portefeuille de projets 2014 Nous développons des outils qui Propulsent la découverte de médicaments

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1 portefeuille de projets 2014 Nous développons des outils qui Propulsent la découverte de médicaments

2 35 projets 33,3 M$ engagés Un réseau de 460 chercheurs de 51 institutions de recherche (28 publiques, 23 privées) près de 100 mentors Impliqués en provenance des compagnies pharmaceutiques membres du CQDM FDA 1-2 ans Le CQDM est un consortium de recherche précompétitive unique au Canada s appuyant sur : Les partenariats public-privé Une approche collaborative qui génère un levier financier important des investissements industriels et publics en matière de R&D Un accès privilégié aux technologies pour les membres de l industrie pharmaceutique participants Un programme de mentorat qui forge des liens solides entre les chercheurs et l industrie pharmaceutique Un modèle opérationnel simple de gestion de la propriété intellectuelle, pour le bénéfice de toutes les parties prenantes Un accès à l écosystème canadien de la R&D et à d éminents scientifiques Un bilan de résultats éprouvé ayant un impact important sur la recherche biopharmaceutique Développement clinique 5-6 ans Optimisation des composés 1-3 ans Études précliniques 1-2 ans Découverte et criblage 0,5-1 an Identification de la cible 2-3 ans

3 Avec un impact important sur le processus complet du développement du médicament 6 Développement clinique Bergeron Résistance aux antibiotiques Dupuis Biomarqueurs d imagerie pour l hypertension pulmonaire Hoge Diagnostic pour la maladie d Alzheimer Maziade Biomarqueurs d ERG pour les troubles psychiatriques Mishra/Di paolo Diagnostic et traitement précoces de la maladie de Parkinson Paramithiotis Biomarqueurs de cellules ß pour le diabète Park Biomarqueurs stromaux pour le cancer du sein Études précliniques BedelL Modèles animaux pour la maladie d Alzheimer BedelL/Hopin Modèles animaux pour la maladie de Parkinson Optimisation des composés MarteL Plateforme de livraison de médicaments guidée magnétiquement Meunier Livraison par nanoparticules de médicaments dans l œil Najmanovich Plateforme de détection des champs d interactions moléculaires Purisima Prédiction in silico des affinités des AcM Sulea Prolongation de la demi-vie des agents biologiques Découverte et criblage Berthod/Flacher Développement de peau humaine par génie tissulaire Bouvier Biocapteurs de signalisation des RCPG Bouvier/Kieffer Nouvelle souris génétiquement modifiée pour l étude des RCPG Corbeil Apprentissage automatique in silico pour le criblage de peptides Götte Criblage d antiviraux à l aide de bactériophages Hébert Réponse dynamique aux médicaments ciblant les RCPG Krause/Giguère Criblage in vivo de récepteurs nucléaires Kremer Outils de criblage utilisant les CTC Mermut/Andrews Imagerie FLIM pour interactions protéine-protéine Mes-Masson Plateforme microfluidique pour le traitement du cancer Pineyro Biocapteurs pour les canaux ioniques Vermette Test pour la détection de l immunogénicité Vermette/Sigrist Pancréas bioartificiel comme plateforme de criblage Vézina Plateforme de découverte de vaccins à base d antigènes PPV Wen/Drapeau Plateforme de criblage à base de poissons zèbres Yudin/Marsault Banque de macrocycles 1 Identification de la cible Blais-Ouellette/Bischoff Interactions protéine-protéine dans le SNC Chelsky/Gasman Nouvelles cibles pour les tumeurs neuroendocrines Richards Mutations somatiques des cellules T réactives dans les maladies inflammatoires Shore Létalité synthétique en oncologie

4 Bioinformatique et approches de conception de protéines 1. Plateforme in silico conçue pour accroître l affinité d anticorps thérapeutiques Investigateurs : Enrico Purisima, Yves Durocher et Maureen O Connor-McCourt, Institut de recherche en biotechnologie du Conseil national de recherches Canada 300 k$ sur 2 ans Enrico Purisima et son équipe ont conçu et validé un logiciel novateur nommé ADAPT (Assisted Design of Antibody and Protein Therapeutics) qui permet de développer rapidement des anticorps ayant des caractéristiques de liaisons optimales à un antigène spécifique réduisant ainsi le besoin d utiliser les animaux pour générer des anticorps. Ce nouveau logiciel permet d exécuter l évolution dirigée in silico d une séquence d anticorps afin d identifier rapidement les combinaisons de mutations susceptibles d en améliorer l affinité de liaison. Pour valider la plateforme, l équipe a choisi un anticorps (bh1) de faible affinité à deux antigènes (VEGF-A et HER2) et en a modifié la séquence des acides aminés afin d en accroître l affinité. L anticorps ainsi produit a présenté une affinité de liaison 20 fois supérieure aux antigènes HER2 et VEGF. 2. Puissant outil bioinformatique pour le développement rationnel et sélectif de médicaments Investigateur : Rafael Najmanovich, Université de Sherbrooke 300 k$ sur 2 ans Ce logiciel robuste et novateur conçu pour détecter des similarités au niveau du positionnement des atomes entre deux sites de liaison permet de maximiser la spécificité et la sélectivité des médicaments. IsoMIF est un logiciel d analyse et de calcul à grande échelle des champs d interactions moléculaires (MIF) permettant d identifier les similarités entre des sites de liaison de récepteurs ainsi que des cibles de réactivité croisée de protéines d autres familles. La plateforme IsoMIF a été validée à l aide d un sous-ensemble de protéines kinases surexprimées dans le cancer du sein triple négatif, un cancer dévastateur qui résiste aux traitements actuels. Cet outil bioinformatique présente également des applications dans la conception rationnelle de médicaments reposant sur la prédiction de la fonction de sites de liaison de protéines. 