ECOLE NATIONALE VETERINAIRE DE LYON

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1 ECOLE NATIONALE VETERINAIRE DE LYON Année Thèse n 17 ÉTUDE BIBLIOGRAPHIQUE DES LÉSIONS PANCRÉATIQUES CHEZ LES CARNIVORES DOMESTIQUES. FRÉQUENCE ET NATURE DE CES LÉSIONS DANS UN ÉCHANTILLON DE 57 CHIENS ET CHATS PRÉSENTÉS POUR UN EXAMEN NÉCROPSIQUE À L ENVL. THESE Présentée à l UNIVERSITE CLAUDE-BERNARD - LYON I (Médecine - Pharmacie) et soutenue publiquement le 12 février 2009 pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire par Céline ANTOMARCHI Née le 26 juillet 1983 à Marseille

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3 ECOLE NATIONALE VETERINAIRE DE LYON Année Thèse n 17 ÉTUDE BIBLIOGRAPHIQUE DES LÉSIONS PANCRÉATIQUES CHEZ LES CARNIVORES DOMESTIQUES. FRÉQUENCE ET NATURE DE CES LÉSIONS DANS UN ÉCHANTILLON DE 57 CHIENS ET CHATS PRÉSENTÉS POUR UN EXAMEN NÉCROPSIQUE À L ENVL. THESE Présentée à l UNIVERSITE CLAUDE-BERNARD - LYON I (Médecine - Pharmacie) et soutenue publiquement le 12 février 2009 pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire par Céline ANTOMARCHI Née le 26 juillet 1983 à Marseille

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7 Remerciements A Monsieur le Professeur Jean-Yves SCOAZEC De la Faculté de Médecine Claude Bernard de Lyon Qui nous a fait l honneur d accepter la présidence de notre jury de thèse Qu il soit assuré de notre profond respect A Monsieur le Docteur Thierry MARCHAL De l École Nationale Vétérinaire de Lyon Qui nous a fait l honneur d encadrer notre travail Pour son aide, ses précieux conseils et sa disponibilité Qu il trouve ici un témoignage de notre reconnaissance A Monsieur le Professeur Jean-Luc CADORÉ De l École Nationale Vétérinaire de Lyon Qui nous a fait l honneur et le plaisir de participer à notre jury de thèse Pour sa patience, sa gentillesse, son enthousiasme communicatif pour la Médecine Qu il trouve ici le témoignage de notre reconnaissance et de notre admiration A Monsieur le Docteur Patrick BELLI De l École Nationale Vétérinaire de Lyon Qui nous a fait l honneur de participer à notre jury de thèse Pour son implication et son aide précieuse lors de la réalisation de ce travail Sincères remerciements 5

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9 Merci A mes parents, Pour m avoir permis de réaliser tous mes projets Pour votre patience et votre soutien sans faille merci, tout simplement!!! A mon frère, Philippe Pour avoir supporté la petite sœur casse-pieds que j étais (et que je suis encore parfois?) Pour notre complicité, notre confiance réciproque et nos confidences A Mamie Tu as 103 ans mais tu as toujours conservé ta jeunesse d esprit J aurais aimé que tu puisses venir aujourd hui, mais ce ne serait pas raisonnable Merci pour ta gentillesse, et pour tout ce que tu as su me transmettre A toute ma famille, il serait trop long de tous vous citer mais le cœur y est A ma nièce Juliette à ton avenir! A mes amis, ils se reconnaitront les vétos et ceux d ailleurs Pour notre amitié, pour les bons moments passés et je l espère à venir A tous mes professeurs, sans lesquels mon parcours aurait été différent (Mme Jean-Jean, M. Pansieri, Mme Piaia, Mme Scaramuzzino, M. Bartolomei, et tous ceux que j oublie) A Dakota, Carat, et au gros Garfield «If anything can go wrong, it will.» Murphy s law. 7

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11 Table des matières Remerciements 5 Liste des abréviations 19 Table des illustrations 21 Table des tableaux 23 Introduction 25 PARTIE 1 : RAPPELS FONDAMENTAUX 1. DONNEES ANATOMIQUES CONCERNANT LE PANCREAS DES CARNIVORES DOMESTIQUES Embryogénèse Anatomie Aspect macroscopique Conformation Corps (Corpus pancreatis) Lobe droit (Lobus dexter) Lobe gauche (Lobus sinister) Topographie et moyens de fixité Topographie Moyens de fixité Canaux pancréatiques Irrigation pancréatique Artères Veines Système capillaire Système lymphatique Innervation du pancréas

12 2. DONNEES HISTOLOGIQUES Tissu conjonctif Tissu exocrine Organisation tissulaire : les acini pancréatiques Organisation cellulaire Cellules acineuses Cellules centro-acineuses Cellules canalaires Tissu endocrine : les îlots de Langerhans Organisation tissulaire Organisation cellulaire Cellules alpha Cellules beta Autres types cellulaires DONNEES PHYSIOLOGIQUES CONCERNANT LE PANCREAS DES CARNIVORES DOMESTIQUES Les fonctions exocrines du pancréas Le suc pancréatique : nature et rôles Les enzymes du suc pancréatique Protéases Lipases Enzymes agissant sur les glucides Le bicarbonate de sodium Les autres rôles du suc pancréatique Les mécanismes de protection contre l auto-digestion Régulation de la sécrétion du suc pancréatique Les fonctions endocrines du pancréas Les hormones pancréatiques : nature et rôles Insuline Nature 47 10

13 Rôles Glucagon Nature Rôles Somatostatine Nature Rôles Polypeptide pancréatique (PP) Nature Rôles Polypeptide Intestinal Vasoactif (VIP) Régulation de la sécrétion hormonale Insuline Glucagon Somatostatine pancréatique Polypeptide pancréatique DONNEES CLINIQUES CONCERNANT LES DYSFONCTIONNEMENTS DU PANCREAS Pancréatites aiguës Symptômes généraux Symptômes digestifs Complications Complications locales Complications cardio-vasculaires Complications respiratoires Autres complications fréquemment rencontrées Séquelles : complications qui persistent à moyen voire long terme Bilan : tableau clinique lors de pancréatites aiguës chez le chien et le chat Pancréatites chroniques Diabète sucré

14 4.4. Types de tumeurs Signes liés à la présence de la tumeur Signes liés à la présence de métastases Signes paranéoplasiques Insuffisance pancréatique exocrine Bilan DONNEES PARACLINIQUES CONCERNANT LES EXAMENS D EXPLORATION DU PANCREAS Hématologie Biochimie sanguine Analyses usuelles Analyses spécifiques du pancréas Mesure des activités enzymatiques sériques Activité sérique de la lipase Activité sérique de l amylase Dosages radio-immunologiques : TLI et PLI TLI sérique PLI sérique Mesure de l activité protéolytique fécale Dosage des hormones pancréatiques Analyse urinaire Analyse du liquide de paracentèse abdominale Imagerie médicale Radiologie Échographie Signes échographiques de pancréatite Signes échographiques de tumeurs pancréatiques Signes échographiques des lésions kystiques du pancréas Tomodensitométrie Écho-endoscopie

15 Scintigraphie Comparaisons des sensibilités et spécificités des différents examens d exploration du pancréas dans le cadre du diagnostic des pancréatites Laparotomie exploratrice Histologie et cytologie. 71 PARTIE 2 : NATURE ET PRÉVALENCE DES LÉSIONS PANCRÉATIQUES CHEZ LES CARNIVORES DOMESTIQUES DANS LA BIBLIOGRAPHIE 1. NATURE DES LESIONS RENCONTREES CHEZ LE CHIEN ET LE CHAT Anomalies congénitales Variation des canaux pancréatiques Pancréas ectopique Dilatation des canaux et kystes pancréatiques congénitaux Hypoplasie des acini pancréatiques Aplasie des îlots de Langerhans Tissu ectopique au sein du pancréas Anomalies acquises Dégénérescence du tissu pancréatique Dégénérescence par surcharge Lipofuschine Lipomatose Vacuolisation Dégénérescence des îlots de Langerhans et diabète sucré Atrophie du tissu pancréatique Atrophie pancréatique primaire Atrophie pancréatique secondaire Nécrose pancréatique Inflammation du tissu pancréatique Pancréatites 80 13

16 Pancréatites aiguës Pancréatite aiguë nécrosante Pancréatite aiguë hémorragique Pancréatite aiguë suppurative Pancréatites chroniques Pancréatite focale Lésions parasitaires Fibrose du pancréas Néoplasies du pancréas Tumeurs du tissu exocrine Hyperplasie nodulaire Adénomes Adénocarcinomes Tumeurs du tissu endocrine Insulinome Gastrinome Glucagonome Infiltration du pancréas par des métastases Lithiases pancréatiques Phlegmons, pseudokystes et abcès pancréatiques Autolyse PREVALENCE DES LESIONS PANCREATIQUES SELON LES PUBLICATIONS Chez le chien Pancréatite chronique Pancréatite aiguë Tumeurs du pancréas Hyperplasie nodulaire Fibrose Autolyse

17 2.2. Chez le chat Pancréatites Néoplasies Amyloïdose FACTEURS DE RISQUE IDENTIFIES OU SUSPECTES Facteurs de risque liés aux commémoratifs Race Sexe Âge État corporel Facteurs de risque liés aux affections digestives Affections gastro-intestinales Affections du tractus biliaire Facteurs de risque liés aux substances xénobiotiques Intoxication aux organophosphorés Pathologies pancréatiques iatrogènes Facteurs de risque liés aux agents pathogènes Infestation par des douves pancréatiques (Eurytrema procyonis) Infections virales Toxoplasmose Facteurs de risque liés aux traumatismes Rôle de l ischémie Facteurs de risques liés aux dysendocrinies Diabète sucré Hypercorticisme Hypothyroïdie Troubles de l homéostasie calcique Autres facteurs de risque Troubles du métabolisme des lipides Insuffisance rénale chronique

18 Néoplasies Insuffisance cardiaque PARTIE 3 : ÉTUDE EXPÉRIMENTALE 1. OBJECTIFS DE L ETUDE MATERIEL ET METHODE Sélection des animaux et description de l effectif Examens nécropsiques Examens histologiques Fixation et réalisation des coupes Fixation au formol Déshydratation et infiltration à la paraffine Mise en blocs de paraffine Section au microtome Collage des coupes Coloration des lames Lecture des lames Corrélation aux données cliniques RESULTATS Résultats de l étude macroscopique des pancréas Absence de lésion Hyperplasie nodulaire Infiltration cellulaire Hémorragies superficielles Synthèse des résultats de l examen macroscopique Résultats de l étude microscopique des échantillons de pancréas Autolyse Lésions de dégénérescence

19 Nécrose Fibrose Tumeurs Hyperplasie nodulaire Lésions inflammatoires Lésions vasculaires Résultats cliniques Absence de lésions microscopiques et macroscopiques Avec absence de signes cliniques Avec signes cliniques évocateurs d atteinte pancréatique Présence de lésions microscopiques Avec absence de lésions macroscopiques Avec absence de signes cliniques Avec signes cliniques évocateurs d atteinte pancréatique Avec présence de lésions macroscopiques Avec absence de signes cliniques Avec signes cliniques évocateurs d atteinte pancréatique DISCUSSION Discussion de nos résultats Interférence du phénomène d autolyse avec l interprétation des résultats Éléments d épidémiologie Nature des lésions macroscopiques Nature des lésions microscopiques et relation lésion / symptôme Discussion par rapport aux données bibliographiques. 134 Conclusion 137 Bibliographie 139 Lexique 149 Annexes

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21 Table des abréviations AlAT : alanine amino-transférase AMP : adénosine monophosphate AP : pancréatite aiguë APUD : amine precursor uptake and decarboxylation CCK-PZ : cholécystokinine pancréozymine CIVD : coagulation intra-vasculaire disséminée Co A : coenzyme A CP : pancréatite chronique FeLV : virus leucémogène félin FIV : virus de l immunodéficience féline EPI (ou IPE) : insuffisance pancréatique exocrine PTSI : pancreatic trypsin secretory inhibitor PP : polypeptide pancréatique TLI : trypsin-like immunoreactivity ctli : canine trypsin-like immunoreactivitu fpli : feline trypsin-like immunoreactivity PIF : péritonite infectieuse féline PLI : pancreatic lipase immunoreactivity cpli : canine pancreatic lipase immunoreactivity PNN : polynucléaire neutrophile PUPD : polyuro-polydipsie TAP : trypsinogen activation peptide UFC : unité formant colonie VIP : polypeptide intestinal vasoactif 19

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23 Liste des illustrations Figure 1 : conformation du pancréas de chien Figure 2 : organes de la région diaphragmatique de l abdomen du chien, vue caudale, après ouverture du grand omentum Figure 3 : vascularisation artérielle du pancréas des carnivores Figure 4 : coupe schématique de pancréas, montrant l architecture tissulaire Figure 5 : coupe histologique de pancréas de chat montrant un mécanorécepteur de type corpuscule de Pacini Figure 6 : schéma général de l organisation d un acinus pancréatique Figure 7 : coupe histologique d un pancréas de chien, montrant la structure des acini Figure 8 : ultrastructure des cellules pancréatiques exocrines Figure 9 : organisation d un îlot de Langerhans Figure 10 : activation des protéases du suc pancréatique Figure 11 : maturation de l insuline Figure 12 : voies métaboliques influencées par l insuline Figure 13 : cinétique de la sécrétion d insuline par les cellules!, en réponse à une hausse de la glycémie Figure 14 : effets de l hyperglycémie et de l hypoglycémie sur les sécrétions d insuline et de glucagon par les cellules! et les cellules " Figure 15 : interactions intercellulaires au sein du pancréas endocrine Figure 16 : comparaison des méthodes de diagnostic de pancréatite Figure 17 : biopsie pancréatique per-opératoire Figure 18 : aspect macroscopique du pancréas chez un Berger allemand souffrant d atrophie pancréatique Figure 19 : aspect microscopique d atrophie pancréatique juvénile Figure 20 : atrophie lobulaire et dilatation canaliculaire (conséquences d une obstruction) Figure 21 : pancréatite aiguë nécrosante chez un chien

24 Figure 22 : aspect macroscopique d hyperplasie nodulaire chez un chat Figure 23 : aspect macroscopique d hyperplasie nodulaire chez un chat Figure 24 : vue microscopique d îlots pancréatiques canins bien différenciés, entourés par du tissu fibreux Figure 25 : lésion de dégénérescence des acini pancréatiques Figure 26 : nécrose pancréatique Figure 27 : cytostéatonécrose du tissu adipeux mésentérique péri-pancréatique Figure 28 : fibrose péricanaliculaire Figure 29 : hyperplasie nodulaire Figure 30 : inflammation suppurée, PNN et pyocytes Figure 31 : inflammation hétérogène : PNN et pyocytes sont majoritaires, mais présence de macrophages et de lymphocytes Figure 32 : inflammation lymphoïde Figure 33 : congestion pancréatique (capillaires dilatés) Figure 34 : péritonite suppurée Figure 35 : extension de l autolyse en fonction du temps

25 Liste des tableaux Tableau 1 : les protéases du suc pancréatique Tableau 2 : tableau clinique lors de pancréatites aiguës chez le chien Tableau 3 : prévalence des lésions pancréatiques décelées par des examens histologiques systématiques chez le chien Tableau 4 : estimation de la prévalence des pancréatites aiguës chez le chien Tableau 5 : prévalence des lésions pancréatiques chez le chat selon différentes études Tableau 6 : bilan des lésions macroscopiques (répartition en nombre de cas) Tableau 7 : bilan des lésions macroscopiques (répartition en pourcentage) Tableau 8 : nombre de lésions différentes présentes dans chaque pancréas Tableau 9 : répartition des lésions microscopiques (nombre de cas) Tableau 10 : répartition des lésions microscopiques en fonction de leur nature et de l espèce

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27 Introduction Le pancréas est un organe dont les fonctions sont nombreuses et variées : les maladies qui l affectent pourront alors être potentiellement graves, alors que les signes cliniques seront quant à eux très variables selon la nature du tissu lésé et la nature de la lésion à l origine de la maladie. Par ailleurs, c est aussi un organe difficile à explorer de façon simple : étant donné sa localisation, les examens d échographie sont difficiles à interpréter. Par ailleurs, les dosages biochimiques en relation avec le pancréas sont soit facilement disponibles, mais peu sensibles ou peu spécifiques, soit au contraire, d autres dosages récemment mis au point sont informatifs mais plus difficiles à mettre en œuvre dans le cadre des examens de routine. Les atteintes pancréatiques chez les carnivores domestiques font rarement partie des hypothèses explorées en premier par les cliniciens, sauf si l on se trouve dans un contexte clinique particulièrement évocateur. Pourtant, certains pathologistes ont récemment mené des études histologiques sur des populations de chiens et de chats «tout venant», c est-àdire qu ils ont prélevé les échantillons de pancréas de façon systématique chez tous les animaux présentés pour un examen nécropsique. Si l on en croit leurs résultats, il n est pas rare de rencontrer des lésions pancréatiques, y compris chez des animaux qui étaient considérés comme «sains». Les prévalences des lésions seraient donc supérieures à ce que l on pensait. Bien que cette observation ne remette pas en cause le fait que les maladies du pancréas soient rares (la présence de lésions n impliquant pas toujours l existence de symptômes), il nous a semblé intéressant de chercher si nous pouvons vérifier ces résultats à travers une étude expérimentale. Nous commencerons donc par rappeler les bases anatomiques, histologiques et physiologiques concernant le pancréas, puis nous rechercherons les données bibliographiques disponibles concernant la nature et la prévalence des lésions pancréatiques qui ont fait l objet de publications chez les carnivores domestiques (nous ne nous attarderons pas sur la physiopathologie de ces lésions). Enfin, nous étudierons à partir de l examen nécropsique de 57 animaux la nature et la fréquence des lésions du pancréas, en essayant d établir des relations entre les observations macroscopiques, microscopiques et le contexte clinique. 25

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29 PARTIE 1 : RAPPELS FONDAMENTAUX 27

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31 1. DONNEES ANATOMIQUES CONCERNANT LE PANCREAS DES CARNIVORES DOMESTIQUES 1.1. Embryogénèse Le pancréas des carnivores domestiques est constitué de deux lobes (droit et gauche), se joignant au niveau du corps du pancréas. [9] Au cours de l embryogénèse, le pancréas se développe à partir de trois bourgeons issus de la paroi duodénale : - bourgeon dorsal (Gemma pancreatica dorsalis), qui bourgeonne dans le mésentère dorsal. - deux bourgeons ventraux (Gemmae pancreatica ventrales), qui fusionnent rapidement pour se transformer en ébauche ventrale. La liaison de chaque bourgeon avec l intestin persiste et sera à l origine des canaux excréteurs. Le bourgeon dorsal a une croissance plus rapide que le bourgeon ventral ; la rotation du duodénum et du canal cholédoque principal déplace le bourgeon ventral du côté droit, puis les deux ébauches rentrent en contact et fusionnent pour former une glande unique. Il y a alors formation d anastomoses entre les conduits excréteurs des deux lobes. [9] Toute anomalie au moment de la fusion entraîne la formation d un pancréas accessoire, ou de la persistance de tissu pancréatique ectopique dans la paroi duodénale ou la vésicule biliaire. [9] [29] [74] 1.2. Anatomie Aspect macroscopique Le tissu pancréatique a un aspect lobulé, avec une couleur ocre à rosée en fonction de la quantité de sang qu il contient. Nous pouvons d ores et déjà noter que l autolyse affecte très rapidement l organe, au bout de quelques heures post mortem, ce qui se traduit par une coloration gris-vert. [9] Le pancréas est de consistance ferme et nodulaire. Le tissu conjonctif forme une capsule à la surface de l organe, d où partent des travées séparant les lobules. [9] [39] D un point de vue quantitatif, la masse pancréatique ne représente que 0,2 à 0,3 % du poids corporel chez les Carnivores. [9] 29

32 Conformation Chez les Carnivores, le pancréas est un organe étroit et long, en forme de V. On distingue trois régions : le corps et les lobes droit et gauche. [9] [Figure 1]. Fig. 1 : conformation du pancréas de chien (d après [9]) 30

33 Corps (Corpus pancreatis) Le corps du pancréas est dorsal au pylore et au duodénum. Il est aplati dorsoventralement. [9] Lobe droit (Lobus dexter) Cette partie correspond à la tête du pancréas chez l Homme. Chez les Carnivores, le lobe droit s étire sur toute la longueur du mésoduodénum descendant. Il est fin et long. [9] Lobe gauche (Lobus sinister) On parle de queue du pancréas dans l espèce humaine. Chez le chien et le chat, il se situe dans le prolongement du corps, et se place caudalement au fundus gastrique. Il se termine à proximité de la rate. [9] Topographie et moyens de fixité Topographie Les rapports du pancréas avec les organes voisins sont importants à connaître pour l interprétation des examens d imagerie, et en particulier l échographie. [Figure 2] Le corps est en rapport avec la jonction pylore - duodénum crânialement, et avec la veine porte dorsalement. [9] Le lobe droit est en rapport avec le lobe caudé du foie dorsalement et avec la face ventrale du rein droit. Ventralement et médialement, le pancréas entretient des rapports avec le jéjunum et le cæcum ainsi qu avec le côlon ascendant. [9] Le lobe gauche est en contact avec le lobe caudé du foie à droite, avec la veine porte, la veine cave caudale et l aorte et la rate à gauche. Ventralement, le pancréas est en contact avec l estomac et le colon transverse. [9] 31

34 Fig. 2 : organes de la région diaphragmatique de l abdomen du chien, vue caudale, après ouverture du grand omentum. (d après [9]) 32

35 Moyens de fixité Le pancréas est un organe très peu mobile, de part sa situation au sein de l abdomen crânial, de la présence des canaux excréteurs et des nombreux rapports avec les organes adjacents. Le lobe droit est solidaire du duodénum, il est donc relativement mobile. Le corps du pancréas est par contre très peu mobile de part la présence d une lame fibreuse le fixant en région lombaire. [9] Canaux pancréatiques Le suc pancréatique est drainé par les conduits intercalaires provenant des acini, ces canaux élémentaires s unissent de proche en proche pour former les conduits intralobulaires, puis les conduits interlobulaires. Ces derniers confluent pour former les deux conduits pancréatiques débouchant dans le duodénum : [Figure 1] - le canal pancréatique principal (canal de Wirsung), qui s abouche dans la papille duodénale majeure avec le canal cholédoque. - le canal pancréatique accessoire (canal de Santorini), s abouchant dans la papille duodénale mineure. [9] [39] Toutefois, la disposition des conduits varie selon l espèce, voire même selon les individus. Chez la grande majorité des chiens (84 %), les deux canaux sont présents, mais c est le conduit accessoire qui est le plus développé. [13] [14] Chez le chat, un seul conduit persiste le plus souvent : le conduit pancréatique principal, mais on rencontre parfois un conduit accessoire.[13] [14] Irrigation pancréatique Artères Le pancréas est richement irrigué grâce à des branches issues de différentes artères : [Figure 3] artère cœliaque, artère mésentérique crâniale, qui se ramifie en trois branches : o artère splénique, o artère gastrique, o artère hépatique. 33

36 Fig. 3 : Vascularisation artérielle du pancréas des carnivores (d après [19]) Le lobe gauche est irrigué par des ramifications de l artère splénique, tandis que le corps reçoit le sang provenant de branches issues des artères gastrique et hépatique. Le lobe droit quant à lui reçoit le sang via les artères pancréatico-duodénales crâniale et caudale, issues respectivement des artères mésentérique crâniale et hépatique. [9] [39] [104] Veines Les veines drainant le pancréas sont satellites du réseau artériel : veine splénique, veines pancréatico-duodénales, veine mésentérique crâniale. 34

37 Ces vaisseaux rejoignent la veine porte, le sang provenant du pancréas passe donc obligatoirement par le foie. [9] [104] Système capillaire Un système de type porte relie le tissu endocrine des îlots et le tissu exocrine des acini. Cette disposition permet la régulation des fonctions endocrines entre elles, et sur les fonctions exocrines. [18] [104] Système lymphatique Le réseau de drainage lymphatique du pancréas est développé et les vaisseaux lymphatiques sont disposés le long des vaisseaux sanguins. Le réseau drainant le corps aboutit au nœud lymphatique hépatique chez les carnivores. Le lobe droit est drainé par les nœuds lymphatiques pancréatico-duodénaux, et le lobe gauche par les nœuds lymphatiques spléniques et hépatiques. [9] [38] Innervation du pancréas L innervation du pancréas provient du plexus cœliaque ou de ses plexus secondaires :! plexus hépatique, innervant le corps et le lobe droit! plexus splénique, innervant le lobe gauche! plexus mésentérique crânial, innervant le corps et le lobe droit. Les nerfs qui en sont issus forment à leur tour des plexus interlobaires au sein du tissu conjonctif du pancréas. Par ailleurs les fibres nerveuses vagales et sympathiques sont mêlées. [9] [39] 2. DONNEES HISTOLOGIQUES Le pancréas est une structure tubulo-acineuse, mais en réalité une glande double, car il est constitué par un tissu exocrine représentant la grande majorité de l organe - et un tissu endocrine, minoritaire et dispersé au sein du parenchyme. C est ainsi qu on parle de pancréas exocrine, produisant le suc pancréatique déversé dans la lumière digestive, et de pancréas endocrine, qui diffuse des hormones dans le sang, alors qu il n y a néanmoins qu un seul organe d un point de vue macroscopique. [9] [23] [45] Dans son ensemble, le pancréas est un organe aux contours mal définis, du fait de ses très nombreux lobules. Ces derniers sont séparés les uns des autres par un fin tissu conjonctif. [45] [Figure 4] 35

38 Fig. 4 : coupe schématique de pancréas, montrant l architecture tissulaire (d après [24]) 2.1. Tissu conjonctif Une capsule de collagène recouvre la surface du pancréas. De cette structure partent des travées épaisses séparant les différents groupes de lobules : les septa interlobulaires. [Figure 4] Au cœur du tissu conjonctif pancréatique, on trouve les nombreux vaisseaux sanguins et lymphatiques et les structures nerveuses. On y trouve également, outre les fibres de collagène constituant la trame de la matrice extra-cellulaire, de nombreuses fibres élastiques, ainsi que des cellules du système immunitaire. Chez le chat, on rencontre des 36

39 mécanorécepteurs : des corpuscules nerveux lamellaires, dont le rôle n est pas précisé. [6] [18] [27] [Figure 5] 2 : capsule 7 : noyau central 10 : nerf 13 : noyau périphérique 14 : parenchyme pancréatique X 62,5 Fig. 5 : coupe histologique de pancréas de chat montrant un mécanorécepteur de type corpuscule de Pacini, grossissement X 62,5 (d après [6]) 2.2. Tissu exocrine Organisation tissulaire : les acini pancréatiques La partie exocrine du pancréas est organisée sous forme d acini glandulaires, séparés par une fine lame de tissu conjonctif. [Figures 6, 7] Au sein d un acinus, les cellules sont de forme pyramidale et sont polarisées : le pôle apical est orienté vers la lumière de l acinus, tandis que le pôle basal repose sur la membrane basale. La lumière centrale est étroite (20 microns), et elle est le point de départ du réseau de canaux pancréatiques. [9] Les cellules adjacentes sont reliées entre elles par des complexes jonctionnels de type jonctions serrées. [87] La majeure partie du sang est acheminé aux cellules acineuses par un système de capillaires du type porte issu des capillaires sinusoïdes des îlots de Langerhans. Le tissu exocrine le plus éloigné des îlots ne reçoit du sang qu en provenance des ramifications artérielles. Ce type d organisation permet aux cellules endocrines de moduler l action des cellules acineuses. [45] 37

40 Fig. 6 : Schéma général de l organisation d un acinus pancréatique (d après Samuelson, D.A. : Textbook of veterinary histology, St Louis, Saunders Elsevier, 2007) 2 : cellules acineuses 7 : cellules centro-acineuses : canaux intercalaires X 250 Fig. 7 : coupe histologique d un pancréas de chien, montrant la structure des acini (d après [6]) Organisation cellulaire Cellules acineuses Ce sont les cellules majoritaires. Elles synthétisent les enzymes digestives et assurent leur stockage dans les grains de zymogène. [104] 38

