyl transdermique chez des enfants de 2 ans, lorsque l utilisation est conforme aux recommandations. Des effets indésirables très fréquents, rapportés dans les études cliniques pédiatriques, étaient fièvre, vomissements et nausées. Les fréquences suivantes sont utilisées pour décrire l apparition des réactions indésirables : Très fréquent : 1/10 Fréquent : 1/100 - < 1/10 Peu fréquent : 1/ < 1/100 Rare : 1/ < 1/1 000 Très rare : < 1/ Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

10 L effet indésirable le plus sévère du fentanyl est la dépression respiratoire. Affections cardiaques Peu fréquent : Tachycardie, bradycardie Rare : Arythmie Affections du système nerveux Très fréquent : Etourdissements, céphalées Peu fréquent : Tremblements, paresthésies, trouble de l élocution Très rare : Ataxie, convulsions (y compris crises cloniques et de type grand mal) Affections oculaires Très rare : Amblyopie Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Peu fréquent : Dyspnée, hypoventilation Très rare : Dépression respiratoire, apnée Affections gastro-intestinales Très fréquent : Nausées, vomissements, constipation Fréquent : Xérostomie, dyspepsie Peu fréquent : Diarrhée Rare : Hoquet Très rare : Flatulences douloureuses, iléus Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquent : Rétention urinaire Très rare : Oligurie, douleurs au niveau de la vessie Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent : Sudation, prurit Fréquent : Réactions cutanées au site d application Peu fréquent : Eruption, érythème L éruption, l érythème et le prurit disparaîtront habituellement dans le jour qui suit le retrait du patch. Affections vasculaires Peu fréquent : Hypertension, hypotension Rare : Vasodilatation Troubles généraux et anomalies au site d administration Rare : Œdème, sensation de froid Affections du système immunitaire Très rare : Anaphylaxie Affections psychiatriques Très fréquent : Somnolence Fréquent : Sédation, nervosité, diminution de l appétit Peu fréquent : Euphorie, amnésie, insomnie, hallucinations, agitation Très rare : Délire, états d excitation, asthénie, confusion, dépression, anxiété, troubles de la fonction sexuelle, symptômes de sevrage Autres réactions indésirables Fréquence indéterminée : Une tolérance et une dépendance physique et psychologique peuvent se développer lors de l utilisation à long terme de fentanyl.

11 Des symptômes de sevrage aux opiacés (comme nausées, vomissements, diarrhée, anxiété et tremblements) peuvent survenir chez certains patients après le passage d autres opiacés précédemment prescrits à Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique ou après l arrêt brutal du traitement. Dans de très rares cas, l huile de soja raffinée peut provoquer des réactions allergiques. 4.9 Surdosage Symptômes Les symptômes d un surdosage de fentanyl sont une extension de ses actions pharmacologiques, comme léthargie, coma, dépression respiratoire avec respiration de Cheyne-Stokes et/ou cyanose. D autres symptômes peuvent être hypothermie, diminution du tonus musculaire, bradycardie, hypotension. Les signes de toxicité sont sédation profonde, ataxie, myosis, convulsions et dépression respiratoire, laquelle est le symptôme principal. Traitement Pour la prise en charge de la dépression respiratoire, il faut instaurer des contre-mesures immédiates, incluant le retrait du patch et la stimulation physique ou verbale du patient. Ces actions peuvent être suivies de l administration d un antagoniste spécifique des opiacés, comme la naloxone. Une dose initiale de 0,4-2 mg de chlorhydrate de naloxone intraveineux est recommandée pour les adultes. Si nécessaire, une dose similaire peut être donnée toutes les 2 ou 3 minutes, ou elle peut être administrée en perfusion continue à la dose de 2 mg dans 500 ml d une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou d une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %). La vitesse de perfusion doit être réglée en fonction des injections en bolus précédentes et de la réponse individuelle du patient. Si l administration intraveineuse est impossible, le chlorhydrate de naloxone peut également être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Après une administration intramusculaire ou sous-cutanée, le début de l action sera plus lent par rapport à l administration intraveineuse. L administration intramusculaire donnera un effet plus prolongé que l administration intraveineuse. Une dépression respiratoire due à un surdosage peut persister plus longtemps que l effet de l antagoniste des opiacés. La suppression de l effet narcotique peut entraîner des douleurs aiguës et une libération de catécholamines. Un traitement en unité de soins intensifs est important, si l état clinique du patient le nécessite. En cas d hypotension sévère ou persistante, il faut envisager la possibilité d une hypovolémie et traiter l affection par l administration appropriée de liquides par voie parentérale.