3. Approches de calcul et d apprentissage machine facilitant le développement et le criblage de peptides à bioactivité élevée dans le cadre de la découverte de médicaments Investigateurs : Jacques Corbeil, François Laviolette, Éric Biron, Mario Marchand, Sylvain Moineau et Adnane Sellam, Université Laval; Mike Tyers, Université de Montréal et Carlos Sosa, Cray inc. Date de début : Décembre ,6 M$ sur 3 ans L équipe de Jacques Corbeil utilise des algorithmes d apprentissage machine de pointe afin de raffiner le criblage virtuel de banques combinatoires de peptides linéaires et cycliques donnant lieu à une méthode novatrice, plus rapide et rentable de découverte de ligands. Les affinités anticipées des interactions peptidiques seront validées quantitativement par interférométrie optique des nanopores, une nouvelle technologie qui mesure les interactions biomoléculaires. Cette approche par rétroaction multicycle associant le criblage par apprentissage machine et la chimie combinatoire éclairée sera ensuite validée comme un outil robuste permettant d améliorer le criblage et la découverte de médicaments. Elle permettra d identifier des cibles concrètes aux fins de découverte de médicaments ciblant des maladies infectieuses, notamment des peptides ayant des cibles virales, bactériennes ou fongiques. Ceci jettera les bases d une stratégie qui aboutira à un algorithme d apprentissage peptidomimétique, c est-à-dire une évolution computationnelle maniable, mais complexe des deux précédents algorithmes. Produits biologiques et macrocycles 4. Technologie de prochaine génération qui accroît la demi-vie de petits produits biologiques Investigateurs : Traian Sulea, Jason Baardsnes et Maureen D. O Connor-McCourt, Conseil national de recherches Canada Date de début : Décembre k$ du CQDM et 189 k$ du CNRC sur 2 ans La nouvelle plateforme RecyTag permet de développer de petits produits biologiques de prochaine génération hautement efficaces et présentant un temps de circulation amélioré. Le cœur de cette technologie repose sur l identification d une poignée de petites molécules tirées d une banque de composés aux propriétés pharmacologiques choisies et dotées d une capacité de liaison au récepteur FcRn sensible au ph. Cette plateforme sera développée par criblage in silico et in vitro et sera validée à l aide d analyses pharmacocinétiques et d efficacité des produits biologiques conjugués. Cette technologie qui vise à maximiser la biodisponibilité des tissus cibles pourrait améliorer l efficacité des produits biologiques existants et nouveaux, ouvrant ainsi d importants débouchés de marché. 5. Méthode rapide, sensible et spécifique pour détecter l immunogénécité de produits biologiques thérapeutiques Investigateurs : Patrick Vermette et Tamas Fülöp, Université de Sherbrooke Date de début : Décembre k$ sur 2 ans Ce test biologique révolutionnaire est conçu pour détecter et prédire l immunogénécité de produits biologiques thérapeutiques. Cette technologie fait appel à une technique utilisant une microbalance à quartz et des substrats antiadhésifs incorporant des ligands servant à détecter des anticorps antimédicaments et à prédire les mécanismes immunitaires à médiation cellulaire dans les liquides biologiques. En outre, un autre test sera mis au point afin de détecter des anticorps antimédicaments. Immobilisés sur un substrat, des anticorps seront exposés à des cellules immunitaires humaines isolées (cellules B, cellules T, cellules dendritiques, macrophages) de sujets sains et immunisés. Ce projet ouvrira de nouveaux débouchés thérapeutiques en offrant des outils originaux pour prévoir la réponse humorale et cellulaire induite par des produits biologiques et en évitant une diminution de la biodisponibilité et de l efficacité associée aux produits immunogènes. 6. Plateforme chimique de synthèse de macrocycles uniques qui serviront de sonde pour les interactions protéine-protéine Investigateurs : Andrei Yudin, University of Toronto/ Encycle Therapeutics inc. et Éric Marsault, Université de Sherbrooke 750 k$ du CQDM et 250 k$ de MaRS Innovation sur 2 ans Ce projet a développé une puissante plateforme chimique faisant appel à l aziridine aldéhyde. Celle-ci facilite le développement et la synthèse de peptides cycliques, nommés nacellines, présentant un meilleur potentiel de biodisponibilité orale et de perméabilité cellulaire. L équipe a constitué une banque de plus de nacellines à base d aziridine aldéhyde et a exécuté des analyses ADME et de pharmacocinétique approfondies sur un éventail de structures représentatives contenues dans la banque. À terme, cette technologie unique permettra non seulement de développer des produits thérapeutiques capables d inhiber les protéines extracellulaires après leur administration orale, mais également les interactions protéine-protéine intracellulaires qui sont présentement difficilement atteignables de façon thérapeutique. Ce projet a abouti à la création d Encycle Therapeutics inc., une entreprise qui se consacre au développement de nacellines à titre de médicaments novateurs. Les mentors associés aux membres pharmaceutiques du CQDM ont fourni un apport considérable à ce projet et ont obtenu le droit de cribler la banque de nacellines avec deux cibles thérapeutiques de leur choix. Toutes les découvertes issues de leur travail paveront la voie à des partenariats stratégiques à long terme entre les membres pharmaceutiques du CQDM et Encycle. Maladies cardiovasculaires 7. PulmoBind : des biomarqueurs pour diagnostiquer l hypertension pulmonaire Investigateurs : Jocelyn Dupuis et François Harel, Institut de cardiologie de Montréal; Alain Fournier, INRS Institut Armand Frappier Date de début : Septembre ,8 M$ sur 3 ans Ce projet aboutira au premier agent d imagerie moléculaire sûr, sensible et non invasif conçu pour établir un diagnostic précoce de l hypertension pulmonaire. PulmoBind pourrait remplacer les tests actuels (test de marche de 6 minutes) utilisés pour établir un diagnostic précoce et pour surveiller l efficacité d un traitement lors d études cliniques. L efficacité de PulmoBind est actuellement évaluée dans le cadre d une étude de phase II. Merck a consacré des ressources supplémentaires au laboratoire de Jocelyn Dupuis afin d adapter la technologie à l imagerie par tomographie par émission de positrons et d établir une preuve de concept à l aide d un modèle animal. Merck a réussi une première expérience in vivo avec le biomarqueur DFH-17, un dérivé de PulmoBind adapté à l imagerie par tomographie par émission de positrons.