41 Le noyau des cellules acineuses se situe au pôle basal, et il apparaît de forme sphérique. Le cytoplasme a un aspect granuleux. Au pôle apical, on trouve les grains de zymogène, éosinophiles. [9] [23] En microscopie électronique, la forme du noyau apparaît régulière, et la chromatine est dispersée, avec un nucléole bien visible. [Figure 8] En périphérie de noyau, donc au pôle basal de la cellule, se situe le réticulum endoplasmique granuleux. Cet organite est particulièrement développé et permet la synthèse en grande quantité d enzymes pancréatiques. Les mitochondries sont situées à proximité et permettent la conversion d énergie nécessaire aux biosynthèses. Les protéines synthétisées dans le réticulum endoplasmique granuleux gagnent ensuite l appareil de Golgi, qui a un rôle majeur dans leur maturation. Lorsqu on se rapproche du pôle apical, on observe les grains de zymogène à divers stades de maturation. Plus on se dirige vers la lumière de l acinus et plus ils sont matures, leur aspect change : les grains matures sont petits et denses. La membrane plasmique au pôle apical est le lieu où les grains de zymogène libèrent leur contenu dans la lumière acineuse grâce au mécanisme de l exocytose. [44] [101] Chacune des cellules acineuses est capable de synthétiser la dizaine d enzymes pancréatiques. [23] Cellules centro-acineuses Les cellules centro-acineuses doivent leur nom à leur position au sein des acini, et elles se situent au départ des canaux. Elles sécrètent la grande majorité du suc pancréatique, qui est une solution aqueuse riche en bicarbonates. [9] [23] [104] Cellules canalaires De chacune des lumières acineuses part un canal intercalaire. Les canaux intercalaires se prolongent en canaux intralobulaires, puis interlobulaires et enfin se terminent en canaux pancréatiques. Les parois de toutes ces structures sont constituées de cellules épithéliales organisées en un épithélium cubique ou cylindrique simple. Autour des canaux de gros calibre on trouve une tunique de tissu conjonctif. Les canaux les plus importants, c est-à-dire les canaux pancréatiques, contiennent dans leur paroi des cellules caliciformes productrices de mucus. La tunique conjonctive entourant ces canaux est relativement épaisse, elle est constituée de tissu conjonctif associé à du muscle lisse. [33] [101] [104] 39

42 L : lumière centrale de l acinus Nu : nucléole REr : reticulum endoplasmique rugueux M : mitochondries G : appareil de Golgi Z1 : granules de zymogène récents Z2 : granules de zymogène matures C : capillaire F : fibroblaste Co : collagène Fig. 8 : Ultrastructure des cellules pancréatiques exocrines, microscopie électronique, X 8500 (d après [101]) 2.3. Tissu endocrine : les îlots de Langerhans Le tissu endocrine du pancréas représente 1 à 2 % de l organe. Il se répartit dans certains lobules, au sein desquels les cellules pancréatiques endocrines sont regroupées dans les îlots de Langerhans. Il existe aussi des cellules endocrines isolées. [18] [104] 40

43 Organisation tissulaire Lors de l embryogénèse, les cellules des ilots de Langerhans se différencient avant les cellules acineuses. Leur origine reste controversée : dérivent-elles de l épithélium des canaux (donc de l endoderme), ou bien de cellules migrantes en provenance du mésenchyme de la crête neurale ou du neurectoderme? Les différents types cellulaires pourraient avoir des origines distinctes. [45] Les îlots sont représentés par des amas cellulaires de petite taille (0,1 à 0,4 mm) au sein du tissu pancréatique. À l examen histologique microscopique ils apparaissent sous la forme de taches circulaires claires. Les cellules bénéficient d un réseau de capillaires très développé. [9] [Figure 4] Organisation cellulaire On distingue six types immunohistochimiques. [Figure 9] cellulaires différents grâce à des techniques Fig. 9 : organisation d un îlot de Langerhans (d après McDonald L.E. : Veterinary Endocrinology and Reproduction, 4th édition, Philadelphia, Lea & Febiger, 1989) 41

44 Cellules alpha Les cellules alpha synthétisent le glucagon. Elles représentent 15 % des cellules insulaires et se situent habituellement en périphérie. Seuls certains îlots en contiennent. [45] Cellules beta Les cellules béta sont omniprésentes au sein du pancréas endocrine et constituent 70 % des cellules des îlots de Langerhans. Elles produisent l insuline. [45] Autres types cellulaires Les cellules delta sont réparties dans tous les îlots, dont elles représentent 5 à 10 %. On en distingue deux sous-types selon le produit de leur synthèse : somatostatine ou polypeptide intestinal vasoactif. Les cellules gamma, synthétisant le polypeptide pancréatique, et les cellules entérochromaffines, produisant la sérotonine, sont plus rares et se répartissent de façon inégale. [45] 3. DONNEES PHYSIOLOGIQUES CONCERNANT LE PANCREAS DES CARNIVORES DOMESTIQUES 3.1. Les fonctions exocrines du pancréas Le suc pancréatique : nature et rôles Le pancréas exocrine produit le suc pancréatique, mélange d enzymes digestives et d une solution de bicarbonates, qui est collecté dans l arborisation des canaux avant d être déversé dans la lumière intestinale au niveau du duodénum. Ces enzymes participent à la phase luminale de la digestion, en association avec les enzymes gastriques. [23] Le suc pancréatique est un liquide incolore dont le ph est basique, variant de 7,1 à 8,2. Sa densité est supérieure à celle de l eau et varie en fonction de la concentration entre 1,004 et 1,031. [35] Le suc pancréatique est produit en grande quantité : on estime qu un chien de taille moyenne produit 600 ml par jour de suc pancréatique. [35] 42

45 Les enzymes du suc pancréatique Toutes les cellules acineuses sont aptes à synthétiser chacun des types d enzymes pancréatiques. Ces dernières sont spécialisées dans la rupture de types bien précis de liaisons entre les constituants élémentaires des macromolécules contenues dans le bol alimentaire. La diversité de ces liaisons induit donc la diversité des enzymes synthétisées. En outre, les constituants de l alimentation étant de même nature que les constituants des cellules pancréatiques, les enzymes digestives du pancréas sont synthétisées sous la forme de proenzymes inactives, stockées à l intérieur des grains de zymogène. Leur activation n a lieu que dans la lumière digestive, ce qui évite l auto-digestion du pancréas. Nous y reviendrons ultérieurement. [24] [32] Protéases Les protéases sont spécialisées dans la rupture des liaisons entre les acides aminés constituant les protéines. Les liaisons entre ces acides aminés étant de natures variées, on rencontre donc plusieurs types d enzymes protéolytiques. On a l habitude de les classer en deux groupes : [Tableau 1]! les endopeptidases : ce type d enzyme clive une liaison à l intérieur de la protéine, ce qui conduit à la formation de courtes chaînes d acides aminés.! les exopeptidases : ces enzymes assurent la libération des acides aminés en bout de chaîne, pour conduire à des acides aminés libres et des peptides. [24] [32] Enzyme Type Précurseur Activateur Trypsine Chymotrypsine Élastase Carboxypeptidase A Carboxypeptidase B Endopeptidase Endopeptidase Endopeptidase Exopeptidase Exopeptidase Trypsinogène Chymotrypsinogène Proélastase Procarboxypeptidase A Procarboxypeptidase B Entérokinase, trypsine Trypsine Trypsine Trypsine Trypsine Tableau 1 : les protéases du suc pancréatique, d après [24] Toutes ces enzymes protéolytiques sont synthétisées sous une forme inactive par les cellules acineuses, où elles sont stockées dans les grains de zymogène. Leur activation n a lieu qu au moment où elles sont libérées dans la lumière duodénale : le trypsinogène est activé par une entérokinase, provenant des cellules muqueuses de la paroi duodénale. Une réaction autocatalytique se déroule ensuite, et la trypsine activée permet la maturation des autres protéases pancréatiques. [24] [32] [Figure 10] 43

46 Fig. 10 : activation des protéases du suc pancréatique (d après [24]) Lipases L hydrolyse des triglycérides, constituants essentiels des lipides alimentaires, se fait par l intervention de la lipase et de la colipase, toutes deux d origine pancréatique. La lipase est produite sous sa forme active, mais elle est néanmoins inefficace sans la présence de son coenzyme : la colipase, qui permet de traverser la couche de substances biliaires recouvrant les gouttelettes lipidiques. La lipase réalise le clivage des acides gras situés aux deux extrémités de la molécule de triglycéride, on obtient ainsi deux acides gras libres et un 2- monoglycéride. La cholestérol-estérase hydrolyse les liaisons de type ester. Elle agit sur le cholestérol et les vitamines liposolubles qui sont sous forme estérifiées dans le bol alimentaire. La phospholipase A2 est sécrétée sous forme inactive. Elle est activée par la trypsine dans le duodénum. Son action aboutit à la libération d acides gras non estérifiés, cholestérol et lysophospholipides. [24] [106] [107] Enzymes agissant sur les glucides Les polysaccharides sont hydrolysés en carbohydrates (dextrose, maltose, glucose) par l alpha-amylase. Cette dernière hydrolyse les liaisons osidiques de type alpha-(1-4) exclusivement, qui se rencontrent dans le glycogène et l amidon. [24] [32] 44

47 Le bicarbonate de sodium Les cellules centro-acineuses et les cellules de l épithélium des canaux produisent une solution alcaline riche en bicarbonate de sodium. Au sein de ces cellules, l action de l anhydrase carbonique est essentielle : cette enzyme catalyse la réaction entre l eau et le CO2, aboutissant à la formation d acide carbonique H2CO3. Cet acide de structure instable se dissocie en ion H+ et en ion bicarbonate HCO3-. Le suc pancréatique est donc une solution de ph basique, ce qui permet l action des enzymes pancréatiques à un ph optimal et permet également de neutraliser le ph du bol alimentaire au moment de son passage dans le duodénum (acide après son passage dans l estomac). [23] [24] [32] Les autres rôles du suc pancréatique Le suc pancréatique joue des rôles annexes en parallèle de son rôle digestif. Ainsi, il favorise l absorption du zinc et de la vitamine B12 (le Facteur Intrinsèque est libéré dans le duodénum et se lie à la vitamine B12), il joue un rôle trophique sur la muqueuse digestive, il favorise le renouvellement de la bordure en brosse des cellules duodénales et il limite la prolifération bactérienne. [32] [106] [107] Les mécanismes de protection contre l auto-digestion Il existe plusieurs niveaux de protection du pancréas contre l auto-digestion : - Les enzymes pancréatiques sont synthétisées, stockées et exocytées sous une forme inactive. L activation n a lieu qu en dehors de la cellule, au contact de l entérokinase produite par la bordure en brosse du duodénum. (NB : la lipase, même si elle est active, n est pas efficace sans la colipase, et cette dernière est produite sous une forme inactive). - Les enzymes lysosomales sont capables d activer les zymogènes au sein même des cellules pancréatiques exocrines. Dans les conditions normales, ce phénomène ne peut avoir lieu car les deux types d enzymes sont maintenus séparés dans des vésicules distinctes. Les proenzymes du pancréas sont séquestrées dans des compartiments isolés du cytoplasme en permanence. - Le suc pancréatique contient un inhibiteur spécifique de la trypsine, le PTSI (pancreatic trypsyn secretory inhibitor). Ce dernier inhibe la trypsine qui pourrait se trouver sous forme activée à l intérieur du pancréas malgré les niveaux de protection précédents. Ce contrôle sur la trypsine est particulièrement important, puisque cette enzyme est capable de catalyser l activation de toutes les autres enzymes pancréatiques. - Le plasma sanguin contient lui aussi des antiprotéases permettant d inhiber toute réaction intempestive lors du relargage d enzymes dans la circulation sanguine. Parmi ces antiprotéases plasmatiques on trouve : l alpha-antitrypsine, l alpha-macroglobuline et l antichymotrypsine. Chez l animal sain, on trouve de faibles quantités d enzymes pancréatiques sériques. [32] [61] [78] 45

48 Régulation de la sécrétion du suc pancréatique Le suc pancréatique est sécrété principalement en réponse à l ingestion d aliments. Mais toutefois, il existe une sécrétion basale continue lors du jeûne, mais en faible quantité (par rapport à la sécrétion suite à une stimulation, seulement 2% du bicarbonate et 10% des enzymes). Suite à l ingestion d un repas, on observe une sécrétion biphasique du suc pancréatique :! premier pic après 1 à 2 heures, contenant en majorité des enzymes ;! deuxième pic 8 à 11 heures après le repas, avec sécrétion riche en bicarbonates et en grand volume. La régulation de la sécrétion fait intervenir des mécanismes à la fois hormonaux et nerveux. La part de chacun varie selon les espèces. Ainsi, chez le chat le contrôle hormonal est prédominant. La régulation hormonale fait intervenir plusieurs hormones libérées dans le flux sanguin. On trouve donc des hormones à action stimulatrice sur les sécrétions pancréatiques :! sécrétine : hormone provenant de l intestin grêle proximal, et dont la quantité libérée est proportionnelle à la distension du duodénum et de la composition du chyle. Elle agit sur les cellules des canaux en stimulant fortement la sécrétion d eau et de bicarbonates.! cholécystokinine-pancréozymine (CCK-PZ) : hormone polypeptidique libérée par l intestin grêle proximal. Son action s étend sur l ensemble des cellules et permet la libération d enzymes et de suc pancréatique.! gastrine : hormone produite par les glandes pyloriques, et ayant un effet similaire à celui de la CCK-PZ. D autres hormones semblent inhiber le pancréas exocrine :! glucagon! somatostatine! polypeptide pancréatique. La régulation nerveuse n est pas encore entièrement élucidée et semble complexe. Elle fait intervenir des stimuli céphaliques (anticipation du repas, odeur de nourriture) et des stimuli gastro-intestinaux. [44] [61] 46

49 3.2. Les fonctions endocrines du pancréas Les hormones pancréatiques : nature et rôles Insuline Nature L insuline est un polypeptide constitué de deux chaînes A (21 acides aminés) et B (30 acides aminés) reliées entre elles par deux ponts disulfure. On rencontre l insuline sous la forme de monomères, qui représentent la forme active, mais également sous forme de dimères et d hexamères. [25] [Figure 11] La synthèse de l insuline dans les cellules béta démarre au niveau du réticulum endoplasmique granuleux par la formation d un polypeptide linéaire, la préproinsuline. L excision d un fragment peptidique permet d obtenir la proinsuline. La maturation permet le reploiement dans l espace et la formation des ponts disulfure, puis la proinsuline est orientée vers l appareil de Golgi. L insuline, avec le peptide C (peptide de connexion) est alors stockée dans des granules de sécrétion. [25] Fig. 11 : Maturation de l insuline (d après Beta Cell Biology Consortium, page consultée le 12 janvier 2009, [en ligne] adresse URL : 47

50 Des différences minimes dans la séquence des acides aminés existent entre les différentes espèces animales. L insuline est identique chez le chien, le porc et l homme. Chez le chat, la structure diffère légèrement mais se rapproche de celle des bovins. [25] Rôles Le principal effet observable de l insuline est de diminuer les concentrations plasmatiques en glucose, acides gras et acides aminés, en favorisant la synthèse de formes de stockage de ces molécules élémentaires par les cellules cibles : l insuline agit à de nombreux niveaux sur les voies métaboliques impliquant les glucides, les lipides et les protéines. [25] [45] L action de l insuline est indispensable pour le transfert du glucose à travers les membranes cellulaires - sauf pour certains tissus (nerveux, hépatique) et les hématies qui nécessitent une certaine concentration plasmatique en glucose afin d assurer un apport suffisant par simple diffusion. [25] L insuline favorise l utilisation du glucose. Ainsi, les voies métaboliques de transformation du glucose sont stimulées :! glycolyse : l insuline active des enzymes telles que la glucokinase, la phosphofructokinase et la pyruvate kinase.! glycogénogénèse : l action de l insuline permet d accroître l activité de la glycogène synthétase tout en inhibant la glycogène phosphorylase. On aboutit donc au stockage de glucose sous la forme de glycogène dans les tissus cibles (foie, tissu adipeux et muscles squelettiques). [Figure 12] En parallèle, la néoglucogenèse hépatique est inhibée par l action de l insuline sur plusieurs enzymes de cette voie métabolique (fructose 1,6-biphosphate aldolase, pyruvate carboxylase, phosphoenolpyruvate carboxylase, glucose-6-phosphatase). D autre part, la synthèse de protéines étant favorisée par l insuline, la quantité d acides aminés disponibles pour la néoglucogenèse diminue par la loi d action de masse. On peut donc souligner l importance du foie comme organe cible de l action de l insuline. [25] Au niveau du tissu adipeux, l insuline favorise la synthèse de triglycérides. En effet, l oxydation du glucose lors de la glycolyse aboutit à la formation de pyruvate. Ce dernier est un précurseur de l acétyl-coenzyme A, qui est lui même le point de départ de la synthèse des chaînes d acide gras. Cette réaction est catalysée par des enzymes activées elles aussi par l insuline (pyruvate déshydrogénase et acetyl-coa carboxylase). L insuline agit en outre sur la lipase contenue dans les endothéliums des tissus extrahépatiques, ce qui favorise le passage des acides gras vers le tissu adipeux. Enfin, l insuline en plus de stimuler la lipogenèse, inhibe la lipolyse. [25] En ce qui concerne le métabolisme des protéines, l insuline stimule l entrée des acides aminés dans les tissus (sauf dans le foie), et elle favorise l anabolisme des protéines tout en diminuant leur catabolisme. [25] 48

51 Les numéros correspondent aux enzymes suivantes : (1) glucose-6-phosphatase ; (2) glucokinase ; (3) phosphorylase ; (4) glycogène synthase ; (5) fructose-1,6-biphosphate aldolase ; (6) 6- phosphofructokinase ; (7) pyruvate kinase ; (8) pyruvate carboxylase ; (9) phosphoenolpyruvate carboxylase ; (10) glucose-6-phosphate déshydrogénase ; (11) 6-phosphogluconate déshydrogénase ; (12) pyruvate déshydrogénase : (13) ATP-citrate liase ; (14) lipase hormono-sensible ; (15) acétyl-coa carboxylase ; (16) acide gras synthase. Fig. 12 : voies métaboliques influencées par l insuline. (d après Hedge GA, Colby HD, Goodman RL : Clinical Endocrine Physiology. Philadelphie, WB Saunders, 1987) Glucagon Nature Le glucagon est une hormone polypeptidique formée d une chaine de 29 acides aminés, dont la séquence varie très peu selon les espèces. Le glucagon a pour particularité d avoir plusieurs sites de production au sein de l organisme :! les cellules alpha des îlots de Langerhans du pancréas, qui représentent le principal lieu de synthèse 49

52 ! l estomac, qui produit une molécule identique : le glucagon stomacal (gut glucagon)! l intestin grêle, qui produit la glicentine, polypeptide ayant la même immunoréactivité que le glucagon. La synthèse du glucagon est comparable à celle de tous les polypeptides. [25] Rôles Les effets biologiques du glucagon sont opposés à ceux de l insuline. Le glucagon a des effets essentiellement sur le foie : il permet l augmentation de la concentration en AMP cyclique dans les hépatocytes, ce qui a pour effets :! une diminution de la synthèse de glycogène! une augmentation de la glycogénolyse! une stimulation de la néoglucogenèse. Le bilan de ces actions sur les différentes voies du métabolisme glucidique est donc une augmentation de la concentration plasmatique en glucose. En outre, le glucagon favorise la lipolyse et la libération d acides gras. Au niveau du métabolisme des protéines, les actions du glucagon et de l insuline sont complémentaires plutôt qu opposées. En effet, l ingestion de protéines alimentaires provoque une augmentation de la concentration plasmatique en acides aminés. Or la concentration élevée en acides aminés dans le plasma stimule à la fois la libération d insuline et de glucagon. Mais les actions de ces deux hormones sont néanmoins ici complémentaires : le glucagon favorise la transformation des acides aminés en glucose grâce à la néoglucogenèse hépatique, et cette élévation de la glycémie est modulée par l action de l insuline qui a été libérée. Glucagon et insuline agissent donc en synergie sur le métabolisme des acides aminés, ce qui permet le maintien de la glycémie dans les valeurs biologiques usuelles. [25] Somatostatine Nature La somatostatine est une hormone de nature polypeptidique, constituée de 14 acides aminés. La somatostatine peut être synthétisée par de nombreux tissus de l organisme :! l encéphale, où elle a été d abord identifiée! le tube digestif! les cellules D des îlots de Langerhans du pancréas. [25] 50

53 Rôles La somatostatine a des effets inhibiteurs sur la digestion. Elle inhibe en effet la motilité et les fonctions sécrétoires du tractus digestif, et elle agit sur le pancréas endocrine en inhibant la libération de toutes les hormones pancréatiques : insuline, glucagon et polypeptide pancréatique. Elle agit en outre sur les cellules D ce qui permet un rétrocontrôle négatif de sa propre sécrétion. Les cellules alpha sont plus sensibles à l effet de la somatostatine que les cellules béta, c est pourquoi la sécrétion du glucagon est plus touchée que celle de l insuline. [25] Polypeptide pancréatique (PP) Nature Le polypeptide pancréatique est constitué d une séquence de 36 acides aminés et est sécrété exclusivement par les cellules F du pancréas endocrine. [25] Rôles Les effets du polypeptide pancréatique sont directement orientés sur le système digestif :! inhibition de la contraction de la vésicule biliaire! inhibition de la sécrétion des hormones pancréatiques! augmentation des contractions stomacales et de la vidange gastrique. [25] Polypeptide Intestinal Vasoactif (VIP) Il stimule la sécrétion de bicarbonate par le pancréas exocrine. [32] NB : certains auteurs considèrent que la somatostatine, le VIP et le PP assurent des fonctions paracrines du pancréas, plutôt que des fonctions endocrines. En effet, ces hormones sont produites par des cellules neuroendocrines des îlots de Langerhans. [32] Régulation de la sécrétion hormonale Insuline La sécrétion de l insuline se produit suite à l augmentation de la glycémie (stimulus) et se déroule en deux phases : [Figure 13] 51

54 ! la phase aiguë : il y a exocytose des granules de sécrétion stockés dans les cellules béta, qui contiennent l insuline préformée.! la phase chronique, au cours de laquelle il y a synthèse d insuline. Fig. 13 : cinétique de la sécrétion d insuline par les cellules!, en réponse à une hausse de la glycémie. (d après Hedge GA, Colby HD, Goodman RL : Clinical Endocrine Physiology. Philadelphie, WB Saunders, 1987) Le catabolisme de l insuline est rapide, et la demi-vie de l insuline dans la circulation est de l ordre d une dizaine de minutes. [25] Glucagon La sécrétion du glucagon démarre lors de l ingestion de nourriture, puis elle s intensifie au fur et à mesure que la concentration plasmatique en glucose diminue sous l effet de l insuline. Le glucagon ainsi libéré permet d éviter toute hypoglycémie postprandiale. La synthèse et la sécrétion du glucagon sont donc stimulées par la chute de la glycémie, ce qui constitue une sorte de rétrocontrôle négatif par rapport à l action de l insuline. Les deux hormones agissent ainsi en tandem de façon à maintenir l homéostasie du glucose. [Figure 14] 52

55 Fig. 14 : effets de l hyperglycémie et de l hypoglycémie sur les sécrétions d insuline et de glucagon par les cellules! et les cellules ". (d après Hedge GA, Colby HD, Goodman RL : Clinical Endocrine Physiology. Philadelphie, WB Saunders, 1987) Les hormones intestinales, sauf la sécrétine, stimulent la libération de l insuline et du glucagon. La stomatostatine, elle, a un effet inhibiteur sur la sécrétion d insuline et de glucagon. Par ailleurs, toute stimulation du système nerveux neuro-végétatif sympathique aussi bien que parasympathique favorise la libération du glucagon. Le glucagon a une demi-vie plasmatique très courte, de l ordre de 5 mn. [25] Somatostatine pancréatique La libération de la somatostatine est inhibée par l augmentation du taux de nutriments (glucose, acides aminés) dans le plasma. Elle est également inhibée par le système nerveux autonome (via les neurotransmetteurs tels que adrénaline, noradrénaline et acétylcholine). Le glucagon stimule la sécrétion de somatostatine. [25] Polypeptide pancréatique La sécrétion du polypeptide pancréatique est stimulée par : [Figure 15]! les hormones intestinales (cholecystokinine, sécrétine, gastrine)! la stimulation du nerf vague X.! l ingestion de protéines. Elle est inhibée par la somatostatine. [25] 53

56 Fig. 15 : interactions intercellulaires au sein du pancréas endocrine. (d après Hedge GA, Colby HD, Goodman RL : Clinical Endocrine Physiology. Philadelphie, WB Saunders, 1987) 4. DONNEES CLINIQUES CONCERNANT LES DYSFONCTIONNEMENTS DU PANCREAS Les affections pancréatiques s accompagnent dans la grande majorité des cas de lésions qui modifient la structure tissulaire normale de l organe. Mais parfois l affection s installe trop rapidement pour donner lieu à ce remaniement des tissus, et malgré la présence de critères cliniques de suspicion d une atteinte pancréatique, les lésions observables peuvent être peu développées et / ou non spécifiques. [3] Nous allons ici nous attarder sur les critères de suspicion des maladies inflammatoires ou tumorales, qui sont des affections acquises Pancréatites aiguës Symptômes généraux Les signes cliniques généraux accompagnant les pancréatites aiguës sont d apparition brutale, et ils sont peu spécifiques. Ces symptômes sont souvent associés entre eux, et non pas isolés. [83] [104] - léthargie et abattement : ce signe serait constant aussi bien chez le chien que chez le chat. - abdomen aigu : une douleur abdominale crâniale est présente dans un peu plus de la moitié des cas (58%) chez le chien, et dans 25% des cas chez le chat. Elle se manifeste chez l animal par des postures de soulagement, une paroi abdominale tendue, inconfort à la palpation. 54

57 - déshydratation : elle est surtout présente si l animal est présenté tardivement. Elle est peu importante en général. - syndrome fébrile : une hyperthermie est présente chez 32% des chiens, liée à la forte inflammation du pancréas, et seulement chez 7% des chats. Il faut souligner que la fièvre n est pas obligatoirement le signe d une infection dans les pancréatites. - ascite : un épanchement abdominal est parfois présent dans l abdomen crânial. [83] [98] [104] Symptômes digestifs Les signes digestifs sont eux aussi d apparition brutale et de nature non spécifique. - vomissements : c est le symptôme le plus constant chez le chien, chez lequel il s agit d un symptôme majeur (90% des chiens). Néanmoins chez le chat les vomissements ne sont présents que dans 35% des cas. [83] [86] [98] - anorexie : les animaux atteints de pancréatite aiguë sont quasiment tous atteints de troubles de l appétit. (97% des chats) [83] [98] - diarrhée : elle n est présente que dans 1/3 des cas chez le chien, et on trouve parfois du sang en nature dans les fèces ou du méléna. Chez le chat, la diarrhée est moins fréquente (15% des cas). [83] [98] [104] Complications Complications locales - péritonite : suite à l extension des phénomènes inflammatoires par contiguïté. - nécrose graisseuse : il y a saponification des graisses au contact du pancréas inflammatoire. [83] [104] Complications cardio-vasculaires - choc et collapsus : lors de l évolution de la maladie, une hypovolémie et une diffusion de toxines (endotoxines) conduisent à l installation d un choc cardiogénique (tachycardie, hypotension), pouvant aller jusqu à un collapsus cardio-vasculaire aboutissant à la mort. - arythmie cardiaque : la présence d arythmies serait due à la diffusion d un facteur dépressif du myocarde. - CIVD : le phénomène de coagulation intravasculaire disséminée n est pas rare, et est une cause possible de mort lors de pancréatite. Ces complications vasculaires sont à relier au relargage de médiateurs de l inflammation ainsi qu au passage d enzymes pancréatiques activées dans le torrent circulatoire. [63] [83] 55

