ANNEXE 1 : Collecte des données par IMS

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1 ANNEXE 1 : Collecte des données par IMS Estimation du nombre d ordonnances remplies dans les pharmacies canadiennes La base de données CompuScript d IMS Health estime le nombre d ordonnances remplies dans les pharmacies canadiennes. L échantillon CompuScript est tiré du groupe de plus de pharmacies, formé par IMS, qui représente environ les deux tiers des pharmacies au Canada. L échantillon, stratifié selon la province, le type de pharmacies (chaîne ou indépendante) et la taille de la pharmacie (petite ou grande), comprend plus de pharmacies et il est représentatif des pharmacies au Canada. Chaque mois, IMS procède à la collecte électronique des renseignements auprès de ces pharmacies. Après la vérification de la qualité, les données de l échantillon sont projetées en fonction de la population de chacune des provinces, puis IMS procède à la somme des estimations provinciales pour obtenir l estimation à l échelle du pays. Estimation du nombre d achats dans les pharmacies et les hôpitaux canadiens Le Canadian Drug Store and Hospital Purchases Audit estime la valeur en dollars et les quantités unitaires des produits pharmaceutiques achetés par les pharmacies et les hôpitaux au Canada. Chaque mois, IMS procède à la collecte des données d intérêt des factures d achat auprès d un échantillon de pharmacies et d hôpitaux, représentatif des pharmacies et hôpitaux canadiens. L échantillon de pharmacies comprend 210 pharmacies, et il est stratifié selon la région et la taille de la pharmacie (petite ou grande). L échantillon d hôpitaux englobe 87 hôpitaux, et il est stratifié selon la région et le type d hôpitaux; les hôpitaux généraux sont ensuite stratifiés selon le nombre de lits (petits et grands établissements). Des facteurs de projection sont appliqués aux données brutes pour obtenir une estimation des achats dans tout le Canada. A-1

2 ANNEXE 2 : Recherche documentaire Guide sur la syntaxe de recherche (DIALOG )! Explode the search term. Retrieve the search concept plus all narrower terms.? Truncation symbol, single character. Retrieve plural and variant ending of search terms. When used within a word, it retrieves words with variant spellings. (w) Proximity operator. Words must be adjacent. () Proximity operator. Words must be adjacent. (n) Proximity operator. Words must be near each other in any order. (#n) Proximity operator. Words must be near each other in any order within specified word limit. ab Search in article abstract. de Descriptor, i.e., subject heading ( a controlled, thesaurus term) RN Registry number (i.e., CAS) ti Search in titles tw Text word id Identifier DT Publication type BASES DE DONNÉES Dialog OneSearch EMBASE PASCAL MEDLINE BIOSIS Previews ToxFile SciSearch DATES/LIMITES Human VEDETTES-MATIÈRES/ MOTS-CLÉS (Chronic Obstructive Lung Disease OR Chronic Obstructive Pulmonary Disease OR Lung Emphysema! OR Chronic Bronchitis OR Lung Diseases, Obstructive OR Pulmonary Disease, Chronic Obstructive! OR Bronchitis! OR Pulmonary Emphysema! OR Emphysema! OR Obstructive Lung Disease)/de OR (COPD OR COAD OR bronchit? OR lung(4n)emphysema OR pulmonary(4n)emphysema OR chronic(4n)obstructive)/ti,ab AND/OR (Asthma! OR Wheezing OR Respiratory Sounds OR Bronchial Hyperreactivity)/de OR (asthma? OR wheez?)/ti,ab AND A-2

3 BASES DE DONNÉES DATES/LIMITES VEDETTES-MATIÈRES/ MOTS-CLÉS (Bronchodilating Agent OR Beta Adrenergic Receptor Stimulating Agent OR Bronchodilator-Drug OR Beta-Adrenergic Receptor OR Beta-Adrenergic Agonists-Drug OR Beta-Adrenergic Agonists OR Bronchodilator Agents! OR Adrenergic Beta- Agonists! OR Receptors, Adrenergic, Beta-2!]/de AND (long(w)acting) /ti,ab OR (Salmeterol OR Formoterol OR Formoterol Fumarate OR Bambuterol OR Salmeterol Xinafoate OR Salmeterol OR Formoterol OR Bambuterol)/de,id OR RN= OR RN= OR RN= OR RN= OR RN= OR (Advair OR foradil OR foradile OR oxis OR oxeze OR eolus OR atock OR symbicort OR Broncoral OR neblik OR serevent OR aeromax OR arial OR dilamax OR ultrabeta OR seretide OR advair OR salmetedur OR beglan OR betamican OR inaspir OR salmeter OR serob.i.d. OR servent OR formoterol OR tiotropium OR formoterol(w)fumarate OR optrol OR salmeterol(w)xinafoate OR salmeterol OR eformoterol OR eformoterol(w)fumarate OR bambuterol OR bambec OR oxcol OR GR()33343x OR long(1n)acting()beta(1n)2)/ti,ab AND (Controlled Study! OR Meta Analysis OR Randomized Controlled Trials OR Single-blind Method)/de A-3