5 Diabète 8. Biomarqueurs conçus pour surveiller la masse et la fonction des cellules β pancréatiques chez les patients diabétiques Investigateurs : Eustache Paramithiotis, Caprion Protéomique inc.; Marc Prentki, CRCHUM, et Rémi Rabasa-Lhoret, IRCM (Université de Montréal) 2,3 M$ du CQDM et 60 k$ de Caprion Protéomique inc. sur 3 ans Ciblant les protéines sécrétées directement par les cellules ß des ilots pancréatiques à l état d équilibre ou dysfonctionnels, l approche protéomique de Caprion a permis d identifier et de valider cliniquement un ensemble de 30 biomarqueurs des cellules ß pancréatiques décelables dans le sang. Les cellules ß des ilots pancréatiques et les biomarqueurs sanguins identifiés pourront aider à établir un diagnostic, à suivre l évolution de la maladie et même prédire la réponse aux traitements contre le diabète. Des études préliminaires de validation ont été menées sur l ensemble de biomarqueurs choisis. Ces biomarqueurs peuvent être utilisés dans le cadre d études cliniques au cours desquelles les patients reçoivent plusieurs médicaments. 9. Plateforme de criblage de médicaments utilisant un modèle de pancréas bioartificiel Investigateurs : Patrick Vermette, Université de Sherbrooke et Séverine Sigrist, Centre européen d étude du diabète; Richard Bou Aoun, Defymed Date de début : Mai k$ du CQDM et 512 k de partenaires français sur 3 ans Ce projet vise le développement d une plateforme de criblage de médicaments antidiabétiques utilisant une matrice biologique novatrice imitant l environnement 3D des ilots pancréatiques. La nouvelle matrice de culture cellulaire productrice d insuline a été conçue pour reproduire un environnement propice à la survie et au fonctionnement d ilots pancréatiques. Cette plateforme de culture 3D d ilots pancréatiques stables et viables sera ensuite validée comme plateforme de criblage de médicaments in vitro et in vivo dans un pancréas bioartificiel. Elle pourrait améliorer et accélérer le développement et l essai de nouveaux médicaments contre le diabète. Technologies de livraison de médicaments 10. Plateforme d administration de médicaments utilisant des microtransporteurs biologiques guidés par des champs magnétiques pour traiter le cancer colorectal Investigateurs : Sylvain Martel, Polytechnique Montréal; Michael Atkin, Syzent Partners; Gerald Batist, Nicole Beauchemin, Danuta Radzioch, Maryam Tabrizian et Te Vuong, Université McGill; Louis Gaboury et Michel Lafleur, Université de Montréal Date de début : Septembre ,9 M$ sur 3 ans Cette approche innovante permet de transporter des médicaments à l aide de bactéries magnétotactiques (MC-1) guidées par un champ magnétique géré par ordinateur et dont les flagelles les propulsent le long de petits vaisseaux sanguins. Ce projet vise à établir une preuve de concept dans des modèles de cancer colorectal utilisant le médicament SN-38 encapsulé dans des liposomes. Cette plateforme accroîtra l efficacité des médicaments anticancéreux tout en réduisant leurs effets secondaires. 11. Nouveau système au laser d administration de médicaments intraoculaire amplifié par des nanoparticules d or Investigateurs : Michel Meunier, Polytechnique Montréal; Przemyslaw Sapieha et Santiago Costantino, Université de Montréal Date de début : Décembre k$ du CQDM et 163 k$ du CRSNG et du FRQ-S sur 2 ans Cette plateforme au laser permet d administrer des ARNi dans la rétine, en irradiant des particules d or biofonctionalisées. Les nanoparticules d or plasmoniques bioconjuguées seront optimisées ex vivo à l aide d explants rétinaux et une preuve de concept sera établie avec des modèles murins de maladies dégénératives de la rétine. Cette technologie ouvrira de nouvelles perspectives d administration d ARN interférents, de gènes thérapeutiques et ultérieurement de petites molécules pour les pathologies oculaires. Elle pourrait également être utile dans le traitement du cancer, de maladies neurodégénératives et autres troubles physiologiques. Plateformes de criblage de RCPG et autres récepteurs 12. Nouveaux biocapteurs de signatures moléculaires permettant de mieux comprendre l effet des médicaments Investigateurs : Michel Bouvier, IRIC (Université de Montréal); Terence Hébert et Stéphane Laporte, Université McGill; Richard Leduc, Université de Sherbrooke; Graciela Pineyro, CHU Sainte-Justine (Université de Montréal); Jean-Claude Tardif et Eric Thorin, Institut