58 Complications respiratoires La dyspnée est rarement présente chez le chien, plus fréquemment chez le chat. Elle est liée à l existence d un œdème pulmonaire ou d un épanchement pleural. En effet, l élévation du taux de lipase circulante provoque une inflammation au niveau de la plèvre. Cette pleurésie s accompagne alors d un épanchement pleural. Cliniquement l animal atteint montre une hausse de sa fréquence respiratoire (tachypnée, chez 74% des chats) et des bruits anormaux sont audibles à l auscultation. La cyanose des muqueuses est un signe tardif. [62] [83] [98] Autres complications fréquemment rencontrées - hyperglycémie - iléus - troubles neurologiques (ataxie chez 15% des chats) - PUPD, présent lors de diabète sucré concomitant - ictère (64% des chats) - hypothermie (chez 68% des chats) ([35] [83] [98] Séquelles : complications qui persistent à moyen voire long terme - pseudokystes pancréatiques : il s agit de collections de débris cellulaires, de suc pancréatique et de sang. Une capsule entoure ce contenu stérile. Parfois une régression spontanée est observée. - abcès et phlegmons pancréatiques - fibrose et atrophie du tissu pancréatique - pancréatite chronique persistante et évoluant à bas bruit Notons qu il ne s agit pas là d une liste exhaustive, d autres signes cliniques pouvant être présents. [35] [83] 56

59 Bilan : tableau clinique lors de pancréatites aiguës chez le chien et le chat Généraux Digestifs Autres Symptômes Chien Chat Abattement, léthargie, faiblesse 79% 100% Dysorexie, anorexie 91% 97% Déshydratation 97% 92% Syndrome fébrile 32% - Hypothermie 7% 68% Vomissements Diarrhée Abdomen aigu Masse abdominale Ictère Dyspnée, augmentation des bruits respiratoires Hématomes, pétéchies Convulsions, ataxie 90% 33% 58% - 26% 11% 11% 20% 35% 15% 25% 23% - 20% - 15% Tableau 2 : tableau clinique lors de pancréatites aiguës chez le chien (n=70) et chez le chat (n=40) (d après [38], [40]) 4.2. Pancréatites chroniques Les signes cliniques de pancréatite chronique sont moins prononcés que dans le cas des pancréatites aiguës. Chez les carnivores domestiques, les signes cliniques rencontrés lors de pancréatites chroniques sont peu documentés dans la littérature, mais nous pouvons supposer qu ils sont nombreux, variables et surtout peu spécifiques. [104] Le plus souvent, chez les carnivores domestiques les pancréatites chroniques évoluent de manière sub-clinique. Parfois l anamnèse indique un amaigrissement, de l anorexie, ou encore des épisodes de vomissements. Parfois la pancréatite chronique évolue en un diabète sucré (destruction des îlots de Langerhans suite à une extension des phénomènes inflammatoires) ou à une insuffisance pancréatique exocrine. En tout état de cause, il est rare d établir avec certitude le diagnostic d une pancréatite chronique chez un animal de son vivant : le diagnostic de certitude est histologique et survient post-mortem. Toutefois, chez les carnivores domestiques la cause de la mort est rarement une pancréatite chronique. [33] [44] Chez le chien, une pancréatite chronique peut aboutir à une insuffisance pancréatique exocrine, se traduisant par des symptômes identiques à celle due à une atrophie ou à une hypoplasie (stéatorrhée, diarrhée, amaigrissement malgré une polyphagie). [5] [63] Chez l homme, le symptôme majeur en cas de pancréatite chronique est la douleur abdominale (75% des cas), mais on rencontre aussi des signes d insuffisance pancréatique 57

60 exocrine ou endocrine (diabète sucré). Il n est pas rare que les inflammations chroniques du pancréas évoluent vers un cancer. [87] Chez le chat, les pancréatites chroniques interstitielles sont souvent associées à d autres affections telles que des néphrites, cystites, cholangio-hépatites Les symptômes de pancréatite chronique sont souvent masqués par ces affections concomitantes. [62] [104] Dans certains cas, les pancréatites chroniques chez les carnivores domestiques évoluent à bas bruit, mais peuvent évoluer en crises aiguës, au cours desquelles on retrouve alors les symptômes d une pancréatite aiguë. Il peut ensuite y avoir une guérison apparente avec disparition des signes cliniques, bien que l inflammation reste présente au sein du pancréas mais à un niveau infra-clinique. [63] [104] Le pancréas a une mauvaise capacité de régénération, les tissus glandulaires détruits lors d un épisode inflammatoire sont alors remplacés par un tissu fibreux cicatriciel, et non fonctionnel. Toutefois il apparaît que les signes d insuffisance pancréatique (exocrine ou endocrine) n apparaissent que lorsqu une part significative du pancréas a disparu. [63] 4.3. Diabète sucré Le diabète sucré résulte d un manque d insuline, pouvant avoir deux origines distinctes :! défaut de synthèse de l insuline! inefficacité de l insuline o sur les récepteurs des tissus périphériques, o action antagonisée par celle d une autre hormone. Le diabète sucré se présente sous la forme d un syndrome. Le défaut d insuline conduit l organisme à un état de déséquilibre où le catabolisme prédomine :! néoglucogenèse et glycogénolyse deviennent prépondérantes, protéines et glycogène sont consommés. On aboutit à une hyperglycémie.! diminution de l anabolisme protéique! lipolyse favorisée et inhibition de la capture des acides gras libres par les adipocytes. On observe une hyperlipémie. L hyperglycémie conduit à une hausse du taux de glucose filtré dans l urine primitive, et le seuil de réabsorption du glucose dans les néphrons est dépassé : il y a alors glycosurie. Cette dernière s accompagne d une diurèse osmotique. On observe alors une polyurie, et secondairement à celle-ci une polydipsie. L excès d acides gras libres est métabolisé par le foie, et il y a alors formation de corps cétoniques (acétone, acide acétique et acide béta-hydroxybutyrique). On peut alors observer le phénomène d acido-cétose. S ils ne sont pas contrôlés par un apport d insuline, ces désordres métaboliques aboutissent à une hyperosmolarité plasmatique, une déshydratation intracellulaire, un état d acidose métabolique et des déséquilibres électrolytiques sévères. Des troubles neurologiques apparaissent alors, pouvant aboutir à un coma. [45] 58

61 4.4. Types de tumeurs Les symptômes qui accompagnent l évolution des tumeurs pancréatiques varient beaucoup selon la nature des cellules tumorales (endocrine / exocrine, caractère sécrétant ou non, ), de l extension de la masse (gêne mécanique), mais aussi il existe des variations individuelles. Nous n établirons donc pas ici une liste exhaustive, mais nous évoquerons les signes cliniques fréquemment rencontrés Signes liés à la présence de la tumeur - amaigrissement - vomissements - diarrhée et constipation - ascite - ictère - insuffisance pancréatique exocrine - pancréatite - diabète sucré [21] Signes liés à la présence de métastases - métastases dans le foie : insuffisance hépatique - métastases pulmonaires : dyspnée - métastases osseuses : fractures pathologiques, boiteries, douleurs [21] Signes paranéoplasiques - alopécie paranéoplasique féline : ce syndrome a été décrit lors de l évolution de carcinomes pancréatiques (ou de carcinome des voies biliaires). Cliniquement, l animal présente une alopécie bilatérale symétrique non prurigineuse, localisée sur l abdomen et les membres. Dans les zones concernées, la peau prend souvent un aspect lisse et brillant. Le reste du pelage est de qualité médiocre et le poil s épile facilement. Les biopsies cutanées révèlent une atrophie des follicules pileux et une diminution de la couche cornée de l épiderme. [93] - panniculite : chez le chien, on observe de multiples lésions cutanées ulcérées, nécrosées. La réalisation de biopsies cutanées permet de faire le diagnostic de panniculite par histologie. Cette dermatite est liée à la présence d une tumeur du pancréas, souvent il s agit d un adénome, associé à une pancréatite. [64] [94] 59

62 4.5. Insuffisance pancréatique exocrine Une insuffisance pancréatique exocrine peut être le résultat de plusieurs affections. On rencontre ainsi l hypoplasie congénitale du pancréas chez de jeunes chiens, résultant d un défaut de développement de l organe, ou encore une aplasie du tissu pancréatique, avec destruction du tissu pancréatique suite à l évolution d un phénomène pathologique. Par exemple, une pancréatite majeure à un stade terminal aboutit à une IPE. [31] [99] Chez le chien, l insuffisance pancréatique se traduit par un amaigrissement voire une cachexie - en dépit d une polyphagie. Les selles sont anormalement volumineuses et décolorées (jaunâtres à grisâtres), avec stéatorrhée, ce qui constitue d ailleurs le signe le plus précoce. L animal a un poil piqué et gras, et produit d abondantes flatulences. On constate une prédisposition de certaines races telles que le berger allemand pour les formes congénitales, un déterminisme génétique est donc suspecté. [31] [45] [103] [104] Chez le chat, l IPE est une affection très peu fréquente. Elle a été néanmoins décrite chez des chatons mais aussi chez des adultes (résultant probablement de pancréatites chroniques). Une diarrhée de type osmotique apparaît suite à l appel d eau dans l intestin grêle résultant de la présence de nutriments non digérés. Les selles sont décolorées et anormalement claires. Ceci s accompagne d un amaigrissement progressif et d une polyphagie qui s installe petit à petit. Lorsque l activité des enzymes pancréatiques est réduite de plus de 90%, on peut mettre en évidence une stéatorrhée ainsi que la présence de protéines fécales. [15] [31] [33] [91] 4.6. Bilan Mis à part dans le cas des pancréatites aiguës nécrosantes, qui se traduisent par l apparition d une crise d abdomen aigu, les affections du pancréas se traduisent habituellement par des désordres métaboliques, par une cholestase, ou par un phénomène de maldigestion. Les signes cliniques d une atteinte pancréatique ne se manifestent que lorsqu une part très importante du tissu pancréatique est lésée. Cette règle n est pas vérifiée lorsqu on est en présence de lésions agressives (inflammation intense, nécrose, ), qui endommagent les cellules et provoquent la libération et l activation des enzymes pancréatiques. [18] 5. DONNEES PARACLINIQUES CONCERNANT LES EXAMENS D EXPLORATION DU PANCREAS 5.1. Hématologie Les résultats d une numération et formule sanguines sont souvent modifiés dans les affections pancréatiques, mais cet examen n est pas spécifique. L hématologie, même si elle ne permet pas de suspecter une affection du pancréas, reste néanmoins précieuse pour évaluer l état du patient. 60

63 Ainsi au cours de pancréatites, on observe fréquemment :! leucocytose neutrophilique (signe d inflammation aiguë et intense). Au contraire, certains chats développeront une leucopénie.! anémie (en cas d affection chronique et débilitante)! hémoconcentration (conséquence de la déshydratation)! thrombocytose ou thrombocytopénie selon les cas. En cas d installation d une CIVD le bilan de coagulation sera modifié. [33] [88] [91] [104] Lors d EPI, on a pu constater une lymphopénie et une éosinophilie, mais d autres affections peuvent en être la cause. [104] 5.2. Biochimie sanguine Analyses usuelles De la même façon que l examen hématologique, les résultats obtenus en cas d affection pancréatique sont peu spécifiques. Face à une pancréatite aiguë, on peut mettre en évidence :! urémie et créatinémie élevées, indicateurs d insuffisance rénale. Celle-ci peut être liée à la déshydratation (donc pré-rénale), ou bien liée aux complications d hypovolémie ou de CIVD.! augmentation de l activité des enzymes hépatiques. Ceci traduit les lésions hépatocellulaires, dues à une ischémie ou à une exposition aux enzymes pancréatiques plasmatiques.! hyperglycémie : elle peut être à relier au stress ou plus gravement à la destruction massive des cellules béta des îlots de Langerhans, notamment en cas de pancréatite de forme nécrosante.! hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, et hyperlipémie, même en cas de jeûne.! modifications du ionogramme : ces déséquilibres électrolytiques peuvent être la conséquence de la déshydratation et/ou des vomissements.! hypocalcémie : présente dans des cas graves, mais cette hypocalcémie s exprime rarement d un point de vue clinique. Elle peut être liée à une hypoalbuminémie, ou alors à la formation de sels de calcium avec les acides gras (qui sont libérés lors d inflammation du pancréas par la nécrose graisseuse). Une étude a été menée chez le chat pour tenter d identifier l hypocalcémie comme un facteur pronostique des pancréatites aiguës félines, mais aucune conclusion fiable n a pu être donnée pour le moment. [65] [88] [105] Lors de diabète sucré, on enregistre une hyperglycémie constante. 61

64 Lors d EPI, on peut constater plusieurs anomalies, mais qui sont non spécifiques : - élévation modérée des AlAT, marqueur de cytolyse hépatique (toxines circulantes suite à l augmentation de perméabilité digestive liée aux déséquilibres de la flore) - diminution du taux de lipides sanguins Analyses spécifiques du pancréas Lors de pancréatite aiguë, les concentrations sériques en enzymes pancréatiques (amylase, lipase, phospholipase A2, et TLI) sont souvent augmentées. En effet, ces enzymes sont libérées massivement des cellules acineuses pancréatiques et sont ensuite drainées par le sang et la lymphe, d où leur présence en quantité anormalement élevée. Il faut bien souligner que les dosages peuvent être réalisés par des méthodes catalytiques conventionnelles (mesure de l activité - et non de la concentration - d une enzyme en quantifiant la dégradation spécifique de son substrat), ou par des méthodes immunologiques (détection d un épitope sur l enzyme grâce à des anticorps spécifiques, donc mesure de la concentration de l enzyme), plus récentes, ces dernières étant hautement spécifiques (un test doit donc être mis au point pour chaque espèce). [65] [104] [108] Mesure des activités enzymatiques sériques Avant toute chose, il faut préciser que l élévation sanguine du taux d enzymes pancréatiques lors de pancréatite n est pas toujours due exclusivement à l inflammation du pancréas. Ainsi, une insuffisance rénale induit une baisse de la clearance des enzymes, et ainsi leur accumulation sanguine. C est pour cette raison que l on considère habituellement qu il faut une élévation supérieure à trois fois les valeurs usuelles hautes pour affirmer que l on est face à une pancréatite. [104] [105] Lipasémie et amylasémie sont les paramètres les plus couramment mesurés en pratique, et l activité sérique de la lipase constitue le marqueur le plus fiable des deux. En cas de pancréatite, on constate une hyperamylasémie et une hyperlipasémie. Néanmoins, ces dosages sont peu spécifiques, car l administration de glucocorticoïdes peut entrainer une élévation de la lipasémie jusqu à cinq fois la norme. [104] Lors d EPI, les valeurs des activités enzymatiques sériques ne sont que très légèrement diminuées (existence d autres sources) Activité sérique de la lipase Ce dosage, qui est resté pendant longtemps la référence en matière de diagnostic de pancréatite chez l homme et le chien, est connu pour son manque de sensibilité et de spécificité. 62

65 En effet, la lipase peut être synthétisée par d autres sources que le pancréas, ce qui rend la méthode très peu sensible, les variations de la lipasémie dues à une atteinte pancréatique pouvant être masquées par la lipasémie liée aux autres sources. Il a pu être mesuré, chez des chiens souffrant d IPE, des valeurs normales voire élevées de lipase! Le manque de spécificité s explique par les nombreuses causes, autres que pancréatiques, qui peuvent influer sur la valeur de la lipasémie (insuffisance rénale, atteinte hépatique, néoplasies, stress thermique, corticothérapie ) Ainsi, il faudra interpréter avec précautions la lipasémie, et ne tenir compte que des variations de grande amplitude par rapport aux valeurs usuelles chez le chien. Chez le chat, l expérience montre que ce dosage n est pas informatif. [65] [80] [88] Activité sérique de l amylase Tout comme précédemment, et pour des raisons très similaires, ce dosage est à la fois peu sensible et peu spécifique. Chez le chien, il faudra interpréter les résultats avec précautions, en ne tenant compte que des variations de grande amplitude par rapport aux normes établies. Il faudra préférer des examens plus sensibles et plus spécifiques dans la mesure du possible. Chez le chat, l interprétation est encore plus délicate que chez le chien, il faudra redoubler de vigilance pour l interprétation, et de toute façon préférer d autres méthodes de diagnostic. [65] [88] Dosages radio-immunologiques : TLI et PLI TLI sérique Parmi les enzymes pancréatiques, seul le trypsinogène est produit par le pancréas uniquement. (rappelons que l amylase, la lipase et la phospholipase A2 peuvent être produites par d autres sources (estomac, muqueuse de l intestin grêle, ), et leurs activités sériques peuvent être augmentées dans d autres circonstances que dans une pancréatite.) [80] [90] [104] De faibles quantités de trypsinogène circulent dans le sang à l état normal. À l inverse, la trypsine, forme activée, ne se retrouve dans le torrent circulatoire que lors d inflammation du pancréas. Le dosage des TLI (trypsin like immunoreactivity) est une méthode de dosage radioimmunologique permettant de quantifier le taux global de trypsinogène et de trypsine (y compris certaines molécules de trypsines pouvant être liées à des inhibiteurs) à l aide d anticorps spécifiques. Un test différent doit donc être développé pour chaque espèce animale, ce qui est le cas chez l homme, le chien et le chat. Ainsi, chez le chien on parle de ctli et de ftli chez le chat. [88] [105] 63

66 La concentration en TLI plasmatique augmente rapidement suite à un épisode aigu de pancréatite, peu après l apparition des signes cliniques. La demi-vie de ces molécules étant brève (20 minutes), les valeurs redeviennent souvent normales assez rapidement : la mesure des TLI permet un diagnostic sensible d une pancréatite en début d évolution, mais la sensibilité de la méthode décroit ensuite. Face à une EPI, les valeurs de TLI mesurées sont effondrées, ce qui traduit la non-production d enzymes par le pancréas exocrine. [90] [105] En conséquent de cette demi-vie plasmatique excessivement courte, la sensibilité globale de la méthode reste insuffisante puisque lors de pancréatite on ne peut observer une hausse de TLI que chez 30 à 60% des animaux. [88] NB : TAP (Trypsinogen Activation Peptide) Lors de l activation du trypsinogène, un petit peptide (TAP) est coupé de la chaine d acides aminés. On obtient alors la trypsine, forme activée. Dans les conditions physiologiques, cette activation ne se produit que dans l intestin grêle, il y a donc un taux infinitésimal de TAP circulant dans le torrent circulatoire. À l inverse, lors de pancréatite, il y a une activation précoce des enzymes, et le TAP est libéré massivement dans le sang, et ensuite dans les urines. Un test pour détecter ce peptide a ainsi été mis à l épreuve. Ainsi, d après l étude réalisée chez le chien, le rapport TAP/créatinine urinaire (de même que le dosage sanguin du TAP) s est révélé être extrêmement spécifique des pancréatites (avec une spécificité mesurée de 100%!), mais très peu sensible, puisque n identifiant que 26% des cas. Chez le chat, le dosage du TAP plasmatique était significatif chez les chats atteints de pancréatites, mais ce test ne présentait pas d avantages par rapport au dosage du ftli sérique. Ainsi, malgré son caractère prometteur, le dosage du TAP n est pas intéressant en pratique quotidienne (molécule très labile dans les prélèvements, et peu de laboratoires pouvant proposer ce dosage). [65] [88] PLI sérique Des tests récents faisant appel à des méthodes de dosage radio-immunologiques de la lipase pancréatique ont été mis au point chez les carnivores domestiques, avec là encore une spécificité d espèce. (cpli et fpli, respectivement dans les espèces canine et féline) De part sa nature, ce test permet de doser spécifiquement la lipase produite par le pancréas parmi les diverses sortes de lipases. Ceci est permis par des différences de structure entre les isoformes de lipase. [85] Chez le chien, plusieurs essais ont été réalisés, et montrent :! chez les chiens atteints d EPI, le taux de cpli est significativement inférieur par rapport aux chiens sains. En outre, chez ces malades, les cpli sont indétectables dans 80% des cas, ce qui souligne la forte spécificité du test.! chez des chiens insuffisants rénaux, la valeur de cpli est plus élevée que chez les chiens sains, mais reste significativement inférieure aux valeurs enregistrées en 64

67 cas de pancréatites. Ceci suggère une utilisation possible de ce nouveau test pour le diagnostic de pancréatites chez des insuffisants rénaux.! la corticothérapie n a pas eu d influence sur les dosages de cpli. Chez des chats souffrant de pancréatite aiguë, les valeurs de ftli et de fpli sont augmentées, mais la hausse de fpli est plus durable dans le temps, rendant ainsi le test PLI plus sensible. [85] Une limite à l utilisation du dosage de PLI apparaît, car ce test ne permet pas à lui seul de différencier une pancréatite aiguë ou chronique. Néanmoins, il trouve un grand intérêt dans le suivi du patient. Le dosage radio-immunologique de PLI est donc d après les premiers résultats très prometteur, puisqu il permet de combler certaines limites du test TLI. Il comporte une sensibilité et une spécificité élevées. Il convient toutefois d attendre pour vérifier l intérêt dans la pratique de ce dosage. [88] Pour améliorer la disponibilité de ce dosage, un kit ELISA rapide, semi-quantitatif, a été développé à partir du dosage radio-immunologique d origine. Le test «SNAP cpl»(laboratoire Idexx) est désormais disponible chez le chien, pour les vétérinaires praticiens. Les résultats sont accessibles dans le temps de la consultation. Il permet de confirmer la présence ou l absence de pancréatite aiguë. Ce test est à utiliser en complément du réel dosage quantitatif en laboratoire spécialisé, «Spec cpl» (Laboratoire Idexx) Le kit rapide apporte des résultats ayant 95% de corrélation avec le dosage traditionnel. Le dosage Spec cpl doit être encouragé lorsque le résultat de SNAP cpl est anormal, afin d établir une valeur basale des cpl, permettant ensuite un meilleur suivi de l animal en cours de guérison. [53] [54] [88] Remarque : la nécessité d expédier le prélèvement, et le coût de l analyse sont des freins à l utilisation de ce dosage, qui est plutôt réservé aux fortes suspicions cliniques Mesure de l activité protéolytique fécale Ce test est utilisé pour le diagnostic d une EPI, mais il faut souligner qu il est moins sensible que le dosage des TLI. Habituellement, l activité est faible chez les animaux atteints d EPI. [31] [104] Dosage des hormones pancréatiques Dans certaines circonstances particulières, il est possible de demander le dosage d hormones pancréatiques. Ainsi, lorsqu on suspecte un insulinome, il convient de réaliser de nombreux prélèvements sanguins sur lesquels il faut doser la glycémie et l insulinémie associée. Une hypoglycémie concomitante à une hyperinsulinémie est ainsi en faveur d une telle tumeur. [57] 65

68 5.3. Analyse urinaire La déshydratation associée à certaines affections du pancréas a pour conséquence une concentration des urines, et ainsi une augmentation de la densité urinaire mesurée au réfractomètre. [88] Le TAP/créatinine peut être mesuré dans les urines, comme nous avons déjà vu. [88] 5.4. Analyse du liquide de paracentèse abdominale Il est possible de prélever et d analyser un liquide de paracentèse abdominale lorsqu un épanchement abdominal est présent. Ainsi, l ascite accompagne les péritonites, perforations digestives, rupture des voies biliaires, mais aussi certaines formes de pancréatites. [86] 5.5. Imagerie médicale Radiologie Le pancréas est un organe qui n est pas directement visible sur des clichés radiographiques. Il est possible néanmoins d observer des signes indirects, dont l interprétation peut être délicate. Ainsi, on peut mettre en évidence une augmentation de densité de l organe ou un déplacement des organes adjacents. [10] [48] En cas de pancréatite, on constate : - une diminution du contraste dans l abdomen crânial droit. Cette augmentation d opacité de type tissulaire est liée à l existence d une péritonite locale, avec parfois un discret épanchement localisé. Il faut souligner que ce signe est discret, car le cadrant droit de l abdomen est toujours plus radio-opaque que le gauche. [48] [104] - un déplacement vers la gauche de l estomac, et un déplacement du duodénum descendant vers la droite, qui sont liés à l œdème pancréatique (augmentation de volume). Le duodénum prend ainsi la forme d un «C». [48] [104] - un effet de masse médiale au niveau du duodenum descendant, - une dilatation gazeuse des anses digestives, avec des parois amincies, - si l on réalise un transit baryté, on peut fréquemment noter un ralentissement du péristaltisme duodénal. - un déplacement caudal du colon transverse s observe lorsque le lobe gauche du pancréas est enflammé. [48] Tous ces signes radiologiques ne sont pas nécessairement présents dans tous les cas, et ils sont de toute façon non spécifiques. La visualisation sur une radiographie d un aspect «en verre dépoli» de l abdomen antérieur est un critère de suspicion de pancréatite. [10] [104] 66

69 En cas de phénomène néoplasique affectant le pancréas, il est possible d observer les signes radiologiques liés à une augmentation du volume. Ces signes sont alors similaires à ceux observés lors de pancréatite, avec déplacement des organes qui sont en rapport anatomique avec le pancréas. [48] Échographie Le pancréas est un organe difficile à examiner par échographie chez l animal sain. En effet, les gaz digestifs créent des interférences qui rendent l examen délicat. En outre, le tissu pancréatique a une échogénicité très voisine de celles des structures qui l entourent. Il est nécessaire d utiliser un matériel adapté et performant (sondes haute fréquence), de bien connaître les repères anatomiques permettant la localisation de l organe ainsi que le positionnement de l animal permettant d optimiser l examen. Malgré toutes ces contraintes, l examen échographique est un examen de choix pour l exploration du pancréas. [19] [30] [48] Signes échographiques de pancréatite Lors de pancréatites :! le pancréas apparaît fréquemment comme une structure non homogène, avec des zones hypoéchogènes adjacentes à des zones hyperéchogènes, ce qui traduit la présence de zones oedématiées, hémorragiques, inflammatoires ou fibrotiques au sein de l organe. [104]! il peut y avoir parfois une dilatation des canaux pancréatiques. [19] [37] [97]! l épaisseur et les contours du pancréas peuvent être normaux ou non [19] [37]! les modifications des tissus environnants (saponification des graisses, péritonite) sont présentes à des degrés divers, ou parfois absentes! les complications (kystes ou abcès pancréatiques, compression des voies biliaires) sont visibles le cas échéant. [19] [37]! les signes indirects (iléus, déplacements d organes ) peuvent être mis en évidence. Les signes de pancréatite sont difficiles à visualiser, et ainsi seuls 30 à 40 % des cas sont révélés à l échographie (avec un manipulateur expérimenté). Il peut arriver que les remaniements tissulaires soient minimes dans certaines formes modérées, et en conséquent l examen échographique ne révèle pas d anomalies. [10] [19] [105] L examen échographique permet d affiner le diagnostic en identifiant le type de pancréatite :! pancréatite aiguë œdémateuse (hypoéchogénicité, contours bien délimités)! pancréatite aiguë hémorragique (hypo voire anéchogénicité, limites floues)! pancréatite chronique (hyperéchogénicité liée à la présence du tissu cicatriciel fibreux). [19] [48] Il est parfois possible de déterminer le stade de l affection (début d évolution, phase de résorption ) [19] 67