4 BASES DE DONNÉES DATES/LIMITES VEDETTES-MATIÈRES/ MOTS-CLÉS OR (Epidemiologic Research Design! OR Double-blind Method OR Meta- Analysis OR Random Allocation OR Clinical Trials!)/de Clinical Trial! OR Prospective Studies OR Prospective Study OR Randomized Controlled Trial OR Multicenter Study OR Randomized Clinical Trial OR Comparative Study OR Randomized Trial OR Phase 1 Clinical Trial OR Phase 2 Clinical Trial OR Phase 3 Clinical Trial OR Phase 4 Clinical Trial OR Follow-up Studies)/de OR DT=Meta-Analysis OR DT=Randomized Controlled Trial OR DT=Controlled Clinical Trial OR (random? OR placebo? OR meta()analy? OR metaanaly? OR RCT?)/ti,ab OR ((control? OR clinical OR comparative OR prospective OR retrospective OR follow-up) (3N) (stud? OR trial?)) /ti,ab OR ((single OR double OR triple OR treble) () (blind? OR dumm? OR mask?))/ti,ab OR ((quantitative? OR methodologic? OR systematic?) () (review? OR overview? OR synthes?s OR integration))/ti,ab A-4

5 BASES DE DONNÉES DATES/LIMITES VEDETTES-MATIÈRES/ MOTS-CLÉS OR ((crossover OR cross(1n)over OR cohort OR parallel) () (stud? OR trial? OR design)) AND Human? OR people? OR person?? Performed 03 Dec Alerts set up until Dec 2005 Dialog Alerts Adis LMS Drug Alerts MEDLINE EMBASE BIOSIS The Cochrane Library, Issue 4, 2002; All issues 2003, 2004, 2005 Weekly Human Same descriptors and keywords as full search in databases that support descriptors. Keywords only in EMBASE Alerts file and Adis Drug Alerts Alerts discontinued in Dec 2005 (appropriate syntax used to search the Cochrane Library)) MeSH and keywords to mirror Dialog MEDLINE search excluding numbers, which are ignored by the software Last search update performed in issue 4, 2005 National Library of Medicine PubMed Updates (appropriate syntax used to search PubMed) Same descriptors and keywords as MEDLINE search. Appropriate syntax used to search PubMed. Last search update performed in Dec 2005 A-5

6 ANNEXE 3 : Définitions de certains paramètres examinés dans les études Dans les 54 comptes rendus sélectionnés pour les besoins de la présente étude méthodique, les paramètres d intérêt font l objet de plusieurs définitions. Ces paramètres sont l exacerbation de la MPOC, l IVRS, le score QMRC et le score SGRQ, le nombre de jours libres de symptômes et l amélioration de la dyspnée [les symptômes évalués par le patient, l échelle BORG, l indice de dyspnée de référence (IDR) et l IED]. Exacerbation L exacerbation est définie comme étant l aggravation des symptômes de la MPOC nécessitant une modification du traitement médicamenteux (antibiothérapie, corticothérapie orale ou les deux) 38,56,61. Exacerbation : intensification des symptômes et nécessité de la corticothérapie orale, de la modification de la dose du corticostéroïde en inhalation, d une antibiothérapie ou de l hospitalisation 43,58,65. Trois degrés d exacerbation sont précisés : premier degré (légère) : «mauvaise journée» définie comme étant la journée où au moins deux scores de symptômes sont 2 (échelle de quatre points allant de 0=mieux à 3=pire dans l évaluation des symptômes suivants : capacité d exécuter les activités courantes, essoufflement dans les 24 dernières heures, éveil nocturne causé par symptômes respiratoires, essoufflement au lever, toux et expectorations) et une diminution de >20 % du débit expiratoire de pointe (DEP) par rapport au moment de référence (c.-à-d., valeur moyenne des sept derniers jours de la période de rodage); deuxième degré (modérée) : traitement supplémentaire (c.-à-d., corticostéroïde, antibiotique ou oxygène); troisième degré (grave) : hospitalisation pour cause de MPOC 59. Les patients aux prises avec une aggravation des symptômes de la MPOC 36. Exacerbation : définie en fonction du traitement; les patients ayant traversé une période d exacerbation qui a nécessité l hospitalisation ou le traitement par corticostéroïde en inhalation ou par la voie orale durant la période de l étude ont été retirés de l étude 41. Exacerbation grave : nécessité d une corticothérapie orale, d une antibiothérapie ou de l hospitalisation pour cause de symptômes respiratoires. Exacerbation légère : une journée où le patient utilise son médicament d appoint en inhalation à au moins quatre reprises de plus que le nombre de reprises moyen pendant la période de rodage 44. Exacerbation qualifiée de légère : nécessité d augmenter le nombre de bouffées de salbutamol au besoin de >2 en 24 heures pendant 2 jours consécutifs comparativement à la moyenne de référence des sept derniers jours de la période de rodage; de modérée : nécessité d une antibiothérapie et corticothérapie orale; de grave : nécessité d un traitement hospitalier en urgence et de l hospitalisation 62. A-6