de cardiologie de Montréal 1,8 M$ sur 3 ans Ce groupe a mis au point une trousse de criblage à haut débit composée de 37 biocapteurs cellulaires couvrant les différentes voies de signalisation engagées par les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). À l aide du transfert d énergie par résonance de luminescence (BRET), cette technologie permet de mesurer l activation et les interactions moléculaires dans les cellules vivantes. Cette approche inaugure une nouvelle démarche parallèle et multidimensionnelle du criblage des RCPG par rapport au test fonctionnel classique. Les relevés biologiques des médicaments candidats permettent de prédire leur efficacité thérapeutique ainsi que les effets indésirables. Cette technologie a déjà été adoptée par les partenaires pharmaceutiques du CQDM et a donné lieu à un partenariat fructueux avec Pfizer qui a engagé d importantes sommes supplémentaires afin de développer des signatures moléculaires particulières. Ce projet a également mené à l établissement de Domain Therapeutics (une entreprise française) à Montréal. 13. Étiquetage séquentiel FlAsH-WALK : une approche méthodique pour cartographier la conformation des RCPG Investigateurs : Terence Hébert, Université McGill; Sylvain Chemtob, CHU Sainte-Justine (Université de Montréal); Audrey Claing et William Lubell, Université de Montréal; Stéphane Laporte, CUSM Hôpital Royal Victoria 300 k$ sur 2 ans La stratégie d étiquetage FlAsH-Walk est une démarche méthodique et facile à suivre faisant appel à des rapporteurs fluorescents et bioluminescents permettant de visualiser les changements conformationnels des récepteurs afin de mieux comprendre les interactions entre les médicaments et leurs RCPG cibles. À l aide de récepteurs de l angiotensine II (AT1R) et de récepteurs de la prostaglandine F (FP), l équipe a établi une preuve de concept démontrant que les récepteurs rapporteurs produisent une signature FlAsH-Walk unique, ou des zones thermiques, caractéristiques d un type particulier d interaction entre molécules ou protéines connexes. En outre, l étiquetage FlAsH-Walk établit diverses corrélations phénotypiques des effets d un médicament, notamment les voies de signalisation, les modifications cellulaires, ainsi que les données in vivo, permettant ainsi de développer des médicaments à base de RCPG plus efficaces. 14. Suivi des voies de signalisation RCPG dans les animaux vivants Investigateurs : Michel Bouvier, IRIC (Université de Montréal) et Brigitte Kieffer, Centre européen de recherche en biologie et en médecine (CERBM); Pascal Neuville, Domain Therapeutics et Michel Tremblay, Mispro Date de début : Novembre k$ du CQDM, 383 k des partenaires français et 41 k$ de Mispro sur 3 ans Ce projet novateur vise à générer de nouvelles lignées de souris génétiquement modifiées pour mesurer directement in vivo l effet des médicaments candidats sur des RCPG à l aide de nouvelles techniques d imagerie par microscopie utilisant des marqueurs fluorescents. Les récepteurs et les voies de signalisation qui seront étudiés sont choisis pour leur valeur thérapeutique potentielle dans les domaines du cancer, ainsi que des troubles neurologiques et psychiatriques. Cette plateforme permettra d améliorer le processus de développement préclinique de médicaments ciblant les RCPG en départageant les effets désirables et indésirables sur les récepteurs, le tout afin de développer des médicaments plus efficaces avec des effets indésirables moindres. 15. Suivi des changements conformationnels des protéines des canaux : une nouvelle approche de criblage rapide des ligands agissant sur des canaux ioniques Investigateurs : Graciela Pineyro, CHU Sainte- Justine (Université de Montréal) et Terence Hébert, Université McGill Date de début : Décembre k$ sur 2 ans Cette nouvelle méthode permet de surveiller en temps réel les changements conformationnels et le remodelage structurel qui s opèrent dans les canaux ioniques en réaction à la liaison à différents ligands. Cette approche BRET présente une grande sensibilité et spécificité. Elle relève également des paramètres inexplorés d identification ou de développement d une nouvelle génération de modulateurs de canaux dotés d un mécanisme d action novateur. De plus, elle représente une occasion unique de prédire la réponse phénotypique de profils conformationnels très tôt dans le processus de développement d un médicament.