70 Signes échographiques de tumeurs pancréatiques Les tumeurs du pancréas sont plus difficiles à diagnostiquer à l aide de l échographie. En effet, il est fréquent d observer une hyperplasie nodulaire chez les animaux âgés, affection bénigne mais indiscernable d une tumeur à l échographie. D autre part, les modifications retrouvées en cas de néoplasie s apparentent souvent à celles observées lors de pancréatite, il faut donc réitérer les examens afin d observer la progression des lésions. Enfin, certaines tumeurs pancréatiques, et en particulier les insulinomes, sont de petite taille et par conséquent difficile à visualiser. [10] [12] [19] D après une étude rétrospective sur 16 cas, il apparaît que la sensibilité de l échographie pour le diagnostic des tumeurs du pancréas chez le chien est de 75%, celle pour les métastases étant de 55%. [19] L échographie est plus spécifique dans le cas de tumeurs de petite taille, dont il est plus facile de déterminer l origine pancréatique. Dans le cas de masses plus volumineuses, un envahissement des structures voisines complique ce diagnostic. [19] [37] L insulinome constitue la tumeur du pancréas endocrine la plus fréquente, et elle se présente habituellement sous la forme de nodules hypoéchogènes, uniques (parfois multiples), bien délimités et de petite taille (quelques mm à 2 cm). Cet aspect peut prêter à confusion avec des nœuds lymphatiques duodénaux hypertrophiés. Dans 45 à 60 % des cas, des métastases dans les nœuds lymphatiques régionaux (duodénaux, mésentériques, spléniques) ou le foie sont visibles. Les tumeurs de la partie exocrine de la glande ont un aspect plus variable, pouvant rappeler celui d un insulinome, ou bien se présenter comme une masse hyperéchogène ou encore hétérogène. Dans le cas d un adénocarcinome, des métastases sont fréquemment visibles au moment du diagnostic. [12] [19] Enfin, pour affiner un diagnostic de tumeur pancréatique, il est possible de réaliser un examen cytologique par une ponction échoguidée à l aiguille fine, en particulier lorsque des lésions kystiques sont présentes. [2] [48] Signes échographiques des lésions kystiques du pancréas Les lésions kystiques sont peu fréquemment décrites chez les carnivores domestiques, mais on peut rencontrer comme chez l homme différents types de structures (leur différence se fait grâce à l histologie, nous les étudierons dans la 2 e partie). [10] [19] Les kystes et pseudokystes se manifestent à l échographie comme des masses anéchogènes, contenant parfois de fins débris en suspension. Leur taille varie beaucoup, ainsi que l aspect de leur paroi. Dans le cas des abcès, le contenu est anéchogène ou hypoéchogène, et la masse est entourée d une paroi plus ou moins épaisse. Il est parfois difficile de distinguer abcès, kyste et tumeur sans l aide d une ponction échoguidée, mais un risque septique important existe en cas d abcès (il est préférable de réaliser la ponction par laparotomie). Certaines tumeurs pancréatiques se présentent sous la forme de kystes. [19] [24] [92] [95] 68

71 Lors de pancréatite, il n est pas rare de mettre en évidence des pseudokystes : il est alors nécessaire de réaliser un suivi échographique régulier pour suivre leur régression et évaluer la nécéssité d un drainage chirurgical. Chez le chat, on a pu décrire des cas de dilatation kystique du canal pancréatique. [19] [37] Tomodensitométrie Chez les carnivores domestiques, l utilisation du scanner dans le diagnostic d affections pancréatiques n est pas encore répandue en routine. En médecine humaine, au contraire, le scanner est un examen de choix lorsqu on suspecte une pancréatite. [10] [42] [88] D autre part, chez l homme, l usage courant du scanner a permis de se rendre compte que les lésions kystiques du pancréas sont plus fréquentes qu on ne le pensait. Outre les kystes et pseudokystes, ces lésions kystiques peuvent se révéler être des tumeurs. D autre part, la prévalence de ce type de lésions est estimée à 20%. [16] [92] L avantage de cet examen est de permettre une évaluation de la totalité du pancréas, quel que soit l état de réplétion du tube digestif. [10] [73] À l heure actuelle, en médecine vétérinaire, beaucoup de progrès restent à faire dans le développement et l exploitation des données fournies par la tomodensitométrie abdominale. Le diagnostic de lésions du pancréas manque ainsi de sensibilité, les données étant insuffisantes. [36] [88] La tomodensitométrie constitue l examen de choix pour le diagnostic de tumeurs sécrétantes du pancréas. Par contre, pour le diagnostic des pancréatites, l échographie reste l examen de choix. [10] [79] Écho-endoscopie Il s agit de l association de deux techniques : une sonde échographique spécifique est placée à l extrêmité d un endoscope. L endoscope est inséré par voie haute, jusqu à atteindre l estomac. Les images du pancréas sont obtenues à travers la paroi de l estomac. Cette technique offre des vues plus précises du pancréas que la technique utilisant une sonde classique, trans-abdominale, mais nécessite un investissement important. Il est possible d observer la structure du parenchyme pancréatique, des lobules, des vaisseaux et des canaux. Seules les extrémités des deux lobes sont moins bien visualisées. Elle est désormais utilisée chez l homme de façon fréquente, mais chez les carnivores domestiques, nous n en sommes qu au tout début, néanmoins c est une méthode d avenir. [49] [66] 69

72 Scintigraphie Le diagnostic d un insulinome chez le chien est possible grâce à la scintigraphie. Toutefois, cette méthode est encore très rarement employée en médecine vétérinaire, du fait des difficultés pratiques qu elle implique, liées à l utilisation de radio-isotopes. [57] 5.6. Comparaisons des sensibilités et spécificités des différents examens d exploration du pancréas dans le cadre du diagnostic des pancréatites Fig. 16 : Comparaison des méthodes de diagnostic de pancréatite 70

73 Nous considérons ici les méthodes de diagnostic des pancréatites les plus couramment utilisées, c est-à-dire les dosages de lipase et d amylase sériques, les dosages de TLI et PLI, et l échographie abdominale. Pour toutes ces méthodes, la sensibilité est médiocre ; l échographie permet le diagnostic dans près de 70% des cas, tandis que le dosage de PLI permettrait ce même diagnostic dans 82% des cas. En outre, le dosage de PLI a une spécificité accrue, contrairement aux autres méthodes. [85] [Figure 16] 5.7. Laparotomie exploratrice Il est possible d observer des modifications macroscopiques de la structure du pancréas à la faveur d une laparotomie. Lorsqu une anomalie est ainsi décelée, il est alors possible de réaliser une biopsie en vue d un examen histologique. [39] 5.8. Histologie et cytologie Tous les examens précédemment décrits permettent d établir une suspicion d atteinte pancréatique. Mais le plus souvent, seule l étude histologique permet d établir un diagnostic de certitude sur la nature des lésions, et ce tout particulièrement dans le cas des tumeurs. L histologie est en outre la méthode de référence pour le diagnostic de certitude des pancréatites, étant donné les signes cliniques peu spécifiques et les examens complémentaires souvent insuffisants. L histologie est en outre la seule méthode pour différencier une pancréatique aiguë d une pancréatite chronique chez l animal. [22] [82] [88] Néanmoins il faut ici souligner les contraintes inhérentes à l histologie du pancréas : la réalisation de biopsies est un acte délicat du fait de la situation anatomique de l organe. En outre, comme pour toutes les biopsies, il existe une contre-indication relative pour les patients souffrant de troubles de la coagulation. En plus de cela, le tissu pancréatique est sensible aux traumatismes et aux manipulations, une biopsie risque donc d initier des phénomènes inflammatoires et déclencher une pancréatite iatrogène. Enfin le rapport du pancréas avec le duodénum implique que la réalisation de prélèvements par voie échoguidée peut entrainer des complications septiques. Pour toutes ces raisons, l examen histologique intervient le plus souvent post mortem. [39] Plusieurs techniques permettent la réalisation des prélèvements : biopsie à l aiguille (échoguidée) prélèvement au cours d une laparotomie ou lors de la nécropsie. [93] [Figure 17] Enfin, l examen histologique n apporte aucune indication sur l étiologie en cas de pancréatite. [22] Il est par ailleurs possible de ponctionner certaines lésions kystiques du pancréas, par voie échoguidée, où lors d une laparoscopie ou d une laparotomie. [2] 71

74 Fig. 17 : biopsie pancréatique per-opératoire (d après [13]) 72

75 PARTIE 2 : NATURE ET PRÉVALENCE DES LÉSIONS PANCRÉATIQUES CHEZ LES CARNIVORES DOMESTIQUES DANS LA BIBLIOGRAPHIE 73

76 74

77 1. NATURE DES LESIONS RENCONTREES CHEZ LE CHIEN ET LE CHAT 1.1. Anomalies congénitales Certaines anomalies, telles que l agénésie, c est-à-dire l absence totale de pancréas, ne sont pas compatibles avec la vie. [18] Variation des canaux pancréatiques Chez le chien, la disposition des canaux pancréatiques peut varier, sans entrainer de conséquences fonctionnelles. [45] Pancréas ectopique On rencontre parfois chez le chien un pancréas accessoire, ou encore du tissu pancréatique ectopique, pouvant se situer dans la sous-muqueuse ou la musculeuse de l estomac, de l intestin, de la vésicule biliaire, mais encore au sein du parenchyme hépatique ou splénique, ou inclus dans le mésentère. Ceci est la conséquence d une anomalie au moment du développement embryonnaire. Le tissu ectopique est normal et fonctionnel, bien que la présence de canaux ne soit pas toujours objectivée. [18] [71] Dilatation des canaux et kystes pancréatiques congénitaux Chez le chat, on peut parfois rencontrer des vésicules pancréatiques, qui sont dues à la dilatation de canaux, sans répercussions cliniques. [45] Lors de pancréatites chroniques, il est parfois possible d observer une dilatation kystique des canaux. [22] Chez le chat, il est parfois possible d observer des dilatations en cul-de-sac des canaux, que l on peut qualifier de «vésicule pancréatique». Cette lésion est rare, et demeure asymptomatique, sauf lorsqu elle comprime les voies biliaires (il y a apparition d un ictère). [18] Chez certaines races de chats (races à poils longs, en particulier celles apparentées au persan), des kystes pancréatiques peuvent être présents et constituent une malformation grave et non viable, le plus souvent associée à une polykystose rénale. Ces animaux décèdent suite au développement d un syndrome urémique. [22] [45] 75

78 Hypoplasie des acini pancréatiques L hypoplasie du tissu pancréatique acineux se rencontre chez le chien. La maladie est diagnostiquée généralement vers l âge d un an. Les chiens affectés maigrissent en dépit d un appétit augmenté, et les selles sont de couleur pâle, de volume augmenté et présentent une stéatorrhée. [3] [8] La race la plus affectée est le berger allemand, chez lequel on a pu montrer un déterminisme génétique. Mais cette anomalie peut toucher d autres races. [45] [102] Chez les chiens affectés, le tube digestif apparaît souvent dilaté, avec un contenu gazeux abondant et un contenu intestinal de couleur pâle. L état corporel est mauvais, avec maigreur et cachexie. Le pancréas lui-même apparaît atrophié : la taille de l organe est inférieure à la normale, et les canaux pancréatiques sont excessivement visibles. L organe a une consistance anormale, évoquant plus un tissu fibreux qu un tissu glandulaire. [8] [77] A l examen microscopique, les acini ont un aspect anormal : ils sont constitués de cellules de petite taille, de forme ronde, avec un noyau en position centrale. Leur cytoplasme apparaît discrètement acidophile, parfois avec un aspect modérément granuleux. Les cellules acineuses n ont donc pas l aspect typique de cellules sécrétrices. On rencontre néanmoins de temps en temps des plages comportant des acini d aspect normal. Par ailleurs, un infiltrat de cellules inflammatoires mononuclées est toujours présent, mais peut être plus ou moins important. Les structures canaliculaires semblent particulièrement développées. [77] De façon beaucoup plus rare, le pancréas peut apparaître de taille normale, mais à l échelle tissulaire les acini sont remplacés par du tissu adipeux. [77] NB : l hypoplasie des acini est en réalité un terme inadapté, puisque il s agit en réalité d une aplasie, puisque le tissu pancréatique était présent mais a régressé. [18] Aplasie des îlots de Langerhans L aplasie des îlots de Langerhans est à l origine d un diabète sucré. Ce phénomène a été décrit chez des chiots de deux à trois mois. Le diagnostic de certitude est histologique, mais compte tenu de la répartition non homogène des îlots au sein d un pancréas normal, il est nécessaire d examiner de nombreuses coupes. [45] Tissu ectopique au sein du pancréas La présence de foyers de tissu hépatique est rapporté dans la littérature. Il est possible que ces cellules soient issues d une régénération tissulaire à partir des cellules canalaires pluripotentes, suite à une lésion lobulaire. [18] [45] 76

79 1.2. Anomalies acquises Dégénérescence du tissu pancréatique Dégénérescence par surcharge Lipofuschine La lipofuschine est un pigment donnant une coloration vert kaki au pancréas et aux muscles lisses intestinaux. Ce phénomène se rencontre parfois chez le chien, et il est la conséquence d un déficit chronique en tocophérol. À l échelle cellulaire, le pigment se dépose à la base des cellules acineuses du pancréas sous forme de granules marron. [18] [45] Lipomatose On rencontre parfois le phénomène de lipomatose chez le chat, très fréquemment lié à l obésité. Le tissu conjonctif du pancréas se charge en tissu adipeux et donne une fausse impression d une diminution de la part de tissu glandulaire sur les coupes histologiques. Aucune répercussion clinique n est décrite. [18] [45] Vacuolisation Il est possible d observer un phénomène de vacuolisation des cellules acineuses, canalaires, et des cellules insulaires par accumulation de substrat dans les lyzsosomes. Cette surcharge est liée à des maladies de stockage telles que les alpha et beta-mannosidoses et la galactosidose. [18] Dégénérescence des îlots de Langerhans et diabète sucré Le tissu pancréatique endocrine peut être atteint par différents phénomènes conduisant à sa disparition :! nécrose des îlots, au cours d une pancréatite aiguë nécrosante chez le chien! atrophie des îlots, suite à la fibrose se développant dans les pancréatites aiguës interstitielles! amyloïdose chez le chat Il existe sans doute d autres causes pouvant conduire à la destruction du pancréas endocrine, outre les anomalies congénitales. Dans tous les cas, le résultat est identique et on constate l apparition d un diabète sucré. [45] 77

80 Le dépôt de substance amyloïde au sein des îlots de Langerhans est fréquemment observé lors de diabète sucré félin, contribuant à la diminution de la tolérance à l hyperglycémie chez ces animaux. La mise en évidence de cette substance nécessite l emploi de techniques histologiques spéciales, car l examen standard ne permet pas sa visualisation. Si l on suspecte une amyloïdose, il faudra donc mettre en œuvre des colorations spéciales au Rouge Congo, ou encore des méthodes immunohistochimiques, plus sensibles. [60] Atrophie du tissu pancréatique L atrophie pancréatique est une cause majeure d IPE chez le chien Atrophie pancréatique primaire L atrophie pancréatique juvénile, ou primaire, est d origine congénitale. Elle peut être associée à un diabète sucré insulinodépendant. Ce type d atrophie n est pas le plus fréquemment rencontré. [31] Fig. 18 : aspect macroscopique du pancréas chez un Berger allemand souffrant d atrophie pancréatique (d après [31]) Fig. 19 : aspect microscopique d atrophie pancréatique juvénile (d après [18]) L atrophie primitive du pancréas se manifeste de façon diffuse, et de ce fait n entraîne pas de modifications de l aspect macroscopique. Les changements à l échelle microscopiques sont souvent subtils et peuvent ne pas être remarqués lors d un examen histologique de routine. Macroscopiquement, le pancréas est de taille diminuée, et parfois il est possible d observer une infiltration par du tissu adipeux. [18] [Figure 18] L aspect histologique de l atrophie pancréatique primaire chez l animal est relativement similaire à celle observée chez les enfants souffrant du syndrome de déficit protéique et 78

81 énergétique (kwashiorkor). Chez l animal les causes avancées sont le reflet de jeûne, de maladie digestive chronique, ou encore de carences alimentaires (acides aminés essentiels, oligo-éléments (zinc, cuivre, sélénium)). Au microscope, on observe un tissu désorganisé, les cellules sont dissociées et non plus regroupées en acini. Elles perdent leur polarité, contiennent peu de grains de zymogène mais peuvent contenir des vacuoles. [18] [45] [Figure 19] Le Berger allemand est particulièrement affecté. La maladie évolue en deux phases : la phase sub-clinique, qualifiée de pancréatite atrophique lymphocytaire (qui serait liée à un phénomène auto-immun dirigé contre les cellules acineuses), et la phase clinique, qui se manifeste par l apparition des signes d insuffisance pancréatique exocrine. [18] [102] Atrophie pancréatique secondaire L atrophie pancréatique secondaire est le résultat d une affection pancréatique, souvent une obstruction canaliculaire, mais elle peut être liée à une fibrose interstitielle, une inflammation chronique ou à une néoplasie. De ce fait, les lésions d atrophie ne se répartissent pas toujours de façon uniforme. [30] [44] Au niveau macroscopique, cela se traduit par une taille diminuée, une consistance ferme, et un tissu fibreux et graisseux à la section. À l échelle microscopique, les zones atrophiées contiennent un tissu fibro-adipeux. Les îlots eux mêmes apparaissent normaux. [18] [22] [45] [Figure 20] Fig. 20 : atrophie lobulaire et dilatation canaliculaire (conséquences d une obstruction). (d après [18]) Nécrose pancréatique Lors de certaines affections du pancréas, il est possible d observer entre autre des lésions de nécrose au niveau du pancréas, ces lésions coexistent souvent avec d autres lésions élémentaires. Ainsi, la nécrose du tissu pancréatique peut s observer en particulier 79

82 lors de pancréatite aiguë nécrosante, surtout chez le chien. Il faut distinguer cette entité de la pancréatite aiguë hémorragique, peu courante chez les canidés. [40] Dans la littérature, cette affection porte des noms qui peuvent prêter à confusion : on parle ainsi de «nécrose pancréatique», de «pancréatite nécrosante», ou tout simplement de «pancréatite». Le terme le plus approprié est «pancréatite aiguë nécrosante». [18] Nous reviendrons donc plus en détail sur cette lésion dans le paragraphe ci-après, concernant les pancréatites Inflammation du tissu pancréatique Pancréatites Pancréatites aiguës Une pancréatite aiguë se définit au niveau histologique par une nécrose du tissu pancréatique, souvent associée à une infiltration neutrophilique. On ne peut plus parler d affection aiguë si des signes de fibrose ou d autres remaniements de l architecture tissulaire avec un infiltrat inflammatoire (autre que neutrophilique) suggèrent le caractère chronique de la lésion. En théorie, du fait de l absence de fibrose, une lésion à caractère aiguë est donc réversible. [40] [100] Une étude réalisée chez le chat a permis de préciser les caractéristiques des pancréatites aiguës au niveau tissulaire : - inflammation, qui est un signe majeur. Les lésions inflammatoires se localisent en périphérie des zones nécrosées et infiltrent le parenchyme pancréatique en suivant les septums interlobulaires. Le contingent de cellules inflammatoires est constitué en grande majorité par des polynucléaires neutrophiles, mais quelques éosinophiles peuvent être observés. - nécrose, qui est une lésion caractéristique des pancréatites aiguës. Les lésions se répartissent sous la forme de foyers dispersés dans l ensemble du parenchyme pancréatique, et également au sein du tissu adipeux adjacent au pancréas. L étendue des lésions de nécrose varie de quelques petits foyers à des lobules entiers. - œdème, souvent associé aux lésions de nécrose. [22] Les lésions d inflammation et de nécrose pancréatique sont rarement réparties de façon diffuse : en début d évolution, ces lésions sont localisées à certains lobules. Il est d ailleurs possible qu elles passent inaperçue malgré la réalisation de biopsies. [68] Remarque : lors de pancréatite aiguë secondaire à une PIF ou à une actinomycose, il a été décrit la présence de macrophages parmi le contingent de cellules inflammatoires. [22] Remarque 2 : lors de tuberculose abdominale, il peut y avoir une atteinte pancréatique. [47] 80

83 Pancréatite aiguë nécrosante Il s agit de la forme classique de pancréatite chez le chien. Elle peut aussi se rencontrer chez le chat et chez l homme. Le début de la maladie ne s accompagne pas toujours de signes cliniques, mais le cas échéant on observe un abdomen aigu et des troubles cardio-vasculaires pouvant aller jusqu à un choc cardiogénique. Dans les cas les plus sévères, le pronsotic vital est engagé. L amylase et la lipase sériques sont augmentées et sont en outre présentes dans le liquide d ascite. L animal meurt en deux à trois jours, ou bien peut développer un diabète sucré suite à la destruction des cellules endocrines. La maladie peut survenir après une intervention chirurgicale (probablement suite à l ischémie ainsi induite), ou suite à l utilisation prolongée de corticoïdes, mais la pathogénie et l étiologie sont mal connues. Les lésions initiales sont souvent localisées : nécrose et réaction inflammatoire en zones périlobulaires. Elles sont dues à l action des enzymes protéolytiques qui sont activées et libérées, et sont amplifiées par la production de radicaux libres. Les enzymes sont libérées et activées suite aux nécroses cellulaires. Les lipases provoquent alors l hydrolyse de la graisse péri-pancréatique. L action conjuguée des autres enzymes provoque des lésions vaculaires, ce qui entraîne en réaction la libération d enzymes vasoactives et provoque une ischémie. Il y a alors activation du complément et libération de cytokines, ce qui attire les leucocytes. Ces derniers aggravent encore les lésions pancréatiques par la libération de radicaux libres et de cytokines. [18] On observe ainsi un pancréas pâle avec parfois des pétéchies, œdématié, de taille augmentée et mou. Des adhérences fibrineuses existent la plupart du temps entre le pancréas et les organes voisins. Les septums interlobulaires apparaissent en relief du fait de l œdème. Du liquide d ascite séro-hémorragique et contenant des gouttelettes lipidiques est présent en faible quantité. [18] [40] [45] [50] [61] Fig. 21 : pancréatite aiguë nécrosante chez un chien (d après [18]) 81

84 Sur les coupes histologiques du pancréas, on trouve des images de nécrose du tissu adipeux, ainsi que du parenchyme pancréatique, un œdème du stroma, des plages hémorragiques, des lésions de thrombose et de nécrose des vaisseaux, et un infiltrat inflammatoire réactionnel constitué en majorité de leucocytes. Les canaux et les portions centrales des acini ne sont pas affectés dans les stades débutants. Aussi bien les acini que les îlots de Langerhans sont affectés par les diverses lésions élémentaires. Dans les cas les plus avancés, les lésions sont tellement développées qu elles peuvent aller jusqu à la destruction totale de l organe. [40] [45] [50] [61] [Figure 21] Chez le chat, des lésions de nécrose peuvent être décrites lors de pancréatites mixtes, «chroniques-actives» : des épisodes aigus se développent alors sur un terrain d inflammation chronique. À l examen histologique, on met alors en évidence sur un même tissu des lésions de nécrose, d infiltrat inflammatoire mixte et de fibrose, et parfois des kystes ou pseudokystes. [41] [50] [52] [95] Le taux de mortalité varie de 27 à 42% selon les auteurs. Les animaux atteints par des formes d intensité moyennent récupèrent en quelques jours, mais il n y a pas pour autant de guérison des lésions : ils demeurent asymptomatiques jusqu à ce que la majorité du pancréas soit détruite, provoquant l apparition de nouveaux symptômes. Ainsi, la nécrose pancréatique est une cause fréquente de diabète sucré chez le chien (puisque le phénomène n épargne aucun type cellulaire). [5] [18] Pancréatite aiguë hémorragique La pancréatite aiguë hémorragique est une affection fréquente chez l homme et dans 80% des cas elle fait suite à des calculs biliaires ou à l alcoolisme. Ce type de pancréatite est quelquefois rencontré chez le chien, chez lequel il est possible que la maladie soit déclenchée par un reflux du contenu duodénal à l origine d une inflammation. [18] [45] Une pancréatite aiguë hémorragique peut se déclarer chez le chien suite à une envenimation par un scorpion, et de façon iatrogène par un traitement à l asparagine. [18] Un cas de pancréatite aiguë hémorragique a été décrit chez un chien, en association avec l évolution d une leishmaniose viscérale. Le mécanisme physiopathogénique reste non précisé. [17] Le pancréas est œdématié et hyperhémique, puis les lobules deviennent friables et hémorragiques. On observe des lésions de nécrose centrolobulaire et péricanaliculaire. [45] [50] Pancréatite aiguë suppurative Cette forme de pancréatite, au cours de laquelle il y a suppuration ou formation d abcès, est rare. Chez l animal, on peut l observer suite à l extension d un processus infectieux de voisinage ou à la présence d un ulcère digestif perforant ou encore une péritonite. Chez l homme, les sources d infection à l origine d abcès pancréatiques sont essentiellement le tractus biliaire, le côlon transverse et la voie hématogène. [40] [41] [45] 82

85 Les lésions suppuratives d origine lympho-hématogène sont rares chez les carnivores domestiques. Toutefois, des péritonites pyogranulomateuses se rencontrent lors de coronaviroses ou de péritonite infectieuse féline chez le chat, et peuvent contribuer à l installation de pancréatite. Par ailleurs, les pancréatites aiguës interstitielles sont courantes lors de toxoplasmose systémique chez le chat. [45] Chez l Homme, en l absence d intervention chirurgicale rapide, les abcès pancréatiques constituent une cause importante de mortalité. Il est vraisemblable qu il en soit de même chez nos carnivores domestiques. [41] Chez le chien, comme chez l homme, des lésions de type phlegmon ont été décrites au sein du pancréas, avec des images d œdème, inflammation et nécrose. Ces lésions, qui apparaissent peu après un épisode de pancréatite, évoluent ensuite de façon spontanée vers la guérison en quelques semaines. [41] Enfin, on rencontre des lésions de nécrose dans le cas des pseudokystes, dont le contenu est composé d une collection de tissus nécrosés, de sang et de sécrétions enzymatiques, délimités par une capsule fibreuse et par du tissu de granulation (mais absence de revêtement épithélial). Ces pseudokystes apparaissent le plus souvent suite à un épisode de pancréatite. Quelques cas ont ainsi été décrits chez le chien. [41] [52] [95] Pancréatites chroniques Une pancréatite chronique se définit au niveau tissulaire comme un infiltrat inflammatoire constitué de cellules mononuclées (souvent des lymphocytes), ou un infiltrat mixte (cellules mononuclées et PNN, dans le cas d affection aiguë évoluant par dessus une affection chronique). Cet infiltrat modifie l architecture normale du pancréas. Par ailleurs, des lésions de fibrose sont le plus souvent présentes lors de pancréatite chronique. [22] [100] La fibrose est la lésion élémentaire essentielle dans la définition d une pancréatite chronique. De Cock et son équipe ont décrit différents stades de fibrose lors des pancréatites chroniques chez le chat. Dans les formes débutantes, le tissu fibreux est peu développé, il est présent sous forme de fines bandes entourant quelques lobules. Dans les formes modérées, il devient plus abondant et s immisce entre les acini. Enfin, dans les formes sévères de pancréatite chronique, il est très abondant aussi bien en position inter et intralobulaire, allant jusqu à remplacer le tissu exocrine. La plupart du temps, le tissu fibreux se développe donc d abord entre les lobules avant de gagner le cœur de la structure, selon une évolution centripète. Toutefois, plus rarement, on a pu décrire des lésions de fibrose d emblée intralobulaire. [22] Dans les cas extrêmes de pancréatite chronique, le tissu fibreux remplace presque totalement les acini, et les cellules acineuses changent de morphologie pour devenir atrophiques. [22] Les lésions inflammatoires sont en général moins prononcées que les lésions de fibrose. Comme nous l avons déjà souligné, les cellules inflammatoires rencontrées au sein du parenchyme pancréatique lors d inflammation chronique sont essentiellement des lymphocytes, mais on peut rencontrer des polynucléaires éosinophiles et des macrophages 83