12 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : analgésiques ; opiacés ; dérivés de la phénylpipéridine Code ATC : N02AB03 Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique est un dispositif transdermique qui libère du fentanyl de manière continue. Le fentanyl est un analgésique opiacé qui présente essentiellement une affinité pour les récepteurs µ. Ses principaux effets pharmacologiques sont le soulagement de la douleur et la sédation. Les patients qui n ont pas été traités par opiacés au préalable éprouveront un soulagement de la douleur pour une concentration de fentanyl comprise entre 0,3 et 1,5 ng/ml. Dans ce groupe de patients, la fréquence des réactions indésirables augmentera si les concentrations sériques dépassent 2 ng/ml. Tant la concentration efficace minimale de fentanyl que la concentration engendrant des réactions indésirables augmenteront avec le développement d une tolérance croissante. L apparition d une tolérance varie considérablement d un individu à l autre. Population pédiatrique La sécurité du fentanyl transdermique a été évaluée dans trois études ouvertes conduites chez 293 patients pédiatriques souffrant de douleurs chroniques, âgés de 2 à 18 ans, parmi lesquels 66 enfants étaient âgés de 2 à 6 ans. Dans ces études, une dose de 30 mg à 45 mg de morphine orale par jour a été remplacée par un dispositif transdermique de fentanyl 12 microgrammes/heure. On a utilisé une dose initiale de 25 microgrammes/heure et plus chez 181 patients qui recevaient précédemment des doses quotidiennes d opiacés correspondant à au moins 45 mg de morphine orale par dose. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Après l application de Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique, le fentanyl est absorbé en continu à travers la peau, sur une période de 72 heures. En raison de la matrice en polymère et de la diffusion du fentanyl à travers les couches cutanées, la vitesse de libération reste relativement constante. Absorption Après la première application de Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique, les concentrations sériques de fentanyl augmentent progressivement, se stabilisent généralement entre 12 et 24 heures, et restent relativement constantes pendant le reste de la période d application de 72 heures. Les concentrations sériques de fentanyl atteintes dépendent de la taille de Fentanyl Matrix Sandoz dispositif transdermique. Pour toutes ces raisons pratiques, lors de la seconde application durant 72 heures, on atteint une concentration sérique à l équilibre qui se maintient lors des applications consécutives d un patch de la même taille. Distribution La liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques atteint 84 %. Biotransformation Le fentanyl montre une cinétique linéaire et est essentiellement métabolisé dans le foie par le CYP3A4. Le principal métabolite, le norfentanyl, est inactif. Elimination Lorsqu on arrête le traitement par Fentanyl Matrix Sandoz dispositifs transdermiques, les concentrations sériques de fentanyl diminuent progressivement, chutant d environ 50 % en heures chez les adultes ou en heures chez les enfants, respectivement. L absorption continue du fentanyl par la peau explique une réduction plus lente des concentrations sériques que ce qu on observe après une perfusion intraveineuse. Environ 75 % du fentanyl sont excrétés dans l urine, principalement sous forme de métabolites, moins de 10 % étant excrétés sous forme de substance active inchangée. Environ 9 % de la dose se retrouvent dans les fèces, principalement sous forme de métabolites.

13 Pharmacocinétique dans des groupes particuliers En l ajustant pour le poids corporel, la clairance (l/heure/kg) chez les patients pédiatriques semble être plus élevée de 82 % chez les enfants de 2 à 5 ans et de 25 % chez les enfants de 6 à 10 ans, par rapport aux enfants de 11 à 16 ans, susceptibles d avoir la même clairance que les adultes. Ces constatations ont été prises en considération lors de la détermination des recommandations posologiques pour les patients pédiatriques. Les patients âgés et débilités peuvent avoir une clairance réduite du fentanyl, entraînant un allongement de la demi-vie terminale. Chez les patients souffrant d insuffisance rénale ou hépatique, la clairance du fentanyl peut être influencée en raison des modifications des protéines plasmatiques et de la clairance métabolique, entraînant des concentrations sériques accrues (voir rubriques 4.2 et 4.4). 5.3 Données de sécurité préclinique Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n ont pas révélé de risque particulier pour l homme. Des études sur l animal ont montré une réduction de la fécondité et une augmentation de la mortalité des fœtus de rats. Toutefois, on n a pas démontré d effets tératogènes. On n a pas réalisé d études de cancérogenèse à long terme. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Film protecteur : Feuille de poly(éthylène téréphtalate) siliconé Couche matricielle auto-adhésive : Résine de colophane (hydrogénée) Poly(2-éthylhexyl acrylate-co-vinyl acétate) Huile de soja raffinée Film supérieur imperméable : Poly(éthylène téréphtalate) 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 2 ans 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver dans l emballage extérieur d origine. 6.5 Nature et contenu de l emballage extérieur Les dispositifs transdermiques sont emballés individuellement dans des sachets en papier/pe/al/pe. Boîtes de 3, 5, 7, 10, 14, 16 et 20 dispositifs transdermiques. Emballages hospitaliers de 5 dispositifs transdermiques. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d élimination Des quantités significatives de fentanyl persistent dans les dispositifs transdermiques, même après leur utilisation. Les dispositifs transdermiques utilisés doivent être pliés en deux, la face adhésive du système à l intérieur, et doivent être jetés en toute sécurité ou, si possible, être rapportés au

14 pharmacien, pour des raisons de sécurité et de protection de l environnement. Tout médicament non utilisé doit être jeté en toute sécurité ou restitué au pharmacien. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Sandoz n.v., Telecom Gardens, Medialaan 40, 1800 Vilvoorde 8. NUMEROS D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Fentanyl Matrix Sandoz 12,5 microgrammes/heure dispositif transdermique : BE Fentanyl Matrix Sandoz 25 microgrammes/heure dispositif transdermique : BE Fentanyl Matrix Sandoz 50 microgrammes/heure dispositif transdermique : BE Fentanyl Matrix Sandoz 75 microgrammes/heure dispositif transdermique : BE Fentanyl Matrix Sandoz 100 microgrammes/heure dispositif transdermique : BE DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE xx/2011 Date d approbation : 04/2011