6 16. Plateforme de récepteurs nucléaires pour criblage in vivo de médicaments et de découverte de nouvelles voies liées aux maladies métaboliques et au cancer Investigateurs : Vincent Giguère, Université McGill et Henry Krause, InDanio Biosciences Date de début : Août k$ du CQDM et 275 k$ d OCE sur 3 ans Le système de capture de ligands (Ligand Trap System) est une nouvelle plateforme de criblage in vivo à haut débit qui permet de visualiser et d isoler les ligands de récepteurs nucléaires d origine humaine dans des poissons zèbres transgéniques. Cette technologie permettra d identifier de nouveaux ligands et de nouvelles voies qui pourraient représenter de nouvelles cibles pour le traitement de maladies métaboliques et le cancer. Pour valider la plateforme, l équipe cherche dans ses lignées de poissons zèbres transgéniques de nouveaux ligands présentant une activité avec des récepteurs impliqués dans le cancer et les maladies métaboliques. Cette technologie pourrait remplacer les essais cellulaires utilisés pour le criblage de récepteurs nucléaires, réduisant ainsi le nombre d analyses précliniques, tout en permettant de mieux prédire la spécificité des cibles et tissus, et en composant avec les défis de l ADME. Infection et immunité 17. Nouvelle plateforme à haut débit pour accélérer la découverte et le développement de nouveaux antigènes vaccinaux à partir de particules pseudo-virales (PPV) Investigateurs : Louis-Philippe Vézina, Medicago inc.; Alain Garnier, Université Laval et Brian Ward, Université McGill 1,8 M$ sur 3 ans VLPExpress MC a été conçue pour accélérer la découverte de nouveaux vaccins en franchissant rapidement les étapes d expression, de purification et d essai des meilleurs antigènes de particules pseudovirales (PPV). Au terme du projet financé par le CQDM, la technologie a produit des résultats dix fois plus rapidement que les systèmes actuels et au dixième du coût. Elle parvient à identifier des antigènes vaccinaux candidats parmi des centaines de virus ayant ou non une enveloppe, notamment les virus de l influenza, de la rage et d autres PPV. L efficacité de la plateforme VLPExpress a permis à Medicago de garnir son portefeuille de produits et de devenir un chef de file dans l industrie des vaccins. Cette technologie a déjà été utilisée à l échelle mondiale par des partenaires clés et de grandes sociétés pharmaceutiques. 18. Plateforme de criblage à haut débit pour découvrir rapidement de nouveaux antiherpétiques Investigateurs : Matthias Götte, Université McGill et Guy Boivin, Université Laval 1,3 M$ sur 3 ans À titre d approche unique basée sur les phages ciblant les similitudes entre les polymérases d ADN virales de l herpès, cette technologie offre des atouts exceptionnels pour découvrir des médicaments à large spectre capables de combattre les huit classes de virus de l herpès. Cette plateforme à haut débit incorporant de nouveaux essais biologiques et biochimiques peut dépister rapidement et à faible coût de nouveaux antiviraux agissant sur toutes les familles des virus de l herpès, de même que sur les variants pharmacorésistants, améliorant ainsi le traitement des infections herpétiques. 19. Un outil pour suivre et prédire l émergence de résistance aux antibiotiques Investigateurs : Michel G. Bergeron, Jacques Corbeil, Marc Ouellette, Paul H. Roy et Sylvie Trottier, Centre de recherche en infectiologie (CRI) (Université Laval); Maurice Boissinot, GenePOC Date de début : Septembre M$ sur 3 ans Ces outils génomiques analysent la façon dont l écosystème intestinal réagit à l exposition aux antibiotiques et comment il contribue à l émergence de pathogènes résistants aux antibiotiques suite à un transfert de gènes aux pathogènes par les bactéries présentes dans l intestin. Des échantillons de flore fécale ont été prélevés chez des volontaires sains exposés aux antibiotiques pour permettre la culture de familles de microbes aérobiques et anaérobiques. Le métagénome de la flore intestinale cultivée et non cultivée a été analysé afin d identifier les gènes ainsi que les composantes génétiques mobiles impliquées dans la résistance aux antibiotiques. Grâce à ces résultats, nous pouvons comprendre l effet des antibiotiques sur la flore intestinale, quantifier les gènes de résistance et les composantes génétiques mobiles, identifier les nouveaux gènes de résistance, surveiller et prédire la résistance à de nouveaux médicaments et évaluer l activité d un antibiotique sur un large spectre de déterminants de résistance. À terme, ceci permettra de mettre au point de nouveaux traitements antimicrobiens plus puissants. 