86 en plus. Par ailleurs, il est possible d observer des lymphocytes de façon physiologique, en l absence de toute affection chronique du pancréas. [22] On peut définir des grades pour estimer l intensité des remaniements et donc la gravité de l atteinte. Watson et son équipe définissent ainsi :! pancréatite chronique discrète : un ou deux petits foyers inflammatoire avec cellules mononuclées et fibrose! pancréatite chronique modérée : plages multifocales d inflammation et fibrose, mais les remaniements concernent moins de 50% de la zone étudiée.! Pancréatite chronique sévère : plages multifocales d inflammation et fibrose, concernant plus de 50% de l échantillon examiné.! Stade terminal de pancréatite chronique : fibrose extensive, faisant disparaître la quasi-totalité des acini pancréatiques. [100] Enfin, une dernière lésion peut être observée dans les pancréatites chroniques : la dilatation kystique des acini, ceux ci ayant alors un contenu mucoprotéique. [22] Les pancréatites chroniques interstitielles sont celles qui sont généralement rencontrées chez les carnivores. Elles ne provoquent que rarement des symptômes, mais sont néanmoins parfois mortelles. [45] Chez le chat, les pancréatites chroniques ne sont pas rares. Les causes de cette maladie sont non spécifiques. Souvent une cholangite est présente, et coexiste peut être dans cette espèce avec une inflammation des canaux pancréatiques, point de départ d une inflammation du reste du pancréas. [18] [45] Parfois la présence de parasites tels que des trématodes initie les lésions. [45] Au niveau macroscopique, le pancréas chez un chat atteint de pancréatite chronique est le plus souvent de taille diminuée, ferme, gris et irrégulier. Les canaux contiennent un exsudat catarrhal. [18] [45] Sur les coupes histologiques, on observe une fibrose péricanalaire qui s étend au stroma interlobulaire. Ce dernier est colonisé par un infiltrat leucocytaire. Une modification de l épithélium canalaire, des zones de sténose et des microkystes. Les îlots de Langerhans ne sont pas affectés. [18] [45] [61] On peut enfin noter que si les calculs pancréatiques sont rares chez les carnivores, l inflammation des canaux lors de pancréatite chronique peut favoriser leur développement. [18] [45] Pancréatite focale La pancréatite focale est une forme d inflammation du tissu pancréatique qui accompagne une infection par un virus épithéliotrope. Chez le chien, elle accompagne en particulier la parvovirose et la maladie de Carré. Ces lésions du pancréas sont asymptomatiques. Au niveau microscopique, les lésions se traduisent par de petites plages de nécrose cellulaire. [45] 84

87 Lésions parasitaires Chez le chien, les canaux pancréatiques peuvent parfois être colonisés par des ascaris provenant de l intestin. Certains trématodes peuvent s installer de même. [45] [76] Des douves du genre Eurytrema infestent les canaux pancréatiques spécifiquement. Il en existe plusieurs espèces, ayant plus ou moins de spécificité d hôte. Chez les carnivores domestiques, on trouve en particulier Eurytrema (Concinnum) procyonis, qui est à l origine d une fibrose péricanalaire. Dans les zones d endémies, jusqu à 10 % des chats peuvent être infestés. [45] [96] Un cas d infestation par une amibe libre de l espèce Acanthamoeba sp. A été décrit chez un chien souffrant d une encéphalomyélite. Le parasite était disséminé dans plusieurs organes, dont le pancréas, ce qui se traduisait par la présence de lésions pyogranulomateuses visibles dans le parenchyme. [28] Ces parasitoses sont rares, et se rencontrent essentiellement sur le continent américain. Le pancréas peut être l objet de kystes hydatiques lors d échinococcose. [76] Fibrose du pancréas Il est possible de rencontrer des lésions de fibrose du pancréas sans inflammation associée. Celles-ci sont souvent liées à des remaniements importants et sont la conséquence de lésions anciennes ayant cicatrisé. Ainsi, cette lésion est peu spécifique puisqu elle admet de nombreuses causes. L anamnèse, l examen clinique mais surtout la distribution des lésions à l examen histologique permettent d orienter le diagnostic étiologique. [45] [70] [100] La fibrose pancréatique admet plusieurs causes : - nécrose cellulaire (ou apoptose) - inflammation (que nous avons déjà évoquée lors des pancréatites) - obstruction des canaux. La fibrose est initiée par une lésion initiale impliquant les cellules mésenchymateuses, les cellules des canaux pancréatiques, ou les cellules acineuses. Ces lésions provoquent la libération de cytokines et la transformation de fibroblastes du tissu conjonctif en myofibroblastes. [51] En fonction du phénomène initiateur de la fibrose, la distribution de celle-ci sera différente : - fibrose inter ou périlobulaire, par exemple lors de pancréatites chroniques (chez l Homme, c est le cas des pancréatites liées à l alcoolisme) [81] - fibrose péricanalaire, par exemple lors de pancréatites héréditaires, 85

88 - fibrose péricanaliculaire et interlobulaire, par exemple lors de pancréatite autoimmune - fibrose intralobulaire, par exemple lors de phénomène obstructif. [51] L identification de cellules pancréatiques en étoile (pancreatic stellate cells, PCCs) a permis de mieux comprendre le phénomène de fibrose chez l Homme. Des études in vitro et in vivo ont confirmé leur rôle dans la genèse du phénomène de fibrose. Il a été montré que plusieurs facteurs, tels que l éthanol (et ses métabolites), des cytokines, des facteurs de croissance, mais aussi un stress oxydatif, induisent l activation de ces cellules. Des recherches sont en cours afin de mieux comprendre ces mécanismes, et éventuellement trouver des cibles thérapeutiques pour prévenir ou limiter l apparition de fibrose pancréatique (les premiers stades seraient en effet réversibles). [4] [18] Les cellules acineuses, les cellules canalaires ainsi que les cellules insulaires sont capables de se régénérer. Le phénomène de régénération pancréatique est sous le contrôle de facteurs de croissance, et il est en compétition avec le phénomène de fibrose. La régénération pancréatique n est par ailleurs possible que lorsque les canaux pancréatiques et les vaisseaux ont conservé leur intégrité. Il existe donc une compétition entre la régénération et la fibrose pancréatique. [18] Néoplasies du pancréas Tumeurs du tissu exocrine Hyperplasie nodulaire L hyperplasie nodulaire est une découverte fortuite mais fréquente chez les vieux animaux, aussi bien chiens que chats, qui ne présentent pas de symptômes associés. L incidence augmente avec l âge, mais l étiologie n est pas connue, à l heure actuelle on parle d hyperplasie idiopathique. [45] [69] [70] Les lésions sont multifocales et affectent uniquement le tissu exocrine. Les lobules hyperplasiés sont surélevés, fermes et de couleur plus claire que les lobules normaux. [45] [69] [Figure 22] L hyperplasie nodulaire coexiste parfois avec d autres types de lésions (fibrose, atrophie, inflammation neutrophilique). [70] Fig. 22 : aspect macroscopique d hyperplasie nodulaire chez un chat (d après [18]) 86

89 Fig. 23 : aspect microscopique d hyperplasie nodulaire (photo P. Belli, ENVL) À l échelle tissulaire, on peut observer une image en mosaïque : plusieurs nodules sont généralement présents au sein d un même lobule. Les nodules d hyperplasie ont pour caractéristique notable de ne pas être encapsulés, et ils ne compriment pas le reste du parenchyme. Les cellules ont une organisation tissulaire évoquant un acinus. La morphologie des cellules nodulaires au sein d un même nodule est homogène, mais elle peut varier d un nodule à un autre. [45] [69] [Figure 23] D autres auteurs décrivent de façon différente les lésions. Ils définissent l hyperplasie nodulaire comme des plages de cellules acineuses de taille variable mais bien différenciées, mais qui sont isolées ou encapsulées du reste du parenchyme. [79] Il faut rester prudent dans l interprétation de ces lésions, car elles peuvent facilement être confondues avec un adénome. [45] Adénomes Les adénomes sont des tumeurs ayant pour origine les acini ou les canaux. Ces tumeurs sont rares et ne doivent pas être confondues avec les lésions d hyperplasie nodulaire. [71] [84] Adénocarcinomes Les adénocarcinomes pancréatiques sont plus fréquents chez le chien que chez le chat. Il s agit de tumeurs malignes, ayant souvent un caractère très agressif : il n est pas rare de mettre en évidence des métastases hépatiques, ou une dissémination de la tumeur au niveau du péritoine et de la paroi duodénale. Les nœuds lymphatiques contiennent fréquemment des emboles métastatiques. Toutefois il apparaît difficile d établir une corrélation entre le degré de différenciation des cellules (l aspect histologique) et le comportement plus ou moins agressif de la tumeur. On essaie néanmoins de déterminer le point de départ (acinus ou canal) de la néoplasie. [45] [84] 87

90 La tumeur apparaît globalement sphérique et bien délimitée. À la section, la structure lobulée jaunâtre habituelle est remplacée par un tissu grisâtre, avec des plages de nécrose et d hémorragies ; parfois des kystes sont présents. [12] [45] Remarque : il a été décrit chez l Homme des tumeurs kystiques rares : les schwannomes pancréatiques. [92] Chez l homme, l incidence de ces tumeurs semble en hausse, et des substances carcinogènes ont pu être identifiées expérimentalement (nitrosamines, méthylxanthine, carence en selenium, ). Chez les carnivores domestiques, les facteurs de risques n ont pas été démontrés in vivo. [45] Tumeurs du tissu endocrine Ce type de tumeur est peu fréquent chez les carnivores, mais se rencontre parfois chez le chien âgé. Les tumeurs du pancréas endocrine peuvent être aussi bien de nature bénigne que maligne, et le type cellulaire impliqué est variable (et en conséquent le type d hormone produite). [45] Les tumeurs endocrines du pancréas font partie du groupe des tumeurs d un système endocrinien complexe associé au système digestif : le système APUD (Amin Precursor Uptake and Decarboxylation). [55] Chez l homme, plusieurs types de tumeurs ont pu être décrits : - insulinomes - gastrinomes - glucagonomes - VIPomes - somatostatinomes. Chez le chien, seuls les trois premiers types de tumeurs ont été décrites. [45] Chez le chat, ce type de tumeur est extrêmement rare, mais des cas d adénomes et d adénocarcinomes des îlots de Langerhans sont publiés. Priester, dans une étude de référence réalisée dans onze universités sur une période de huit ans, fait état de seulement deux cas. [72] Chacune de ces tumeurs s accompagne d un syndrome paranéoplasique lié à la production excessive d hormones. [33] L ensemble de ces tumeurs possède des caractéristiques macroscopiques et histologiques communes. En effet, à l échelle de l organe, les tumeurs du pancréas endocrine se présentent généralement sous la forme de petits nodules bien délimités, de consistance ferme et d aspect homogène, avec une couleur souvent gris-violacé. Dans le cas de tumeurs malignes, on peut souvent observer des métastases dans les nœuds lymphatiques locorégionaux ou dans le foie. [45] À l échelle microscopique, les tumeurs des îlots de Langerhans possèdent une architecture tissulaire proche de celle des îlots sains : on retrouve des cellules arrangées en travées séparées par un fin tissu conjonctif fibro-vasculaire. Les tumeurs endocrines du pancréas sont caractérisées par une structure de type carcinoïde. [45] [55] 88

91 Insulinome Il s agit de la tumeur du pancréas endocrine la plus fréquente chez l animal, et des cas ont été publiés aussi bien chez le chien que chez le chat. L insulinome est associé à un syndrome d hyperinsulinisme avec hypoglycémie. Des signes neurologiques traduisent cet état d hypoglycémie épisodique : ils se manifestent souvent suite à un stress ou à l exercice. Les symptômes s aggravent progressivement, neuropathie périphérique, confusion, stupeur, crises convulsives, coma. Les crises deviennent de plus en plus fréquentes et de plus en plus longues et intenses au fil du temps. L administration de glucose apporte une amélioration immédiate. [34] [43] [45] Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence d une hypoglycémie associée à une hyperinsulinémie au moment des crises, l échographie du pancréas (souvent délicate car la tumeur est en général de petite taille). La tumeur se présente souvent comme une masse unique, de petite taille (voire microscopique). L analyse histologique (suite à l exérèse chirurgicale ou à la nécropsie) nécessite le recours à un marquage immunohistochimique afin de déterminer le type cellulaire béta. Chez le chien, l insulinome se présente souvent sous forme d îlots bien différenciés, comportant de rares figures de mitose. Une capsule fibreuse est la plupart du temps présente. [45] [67] [Figure 24] Fig. 24 : vue microscopique d îlots pancréatiques canins bien différenciés, entourés par du tissu fibreux, X 100 (d après [67]) Gastrinome Ce sont des tumeurs très rares, mais qui ont été décrites chez le chien et plus rarement chez le chat. Leur présence s accompagne du syndrome de Zolliger-Ellison : l excès de gastrine induit une hypersécrétion gastrique, provoquant un phénomène d hyperacidité gastrique et d hyperplasie de la muqueuse de l antre pylorique, ainsi que des ulcères gastriques et duodénaux. Cliniquement, les animaux souffrent d anorexie, amaigrissement, vomissements et diarrhée. Les gastrinomes sont souvent malins, et 89

92 métastasent dans les ganglions et le foie : les métastases peuvent être plus visibles que la tumeur primitive. Comme précédemment, le marquage immunohistochimique est nécessaire pour identifier le type de tumeur. [45] [56] Glucagonome Ces tumeurs sont rares chez les carnivores. Chez l homme, elles provoquent un syndrome d hyperglycémie, avec hépatite (vacuolisation des hépatocytes), érythème cutané avec dermatose superficielle nécrosante. Chez le chien, un syndrome comparable a été décrit mais le diagnostic de glucagonome est rendu difficile par la co-existence d un diabète sucré. [45] En ce qui concerne les félins, et de façon plus anecdotique, un cas a été décrit récemment chez un jaguar. [75] Infiltration du pancréas par des métastases Certaines néoplasies peuvent métastaser dans le pancréas. Les métastases pancréatiques sont considérées comme rares, mais en réalité l examen systématique du pancréas n est pas réalisé. [18] Il est donc possible de rencontrer des métastases de lymphomes malins, qui diffusent par voie hématogène. Le pancréas peut être envahi par des tumeurs siégeant dans des organes contigus (canaux biliaires, estomac, duodénum). [18] Lithiases pancréatiques Les calculs pancréatiques sont constitués de sels de calcium, et hormis chez les bovins, ils sont très rares dans les autres espèces animales. [45] Un cas de lithiase pancréatique a été décrit chez un chat. Ces calculs étaient constitués de carbonate de calcium. Un pseudokyste contenant un matériel purulent était présent, associé à la lithiase. Le mécanisme à l origine de la formation de ces calculs chez le chat reste inexpliqué. [7] [18] Phlegmons, pseudokystes et abcès pancréatiques Un phlegmon pancréatique se manifeste sous la forme d une masse indurée qui se développe suite à une inflammation, œdème ou nécrose. Ils régressent en général spontanément en quelques semaines lorsque le phénomène initiateur a disparu. 90

93 Les pseudokystes sont des vésicules fluctuantes contenant un mélange d enzymes, de débris cellulaires, de sang et d exsudat inflammatoire. Il s agit de séquelles de pancréatites la plupart du temps. Les abcès sont des collections purulentes au sein du parenchyme pancréatique. La plupart des abcès rencontrés chez le chien sont stériles, mais dans le cas où il sont septiques, leur rupture peut provoquer des complications fatales. [18] Autolyse Il s agit d une «fausse» lésion puisque le phénomène d autolyse débute rapidement après la mort et conduit à un remaniement tissulaire. La rupture des membranes cellulaires entraîne la libération des enzymes, d où l apparition de fausses lésions post-mortem à ne pas confondre avec les diverses lésions de dégénérescence du tissu pancréatique. [45] Le tissu autolysé se colore mal, il apparaît grisâtre avec l hématoxyline et ne prend pas la coloration de l éosine. [45] 2. PREVALENCE DES LESIONS PANCREATIQUES SELON LES PUBLICATIONS On ne trouve que peu d articles évaluant la prévalence des lésions pancréatiques chez les carnivores domestiques. En outre, les chiffres varient beaucoup selon les publications. En effet, tous les auteurs ne classent pas de la même manière les pancréatites, puisqu il n existe pas encore de grille de classification des lésions du pancréas en médecine vétérinaire. Par ailleurs, les chiffres qui sont donnés sont souvent estimés à partir de petits effectifs, et bien souvent le choix des échantillons est biaisé, ce qui accentue d autant plus l incertitude sur les chiffres avancés. [91] 2.1. Chez le chien Selon Hänichen et Minkus (1990), la prévalence des lésions du pancréas, évaluée par histologie au cours d une étude rétrospective sur des chiens autopsiés, est de 1,7 % dans cette population. [89] Chez le chien, une étude a été réalisée en 2007 au Royaume Uni pour évaluer la prévalence histologique des pancréatites chroniques. Ainsi, les chercheurs se sont intéressés à 200 chiens non sélectionnés, présentés au service de Pathologie de l Ecole vétérinaire de l Université de Glasgow, pour un examen nécropsique. Pour chaque chien, les commémoratifs et l anamnèse ont été notés, et le pancréas a été prélevé au cours de l autopsie. Un protocole de lecture a été défini de façon à obtenir des résultats homogènes. La ou les lésions présentes ainsi que leurs grades histologiques ont ainsi été déterminés pour chaque échantillon. 91

94 % sur l effectif total (200 chiens) % sur l effectif restreint (exclusion des cas d autolyse : 151 chiens) Autolyse 24,5 % (49) - Pancréatite chronique 25,5 % (51) 34 % Pancréatite aiguë 2 % (4) 2,6 % Néoplasie 2,5 % (5) 3 % Fibrose intralobulaire (sans 17,5 % (35) 23 % inflammation associée) Absence de lésion 16,5 % (33) 22 % Autres modifications 12 % (24) 16 % Tableau 3 : Prévalence des lésions pancréatiques décelées par des examens histologiques systématiques chez le chien (d après [100]) Cette étude est la seule dans la littérature à rechercher la prévalence des affections du pancréas au sein d une population canine non sélectionnée, contrairement aux autres publications qui impliquaient une population sélectionnée (soins intensifs, cas référés). [100] Pancréatite chronique La prévalence des pancréatites chroniques apparaît étonnamment haute dans l étude de Watson et ses collaborateurs. En effet, il est habituellement admis que les pancréatites chroniques sont rares chez les chiens. Par ailleurs, si l on fait l analogie avec la médecine humaine, nous avons des raisons de nous attendre à une prévalence faible : l alcoolisme chez l homme est la cause majeure, loin devant les autres, alors qu une telle étiologie n est pas possible chez le chien. Les auteurs émettent alors deux hypothèses possibles pouvant expliquer le chiffre avancé : [Tableau 3] - hypothèse 1 : les pancréatites chroniques seraient une entité clinique sousdiagnostiquée. Les signes cliniques associés sont en effet frustes et bien souvent un traitement symptomatique améliore l état clinique : le diagnostic de pancréatite chronique est rarement posé en première intention. [100] - hypothèse 2 : les lésions classées comme «pancréatite chronique» dans l étude n auraient pas toutes de signification clinique. Les lésions d inflammation lymphocytaire sont parmi les lésions les plus fréquemment rencontrées selon une étude récente de Newman et al (2006). Les auteurs estiment le plus souvent ces lésions comme très modérées, ce qui pourrait expliquer pourquoi la prévalence histologique des pancréatites chroniques apparaît beaucoup plus élevée que l incidence définie par les cas cliniques. [70] [100] Un point intéressant est ici à souligner : chez l homme, les pancréatites chroniques sont fréquemment le point de départ de diabète sucré. Ainsi, selon l étude de Larsen (1993) : 92

95 - 1/3 des patients atteints de pancréatites chroniques développeraient un diabète sucré insulino-dépendant - 1/3 des pancréatites chroniques évolueraient en diabète sucré insulino-résistant. - 1/3 des patients conserveraient une tolérance normale au glucose. Il semble en outre que les conséquences de l inflammation chronique au niveau du pancréas touchent en premier la fonction endocrine (avec apparition du diabète sucré), et seulement dans un deuxième temps le pancréas exocrine, avec développement d une insuffisance pancréatique exocrine. Ce constat est sans doute à mettre en relation avec le fait que les signes cliniques de diabètes apparaissent lorsque 80% du pancréas est détruit (Banks 1998), alors que les signes d insuffisance exocrine sont présents lorsque la production de lipase est diminuée de plus de 90% par rapport au taux normal (DiMagno et collaborateurs, 1973). En ce qui concerne la transposition de ces phénomènes chez le chien, une étude portant sur quatre cas cliniques a mis en évidence une insuffisance pancréatique exocrine suite à l évolution de pancréatites chroniques sévères chez les quatre chiens de l étude. Par ailleurs, deux de ces animaux présentaient un diabète sucré qui est apparu bien avant les signes d IPE. Dans tous les cas, il faut insister sur le fait que l histologie permet de poser le diagnostic de pancréatite chronique, mais en aucun cas ne permet de conclure sur la présence ou non de signes fonctionnels tels que l IPE ou le diabète sucré, même s ils peuvent être suspectés lorsque l on observe une forte réduction du tissu pancréatique normal. À l inverse, l apparition d un diabète sucré et / ou d insuffisance pancréatique exocrine doit dans certains contextes cliniques conduire à rechercher une pancréatite chronique. [99] Pancréatite aiguë Dans l étude que nous avons choisie en référence (Watson et collaborateurs 2007), la prévalence des pancréatites chroniques est estimée à 2%, ce qui est faible par rapport aux chiffres donnés par les autres publications. Néanmoins, les auteurs soulignent que l étude se faisant sur des cas d autopsie, il est compréhensible d avoir une valeur plus faible, car seuls les cas ayant entraîné la mort seront pris en compte. À l inverse, si un animal a pu survivre à un épisode de pancréatite aiguë par le passé, les lésions disparaissent et ne sont plus visibles au moment de l étude. [100] Une autre étude réalisée sur des cas confirmés de pancréatite aiguë chez le chien permet de déterminer la prévalence de chacune des formes de pancréatite aiguë. [Tableau 4] Pancréatite aiguë nécrosante sans fibrose 56 % (39/70) Pancréatite aiguë nécrosante avec fibrose 40 % (28/70) Pancréatite aiguë suppurative 4% (3/70) Tableau 4 : estimation de la prévalence des pancréatites aiguës chez le chien (d après [38]) 93

96 Selon une autre étude portant sur le phénomène d hyperplasie nodulaire, les chercheurs annoncent une prévalence globale de 64,4% (47/73) pour les lésions histologiques de pancréatite (aiguë et chronique), nécrose et fibrose. [69] Tumeurs du pancréas Les tumeurs du pancréas font l objet de quelques publications chez le chien, mais leur rareté est toujours soulignée. L étude de Watson 2007 a évalué leur prévalence à 2%, précisant que ce chiffre semble réaliste. Cette même étude annonce un chiffre de 0,5% d adénomes pancréatiques dans la population étudiée, et 1% de tumeurs de type neuroendocrine. Toujours dans cette même étude, les auteurs soulignent la présence simultanée d une lésion tumorale associée à une pancréatite chronique et des lésions de fibrose, et émettent donc l hypothèse qu un état d inflammation chronique au niveau du pancréas pourrait favoriser le développement de tumeurs. Il faut ainsi noter que la relation entre pancréatite chronique et carcinome pancréatique a été démontrée en médecine humaine (Etemad et Whitcom, 2001). [100] Hyperplasie nodulaire Bien qu ayant macroscopiquement l aspect d une tumeur, cette lésion est bénigne, puisque rappelons qu il s agit d un développement exacerbé de certains lobules pancréatiques. L hyperplasie nodulaire est un phénomène qui est fortement corrélé à l âge, puisque la prévalence augmente de façon significative avec l âge du patient. Par ailleurs, une publication récente annonce une prévalence globale de 80,2% (81/101) sur la population étudiée. Parmi ces cas, 21 % (17/81) ne présentaient pas d autres lésions au niveau du pancréas. [69] Fibrose Certains auteurs ont constaté une répartition différente des lésions de fibrose au sein du parenchyme pancréatique en fonction des races considérées. Ces variations de répartition pourraient permettre d identifier les causes des lésions mises en évidence. Actuellement, la relation «motif lésionnel»/ étiologie n en est qu au stade des hypothèses, beaucoup de points restant à démontrer. Les races de type Spaniels présentent des lésions de fibrose périlobulaire et un infiltrat lymphocytaire péricanalaire. : une hypothèse de pancréatite auto-immune pourrait être envisagée (Zamboni et al, 2004). 94

97 Dans d autres races, les lésions caractéristiques de fibrose sont en position intralobulaire, suggérant de possibles altérations enzymatiques à caractère héréditaire, ou encore d autres causes (Schneider et Whitcomb, 2002). [100] Autolyse Les résultats de l étude que nous citons en référence de ce paragraphe montrent un fort taux d échantillons ayant subi le phénomène d autolyse : 24,5%, soit près d un quart des cas. Les auteurs justifient ce résultat par la conception même de leur étude, le délai de prélèvement du pancréas après la mort de l animal étant variable. Or rappelons que cet organe fait partie des tout premiers affectés par le phénomène d autolyse. On peut observer par ailleurs que l incidence de l autolyse est supérieure chez les chiens de grand format, ce qui s explique par le fait que leur température corporelle diminue plus lentement post-mortem, favorisant le phénomène. En tout état de cause, l autolyse constitue une gêne pour ce type d étude, car la dégénérescence des tissus peut masquer la présence des véritables lésions qui existaient chez l animal in vivo. On pourrait considérer dans un premier temps qu il faudrait exclure les cas autolysés, puisque ce sont de fausses lésions, et corriger les valeurs des autres lésions. [Tableau 3] Mais une analyse plus fine porte à croire que l autolyse progresse d autant plus rapidement que le tissu était déjà fragilisé in vivo (pancréatite). [100] 2.2. Chez le chat Les maladies du pancréas chez le chat sont réputées pour être moins fréquentes que chez le chien. Néanmoins, il existe peu d études disponibles à ce sujet, et le plus souvent il n est pas possible de comparer les chiffres d une étude à l autre. Selon Strombeck, l incidence des maladies pancréatiques serait de 1,5/1000 cas. Owens et al évoquent quant à eux une incidence bien supérieure dans une étude menée sur 800 cas d autopsie féline : 35/1000. [33] 95

98 Total des lésions De Cock et al % (77/115) Isler 1978 Spinaci et Marcato 1993 Owens et al 1975 Hänicken et Minkus 1990 Hill et Von Winkle 1,2 % 3,5 % 2,9 % 1,3 % Pancréatites - 0,6 % 0,57 % 2,4 % - 1/800 CP 60 % (69/115) AP 15,7 % (18/115) CP + AP 9,6 % (11/115) 0,4 % ,2 % Tumeurs - 0,4 % Autres lésions - 0,2 % Tableau 5 : prévalence des lésions pancréatiques chez le chat selon différentes études Pancréatites Les pancréatites sont des affections dont la prévalence exacte est difficile à estimer dans l espèce féline. Les pancréatites ont longtemps été considérées comme rares chez le chat. Toutefois depuis ces dernières années, on considère qu elles sont plus fréquentes que prévu et qu elles seraient sous-diagnostiquées en pratique. [89] [109] D anciennes études histologiques sur des pancréas prélevés lors d autopsies ont permis d évaluer des valeurs assez élevées de pancréatites chez le chat, variant de 0,6 % à 2,4 %. [Tableau 5] Dans une étude récente (2007), De Cock a étudié la prévalence des lésions pancréatiques chez 115 chats autopsiés. Cette population n a pas été sélectionnée en fonction des causes de la mort, afin de pouvoir estimer la prévalence des lésions dans un échantillon le plus représentatif possible de la population féline. La prévalence globale des lésions du pancréas a été calculée à 67% dans cette étude, dont 45% des cas ne présentaient pas de signes cliniques de leur vivant. Comme cela était déjà suspecté, les affections pancréatiques semblent donc particulièrement importantes dans l espèce féline, bien que souvent les cas passent inaperçus. [22] 96