7 L exacerbation regroupe une multitude de symptômes (signalés comme des effets indésirables) d une durée de 3 jours 52. Nombre de patients souffrant d une IVRS Calculé selon le nombre de patients ayant nécessité une antibiothérapie 59. D après la description des patients souffrant d une infection des voies respiratoires supérieures et d un mal de gorge 36. Calculé en additionnant le nombre de patients souffrant de candidose sans précision de la localisation et le nombre de patients souffrant d une infection de gorge ou d enrouement 61. Score QMRC Le questionnaire sur la maladie respiratoire chronique de 20 items est administré par l interrogateur et porte sur les aspects suivants de la maladie : la dyspnée, la fatigue, l état émotionnel et la maîtrise de la situation. Dans chaque domaine, les réponses sont cotées selon une échelle de sept points (1=répercussions les plus graves et 7=l impact le plus faible ou l état de santé le mieux). Les scores des quatre domaines sont additionnés pour obtenir le score total. L augmentation de 10 points du score QMRC total est considérée comme étant l écart minimal indicateur d une différence importante 36,38,43. St. George s Respiratory Questionnaire : questionnaire axé sur la maladie dont les items sont pondérés selon des coefficients empiriques. Le questionnaire a trois volets : la symptomatologie, l activité et les répercussions. La gamme des scores va de 0 à 100, le score le plus élevé révélant l état de santé le plus détérioré. L autre score «total» est calculé en additionnant le score de tous les items pour obtenir une estimation globale de la santé respiratoire du patient. Plus le score est bas, plus la santé respiratoire est meilleure. Un changement de quatre points est considéré comme étant de portée clinique 34,59,64,65,69,72. Nombre de jours libres de symptômes Déterminé par le pourcentage de jours sans utilisation du médicament d appoint pendant toute la période de traitement 41,60,65. Déterminé par le pourcentage de jours et de nuits sans utilisation additionnelle de salbutamol 58. Déterminé par le pourcentage de mauvaises journées dans le groupe de l intervention active et dans le groupe témoin 59. Déterminé par le nombre d éveils nocturnes dans les 24 dernières heures 61. Amélioration de la dyspnée Mesurée par l amélioration de l IED et la diminution du score de dyspnée Borg 36. Mesurée par l amélioration des scores de symptômes diurnes et nocturnes 48,55,56,63. Mesurée par la diminution du score de dyspnée Borg 35-38,53,58. Mesurée par l amélioration des scores de symptômes (échelle de quatre point allant de 0=mieux à 3=pire dans l évaluation des symptômes suivants : capacité d exécuter les activités courantes, essoufflement dans les 24 dernières heures, éveil nocturne pour cause de symptômes respiratoires, essoufflement au lever, toux et expectoration. Le score total maximal des six questions est de 18 par jour) 59. Mesurée selon l échelle Borg modifiée et l échelle analogue visuelle 39,60. A-7