20. Identification de cibles thérapeutiques pour les maladies autoimmunes Investigateurs : Brent Richards et Constantin Polychronakos, Université McGill 300 k$ sur 2 ans L équipe a démontré que les cellules T autoréactives dans les articulations enflammées de patients atteints d arthrite rhumatoïde contiennent effectivement des mutations somatiques de novo qui sont absentes des cellules T non-autoréactives de la circulation périphérique. Les chercheurs ont relevé trois variations de novo du nombre de copies dans les cellules T du liquide prélevé dans les articulations, alors que les cellules T en circulation n en présentaient pas. Les trois variations du nombre de copies étaient situées à des sites précis des chromosomes 7, 8 et 11, et une analyse de ces sites a révélé la présence de gènes impliqués dans l autoimmunité. Des polymorphismes nucléotidiques discordants ont été observés entre les cellules T dans les articulations et les cellules T en circulation. L identification de ces mutations pointe vers un nouveau paradigme en matière d étiologie de l autoimmunité. Instruments 21. Imagerie par durée de vie de fluorescence permettant d étudier les interactions protéine-protéine dans les cellules Investigateurs : Ozzy Mermut, INO et David W. Andrews, Sunnybrook Research Institute; Pascal Gallant, INO et Qiyin Fang, McMaster University Date de début : Septembre k$ du CQDM, 125 k$ de l OCE, 238 k$ de l INO, 2 M$ du Sunnybrook Research Institute (SRI) par le biais d une subvention de la FCI et 190 k$ en nature de McMaster University et du SRI sur 3 ans L imagerie par durée de vie de fluorescence (FLIM) est une plateforme d imagerie confocale à haute résolution et à haute vitesse des interactions protéine-protéine (IPP) intracellulaires. Cette plateforme d imagerie sera validée à l aide de la famille de protéines antiapoptotiques Bcl et sera utilisée dans le cadre d une première étude ciblant la famille de protéines antiapoptotiques Mcl-1 afin de faciliter le développement de nouveaux agents anticancereux. Cette plateforme peut être ajoutée à un microscope à fluorescence utilisé en recherche ou à la plupart des systèmes de criblage à haut débit afin de générer rapidement des courbes de liaison de nouveaux médicaments qui facilitent leur développement ciblant des IPP, particulièrement à l égard du cancer. Neurodégénération et santé mentale 22. Test de diagnostic rapide et non invasif utilisant la lumière pour évaluer les patients atteints de schizophrénie ou de troubles bipolaires Investigateurs : Michel Maziade, Marc Hébert, Chantal Mérette, Roch-Hugo Bouchard, Marie-Josée Filteau et Marc-André Roy, Centre de recherche de l Institut universitaire en santé mentale de Québec (Université Laval) 2,1 M$ sur 3 ans Cette technique diagnostique exceptionnelle et non invasive permet d évaluer des patients atteints de troubles psychiatriques graves d après leur profil d électrorétinographie (ERG). Cette technologie repose sur la réaction rétinienne à la stimulation lumineuse pour atteindre et surveiller le système nerveux central. À partir d un groupe de 150 patients schizophréniques et 150 patients bipolaires, l équipe a identifié des biomarqueurs par ERG hautement prédictifs d un diagnostic de psychose majeure (sensibilité de plus de 95 % et spécificité de plus de 80 % pour distinguer les patients schizophrènes et bipolaires). En outre, l utilisation des paramètres d ERG a permis à l équipe de prédire chez l ensemble des patients la bonne réponse à des médicaments particuliers, notamment l olanzapine, la quétiapine et le lithium. Ces résultats démontrent que les profils d ERG peuvent prédire si un patient est susceptible de répondre à un médicament particulier et ouvre la voie à la création de nouveaux protocoles de recherche clinique pour des études utilisant ces biomarqueurs d ERG. Cette technologie réduit le temps de recrutement de patients qui se mesure en semaines plutôt qu en mois, ce qui se traduit par des économies substantielles lors d études pivot et une baisse des coûts en santé mentale grâce à un diagnostic précoce de la schizophrénie et des troubles bipolaires. 23. Plateformes d imagerie optique et de biosimulation visant à accélérer la découverte de médicaments contre les maladies du système nerveux central Investigateurs : Sébastien Blais-Ouellette, Photon et Serge Bischoff, Rhenovia Pharma; Paul De Koninck, Université Laval Date de début : Juillet k$ du CQDM, 352 k des partenaires français et 127 k$ de Photon sur 3 ans Ces deux plateformes complémentaires et novatrices aident à mieux comprendre la dynamique des récepteurs et des interactions protéine-protéine au niveau des synapses. Suite des projets >

7 La première est une nouvelle plateforme d imagerie optique servant à étudier l effet des médicaments sur la dynamique des protéines neuronales. Celle-ci est basée sur la technologie de détection hyperspectrale hautement sensible de Photon et dotée d une vaste couverture en longueur d onde pour l imagerie cellulaire (500 à 850 nm). La deuxième est une plateforme de biosimulation in silico basée sur la technologie de Rhenovia. Elle intègre des mécanismes de signalisation au niveau de la synapse afin de prédire les effets d un médicament sur l activation neuronale et la fonction cérébrale. Ensemble, ces plateformes permettent une détection simultanée en vue d étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires des neurones pour ainsi développer de meilleurs médicaments dans le domaine complexe du SNC en exploitant des prédictions in silico d interactions protéine-protéine dynamiques, en particulier au niveau synaptique. 