99 La prévalence des pancréatites chroniques a été évaluée à 60%, et celle des pancréatites aiguës à 15,7 %. Le chat est donc beaucoup plus touché par des inflammations chroniques, ce qui diffère fortement du chien. On constate que des lésions discrètes de pancréatite chronique ont ici été mises en évidence chez près de la moitié du groupe de chats cliniquement sains de l étude. Cette observation remet en question le fait d attribuer une signification clinique aux lésions découvertes à l examen histologique, en particulier lorsque celles ci sont peu marquées : nombre de ces cas constitueraient alors de faux positifs. [22] La forme aiguë de pancréatite a été mise en évidence chez 15,7% des chats étudiés, et 9,6 % montraient une coexistence des lésions aiguës et chroniques. Les auteurs considèrent que leur prévalence des pancréatites aiguës est faible par rapport aux autres études, notamment celle de Forman et al (2004) où AP et CP coexistent dans 44 % des cas. Ils expliquent cette variation par le fait que la prévalence des affections aiguës dépend fortement de l échantillon étudié. En effet, les lésions aiguës sont souvent fatales, mais en cas de guérison, elles régressent. [22] Néoplasies Dans la littérature vétérinaire, les lésions tumorales du pancréas chez le chat sont considérées comme rares, et il est difficile de se faire une idée de leur prévalence. Les cas cliniques sont rapportés de façon sporadique, mais sans étude de prévalence. Chez l Homme, il est possible de mettre en évidence des lésions précancéreuses lors de pancréatites chroniques, avec présence de cellules atypiques. Cette observation n a pas été montrée par l équipe de De Cock, qui explique ceci par le fait que la première cause de pancréatite chronique chez l Homme est liée à l alcoolisme (70 % des causes de pancréatites chroniques humaines), qui favoriserait donc les transformations cancéreuses. Néanmoins les auteurs ont dans de rares cas pu constater la présence de cellules dysplasiques chez le chat, même s il ne s agissait pas de lésions précancéreuses. [22] Amyloïdose Chez le chat, on peut mettre en évidence des lésions d amyloïdose dans certains cas, à l aide de colorations spéciales. [60] 97

100 3. FACTEURS DE RISQUE IDENTIFIES OU SUSPECTES 3.1. Facteurs de risque liés aux commémoratifs Race Chez le chien, quelques publications mettent en avant certaines races qui seraient plus particulièrement sensibles à certaines affections pancréatiques : - Yorkshire Terrier : selon une étude de 1999, la race a un risque augmenté de déclarer une pancréatite aiguë. Dans l échantillon étudié, la race n est pas sur-représentée, et n est pas non plus associée à d autres facteurs de risque envisagés, ce qui diminue la possibilité d un biais d échantillonnage. Les auteurs suggèrent la possibilité d une composante génétique qui favoriserait l installation d une pancréatite aiguë chez le Yorkshire terrier. À titre de comparaison, chez l Homme il existe une forme héréditaire de pancréatite associée à une anomalie génétique de la lipoprotéine lipase chez les personnes souffrant de diabète sucré et d hypertriglycéridémie. Il a aussi été décrit dans l espèce humaine une forme de pancréatite juvénile se transmettant sur un mode autosomal dominant, mais donc la pathogénie n est pas connue actuellement. [38] - les autres races terriers (Airedale terrier, Schnauzer nain, Cairn terrier ) et les chiens d agrément (Caniche, Lhassa Apso, Schipperke, ) semblent de la même façon avoir un risque plus important de pancréatite selon une autre étude. L hypothèse envisagée pour l expliquer serait soit une prédisposition génétique (comme chez l Homme), soit des déséquilibres dans le métabolisme lipidique. Un mode de vie différent pour ces petits chiens pourrait également être impliqué (régime alimentaire et niveau d activité). [20] - Colleys, Cavalier King Charles Spaniel et Boxers ont un risque relatif significativement augmenté de pancréatite aiguë selon une étude récente. [100] - Le Cocker Spaniel aurait, toujours selon la même étude, un risque relatif de pancréatite (aiguë ou chronique) significativement accru. [100] - Enfin, toujours dans cette étude, les terriers (Yorkshire terrier et West Highland White terrier) ne semblent pas courir un risque accru de pancréatite, contrairement à ce qui avait pu être annoncé par d autres auteurs. [100] Pour d autres, certaines races telles que le Labrador retriever et le Caniche nain semblent avoir un risque inférieur à la moyenne de déclarer une pancréatite aiguë, ce qui pourrait être lié à une composante génétique. Mais d autres études n aboutissent toutefois pas à ces mêmes conclusions. [38] [100] L Airedale terrier pourrait être sujet au développement de carcinomes pancréatiques d après une étude épidémiologique menée en Amérique de Nord. Le Boxer pourrait lui aussi être sensible à ce type de tumeurs (toutefois bien que le risque calculé dans cette race soit supérieur à la moyenne, il n est pas significatif.). Attention dans tous les cas à ne pas tirer de conclusions hâtives, les échantillons considérés pouvant être biaisés. [72] 98

101 Le Berger Allemand et le Colley à poil long sont des races prédisposées à l atrophie pancréatique, qui est à l origine d une insuffisance pancréatique exocrine. [11] [70] [77] [102] Selon une étude anglaise de 2007, le Chowchow et le Cavalier King Charles Spaniel auraient un risque de développer une IPE secondaire à une pancréatite chronique. [11] Une particularité est à considérer chez les chiens de grande race : l étude histologique du pancréas est plus délicate, car on rencontre un fort taux d échantillons autolyses chez ces chiens. Ce constat est lié à une moins bonne conservation du pancréas, la température corporelle baissant plus lentement post-mortem (les enzymes sont donc plus actives et induisent une autolyse plus précoce du pancréas). [100] Chez le chat, il a pu être constaté que le Siamois semble avoir un risque accru de pancréatites. (43) Toutefois, d autres études n aboutissent pas à cette conclusion. [22] Sexe Selon certaines études, les animaux stérilisés auraient un risque supérieur d affection pancréatique. Toutefois, un biais de sélection existe vraisemblablement, ce qui empêche de conclure à propos de ce facteur. [20] De la même façon, bien que les femelles semblent avoir un risque supérieur aux mâles (pour les pancréatites et les carcinomes), il faut se garder de toute conclusion hâtive. [20] [72] D autant plus que d autres études n aboutissent pas à ces mêmes conclusions. [100] Âge Le risque de développer une pancréatite aiguë augmente avec l âge. Cette observation est en partie liée au fait que d autres maladies, dont certaines influent sur le pancréas, deviennent plus fréquentes avec l âge. Par ailleurs, le vieillissement du pancréas lui-même favorise sans doute l apparition des diverses lésions. [20] [22] [38] Différentes études rétrospectives chez le chien montrent que les pancréatites surviennent en majorité chez les chiens d âge moyen (entre 6 et 8,5 ans selon les auteurs). La probabilité de développer une pancréatite est plus importante chez les chiens de plus de 7 ans. [20] L hyperplasie nodulaire est une affection qui est bien corrélée à l âge, indépendamment de la présence d autres affections. [69] Le développement de tumeurs pancréatiques (carcinomes) est fortement lié à l âge : la probabilité augmente lors du vieillissement. [72] 99

102 État corporel Le surpoids augmente le risque de développer une pancréatite aiguë, aussi bien chez le chien que chez le chat. [20] [38] À l inverse, dans les conditions expérimentales, les chiens considérés comme «maigres» sont les plus résistants au déclanchement d une pancréatique. [20] D autres auteurs ne retrouvent pas cette différence significative entre les groupes d animaux normaux et ceux en surpoids en ce qui concerne les pancréatites. [100] Les tumeurs pancréatiques semblent plus fréquemment mises en évidence chez des chiens en bon état corporel voire en surpoids. Le constat est identique pour les tumeurs d autres organes. [100] 3.2. Facteurs de risque liés aux affections digestives Affections gastro-intestinales Les chiens dont l anamnèse rapporte des épisodes d inflammation chronique du tractus digestif semblent avoir un risque de pancréatite augmenté par rapport à un groupe témoin. Ce phénomène pourrait s expliquer par une extension de voisinage des phénomènes inflammatoires. [38] D autres études suggèrent qu une inflammation préexistante au niveau de l intestin pourrait favoriser l installation d une pancréatite et d une cholangiohépatite chez le chat. Plusieurs arguments permettent de comprendre cette observation. D une part les maladies inflammatoires de l intestin sont des affections relativement fréquentes chez le chat. D autre part, les vomissements fréquents chez ces animaux augmentent la pression intraduodénale, ce qui favorise le reflux dans les voies pancréatiques et biliaires. De plus, l anatomie chez le chat est telle qu un reflux en provenance du duodénum gagne à la fois les voies biliaires et pancréatiques. Enfin, la charge bactérienne dans le tube digestif proximal chez le chat est bien plus forte chez le chat par rapport au chien (10^8 contre 10^4 UFC/mL). Tous ces facteurs expliquent pourquoi une inflammation digestive, provoquant des vomissements, eux même favorisant le reflux duodénal, prédisposent l apparition de pancréatites secondaires. [22] [98] Les lésions de pancréatite chez le chat souffrant d une affection digestive sont plus fréquentes au niveau du lobe gauche du pancréas, pour les mêmes raisons que celles évoquées ci-dessus. [22] Affections du tractus biliaire Chez l Homme, la cholangite secondaire à une cholélithiase est à l origine de 40 à 50% des cas de pancréatite aiguë. [91] 100

103 Une affection des canaux biliaires distaux (par exemple des lithiases ou une infection) pourrait favoriser l apparition d une pancréatite aiguë chez le chat à cause de l étroite relation anatomique entre les voies biliaires et pancréatiques. Des expériences ont pu montrer que l instillation de sels biliaires dans le canal pancréatique principal a induit de profonds remaniements tissulaires au sein des canaux et du parenchyme pancréatique. Toutefois, dans les conditions naturelles il n a jamais été décrit une association particulière entre les affections pancréatiques et les affections des voies biliaires. [91] [98] Dans une étude menée chez le hamster, il a été démontré qu un reflux biliaire dans les canaux pancréatiques favorise l apparition de carcinomes papillaires dans la paroi des canaux pancréatiques. La bile irritant l épithélium des canaux pancréatiques, cela accélère le renouvellement de cet épithélium et peut ainsi favoriser l apparition de mutations à l origine des tumeurs. [1] Chez l Homme, un reflux biliaire contenant des cellules carcinomateuses semble favoriser la dissémination de la tumeur qui peut alors s implanter dans les canaux pancréatiques. Une étiologie similaire pourrait s appliquer chez les carnivores domestiques. [72] 3.3. Facteurs de risque liés aux substances xénobiotiques Intoxication aux organophosphorés Chez l Homme, plusieurs cas de pancréatite faisant suite à l ingestion d organophosphorés ont été rapportés. Ces cas sont relativement fréquents chez les enfants du tiers monde. [20] [91] Chez le chien, des études menées in vitro sur le tissu pancréatique ont montré l action des inhibiteurs de l acétylcholinestérase, en particulier les organophosphates : on constate une hausse très importante de l amylasémie. In vivo, la quantité de suc pancréatique augmente et un œdème s installe. [20] Chez le chat, un empoisonnement aux organophosphorés provoque aussi une pancréatite aiguë. Mais en pratique, ces intoxications chez le chat sont peu fréquentes, le chat ingérant rarement des substances non comestibles. Les deux cas publiés chez le chat concernent des intoxications au fenthion appliqué par voie topique. [40] [91] [98] Pathologies pancréatiques iatrogènes Chez l Homme, beaucoup d études ont été menées à propos des pancréatites induites par l usage de certains médicaments. Cependant, le lien n a pu être démontré que pour quelques molécules. [20] Il faut distinguer deux types d effets :! les effets toxiques idiosyncratiques de certains agents médicamenteux ou de leurs métabolites. Ces effets ne sont pas constants, ils ne sont observés que chez certains individus qualifiés de sensibles. C est le cas avec : 101

104 o l azathioprine o les corticoïdes o le furosémide o les diurétiques thiazidiques o les sulfamides o les tétracyclines o certains agents de chimiothérapie anticancéreuse.! les effets toxiques constants, qui sont liés à une toxicité intrinsèque de la molécule vis à vis du tissu pancréatique. Les effets sont alors prévisibles et concernent tous les cas exposés. Ils sont en outre dépendants de la dose. Ces effets concernent : o les anticholinestérases (dont les organophosphates) o l alcool (éthanol). [20] Beaucoup d autres principes actifs sont suspectés d agir sur l apparition d une pancréatite (2,3 -dideoxynosine, œstrogènes, L-asparaginase, salicylates, acide valproïque, ) [01] Les corticoïdes ont des effets sur le tissu pancréatique, mais il n a pas été prouvé qu ils induisent des maladies du pancréas systématiquement. Sur le pancréas de chiens traités par corticothérapie, on peut observer des remaniements tels qu une prolifération de l épithélium des canaux. Il n existe toutefois pas encore de preuve formelle entre pancréatite et corticothérapie ni chez le chien, ni chez le chat. [20] [98] Les anticonvulsivants peuvent aussi favoriser une pancréatite. [38] 3.4. Facteurs de risque liés aux agents pathogènes Infestation par des douves pancréatiques (Eurytrema procyonis) Une pancréatite peut se déclarer suite aux lésions provoquées par la migration de vers de type douves, chez le chien et le chat. [61] [91] [96] Infections virales L Herpesvirus félin de type I, ainsi que le coronavirus responsable de la péritonite infectieuse féline (PIF) pourraient être responsables de certains cas de pancréatites chez le chat, bien que les arguments en faveur soient faibles. [61] [91] L étude histologique de pancréas de chatons morts suite à un typhus (parvovirus félin) a montré la présence de corps d inclusions et la destruction de cellules pancréatiques acineuses. [61] [91] 102

105 Toxoplasmose Des cas de pancréatite liés à une toxoplasmose ont été décrits chez le chat. Dans une étude sur 100 chats infectés par Toxoplasma gondii, le pancréas contenait des parasites dans une grande proportion de cas. [61] [91] 3.5. Facteurs de risque liés aux traumatismes Rôle de l ischémie Le pancréas est un organe peu soumis aux traumatismes. Cependant, lors de certains traumatismes pénétrants ou violents (accident de la voie publique, chat «parachutiste»), ou suite à une manipulation de l organe pendant une laparotomie, il est possible de le léser. [33] [61] [91] Suite à un traumatisme affectant le pancréas, des lésions de différentes natures peuvent apparaître. Des ruptures peuvent être présentes au niveau du canal pancréatique ou du duodénum, nécessitant une intervention chirugicale rapide. La mortalité suite à une pancréatite traumatique est très élevée chez l animal lors de rupture du canal pancréatique (diagnostic tardif, thérapeutique inefficace). [33] [58] Dans les jours suivant un traumatisme, des complications au niveau du pancréas peuvent se développer : - pancréatite aiguë, suppuration pancréatique : surviennent généralement vers le 4 e ou 5 e jour après le traumatisme initial. - pseudokyste pancréatique post-traumatique secondaire : sa mise en évidence, plus tardive, se fait vers la 3 e semaine. [58] Il convient de surveiller les fonctions pancréatiques suite à un traumatisme, abdominal, de façon à réagir le plus rapidement possible si une pancréatite se déclare. [33] [58] Le pancréas se révèle être un organe particulièrement sensible à l ischémie. Une diminution du flux sanguin pancréatique ou une modification de la perméabilité du réseau capillaire constituent des causes fréquentes de pancréatites aiguës. Ainsi, chez le chat, l administration de 16,16-dimétyl-prostaglandine E2 induit un accroissement de la perméabilité capillaire, et ainsi peut aggraver une pancréatite asymptomatique en une pancréatite aiguë hémorragique. [22] [98] Une anesthésie générale peut provoquer une hypotension accompagnée de la diminution de perfusion des organes. L ischémie ainsi provoquée au niveau du pancréas peut suffire à déclencher une pancréatite, en particulier sur un terrain favorable. On peut ainsi observer des pancréatites «post-chirurgicales» chez certains patients. [91] 3.6. Facteurs de risques liés aux dysendocrinies Chez le chien, le diabète sucré, l hypercorticisme et l hypothyroïdie sont associés aux inflammations du pancréas. Le lien entre ces maladies pourrait s expliquer par un état d hypertriglycéridémie qui accompagne ces désordres endocriniens. Par ailleurs, chez 103

106 l Homme un taux anormalement élevé de triglycérides a été identifié comme un facteur de risque de pancréatite. [38] Dans les publications, beaucoup d animaux souffrant de maladies pancréatiques ont au moins une autre affection concomitante, parmi lesquelles on rencontre une très grande diversité, ce qui rend difficile l interprétation des données. [20] [22] Diabète sucré On trouve des valeurs chiffrées dans certaines publications vétérinaires. Ainsi, diabète sucré et pancréatite sont associés dans 13,9% à 26% des cas chez les carnivores domestiques. Il faut ici rappeler que diabète sucré et pancréatite sont deux affections très liées, comme nous l avons déjà mentionné. [20] Hypercorticisme On trouve peu de données à propos de l association entre les affections pancréatiques et l hyperadrénocorticisme. Quelques cas sont décrits lors d études rétrospectives. Le syndrome de Cushing pourrait favoriser la survenue de pancréatites par les désordres métaboliques qu il induit (hypercholestérolémie, polyphagie, antagonisation de l insuline, ). [20] Hypothyroïdie Parfois, l hypothyroïdie évolue avec une pancréatite. En l absence de supplémentation en hormones thyroïdiennes, le chien est dans un état d hyperlipidémie, pouvant favoriser la pancréatite. [20] Chez l Homme, comme chez le chien, des cas de carcinomes pancréatiques associés à l existence d un adénome thyroïdien ont été décrits dans les publications. [72] Troubles de l homéostasie calcique L hypercalcémie a été évoquée comme pouvant être une cause de pancréatite. Chez l Homme et chez le chien, la relation entre hypercalcémie et pancréatite aiguë a été démontrée. Chez le chat, une hypercalcémie aiguë provoquée de façon expérimentale induit également une pancréatite aiguë nécrosante. Mais il s agit d un cas de figure probablement rare. L hypercalcémie chronique, plus proche des conditions réelles chez le chat, n est par contre pas associée à des remaniements du tissu pancréatique. [98] 104

107 3.7. Autres facteurs de risque Troubles du métabolisme des lipides Chez le chien, les pancréatites peuvent être associées à une hyperlipémie ou une hypertriglycéridémie. Cette relation n a pas été prouvée chez le chat. [61] Insuffisance rénale chronique L urémie est un facteur pouvant favoriser une pancréatite, mais les lésions sont dans la majorité des cas modérées. D autre part il faut faire attention à l interprétation des valeurs obtenues suite à des mesures d activité ou à des dosages d enzymes sériques lorsqu on est face à un animal insuffisant rénal : la clearance étant modifiée, les normes de référence ne sont plus valables. Il ne faut jamais se baser sur les seules analyses biochimiques pour diagnostiquer une affection du pancréas, et encore moins sur un insuffisant rénal. [20] Chez une part non négligeable de chiens, pancréatite chronique et insuffisance rénale sont associées. À partir de ce constat, plusieurs hypothèses sont à envisager : - une affection rénale serait la cause de certaines pancréatites. Bien qu on ne puisse pas exclure d emblée cette hypothèse, elle semble peu probable. En effet, une étude menée chez le rat a permis de montrer qu une insuffisance rénale n induit pas de lésion du pancréas. (Learch et al, 1994) [100] - la pancréatite chronique favoriserait l installation de lésions rénales. Cette seconde hypothèse semble plus probable car elle est étayée par diverses observations. Beaucoup de chiens souffrant de pancréatite aiguë présentent des signes d insuffisance rénale d origine rénale (en plus d une insuffisance rénale pré-rénale liée à l état de choc). Par ailleurs, des auteurs étudiant des cas de pancréatite aiguë ont montré que 78% des cas avaient une protéinurie, donc vraisemblablement des lésions glomérulaires. [38] [100] Ainsi, il semble plausible de penser que les pancréatites favorisent l insuffisance rénale chez le chien. Toutefois, rien n est encore prouvé, et il se peut que la corrélation observée ne soit que la conséquence d un biais lié à l âge, ou de simples coïncidences. [100] Néoplasies Chez les animaux souffrant de maladies du pancréas, il arrive parfois de diagnostiquer des tumeurs d autres organes. Plusieurs explications existent pour tenter d expliquer le lien entre ces affections : - développement de métastases dans le pancréas ; - initiation d une pancréatite iatrogène suite au traitement chirurgical ou par chimiothérapie contre la tumeur initiale. [20] 105

108 - coexistence de deux tumeurs chez un animal âgé Insuffisance cardiaque L insuffisance cardiaque est plus rarement citée parmi les facteurs de risques. Dans très peu de cas, il est possible d identifier l étiologie des lésions pancréatiques. La grande majorité est qualifié d idiopathique : chez le chat, cela représente jusqu à 90% des cas. [22] [61] De nombreuses causes et facteurs de risques restent à démontrer, et d autres encore restent à identifier. 106

109 PARTIE 3 : ÉTUDE EXPÉRIMENTALE 107

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111 1. OBJECTIFS DE L ETUDE Nous venons de voir que de nombreux types de lésions, très différentes et variées, peuvent affecter le tissu pancréatique. Les publications ne s accordent pas ni sur la prévalence de ces lésions, ni sur l importance des maladies que celles-ci induisent. Certains chiffres annoncés semblent surprenants, ou en tout cas inattendus. Les moyens de diagnostic dont nous disposons (dosages biochimiques notamment) ne sont pas systématiquement mis en œuvre. De plus, ces examens peuvent ne pas suffire pour objectiver une atteinte pancréatique, face à un tableau clinique souvent complexe. Pour toutes ces raisons, il nous a paru intéressant de réaliser une étude expérimentale. Cette étude a pour objectif d étudier la prévalence et la nature des lésions pancréatiques dans une population de carnivores domestiques (chiens et chats) «tout venant», faisant l objet d un examen nécropsique dans le service d anatomie pathologique de l ENVL. Dans un premier temps, il s agit d identifier la présence ou non de lésions pancréatiques macroscopiques. Puis sur l ensemble des cas, de vérifier à l échelle microscopique la présence ou non de lésions, de les décrire et de les classer. Et enfin, de confronter les résultats histologiques aux données cliniques disponibles, de façon à déterminer si un trouble pancréatique pouvait être suspecté in vivo. Nous essaierons donc de répondre à plusieurs questions : - les lésions pancréatiques, à l échelle microscopique, sont-elles fréquentes ou au contraire rares chez les carnivores domestiques, et de quelle nature sont-elles? - existe-t-il une relation entre l aspect macroscopique et l aspect histologique d un même pancréas? - existe-t-il une corrélation entre l aspect lésionnel du pancréas et le tableau clinique des troubles rencontrés chez un patient? 2. MATERIEL ET METHODE 2.1. Sélection des animaux et description de l effectif L étude porte sur 57 animaux, 33 chiens et 24 chats. Ceux-ci sont présentés entre janvier et juin 2008 au service d anatomie pathologique de l ENVL pour y subir un examen nécropsique complet. Ces animaux proviennent des différents services de l école : - la grande majorité est issue du service d urgences et soins intensifs : 21 chiens et 16 chats. - les autres animaux proviennent des autres secteurs des cliniques (médecine ou chirurgie), soit 12 chiens et 8 chats. 109

112 Pour chacun des animaux, le dossier clinique est reconstitué, avec recherche des compterendus des consultations effectuées dans les différents services de l école au cours de la vie du patient. Pour chaque cas, au moins une fiche constitue le dossier clinique (celle de la dernière consultation avant le décès). Aucune sélection n est réalisée sur les animaux entrant dans l étude, les seuls critères étant de subir un examen nécropsique et d appartenir aux espèces étudiées. L âge moyen a été calculé pour chaque espèce : - les chiens étaient âgés en moyenne de 116 mois (soit 9,6 ans), avec des valeurs extrêmes allant de 4 à 196 mois. - les chats étaient âgés en moyenne de 93 mois (soit 7,75 ans), avec des valeurs extrêmes allant de 4 à 180 mois. La majorité des animaux entrant dans l étude a été euthanasiée pour des raisons médicales : c est le cas de 25 chiens et 19 chats. Les motifs sont variés : affections en phase terminale (néoplasies, insuffisance rénale, insuffisance cardiaque, insuffisance hépatique), maladies infectieuses chroniques chez le chat (PIF, FeLV, FIV), des affections aiguës (état de choc traumatique, rupture digestive, sepsis), ou pour des raisons de confort lors de mauvais état général chez des animaux âgés (douleur arthrosique, néoplasie). D autres animaux sont morts d une mort naturelle. C est le cas pour 7 chiens et 5 chats. Parmi les causes identifiées de ces décès on trouve un syndrome occlusif, des bronchopneumonies, une insuffisance cardiaque ayant entraîné une mort subite, une intoxication aux anticoagulants, un processus tumoral. Pour l un des chiens, la cause de la mort (naturelle ou non) n a pas été déterminée (car non indiquée dans le dossier). Parmi les chats, 96% sont de type racial européen, ce qui correspond au type le plus fréquent. Parmi les chiens de l étude, les races représentées sont beaucoup plus variées, avec toutefois une forte représentation des retrievers (golden retriever et labrador) qui représentent 1/3 de l effectif, et les chiens de berger (berger allemand, berger belge, beauceron, border collie) qui représentent presque 1/4 des cas. Il nous a semblé plus intéressant de classer les chiens en fonction de leur gabarit. Ainsi, 3/4 des chiens de l étude sont de poids supérieur à 15 kg, soit des chiens de moyen à grand gabarit, tous les autres étant considérés comme des chiens de petites races Examens nécropsiques Pour chaque animal, un examen nécropsique complet est réalisé (NB : l examen du système nerveux est rarement effectué en raison de la difficulté de la technique). Les organes thoraciques et abdominaux sont isolés et examinés un à un à l échelle macroscopique. Un compte-rendu est ensuite établi, décrivant les organes un à un, puis une synthèse est rédigée avec classification des lésions par ordre d importance, et les lésions sont mises en relations avec la cause de la mort (ou de l euthanasie). En fonction de l anamnèse, des demandes d examen émanant des cliniciens, mais aussi en fonction des 110

113 lésions macroscopiques observées, certains organes ou parties d organes sont prélevées en vue d une analyse histologique, de façon à essayer de déterminer le plus précisément possible le tableau lésionnel et les causes de la mort Examens histologiques Sur chacun des animaux, le pancréas est traité de façon identique : son prélèvement est effectué de façon systématique, qu il y ait ou non des lésions observées macroscopiquement. Trois portions (un à deux cm) sont prélevées dans des zones prédéterminées : au niveau de chacun des lobes et au niveau du corps Fixation et réalisation des coupes Fixation au formol Juste après le prélèvement, l échantillon est immergé dans un flacon contenant un fixateur. Celui-ci permet de protéger les tissus de l autolyse due à la libération des enzymes contenues dans les lysosomes cellulaires. Le formaldéhyde dilué à 10 p 100 et tamponné est le fixateur employé ici. [59] [85] Déshydratation et infiltration à la paraffine L objectif des manipulations décrites ci-après est de pouvoir réaliser des coupes fines de l échantillon, afin de pouvoir observer celui-ci à l aide d un microscope photonique. La pièce, placée dans des cassettes portant l identification, est déshydratée par passage dans des alcools de degrés croissants, puis dans des bains de solvant de la paraffine et enfin dans des bains de paraffine liquide qui infiltre profondément le tissu. La paraffine remplace progressivement et totalement l eau contenue dans les tissus, et permet de conserver l architecture tout en durcissant l échantillon en vue de la réalisation des coupes. [59] [85] Mise en blocs de paraffine L étape suivante consiste à placer le tissu dans un moule dans lequel est coulé de la paraffine liquide. Après refroidissement le bloc obtenu peut être coupé. [59] [85] Section au microtome Les coupes du bloc sont réalisées à l aide d un microtome, permettant de découper l échantillon inclus dans la paraffine. On obtient un ruban de coupes d environ 4 111