8 Mesurée selon l IED 41,43,69. Mesurée selon les scores de symptômes matinaux 61. Mesurée selon l IED, l échelle de dyspnée Borg modifiée et le score de symptômes de MPOC (évaluation du chercheur des symptômes de MPOC : les symptômes cotés sont le sifflement, l essoufflement, la toux et l oppression thoracique). Les scores vont de 0 à 3, correspondant à «absent», «léger», «modéré» et «grave» respectivement 72. Autoévaluation des symptômes par le patient La gamme des scores des symptômes nocturnes va de 0 à 4 : 0=pas de symptômes pendant la nuit; 1=symptômes provoquant un éveil nocturne ou un le réveil hâtif; 2=symptômes entraînant plus de deux éveils (y compris le réveil hâtif); 3=symptômes entraînant une nuit pratiquement sans sommeil et 4=symptômes provoquant de l insomnie 56. La gamme des scores des symptômes diurnes va de 0 à 5 : 0=pas de symptômes au repos ou à l effort; 1=pas de symptômes au repos, mais symptômes à l effort léger, comme se vêtir ou voir à son hygiène personnelle; 2=pas de symptômes au repos, mais symptômes à l effort modéré, comme marcher rapidement, grimper un escalier, se dépêcher pour aller au travail; 3=symptômes minimes au repos, comme en position assise, devant un livre ou la télévision; 4=symptômes modérés au repos, comme en position assise, devant un livre ou la télévision; 5=symptômes graves au repos, incapacité d exécuter quelque activité que ce soit nécessitant un effort 56. Scores de symptômes : échelle de quatre points allant de 0=mieux à 3=pire dans l évaluation de la capacité d exécuter des activités courantes, de l essoufflement dans les 24 dernières heures, des éveils nocturnes pour cause de symptômes respiratoires, de l essoufflement au lever, de la toux et de l expectoration. Le score total maximal en tenant compte des six questions est de 18 par jour 59,60. La gamme des scores de symptômes diurnes va de 0=pas de symptômes à 4=symptômes tellement graves que le patient est incapable d exécuter la plupart des activités courantes 36. Scores des symptômes matinaux : essoufflement, 0 (aucun) à 4 (essoufflement au repos); toux, 0 (aucune) à 3 (grave); expectoration, 0 (aucune) à 3 (beaucoup); couleur des expectorations, 0 (pas d expectoration) à 4 (jaune foncé ou vert) 61. La gamme des scores de symptômes diurnes va de 0 à 5 : 0=pas de symptômes pendant le jour; 1=symptômes brefs pendant le jour; 2=symptômes pendant plus de deux périodes brèves pendant le jour; 3=symptômes pendant la plupart de la journée sans que cela n entrave les activités ordinaires; 4=symptômes pendant presque toute la journée et qui entravent l exécution des activités courantes; 5=symptômes tellement graves que le patient ne peut se rendre au travail ou exécuter les activités courantes 34,55. Les patients évaluent la gravité de l essoufflement en fonction de l échelle suivante : 0=pas de symptômes; 1=symptômes légers pendant une ou plusieurs périodes; 2=symptômes légers pendant presque toute la journée, bien tolérés; 3=symptômes modérés, qui entravent les activités ordinaires; 4=symptômes graves, incapacité d exécuter les activités courantes. La toux est cotée selon une échelle semblable de 0 à 4 63,64. A-8

9 Échelle de dyspnée Borg Une échelle de 0 à 10 pour mesurer l intensité de l essoufflement, où 0=pas d essoufflement et 10=essoufflement maximal 36,38. IDR L IDR couvre trois domaines (incapacité fonctionnelle, ampleur de la tâche et ampleur de l effort) où les scores sont additionnés pour produire le score de référence. Chaque domaine est coté en vertu d une échelle de cinq points allant de 0 à 4. Le score de référence peut aller de 0=incapacité fonctionnelle très marquée et essoufflement au repos à 12=pas d incapacité fonctionnelle, ni d essoufflement dans des conditions extrêmes 38. L IDR comprend trois axes (incapacité fonctionnelle, ampleur de la tâche et ampleur de l effort) dont les scores sont additionnés pour produire le score total. L IDR est administré à la fin de la période de référence 69. L IDR multidimensionnel mesure la gravité de la dyspnée au moment de référence 36. IED L IED 43 mesure l évolution de la gravité de la dyspnée 36. Les scores IED vont de -3 (détérioration majeure) à 0 (état inchangé) à +3 (amélioration majeure) dans chacun des trois domaines qui composent le score de référence. La somme des scores des trois domaines produit le score évolutif, allant de -9 à L IED comporte trois axes (incapacité fonctionnelle, ampleur de la tâche et ampleur de l effort) dont les scores sont additionnés pour produire le score total. L IED est administré aux consultations de suivi. Plus le score IED est élevé, plus grande est l amélioration. Un changement d un point est considéré de portée clinique 69. EMN L EMN consiste en des allers-retours sur un parcours de 10 mètres. La vitesse de marche s accroît chaque minute. L épreuve est interrompue quand le patient est trop essoufflé pour continuer ou ne peut atteindre la balise suivante dans le temps voulu. A-9