24. Méthode par IRM pour mesurer les anomalies métaboliques et vasculaires dans le cerveau de patients atteints de la maladie d Alzheimer Investigateurs : Richard Hoge, Pierre Bellec, Sylvie Belleville, Oury Monchi, Yan Deschaintre et Julien Doyon, Institut universitaire de gériatrie (Université de Montréal); Christian Bocti, Université de Sherbrooke; Serge Gauthier, Université McGill et Douglas Arnold, NeuroRx Date de début : Septembre ,5 M$ sur 3 ans Cette nouvelle technologie d imagerie rapide et non invasive est utilisée comme un biomarqueur de dysfonction mitochondriale pour établir un diagnostic précoce de la maladie d Alzheimer. L examen approfondi des anomalies mitochondriales consiste à mesurer le métabolisme oxydatif et les anomalies vasculaires du cerveau humain. Cette technique à base de résonance magnétique nommée QUO2 IRM (QUantitative O2) est une méthode d imagerie sans radiation et non invasive offrant une résolution spatiale et une sensibilité élevées. Le système respiratoire utilisé pendant l intervention est plus confortable et plus sûr pour les patients par rapport aux autres méthodes. La technologie ainsi créée peut servir de biomarqueur pour rapidement diagnostiquer et stratifier les patients atteints de la maladie d Alzheimer et pour suivre la progression de la maladie dans le cadre d études cliniques. 25. Création et analyse phénotypique d un nouveau modèle murin de la maladie d Alzheimer Investigateur : Barry Bedell, Biospective inc. Date de début : Août M$ du CQDM et 300 k$ de Merck et Biospective sur 3 ans Pour ce projet, Pfizer et Merck travaillent au développement d un nouveau modèle murin de la maladie d Alzheimer (souris modifiées génétiquement avec une taurine [Tau] et une protéine précurseur amyloïde [APP] humaine). À l aide de ses plateformes uniques d analyse d images NIGHTWING MC, PIANO MC et PERMITS MC, Biospective accomplira la caractérisation complète des modèles murins de la maladie d Alzheimer. De nouveaux critères d évaluation faisant appel à la neuroimagerie et à la neuropathie quantitative seront incorporés afin d étudier la progression de la maladie et d évaluer la réponse au traitement. 26. Plateforme d imagerie multimodale pour établir un diagnostic précoce de la maladie de Parkinson et des modèles prédictifs Investigateurs : Barry Bedell, Biospective inc. et Jack Hopin, invicro Date de début : Octobre k$ du CQDM, 250 k$ du Massachusetts Life Sciences Center, 250 k$ de Biospective et 250 k$ de invicro sur 18 mois Ce projet développera des biomarqueurs d imagerie multimodale de pointe conçus pour détecter très tôt des changements pathologiques dans deux modèles de souris α-synucléine afin de fournir des outils bien validés pour accélérer le développement de traitements modificateurs de la maladie de Parkinson. L imagerie sera effectuée de la phase prodromique à la phase symptomatique de la dégénérescence nerveuse et de la perte de contrôle moteur. Ce «phénotype d imagerie», ou biomarqueur, pour le modèle murin de stade précoce de la maladie de Parkinson pourrait accélérer le développement préclinique de médicaments pour le traitement ou la prévention de cette maladie. Il peut également faciliter la stratification et le suivi des patients dans le cadre d études cliniques. 27. Protéine régulée par les catécholamines (CRP40) dans la maladie de Parkinson : impact sur le diagnostic précoce et le traitement Investigateurs : Ram Mishra, McMaster University et Thérèse Di Paolo, Université Laval; Joseph Gabriele, CRP40 inc./mcmaster University et Pierre Blanchet, Université de Montréal Date de début : Avril k$ sur 3 ans Ce biomarqueur de la progression de la maladie de Parkinson fait appel aux propriétés dopaminergiques et neuroprotectrices de la protéine régulée par les catécholamines (CRP40). CRP40 pourrait être utilisé pour établir un diagnostic précoce de la maladie de Parkinson à l aide d analyses sanguines de PCR et d ELISA. À terme, grâce à des études longitudinales, ce biomarqueur pourrait servir à suivre la progression de la maladie ainsi que les effets thérapeutiques d un médicament dans le cadre d études précliniques et cliniques. 28. Développement d une plateforme technologique de criblage à haut débit utilisant des poissons zèbres pour accélérer le dépistage de composés antiagrégation ciblant les maladies causées par le mauvais repliement de protéines Investigateurs : Wen Xiao-Yan, Hôpital St. Michael; Pierre Drapeau, Université de Montréal et Christopher Barden, Treventis Corporation Date de début : Août k$ du CQDM, 150 k$ de l OCE et 600 k$ de Treventis Corporation sur 3 ans Ce projet développera des plateformes de criblage à haut débit automatisées, intégrées et validées (comportement, bioluminescence et fluorescence) combinées à des lignées de poissons zèbres utilisant des modèles nouveaux et existants de la maladie d Alzheimer (TAU), de SLA (motoneurone) et de glycogénèse (diabète). Cette technologie sera validée à titre de plateformes automatisées permettant de passer au crible la banque de composés antiagrégation de Treventis afin de dépister des médicaments candidats pour la maladie d Alzheimer et la SLA.