114 micromètres d épaisseur qui est mis à flotter sur un bain d eau tiède, ce qui permet leur déplissage et leur étalement. [59] [85] Collage des coupes Les coupes sont ensuite sélectionnées, débarrassées d une partie de la paraffine qui les entoure et repêchées sur une lame de verre, sur laquelle elles sont collées par séchage à l étuve. Les lames sont quant à elles identifiées de manière à pouvoir être classées et archivées. Ce sont les lames blanches, qui peuvent se conserver facilement en attendant la coloration. Pour effectuer celle-ci, la paraffine incluse dans les tissus est éliminée à l aide de solvants. Le tissu est ensuite réhydraté progressivement grâce à des bains successifs d alcool de degrés décroissants. [85] Coloration des lames Pour notre étude, nous avons choisi d utiliser la coloration bichrome standard «hémalun éosine». Son principal avantage est d être une coloration simple, classiquement utilisée en routine. L'hématoxyline (colorant basique) colore les noyaux en bleu - noir, l'éosine (colorant acide) colore en rouge plus ou moins intense les cytoplasmes et les structures extracellulaires. Ainsi, cette coloration permet une bonne visualisation de toutes les structures, et permet donc d apprécier la morphologie des cellules et l architecture tissulaire. [59] [85] Lecture des lames Afin de garantir l homogénéité des résultats, l ensemble des lames est lu par le même anatomopathologiste. Pour chaque cas, plusieurs coupes de chacune des trois portions du pancréas sont analysées de façon méthodique et standardisée. Une lame est étudiée d abord au faible grossissement, ce qui donne une vision globale de la structure. Puis l échantillon est balayé au fort grossissement, qui permet d identifier les types de cellules, d apprécier leur morphologie ainsi que leur arrangement au sein du tissu. Un compte-rendu est rédigé systématiquement, décrivant les lésions observées (un compte-rendu par cas). Les lames sont analysées de façon à vérifier la qualité de la technique et de la coloration. Ensuite, les signes d autolyse sont recherchés. Si l échantillon a subi une autolyse trop importante, la visualisation d éventuelles lésions «vraies» devient impossible, ces cas deviennent alors partiellement ou totalement inexploitables. 112

115 2.4. Corrélation aux données cliniques En plus des données purement anatomopathologistes, le dossier clinique de chaque animal est analysé : sexe. - les commémoratifs sont consignés dans un tableau de synthèse : espèce, race, âge, - les maladies diagnostiquées du vivant de l animal sont notées (une attention particulière est portée sur les affections gastro-intestinales). 3. RESULTATS Les tableaux synthétiques des données sont donnés en annexe Résultats de l étude macroscopique des pancréas Absence de lésion À l échelle de l organe, très peu de lésions ont été observées. La plupart des pancréas avait un aspect normal (couleur, taille, forme, consistance) (29 chiens et 20 chats) Hyperplasie nodulaire Chez un chien et chez trois chats, on a constaté des lésions d hyperplasie nodulaire, caractérisées par une taille supérieure à la norme, tout en ayant conservé une couleur et une consistance habituelles Infiltration cellulaire Chez deux animaux (1 chien et 1 chat), le pancréas était de volume légèrement augmenté, avec une consistance plus ferme que la normale, mais sans modification notable de la couleur. Cet aspect évoquait une infiltration cellulaire (on suspecte une infiltration du pancréas par des cellules inflammatoires ou tumorales). 113

116 Hémorragies superficielles Deux chiens avaient un pancréas présentant de petites hémorragies superficielles Synthèse des résultats de l examen macroscopique Lésions macroscopiques Chien Chat Total hyperplasie nodulaire infiltration cellulaire hémorragies absence de lésions total Tableau 6 : bilan des lésions macroscopiques (répartition en nombre de cas) Lésions macroscopiques Chien Chat Total hyperplasie nodulaire 3% 12,50% 7% infiltration cellulaire 3% 4% 3,50% hémorragies 6% 0% 3,50% absence de lésions 88% 83,50% 86% total 100% 100% 100% Tableau 7 : bilan des lésions macroscopiques (répartition en pourcentage) 3.2. Résultats de l étude microscopique des échantillons de pancréas Chaque lésion présente est comptabilisée de façon individuelle, mais il faut préciser qu il est très fréquent que plusieurs types de lésions coexistent dans le pancréas d un même animal, que ce soit au sein d une même lame ou non. 114

117 Autolyse L autolyse est une fausse lésion, puisqu elle apparaît après la mort. Nous constatons que chez le chien, il s agit de l image la plus fréquente, puisqu elle compte pour près de 40% des lésions rencontrées. En outre, lorsqu elle est présente, l autolyse est souvent la seule «lésion» du pancréas considéré. Ainsi, seuls quatre cas comportent simultanément sur une même lame une vraie lésion en plus d une lésion d autolyse. Dans tous les autres cas, le prélèvement s avère inexploitable. C est pourquoi nous avons calculé en parallèle la fréquence des autres lésions, en excluant les échantillons autolysés, mais il ne reste alors pas assez de cas pour pouvoir donner des conclusions. [Figure 35] Lésions de dégénérescence Des lésions de dégénérescence ont été observées chez 2 chiens et 3 chats. Les acini apparaissent de forme irrégulière, ils sont mal délimités, et les cellules acineuses ont un aspect rétracté. Le septum interlobulaire visible sur la photo [Figure 25] est distendu : il est le siège d un œdème interstitiel (présence de matériel protéique ayant pris la coloration). On peut aussi y voir des noyaux pycnotiques. Fig. 25 : lésion de dégénérescence des acini pancréatiques (chien ) (photo P. Belli, ENVL) 115

118 Nécrose Des images de nécrose pancréatique ont pu être observées chez trois chats. [Figure 26] On observe sur la photographie au faible grossissement la coexistence de plages de tissus nécrosés (apparaissant plus clairs) et de tissus normaux. Chez l un des chats, nous avons classé parmi les lésions de nécrose une lésion de cytostéatonécrose de la graisse mésentérique adjacente au pancréas. Ce choix peut d abord sembler discutable, puisqu il ne s agit pas à proprement parler de tissu pancréatique. Mais ce phénomène étant habituellement lié à l existence d une pancréatite aiguë, il nous a semblé judicieux de prendre en compte cette lésion. [Figure 27] Fig. 26 : nécrose pancréatique (chat ) (photo P. Belli, ENVL) 116

119 Fig. 27 : cytostéatonécrose du tissu adipeux mésentérique péri-pancréatique (chat ) (photo P. Belli, ENVL) Fibrose Les lésions de fibrose constatées dans notre étude ont deux types de répartition au sein du pancréas : - localisation exclusivement péricanaliculaire, autour des canaux intra et interlobulaires. [Figure 28] - localisation périphérique, c est-à-dire interlobulaire ou capsulaire. Dans l un de ces cas, nous pouvions voir un début d infiltration du parenchyme lui-même (travées s insinuant dans le parenchyme depuis la périphérie). 117

120 Fig. 28 : fibrose péricanaliculaire (chien ) (photo P. Belli, ENVL) Tumeurs Parmi les néoplasies, aussi bien chez le chien que chez les deux chats, il ne s agit dans aucun des trois cas d une tumeur primitive du pancréas, mais au contraire d infiltrations lymphoïdes massives secondaires à l évolution d un lymphome chez ces patients. (les types de lymphomes n ont pas été déterminés) Hyperplasie nodulaire Chez le chien, à l échelle macroscopique une seule lésion d hyperplasie nodulaire était visible, et celle-ci a bien été visualisée à l échelle tissulaire. L examen microscopique a par ailleurs permis d identifier deux autres cas d hyperplasie nodulaire chez le chien, chez des animaux dont le pancréas n en avait pourtant pas l aspect typique à l échelle macroscopique. Chez le chat, trois cas d hyperplasie nodulaire ont été vus à l échelle de l organe. Lorsqu on observe à l échelle microscopique, on se rend compte que : - le cas ne présente aucun signe de cette lésion, mais au contraire comporte des images de dégénérescence et des foyers lymphoïdes. - le cas correspond effectivement à une hyperplasie nodulaire, mais avec coexistence d autres lésions supplémentaires. 118

121 - le cas comporte en réalité une infiltration lymphoïde, il s agit d une extension d un lymphome. À l inverse, l analyse microscopique a permis d identifier deux cas d hyperplasie nodulaire qui n avaient pas été ainsi qualifiés à l échelle macroscopique. [Figure 29] On observe un lobule pancréatique en relief par rapport au reste du parenchyme. Ce lobule est constitué par des acini distendus, dont la lumière est hypertrophiée. Fig. 29 : hyperplasie nodulaire (chat ) (photo P. Belli, ENVL) Lésions inflammatoires En ce qui concerne les inflammations, nous les avons classées en deux catégories : les inflammations aiguës, caractérisées par un infiltrat cellulaire de type polynucléaire (PNN) [Figure 30], et les inflammations chroniques, comportant un infiltrat mononucléé (lymphocytes) [Figure 32] ou mixte (lymphocytes + PNN) [Figure 31]. Aucun des chiens ne présentait de signes d inflammation aiguë. Par contre, des lésions de ce type on pu être vues chez 4 chats. Des signes d inflammation cellulaire chronique ont pu être montrés chez 9 animaux (3 chiens et 6 chats). 119

122 Fig. 30 : inflammation suppurée, PNN et pyocytes (chat ) (photo P. Belli, ENVL) Fig. 31 : inflammation hétérogène : PNN et pyocytes sont majoritaires, mais présence de macrophages et de lymphocytes (chat ) (photo P. Belli, ENVL) 120

123 Fig. 32 : inflammation lymphoïde (chien ) (photo P. Belli, ENVL) NB : coloration Goldner Lésions vasculaires Des zones de congestion ou d hémorragies ont été parfois observées chez certains animaux : 4 chiens et 2 chats. [Figure 33] Lors de congestion, on peut observer des capillaires vasodilatés. Sur la photo ci-après, il n y a pas d exsudation associée. 121

124 Fig. 33 : congestion pancréatique (capillaires dilatés) (chien ) (photo P. Belli, ENVL) Bilan des lésions microscopiques Chien Chat Nombre d'échantillons avec lésion unique 18 soit 55% 6 soit 25% avec lésions multiples 11 soit 33% 11 soit 46% sans lésions 4 soit 12% 7 soit 29% Tableau 8 : nombre de lésions différentes présentes dans chaque pancréas 122

125 Résultats microscopiques Chien Chat autolyse 17 2 dégénérescence 2 3 nécrose 0 3 fibrose fibrose péricanaliculaire uniquement 6 6 autre répartition de la fibrose 5 2 tumeur 1 2 hyperplasie nodulaire 3 3 inflammation aiguë (infiltration PNN) 0 4 pancréatite chronique (infiltration mononucléée ou mixte) 3 6 congestion ou hémorragie 4 2 absence de lésions 4 7 total Nombre de lésions Tableau 9 : répartition des lésions microscopiques (nombre de cas) 123

126 Chien Chat Résultats microscopiques % des lésions % (sans compter les cas autolysés) % des lésions autolyse 39% - 5% dégénérescence 4% 7% 8% nécrose 0% 0% 8% fibrose 0% 0% 0% fibrose péricanaliculaire uniquement 13% 22% 16% autre répartition de la fibrose 11% 18% 5% tumeur 2% 4% 5% hyperplasie nodulaire 6% 11% 8% inflammation aiguë (infiltration PNN) 0% 0% 11% pancréatite chronique (infiltration mononucléée ou mixte) 7% 11% 16% congestion ou hémorragie 9% 14% 5% absence de lésions 9% 14% 19% Tableau 10 : répartition des lésions microscopiques en fonction de leur nature et de l espèce 3.3. Résultats cliniques Absence de lésions microscopiques et macroscopiques Avec absence de signes cliniques Chez cinq chiens et chez cinq chats, nous n avons noté aucune anomalie, à aucun des niveaux de l étude. Ceci correspond au cas de figure le plus proche de la normalité. 124

127 Avec signes cliniques évocateurs d atteinte pancréatique Chez deux des chats de l étude, une suspicion clinique a été évoquée. Pourtant, les examens histologiques n ont montré aucune lésion, ni à l échelle macroscopique, ni à l échelle microscopique. Le chat était un chaton de 4 mois, présentant des symptômes généraux associés à des signes digestifs (vomissements), et une palpation abdominale anormale. Une pancréatite avait été évoquée dans le diagnostic différentiel des cliniciens, mais parmi les causes les moins probables, (l étiologie digestive des vomissements ayant été mise en avant). L animal a été euthanasié suite aux complications liées à l apparition d un choc septique. L examen nécropsique a confirmé l existence d une péritonite septique, à l origine du tableau clinique observé, mais sans anomalies observées sur le pancréas. Le chat était âgé de 3 ans. Il présentait lui aussi un tableau clinique comportant des vomissements aigus associés à une altération de l état général. Comme dans le cas précédent, les cliniciens avaient proposé une pancréatite dans le diagnostic différentiel, mais parmi les causes les moins probables. Ce chat souffrait d une occlusion digestive liée à l ingestion d un corps étranger. Dans ces deux cas, les signes cliniques observés pouvaient effectivement évoquer une atteinte pancréatique, mais toutefois pas parmi les causes à explorer en priorité. Il faut rappeler que le tableau clinique lors d atteinte pancréatique est très variable, et surtout peu caractéristique. Dans de nombreux cas de gastro-entérologie, des signes cliniques qui auraient pu évoquer une atteinte pancréatique trouvent leur explication autrement Présence de lésions microscopiques Avec absence de lésions macroscopiques Avec absence de signes cliniques Parmi les cas ayant révélé des lésions mais non associées à d autres signes (ni lésions macroscopiques, ni signes cliniques), nous avons déterminé deux groupes : - ceux ayant de véritables lésions : c est le cas pour 8 chiens et 10 chats. Dans ce groupe, des lésions sont bien présentes dans le tissu pancréatique (fibrose (péricanaliculaire ou diffuse), foyers d inflammation lymphocytaires, lésions vasculaires, hyperplasie nodulaire). Ces lésions ne concernent pas tout le pancréas, puisqu elles ne sont pas présentes sur toutes les sections. De plus, elles altèrent peu la structure normale de l organe, ce qui peut expliquer qu elles n aient aucune répercussion clinique. Toutefois, chez 3 des chats (08-064, et 08-72), un début de nécrose encore très localisé a été visualisé (limité à une nécrose de quelques lobules périphériques ou à un foyer localisé et peu étendu). Ces lésions de nécrose, bien que détruisant irrémédiablement des zones fonctionnelles, étaient à des stades encore peu étendus, ce qui explique probablement l absence de signes cliniques. - ceux ayant subi le phénomène d autolyse : c est le cas de 12 chiens et 2 chats. Ces cas peuvent s interpréter de deux façons différentes : on retrouve soit le cas ci-dessus, avec 125

128 présence de lésions vraies mais peu prononcées, qui ont été masquées par le phénomène d autolyse. Soit on se retrouve dans le cas où aucune lésion n était présente, donc dans le cas décrit au paragraphe Avec signes cliniques évocateurs d atteinte pancréatique Dans ce cas, il s agit d animaux pour lesquels le tableau clinique pouvait évoquer une atteinte pancréatique, et chez lesquels nous avons décelé des lésions microscopiques. Trois chiens et un chat rentrent dans cette catégorie, qui se décompose en deux groupes : - les lésions pancréatiques peuvent expliquer certains éléments cliniques : c est le cas du chat (08-051). Celui-ci souffrait d une péritonite liée à une perforation digestive. [Figure 34] L examen histologique microscopique a révélé que le pancréas était le siège d une pancréatite aiguë suppurée en début d évolution, puisque plusieurs foyers d inflammation montrant des PNN ont été vus. [Figure 30] Fig. 34 : péritonite suppurée (chat ) (photo P. Belli, ENVL) - les lésions pancréatiques ne sont pas en adéquation avec le tableau clinique : c est le cas des trois chiens (08-058, et ) pour lesquels les données cliniques pouvaient évoquer l évolution d une pancréatite (abattement, anorexie, troubles digestifs, douleur abdominale crâniale, ). Toutefois, cette hypothèse n était jamais celle envisagée comme la plus probable. De ce fait, les examens d exploration biochimique spécifiques du pancréas n ont pas été demandés, pour aucun des cas. Les examens d imagerie (échographie abdominale) ont été réalisés, mais n ont pas révélé d anomalie pancréatique. L histologie n a pas montré pour ces cas de lésions de pancréatite, ni ne fibrose massive (malgré un début d autolyse pour deux des chiens). Les troubles observés s expliquaient par une toute autre hypothèse (insuffisance rénale, lymphome à grains). 126

129 Avec présence de lésions macroscopiques Avec absence de signes cliniques Chez 4 chiens et 2 chats, il y avait présence de lésions macroscopiques et microscopiques non accompagnées de signes cliniques compatibles. Le pancréas du chien montrait de petites hémorragies superficielles en périphérie de certains lobules. Pourtant, l examen histologique n a pas permis de visualiser ces lésions (il est probable qu elles se limitaient à la surface de l organe, donc difficilement visualisables en coupe, ou que les coupes ne passaient pas par une zone d hémorragie). Des lésions de dégénérescence ont par contre été observées à l examen microscopique. Le chien avait un pancréas qui présentait également des traces d hémorragies interlobulaires, mais celles-ci n ont pas été vues à l échelle microscopique en raison de l autolyse. Pour le chien , le pancréas avait un aspect macroscopique d hyperplasie nodulaire, et cette lésion a bien été retrouvée à l échelle microscopique. Les observations aux deux niveaux d étude sont donc en adéquation. Il n y avait pas de signes cliniques associés, étant donné que la majeure partie du tissu pancréatique n était pas altérée. Pour le chien , l aspect du pancréas laissait supposer l existence d une infiltration cellulaire, probablement tumorale. Ceci a bien été confirmé par l examen histologique, qui a confirmé l infiltration tumorale de ce pancréas suite à l extension d un lymphome. Les lésions du pancréas, telles qu elles apparaissent, n étaient pas à l origine de signes cliniques. Chez les chats, les lésions vues à l échelle macroscopique sont différentes de celles vues à l échelle microscopique : chez les chat et , le pancréas avait un aspect d hyperplasie nodulaire. Or des lésions différentes ont été notées à l examen microscopique. Il est possible que les coupes ne passaient pas par une zone d hyperplasie Avec signes cliniques évocateurs d atteinte pancréatique Parmi nos cas, 2 chats présentaient un tableau lésionnel complet associé à l existence d une clinique en faveur d une atteinte pancréatique. Ainsi, le cas du chat est particulièrement intéressant. D un point de vue macroscopique, l aspect du pancréas évoquait une hyperplasie nodulaire. Cette dernière a d ailleurs été confirmée par l examen microscopique. Mais de plus, ce chat a subi un traumatisme important (accident de la voie publique). Il a été emmené au service d urgence dans un état de choc, et a été hospitalisé 2 jours. En raison de maladies sous-jacentes (FeLV et FIV), de l importance des fractures, et de l absence d amélioration de l état général malgré les soins intensifs, ce chat a été euthanasié après 2 j. L histologie a révélé la présence de signes de pancréatite aigue (suppuration). Nous avons donc ici toutes les raisons de penser que nous avons une illustration du phénomène de pancréatite post-traumatique : les symptômes n étaient pas encore apparus après seulement deux jours d évolution, mais les lésions tissulaires étaient déjà initiées. Ce cas est particulier, car il présentait deux niveaux de lésions : les lésions d hyperplasie nodulaire, anciennes, et les lésions de pancréatite qui se sont installées suite au traumatisme abdominal. 127

130 Dans le cas : les images échographiques montraient une infiltration de plusieurs nœuds lymphatiques abdominaux, et des lésions sévères du foie. L examen nécropsique a par la suite confirmé que ce chat souffrait d un lymphome digestif à un stade avancé, avec un envahissement du pancréas par des cellules tumorales. À l échelle macroscopique, ce pancréas avait été considéré comme atteint d hyperplasie nodulaire, mais il s agissait d une hypertrophie liée à l infiltration tumorale. Les cliniciens avaient inclus une hypothèse de pancréatite dans leur diagnostic différentiel, qui permettait d expliquer une partie des troubles observés, en plus de l hypothèse de lymphome digestif. 4. DISCUSSION 4.1. Discussion de nos résultats Interférence du phénomène d autolyse avec l interprétation des résultats Délai de prélèvement et autolyse Nous déplorons dans notre étude une grande fréquence de l autolyse des pancréas de chiens. Ce phénomène a vraisemblablement pu fausser certains diagnostics lésionnels en altérant de vraies lésions d une part, et en diminuant le nombre de cas exploitables d autre part. Pour la plupart des échantillons de notre étude, il est difficile de retracer le mode précis de conservation (délai avant la mise du corps en chambre froide, délai d attente avant la fixation ). Toutefois, on constate que les échantillons pour lesquels le prélèvement a été effectué tardivement sont les plus touchés par le phénomène d autolyse (par exemple, cas étant décédés juste avant ou bien au cours d un week-end, et dont l autopsie est nécessairement différée). Cette observation était hautement prévisible, et donc attendue. Mais il aurait été très difficile d un point de vue pratique de réaliser les prélèvements dans de meilleurs délais pour ces cas. Nous aurions éventuellement pu choisir de les exclure de l étude, mais cela aurait nécessité d augmenter la durée de celle-ci de façon à avoir suffisamment de prélèvements. Compte tenu de la part non négligeable de résultats inexploitables pour cause d autolyse, il serait important si des études ultérieures sont envisagées sur l histologie du pancréas, de prendre bien plus de précautions sur la qualité de la conservation. Ceci passe en premier lieu par un prélèvement rapide de l organe, suivi de l immersion dans le fixateur. Une fois la fixation réalisée, la conservation est bonne et l analyse elle même peut être différée. Influence du format de l animal On constate une différence importante entre le groupe des chiens (51% de pancréas autolysés) et le groupe des chats (4% seulement d autolyse). Tous les chiens ayant subi le 128

131 phénomène de détérioration sont des chiens de moyen à grand format. Cette observation n est pas surprenante, et représente une difficulté technique dans la réalisation de ce type d études histologiques. Pour un délai de prélèvement équivalent, et dans des conditions de conservation identiques, les corps de petit format, comme ceux des chats, se conservent mieux que les chiens. Notre étude dans le groupe des chiens a donc subi une perte de données, à cause de l autolyse plus rapide qui a pu empêcher de visualiser certaines vraies lésions. Influence de l autolyse sur la lecture des résultats Au cours de la réalisation de l étude, il a semblé intéressant de tester l influence du délai de prélèvement sur la qualité de l interprétation microscopique. Une expérience annexe a donc été mise en œuvre à partir d un exemple. Le matériel choisi pour réaliser ce test devait répondre à certaines exigences. Tout d abord, le prélèvement devait être le plus frais possible : l expérience a donc été menée à partir du pancréas d un chien décédé depuis moins de 12h. D autre part, puisque nous étudions la tendance de l autolyse à masquer artificiellement de vraies lésions, il nous a semblé particulièrement judicieux a postériori d avoir choisi un cas qui comportait initialement une lésion de faible intensité : le cas numéro rassemblait ces deux critères essentiels. En outre, il s agissait d un chien de grand format, qui correspond donc à la catégorie la plus affectée par le phénomène. Nous avons donc réalisé une étude cinétique de l autolyse à partir de ce pancréas frais. Ainsi, trois prélèvements sont réalisés le jour de l autopsie, de façon similaire aux autres prélèvements (trois sections correspondant aux trois zones du pancréas sont prélevées et fixées). Le reste du pancréas est conservé en chambre froide. Un second prélèvement de trois portions est réalisé au bout de 24h, et un troisième et dernier prélèvement est de nouveau effectué à 48h. Après traitement et coloration, on a pu observer les images ci-après. Une coloration de Goldner a été utilisée ici au lieu de la coloration hémalun-éosine, de façon à souligner le tissu conjonctif. [Figure 35] On constate que à J0, les images sont d excellente qualité : la coloration est homogène et imprègne correctement toutes les cellules, l architecture tissulaire est bien visible et soulignée par les colorants, les cellules apparaissent jointives. Le cas étudié ici est d autant plus intéressant que l on peut visualiser une vraie lésion : une infiltration lymphoïde, peu intense. Sur les coupes effectuées à J1, soit un peu plus de 24 h après le décès, on voit facilement que la coloration est déjà de moins bonne qualité. Entre des plages de cellules d aspect normal, on rencontre des zones «floues», où la coloration est absente : il s agit de zones autolysées. L autolyse se caractérise aussi par une architecture anarchique, voisine de zones normales. Les cellules prennent une forme irrégulière. Il est encore possible de déceler l anomalie présente dans ce pancréas, mais il est nécessaire d être plus attentif pour chercher l infiltration lymphocytaire. L analyse après 24h est donc encore possible, puisqu on peut déceler des lésions discrètes si l on est vigilant. 129

132 Sur les coupes à J2, soit plus de 2 j après la mort, le phénomène d autolyse devient prépondérant et envahit les tissus. Il devient impossible d identifier les cellules et leur architecture, aucune conclusion ne peut être donnée. Cette expérience simple et limitée donne donc néanmoins une idée sommaire mais plausible de la cinétique du phénomène d autolyse. 130

133 Fig.35 : extension de l autolyse en fonction du temps (photos P. Belli, ENVL) 131

134 Éléments d épidémiologie On constate des différences entre chiens et chats. Attention toutefois, car il y a un biais non négligeable compte tenu de la détérioration de nombreux prélèvements canins. Pour cette raison, nous éviterons de conclure trop hâtivement (des lésions ont pu passer inaperçues, ce qui est d autant plus plausible que les pancréas objets d une inflammation subissent l autolyse encore plus rapidement). Concernant les autres données épidémiologiques, là encore nous disposons de trop peu de données pour pouvoir émettre des hypothèses valables. Nous avons déjà pu constater que les diverses études publiées ne sont pas d accord sur des points tels que l influence de la race et du sexe, et ce malgré des effectifs beaucoup plus importants. Nous nous abstiendrons donc de toute conclusion à cet égard, et cela d autant plus qu il existe un biais par rapport à l échantillonnage (popularité d une race, fréquence de la stérilisation des animaux, ) Finalement, le seul argument épidémiologique pour lequel nous pouvons donner une réponse est l âge : les animaux souffrant de lésions pancréatiques sont en moyenne plus âgés que les animaux sains. (interprétation essentiellement qualitative, car les effectifs sont faibles pour pouvoir énoncer des statistiques significatives) Nature des lésions macroscopiques À l échelle macroscopique, nous n avons observé qu un faible nombre de lésions, par rapport au nombre de lésions visibles à l échelle microscopique. Il ne semble donc pas possible d établir un parallélisme, même partiel, entre un pancréas d aspect macroscopiquement normal et l absence de lésions microscopiques. Il n a pas été possible d établir une relation entre l aspect macroscopique et les signes cliniques dans notre étude. En effet, seuls deux cas comportent la présence de lésions macroscopiques, microscopiques et des signes cliniques. Dans l un de ces cas (08-066), s il y a bien une relation entre les aspects macroscopique et microscopique (hyperplasie nodulaire), il n y a pourtant pas de lien entre cette hyperplasie et la suspicion de pancréatite traumatique, liée à un accident de la voie publique. Dans le second cas (08-119), les trois niveaux d observation sont présents, et peuvent être reliés entre eux : le pancréas montre un aspect d hyperplasie nodulaire, tandis qu à l échelle microscopique, il s agit d un envahissement du pancréas par un lymphome. Nous pouvons imaginer que cette tumeur se traduit d un point de vue macroscopique par un aspect similaire à l hyperplasie nodulaire. Par ailleurs, les cliniciens avaient émis entre autre l hypothèse d une pancréatite chronique, qui permettait d expliquer certains des signes cliniques (mauvais état général, anorexie et choléstase). Il est possible que l envahissement massif du pancréas par le contingent de lymphocytes permette d expliquer une partie des troubles observés chez ce chat, en plus de ceux provoqués par la présence du lymphome digestif. Même si le nombre de cas limité nous interdit d extrapoler, il est envisageable d imaginer que certaines lésions macroscopiques ont une répercussion clinique. C est par exemple le cas de tumeurs telles que les insulinomes. Mais le plus souvent, les signes cliniques ne sont présents que si les 132

135 lésions tissulaires sont sévères, ce qui ne se traduit pas toujours par un changement d aspect macroscopique. Dans les cas où des lésions de type infiltration cellulaire avaient été observées à cette échelle, il a été montré qu il s agissait effectivement à l échelle tissulaire d une densité anormalement élevée de cellules, liée à une inflammation (afflux de cellules inflammatoires), ou à une infiltration tumorale. Les cas où l on a observé des modifications de couleur (hémorragies, congestion) du pancréas à l œil nu n ont pas été confirmés par l examen des lames. Plusieurs explications peuvent être données : l échantillonnage n a pas concerné la lésion visualisée. Il est aussi possible que le changement de couleur ne concernait que la surface de l organe, et donc difficilement visualisable sur une coupe histologique. Les cas que nous avons pu qualifier d hyperplasie nodulaire étaient assez peu nombreux à l échelle macroscopique. En outre, certains de ces cas n ont pas été confirmés par l examen microscopique. Et inversement, des lésions d hyperplasie nodulaire ont été montrées à l échelle tissulaire alors que l examen à l œil nu était négatif. Comment expliquer ces observations? Nous pourrions envisager plusieurs hypothèses. Pour les cas positifs à l examen macroscopique et négatifs à l examen microscopique, il est toujours possible que la lésion n ait pas été bien prélevée lors de la réalisation de l échantillon. Il est en outre possible, si la lésion a bien été prélevée, que la coupe histologique observée ne passe pas par la zone comportant la lésion (peut être qu en refaisant des coupes dans ces blocs, il serait possible de confirmer l existence de l hyperplasie nodulaire). D autres explications sont toutefois encore possibles. Dans les cas inverses (négatif à l examen macroscopique, mais positif à l examen microscopique), nous pouvons raisonnablement penser que la lésion était à un stade encore peu avancé, et pouvait ne pas être visualisable à l œil nu Nature des lésions microscopiques et relation lésion / symptôme Fibrose : Il s agit d une lésion de type cicatriciel, un tissu de comblement d origine mésenchymateuse se développant suite à un phénomène de cicatrisation. Ce tissu fibreux n a pas de fonction autre que le comblement, puisqu il s agit d un tissu «inerte». Ce phénomène peut avoir de multiples causes, autant de causes que de lésions aiguës ayant été cicatrisées (souvent la conséquence d un épisode de pancréatite, mais la fibrose peut être aussi la conséquence d une apoptose cellulaire, ou d obstruction des voies pancréatiques). Il est logique de constater que la probabilité de déceler du tissu fibreux augmente avec l âge. Dans notre étude, une distribution originale de la fibrose a été mise en évidence autour des canaux et canalicules pancréatiques. Ce type de répartition n est pas rare dans nos cas, aussi bien chiens que chats. Il se pose alors la question de l étiologie d un tel phénomène. Dans le foie des ruminants, il est classique d observer une fibrose périphérique autour des canaux hépatiques, ce qui est expliqué par les migrations larvaires de parasites distomes. Pour le pancréas des carnivores, il faut chercher un autre type d explication, les parasitoses pancréatiques étant rares, surtout en Europe. On peut supposer l existence d un phénomène irritatif chronique à l origine de ces lésions. L étiologie de ce phénomène demeure inexpliquée, et il conviendrait dans un premier temps de vérifier l existence de cette observation dans d autres études, avant de pouvoir essayer de trouver une explication. [50] 133

136 Absence de lésions Nous avons déjà souligné le fait que peu de pancréas dans notre étude ne présentaient aucune lésion. Pourtant il s agissait d une population «tout venant», chez laquelle nous n envisagions pas l existence de troubles du pancréas. Nos observations peuvent alors sembler surprenantes. En réalité, même si nous n avons pas quantifié l étendue et la gravité des lésions, la plupart de celles-ci étaient peu importantes, ou de nature bénigne. Nous pouvons donc penser qu il n est pas rare de déceler des lésions dans le pancréas (sans doute cet organe réagit-il facilement aux perturbations de l homéostasie?). La plupart du temps, les lésions que l on peut trouver ne suffisent pas à justifier l existence d une maladie cliniquement déclarée du pancréas. L examen histologique est donc un examen sensible, dont l interprétation doit être tempérée pour ne pas risquer de conclusion hâtive et exagérée et il est fréquent de trouver des lésions de faible intensité chez des animaux indemnes de signes cliniques. Il est beaucoup plus rare d observer des lésions graves du pancréas non accompagnées de signes cliniques typiques. Néanmoins, dans les cas sévères, lors de lésions massives ou d installation rapide (comme dans les pancréatites aiguës), le seuil de tolérance semble dépassé et les répercussions sur l état général apparaissent de façon claire dans un tableau clinique particulièrement grave, et dont le pronostic reste réservé chez l animal. Notre étude ne nous a pas permis d observer un tel cas, mais nombreux sont les articles qui en évoquent. La relation entre la présence de lésions et la symptomatologie ne dépend pas uniquement de l étendue des lésions : elle dépend aussi de leur nature. Certaines lésions provoquent des destructions cellulaires massives : c est le cas lors de la nécrose, qui accompagne les inflammations aiguës et intenses. Au cours du processus, les cellules sont lysées et il y a libération et activation des enzymes pancréatiques ainsi libérées, conduisant à une auto-aggravation de la lésion. Celleci s étend à une large part du pancréas, provoquant alors l apparition de signes cliniques marqués. Inversement, il existe des lésions qui semblent beaucoup mieux tolérées par l organisme : c est le cas des lésions qui n impliquent pas la destruction des cellules pancréatiques. Ainsi, lors d hyperplasie nodulaire, la lésion ne s étend pas et n altère pas les cellules fonctionnelles, elle passe inaperçue du vivant de l animal. Dans le cas des lésions tumorales (à l exclusion des tumeurs sécrétantes), l architecture pancréatique et l intégrité des tissus est relativement préservée jusqu à un stade avancé, les signes cliniques n apparaissent qu en fin d évolution Discussion par rapport aux données bibliographiques Tumeurs du pancréas Les tumeurs primitives sont réputées rares. Cette affirmation semble confirmée dans notre étude, où aucune tumeur primitive n a pu être observée (ce qui était attendu compte tenu des faibles échantillons de cas). Pour sortir du cadre strict de cette étude, seuls de très rares cas ont été vus au service d anatomie pathologique : des tumeurs pancréatiques (insulinomes) ont été diagnostiquées à partir de pièces d exérèse chirurgicale envoyées au laboratoire en vue d analyse. Dans le cadre des examens nécropsiques de routine, entre janvier 2003 et décembre 2008, parmi les 1029 examens de chiens et les 619 examens de chats, aucune tumeur pancréatique n a été observée à l échelle macroscopique. Par ailleurs, 134

137 les métastases pancréatiques sont considérées elles aussi comme rares, en dépit du manque de données (le pancréas ne faisant jamais l objet d un dépistage systématique). Dans notre étude expérimentale, nous avons pu observer des métastases pancréatiques, représentées par des infiltrations provenant de lymphomes. Ces derniers ont tendance à infiltrer de nombreux organes en fin d évolution. Le pancréas peut donc être le siège de métastases de tumeurs généralisées (lymphomes) ou de l extension par voisinage de certaines tumeurs. [18] Autolyse Cette fausse lésion est très fréquente chez les chiens de notre étude, en particulier les animaux de grand format. Il se produit une détérioration post mortem très rapide, d où la nécessité d effectuer un prélèvement rapide du pancréas si une étude histologique est souhaitée. Notre étude de la cinétique de l autolyse pancréatique, bien qu elle soit très simple, permet de fixer un délai : le prélèvement doit se faire dans les 24 h suivant le décès. Elle permet en outre de recommander aux cliniciens qui souhaitent faire analyser des échantillons de pancréas de réaliser la fixation au formol au plus vite, et de préciser dans la feuille de commémoratifs le délai entre la mort et le prélèvement, de façon à donner des indicatons au pathologiste. Enfin, il est utile de rappeler que les autres études histologiques menées sur des pièces d autopsie font état de ce même phénomène, ayant interféré avec les analyses. Pancréatite Il s agit d une affection rare chez le chien, mais plus fréquente chez le chat. Souvent, les lésions sont discrètes, évoquant une affection sub-clinique. Parfois, on rencontre l association des formes aiguës et chroniques chez un même patient : des épisodes d inflammation aiguë viennent se surajouter à un état inflammatoire chronique, ce qui se traduit d un point de vue tissulaire par la coexistence de lésions cicatricielles de fibrose et d infiltrats cellulaires composés de PNN par exemple. Dans l un de nos cas, nous avons mis en évidence des signes de pancréatite aiguë, chez un chat atteint d une perforation digestive avec péritonite associée : la pancréatite peut être secondaire à l inflammation abdominale généralisée? C est l une des hypothèses. Le pancréas est très réactif et un état d inflammation abdominale ou gastro-intestinale peut suffire à initier une pancréatite, ce qui a été observé dans d autres études. Pour le clinicien, il faut donc penser à rechercher d éventuelles complications de pancréatite lors d affections digestives sévères Hyperplasie nodulaire Cette lésion est souvent visible dès l examen macroscopique, mais parfois elle ne se retrouve pas à l échelle tissulaire. La fréquence de l hyperplasie nodulaire n est pas aussi grande que celle que nous attendions compte tenu des données bibliographiques (rappelons qu une étude histologique récente, menée à partir de 101 examens nécropsiques de chiens «tout venant» concluait que 80,2% des pancréas montraient des signes d hyperplasie nodulaire!). Il nous est toutefois difficile d en expliquer la raison, ou tout au moins de trouver une hypothèse satisfaisante. [68] 135

138 Épidémiologie Nous avons constaté une influence de l espèce, puisque les résultats diffèrent entre les chiens et les chats. Par contre, notre étude comporte trop peu de cas pour pouvoir tirer des conclusions valables sur la race et le sexe (fort biais d échantillonnage). Aucune lésion Il s agit d un cas assez peu fréquent dans notre étude. Néanmoins, la plupart du temps, lorsque des lésions sont présentes celles-ci sont peu marquées, donc elles ont peu de conséquences cliniques puisque suffisamment de tissu pancréatique reste fonctionnel. Nous n avons pas eu la chance d observer le cas de tumeurs sécrétantes telles que les insulinomes, mais ce cas fait exception car ces lésions, même si elles sont très limitées dans leur étendue, déclenchent des symptômes. 136

139 Conclusion Il existe une grande variété de lésions du pancréas chez le chien et le chat, qui peuvent souvent coexister chez un même animal (dégénérescence, nécrose, inflammation aiguë ou chronique, fibrose, néoplasie). Du fait des rôles nombreux et variés du pancréas, la présence de ces lésions se traduit par un tableau clinique protéiforme, avec des symptômes intenses ou au contraire frustes selon les cas. La suspicion d une lésion pancréatique peut se faire par des méthodes diverses d imagerie et de biochimie, chacune ayant ses avantages et ses limites, mais aucune n étant pleinement satisfaisante. Les publications vétérinaires ne s accordent pas sur les prévalences des atteintes pancréatiques. Ainsi, pour la plupart des études, celles-ci sont considérées comme relativement rares chez les carnivores domestiques. Cependant, des études histologiques récentes, réalisées à partir d autopsies, font état de fréquences plus élevées des lésions. Ceci suggère que les affections pancréatiques pourraient être sous-estimées. Notre étude expérimentale, réalisée à partir de 57 examens nécropsiques (33 chiens et 24 chats) a montré : - que le pancréas est un organe particulièrement fragile : son prélèvement en vue d une étude histologique doit se faire dans les plus brefs délais, sous peine de subir le phénomène d autolyse, susceptible de fausser l interprétation (masquage des lésions de faible intensité). - que la fréquence des lésions observables à l échelle microscopique est beaucoup plus importante que celle des lésions observables en macroscopie. Cependant, la plupart d entre elles ne sont pas à l origine de symptômes cliniques décelables. - qu en terme de nature de ces lésions, la fibrose est la plus fréquente, souvent associée à des phénomènes inflammatoires nous faisant parler de pancréatite chronique. Les hyperplasies nodulaires apparaissent rares. Le pancréas apparaît paradoxalement comme un organe ayant un fort potentiel de résistance, puisque les signes cliniques ne s expriment que lors de lésions graves, c est-àdire de lésions très étendues ou bien d installation rapide. Cependant, la nature du mécanisme lésionnel est importante à considérer, puisque les lésions d inflammation ou de nécrose sont les moins bien tolérées. Même s il n est pas si rare de déceler des anomalies au sein du parenchyme pancréatique, celles-ci ne s accompagnent de signes cliniques que dans des cas graves. Il serait intéressant de poursuivre des études à une plus grande échelle et avec des données cliniques plus étoffées, afin de pouvoir établir une relation entre les lésions observées et les signes cliniques d atteinte pancréatique. 137

140 138

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151 Lexique A Abcès, 56, 67, 82, 90 Abdomen aigu, 54, 60, 81 Acinus, 37 Adénocarcinome, 87 Adénome, 87 Affection digestive, 100 Age, 99 Alopécie, 59 Amylase, 44, 63 Amyloïdose, 18, 97 Aplasie (îlots), 76 Ascite, 55, 59, 66, 89 Atrophie pancréatique, 56, 78, 99 Autolyse, 91, 95, 115, 128, 131 C Canaux pancréatiques, 33 CCK-PZ, 46 Cellule acineuse, 38 Cellule centro-acineuse, 39 Cellule canalaire, 39 Cholestase, 60 Cholestérol, 44, 61, 104 CIVD, 55, 61 Congestion, 121 D Dégénérescence, 77, 115 Diabète sucré, 58, 93 Dysendocrinies, 103 Dyspnée, 56 E Échographie, 67 Écho-endoscopie, 69 Embryogénèse, 29 Endocrine, 40, 47 Enzymes pancréatiques, 43, 61, 81, 91, 99, 134 EPI, 60, 79, 93, 105, 110 Exocrine, 37, 42 Fibrose, 77, 80, 84, 94, 117, 123, 133 F G Glucagon, 49, 52 Glucagonome, 82, 90 Hyperplasie nodulaire, 86, 94, 113, 118 Hyperglycémie, 56, 58, 61, 78, 90 Hypoglycémie, 52, 65, 89 H Iatrogène, 101, 103 Îlot de Langerhans, 49 Insuline, 47, 51 Insulinome, 65, 68, 78, 89 Ischémie, 81, 103 I K Kyste, 67, 68, 75, 82, 88, 90 Lipase, 44, 62 Lithiase, 90 L 149

152 M R Métastases, 59, 90, 105, 118, 135 Nécrose, 55, 60, 79, 81, 116, 123, 134 N Race, 98 Radiographie, 66 Somatostatine, 50, 53 S P Pancréatite, 61, 67, 71, 80, 91, 96, 119, 123, 126 Pancréatite aiguë, 54, 80, 93, 116 Pancréatite chronique, 57, 85, 92 Panniculite, 59, 114 Parasite, 84, 103 Paracrine, 51 Péritonite, 55, 66, 82, 102, 125, 135 Phlegmon, 83, 90 Pleurésie, 56 PLI, 64 PP, 51, 53 Pseudokyste, 56, 68, 82, 90, 103 PTSI, 45 T TAP, 64 Tissu conjonctif, 36 TLI, 63 Tomodensitométrie, 69 Toxoplasmose, 103 Traumatisme, 71, 103, 127 Tumeur, 59, 68, 86, 94, 97 VIP, 51 Virus, 84, 102 Vomissements, 55, 57, 61, 81, 100, 125 V Z Zymogène, 38, 43,

153 Annexes : synthèse des données expérimentales brutes chez le chien et le chat Abréviations utilisées : AVP : accident de la voie publique Chir. : service de Chirurgie CMH : cardiomyopathie hypertrophique CN : chien CT : chat F : femelle FC : femelle stérilisée FeLV : virus leucémogène félin FIV : virus de l immunodéficience féline ICC : insuffisance cardiaque congestive IR ( C ): insuffisance rénale ( chronique ) M : mâle MC : mâle castré MBAUF : maladie du bas appareil urinaire félin ME : moelle épinière Med. : service de Médecine MT : membre thoracique PIF : péritonite infectieuse féline RAS : rien à signaler SIAMU : service de Soins Intensifs, Anesthésiologie, et Médecine d Urgence 151

154 ! Num autops Servic e Sp. Sex Âge (mois) Race Cause mort Pancréas macro Lésions pancréas Lésions autres Affections connues Suspicion affection pancréas? SIAMU CN MC 130 golden retriever euthanasie qq hémorragies périlobulaires Degenerescence sans inflammation Inflammation bactérienne non spécifique (thorax) SIAMU CN FC 113 labrador euthanasie RAS Autolyse RAS Tumeur ME SIAMU CN M. 180 beauceron euthanasie hyperplasie nodulaire fibrose péricanaliculaire + foyer d hyperplasie nodulaire Néphrite + tumeurs (cutanée, thyroïde, surrénale, rate) IRC, hyperplasie prostate, masse cutanée Méd + Chir CN M. 29 malinois euthanasie RAS RAS inflammation thorax Boiterie MT SIAMU CN FC 125 golden retriever euthanasie RAS fibrose pericanaliculaire, inflammation chronique, foyers lymphocytaires tumeurs (hémangiosarcome) Nodules mammaires SIAMU CN FC 11 bichon maltais euthanasie RAS fibrose péri canaliculaire dans la coupe n 1 tumeur (chemodectome) ICC SIAMU CN F. 11 dalmatien mort naturelle RAS Autolyse intussuception Méd + Chir CN FC 129 labrador euthanasie RAS Autolyse dégénérescence ME Méd CN F. 140 caniche euthanasie RAS Autolyse mastocytome masrocytome (chanfrein) - 152

155 ! Méd CN M. 7 croisé fox terrier euthanasie RAS Fibrose péricanaliculaire hydronéphrose, pyélonéphrite - hyp pancréatite SIAMU CN F. 163 caniche mort naturelle RAS Autolyse atrophie cœur droit anémie, cardiopathie, tumeurs mammaires Méd CN M. 177 caniche euthanasie RAS congestion, autolyse chémodectome, adenocarcinome bronchique hyperplasie prostate, ICC, flaccidité trachéale SIAMU CN M. 109 berger allemand euthanasie RAS Autolyse? tumeur rate SIAMU CN M. 196 X papillon euthanasie RAS fibrose modérée et partielle de la capsule ; hyperplasie nodulaire ; fibrose canaliculaire qui diffuse entre les lobules RAS ICC, hyperplasie prostatique, ataxie SIAMU CN FC 132 berger allemand euthanasie RAS autolyse + fibrose périlobulaire importante dégénérescence du myocarde et forte suspicion d hémangiosarcome arthrose SIAMU CN M. 169 croisé euthanasie RAS autolyse + congestion néphrite IR, infection urinaire, prostatite hyp pancréatite Méd CN MC 180 bichon mort naturelle RAS hyperplasie nodulaire + fibrose péricanaliculaire néphrite hernie périnéale - 153

156 ! Méd CN FC 166 croisé berger allemand euthanasie RAS hémorragie, dégénérescence, autolyse infiltration leucosique NL + cholécystite lymphome à grains, CIVD hyp pancréatite chir CN M. 121 braque d'auvergne euthanasie RAS sur les deux premiers fragments = hémorragies ;l sur le dernier présence d un foyer de cellules inflammatoires voisine d une zone de fibrose périphérique tumeur (carcinome épidermoïde prostate) épilepsie, IC, arthrose SIAMU CN M. 120 labrador euthanasie RAS Autolyse tumeurs (hémangiosarcome) Méd CN M. 120 yorkshire mort naturelle RAS Autolyse flaccidité trachéale IC SIAMU CN F. 4 malinois X BA euthanasie RAS RAS bronchopneumonie panostéite, pneumonie Méd CN F. 102 Golden retriever mort naturelle RAS fibrose péricanaliculaire importante sur la coupe 1 bronchopneumonie bronchopneumonie SIAMU CN M. 151 labrador euthanasie RAS Autolyse - paralysie laryngée, polyneuropathie SIAMU CN FC 44 croisé bouvier mort naturelle RAS RAS dégénérescence myocarde

157 ! SIAMU CN FC 177 Golden retriever euthanasie RAS Autolyse SIAMU CN M. 129 Golden retriever mort naturelle hémorragies interlobulaires Autolyse chir CN M. 124 labrador euthanasie RAS Autolyse Méd CN MC 34 border collie euthanasie RAS RAS SIAMU CN FC 171 epagneul breton euthanasie RAS Autolyse SIAMU CN M. 135 dogue argentin euthanasie RAS RAS (début autolyse) SIAMU CN M. 78 labrador euthanasie infiltration tumorale? inflammation chronique (fibrose péricanaliculair + interlobulaire). Métastases lymphome (infiltration lymphoïde capsule et interlobulaire, avec dégénérescence lobules) fibrosarcome myocarde + hémangiosarcome rate hémangiosarcome (oreillette droite) tumeur membre postérieur (fibrome myxoïde) tube digestif (infiltration inflammatoire) endocardite + néphrite tumeur testiculaire, arthrose, adénome thyroïdien lymphome + métastases reins et pancréas cardiopathie, tumeur - tumeur - - myxome grasset gauche - entérite lymphoplasmocytaire paralysie laryngée - - tumeur testiculaire, arhrose tumeur médiastinale, leptospirose 155

158 ! SIAMU CN M. 146 berger allemand euthanasie RAS pancréas sur 3 j. J0 : légère infiltration lymphoïde atrophie myocarde, ICC

159 Num autops Service Sp. Sex Âge (mois) Race Cause mort Pancréas macro Lésions pancréas Lésions autres Affections connues Suspicion affection pancréas? Méd CT MC 168 euro. euthanasie hyperplasie nodulaire Dégénérescence + foyers lymphoïdes obésité + néphrite interstitielle chronique IRC Méd CT F. 32 birman euthanasie RAS RAS atrophie myocarde ICC SIAMU CT F. 4 européen euthanasie RAS RAS péritonite, entérite - hyp pancréatite Méd + Chir CT MC 70 européen euthanasie RAS fibrose péri canaliculaire et autour de quelques lobules dégénérés lymphome FeLV/FIV SIAMU CT FC 98 européen euthanasie RAS foyers d inflammation suppurée et légère fibrose péri canaliculaire nécrose intestin, péritonite perforation digestive, péritonite hyp pancréatite SIAMU CT MC 84 mort (approx) européen naturelle RAS inflammation suppurée péri pancréatique avec nécrose de quelques lobules sur le premier échantillon. fibrose péri canaliculaire sur le second et hyperplasie nodulaire sur le troisième anémie, pleurésie MBAUF, abcès inra-thoracique, sepsis SIAMU CT M. 120 (approx) européen euthanasie hyperplasie nodulaire inflammation purulente périlobulaire, dégénérescence lobulaire et hyperplasie nodulaire cardiopathie, néphrite, traumatismes AVP, état de choc, fractures, FeLV/FIV + Trauma ayant évolué 2 j SIAMU CT MC 72 européen euthanasie RAS sur le premier fragment présence d un foyer d infiltration cellulaire et RAS AVP, fractures multiples - 157

160 ! SIAMU CT MC 72 européen euthanasie RAS sur le premier fragment présence d un foyer d infiltration cellulaire et de nécrose + fibrose RAS AVP, fractures multiples SIAMU CT MC 125 européen mort naturelle RAS nécrose intracanaliculaire et nécrose pancréatique sur la première partie ; sur la dernière foyer inflammation subaiguê hyperthyroïdie? (adénomes thyroïdes) hyperthyroïdie, IRA Méd CT FC 169 européen euthanasie RAS fibrose péricanaliculaire, inflammation nodulaire cellulaire (lympho) et hyperplasie nodulaire tumeur poumon (adenocarcinoe bronchique papillaire) tumeur SIAMU CT M. jeune adute européen euthanasie RAS RAS RAS AVP, état de choc SIAMU CT FC 58 européen euthanasie RAS autolyse modérée, RAS néphrite IR Méd CT FC 81 européen mort naturelle RAS RAS pneumonie interstitielle bronchopneumonie chronique SIAMU CT MC 50 européen euthanasie ferme et hypertrophié cytoseatonécrose dans le mésentère périphérique tumeur vessie, lésion reins tumeur vésicale SIAMU CT F. 14 européen X siamois mort naturelle RAS légère hémorragie + inflammation hémorragies, sang non coagulé intoxication anticoagulants 158

161 ! SIAMU CT MC 36 européen mort naturelle RAS RAS poumon : congestion passive + oedème (bronchopneumonie???) CE duodénal, bronchopneumonie hyp pancréatite Méd CT MC 153 européen euthanasie hyperplasie nodulaire sur les trois parties infiltration diffuse périlobulaire par des lymphocytes lymphome intestinal envahissant le pancréas fibrosarcome, lymphome digestif hyp pancréatite SIAMU CT M. 4 européen euthanasie RAS inflammation hétérogène PIF PIF chir CT FC 198 européen euthanasie RAS RAS tumeur (fibrosarcome) calculs urinaires, tumeur Méd CT FC 180 européen euthanasie RAS infilrat lympocytaire dans la première coupe lymphome pneumonie lobaire, lymphome médiastinal SIAMU CT F. 73 européen euthanasie RAS RAS dégénérescence hépatique ictère, encéphalose hépatique SIAMU CT F. 150 (approx) européen euthanasie RAS Autolyse CMH coryza, CMH SIAMU CT FC?? européen euthanasie RAS fibrose péricanaliculaire + hyperplasie papillaire épithélium canaux. Sur coup 1 : foyers hémorragiques + PNN CMH + adénome thyroïdien SIAMU CT FC 101 européen euthanasie RAS fibrose péricanaliculaire atrophie excentrique myocarde + thrombose aorte et iliaques thrombo-embolie aortique - 159

162 160

163 ANTOMARCHI CÉLINE : TITRE : ÉTUDE BIBLIOGRAPHIQUE DES LÉSIONS PANCRÉATIQUES CHEZ LES CARNIVORES DOMESTIQUES. FRÉQUENCE ET NATURE DE CES LÉSIONS DANS UN ÉCHANTILLON DE 57 CHIENS ET CHATS PRÉSENTÉS POUR UN EXAMEN NÉCROPSIQUE À L ENVL. Thèse Vétérinaire : Lyon, 12 février 2009 RESUME : Le pancréas est un organe complexe, qui rempli des fonctions variées et importantes pour l organisme. Son exploration fonctionnelle reste délicate malgré le large éventail d examens complémentaires disponibles. Les lésions pancréatiques peuvent être potentiellement graves, alors que les signes cliniques qui les accompagnent seront peu spécifiques et très variables selon le type d atteinte. Les maladies du pancréas chez les carnivores domestiques font rarement partie des hypothèses explorées en premier par les cliniciens. Les types de lésions sont nombreux (dégénérescence, nécrose, inflammation aiguë ou chronique, fibrose, néoplasie). Il est difficile de connaître leur prévalence réelle, d autant plus que l existence de lésions ne se traduit pas toujours par la présence de signes cliniques. Notre étude expérimentale a montré que le pancréas est un organe dont le prélèvement est délicat. Il présente rarement des modifications macroscopiques, alors qu il est au contraire très fréquent d observer des lésions à l échelle microscopique, sans que celles-ci ne soient accompagnées de symptômes. Les lésions de fibrose péricanaliculaire sont les plus fréquentes, elles sont parfois associées à des infiltrats de cellules inflammatoires. MOTS CLES : - pancréas - lésion - chien - chat JURY : Président : 1er Assesseur : 2ème Assesseur : Membre Invité : Monsieur le Professeur Jean-Yves SCOAZEC Monsieur le Docteur Thierry MARCHAL Monsieur le Professeur Jean-Luc CADORÉ Monsieur le Docteur Patrick BELLI DATE DE SOUTENANCE : 12 février 2009 ADRESSE DE L AUTEUR : 39, rue messidor Plan-de-Cuques