8 Oncologie 29. Plateforme de létalité synthétique conçue pour découvrir, tester et valider de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement du cancer Investigateurs : Gordon Shore, William Muller, Jerry Pelletier, Nahum Sonenberg et Michel Tremblay, Université McGill 2 M$ sur 3 ans Cette démarche est fondée sur le principe que l élimination individuelle de deux gènes exerce peu d effet sur les cellules cancéreuses, alors que leur élimination conjointe entraîne la mort cellulaire. Une façon de procéder consiste à combiner deux médicaments anticancéreux d efficacité moyenne qui, ensemble, produisent un effet puissant. Ce projet a donné lieu à des banques d ARNi/ARNsh et à des méthodes de calcul permettant d identifier par criblage à haut débit des gènes candidats synthétiques létaux. Une preuve de concept a été faite sur les myélomes multiples en identifiant des marqueurs génétiques qui augmentent la sensibilité à la dexaméthasone. Dans la foulée, trois stratégies potentielles d association de médicaments ont été identifiées et validées in vitro. Cette plateforme a mené au démarrage de la compagnie Therillia inc., financée par Sanderling Ventures. 30. Nouveaux biomarqueurs des cancers neuroendocriniens Investigateurs : Daniel Chelsky, Caprion Protéomique inc. et Stéphane Gasman, CNRS; Eustache Paramithiotis, Joel Lanoix, Caprion Protéomique inc. 700 k$ du CQDM, 300 k des partenaires français et 40 k$ de Caprion sur 3 ans Ce projet a donné lieu à un ensemble de protéines cibles capables de réguler l hypersécrétion. Celles-ci peuvent servir comme marqueur pour le diagnostic ou le pronostic de tumeurs neuroendocrines, un type de cancer incurable et encore difficile à dépister à un stade précoce. Puisque la virulence des tumeurs endocrines ou neuroendocrines semble liée à leur niveau de sécrétion, des biomarqueurs protéiques ont été identifiés à l aide de la technique à grande échelle efficace de Caprion Protéomique utilisant des lignées cellulaires et des tissus dérivés du cancer neuroendocrinien. Plus de protéines ont été détectées et quantifiées, dont une proportion d environ 25 % présentait des changements d expression reproductibles et spécifiques à une condition. La priorité des protéines exprimées de façon différentielle a été établie en fonction de critères quantitatifs et biologiques, ce qui a permis de sélectionner neuf cibles candidates qui, parmi les propriétés neuro-oncogéniques, semblent jouer un rôle important dans la prolifération cellulaire et la croissance des tumeurs. Certaines cibles ont été validées en diminuant in vitro la synthèse de ces protéines, déclenchant une importante inhibition de la sécrétion, indiquant ainsi qu elles influencent l activité sécrétoire des cellules. Pour cette raison, elles constituent d intéressantes cibles thérapeutiques qui pourraient également faciliter le diagnostic et la stratification des patients. 31. Biomarqueurs intégrant la tumeur et son micro-environnement pour mieux cibler les traitements contre le cancer du sein Investigateurs : Morag Park, Michael Hallet et Atilla Omeroglu, Université McGill Date de début : Septembre ,3 M$ sur 3 ans Ce projet livrera une classification du micro-environnement des cancers du sein avec biomarqueurs correspondants à leurs caractéristiques stromales et tumorales. Ces biomarqueurs permettraient d améliorer la stratification des patientes atteintes d un cancer du sein en intégrant le profil d expression génétique de la tumeur et du tissu stromal adjacent. Ces travaux pourraient également donner lieu à l élaboration de stratégies de traitements personnalisés ciblant des sous-types de tumeurs spécifiques, et ce, en fonction de la convergence des caractéristiques tumorales et des processus stromaux. 32. Outil d analyse in vitro conçu pour prédire l efficacité d un médicament candidat pour le traitement du cancer de l ovaire Investigateurs : Anne-Marie Mes-Masson, Université de Montréal; Frédéric Lesage et Thomas Gervais, Polytechnique Montréal Date de début : Décembre k$ sur 2 ans Ce projet développe un appareil multiplex novateur captant des cultures cellulaires sphéroïdes 3D à l intérieur d un dispositif microfluidique afin de surveiller in situ la réponse d une tumeur au médicament. Grâce à sa capacité d administrer des médicaments anticancéreux et de mesurer avec précision la cinétique de la mort cellulaire, cet outil aidera à prédire rapidement le schéma thérapeutique approprié pour les patientes atteintes d un cancer de l ovaire. De plus, il constitue un modèle préclinique supérieur pour évaluer le potentiel de nouveaux composés anticancéreux. Cette approche pourrait être étendue à plusieurs types de tumeurs, notamment des cancers épithéliaux de la prostate, du sein, du côlon et du poumon. 33. Outil de criblage des cellules tumorales circulantes (CTC) dans le sang aux fins de caractérisation et de sensibilité à des médicaments anticancéreux Investigateurs : Richard Kremer, Université McGill et Catalin Mihalcioiu, Centre universitaire de santé McGill Date de début : Décembre k$ sur 2 ans Ce projet repose sur une méthode par aphérèse permettant d isoler, de cultiver et de caractériser des cellules tumorales circulantes (CTC) chez des patientes atteintes d un cancer du sein. Cette approche surmonte les difficultés actuelles à prélever une quantité suffisante de CTC. Ces cellules, qui sont probablement responsables de l établissement de futures métastases, seront utilisées pour identifier de nouveaux marqueurs du cancer du sein triple négatif et tester leur réponse à des agents chimiothérapeutiques, ouvrant ainsi la voie à une médecine personnalisée. Génie tissulaire 34. Développement de tissu cutané humain innervé, vascularisé et immunocompétent pour dépister des médicaments Investigateurs : Francois Berthod, Université Laval et Vincent Flacher, CNRS; Valérie André-Frei, BASF Beauty Care Solution; Christian Mueller, CNRS; Dan Lipsker, CHU Strasbourg et Roxane Pouliot, Université Laval Date de début : 2015 Entente de recherche en cours de négociation Ce projet développera une plateforme de dépistage de médicaments in vitro utilisant des modèles de tissu cutané humain. Cette reproduction cutanée réunit des cellules immunitaires, un réseau de nerfs sensoriels et des vaisseaux microvasculaires interagissant entre eux dans un système de culture en trois dimensions. Premier modèle à simuler cet environnement complexe, cette reproduction du tissu cutané humain permettra d étudier l inflammation cutanée et de créer de nouvelles analyses de sensibilité cutanée. Elle offre un outil d analyse de la sensibilité par criblage à haut débit supérieur aux analyses précliniques actuelles et améliore la caractérisation en temps réel du mécanisme d action d un nouveau médicament sur la peau humaine.