10 ANNEXE 4 : Fiche d évaluation de la qualité Qualité de l étude RM Examinateur Randomisation Nombre de points Accorder un point quand le compte rendu de l essai mentionne que celui-ci est «randomisé». Accorder un point supplémentaire quand la méthode de randomisation décrite est appropriée (table de numéros aléatoires, générée par ordinateur). Si le compte rendu mentionne que l essai clinique est randomisé mais décrit une méthode de randomisation inappropriée (date de naissance, numéro d hôpital), soustraire un point. Double insu Nombre de points Accorder un point quand le compte rendu de l essai clinique mentionne que celui-ci est «à double insu». Accorder un point supplémentaire quand le compte rendu décrit un mécanisme de double insu approprié (placebo identique, placebo actif). Si le compte rendu mentionne que l essai clinique est à double insu mais décrit un mécanisme inapproprié (p. ex., comparaison entre des comprimés et une solution injectable sans le recours à la technique du double placebo), soustraire un point. Abandons et retraits Nombre de points 0 1 Accorder un point quand le compte rendu de l essai clinique mentionne le nombre et les motifs des abandons. En l absence de mention à ce sujet, ne pas accorder de point. Score total qualité faible (0 à 2 points) qualité élevée (3 à 5 points) Dissimulation de l affectation appropriée inappropriée imprécise Appropriée Randomisation centrale; contenants numérotés ou codés; médicaments préparés par le service de pharmacie, numérotés en série, dans des enveloppes opaques et scellées. Inappropriée Alternance; renvoi au numéro de dossier ou à la date de naissance. Imprécise La dissimulation de l affectation des ressources n est pas décrite, ou la description ne se range dans aucune des deux catégories ci-dessus. A-10

11 ANNEXE 5 : Fiche d extraction des données RÉSULTATS SUR L EFFICACITÉ : AIGU/ENTRETIEN Initiales de l examinateur Numéro de l étude Référence Parrainage de l industrie Oui, non ou aucune information Les patients sont-ils répartis de façon aléatoire dans les d intervention? Oui ou non L étude est-elle à double insu? Oui ou non Parallèle ou chassécroisé Groupes de l étude (préciser la stratégie thérapeutique) Dose et fréquence Période d élimination préalable (nombre de jours) Durée du traitement (nombre de jours) Période de suivi (nombre de jours) Hommes et femmes Sexe Âge (ans) Poids (lb/kg) Sélectionnés Admissibles Randomisés Évaluables Type de MPOC Type de MPOC Type de MPOC Bronchite chronique Emphysème Mixte Fumeur (<10/jour) Fumeur (10 à 20/jour) Fumeur (>20/jour) Durée moyenne de la maladie VEMS moyen VEMS-CV Réversibilité du VEMS après agoniste β 2 courte durée d action (<15 %) Nombre de patients avec amélioration >20 % du VEMS A-11

12 DEP Dyspnée Oxygénation L/min Soulagement symptomatique Décès Effets indésirables graves Complications hospitalisation visites à l urgence infections exacerbation nombre de jours libres de symptômes utilisation d appoint du salbutamol Distance franchie à la marche de six minutes Distance franchie à la marche de 12 minutes Qualité de vie Amélioration de la dyspnée Amélioration du VEMS (valeur absolue) Amélioration du VEMS (% valeur prévue) Amélioration de la CV (valeur absolue) Amélioration de l oxygénation Débit expiratoire de pointe (DEP) Effets indésirables Abandons pour cause d effets indésirables Nombre de patients souffrant d un effet indésirable Incidence de la tachycardie Incidence de l hypokaliémie Incidence de la bouche sèche A-12

13 ANNEXE 6 : Caractéristiques des études retenues sur les agonistes β 2 à longue durée d action dans la maladie pulmonaire obstructive chronique Étude et source de financement Ulrik 55, industrie Ulrik 67 Ulrik 68, résumé Structure de l étude Score de qualité chassé-croisé, 3/5 Participants Interventions Paramètres d intérêt Observations 63 fumeurs atteints de MPOC, VEMS : 1 L à 2 L, et <60 % de valeur prévue, VEMS-CV <60 %, hausse <15 % du VEMS après inhalation de 0,4 mg salbutamol Salmétérol (50 µg deux fois par jour) ou placebo pendant 4+4 semaines, pas de période d élimination au croisement DEP, scores de symptômes diurnes et nocturnes, et utilisation d appoint de salbutamol Période de rodage de 2 semaines, méthylxanthine (dose inchangée) et brève cure de corticostéroïdes autorisés durant l étude Newman 48, industrie, résumé Grove 53, industrie Grove 84, résumé Boyd 56, industrie Boyd 85, résumé chassé-croisé, 2/5 chassé-croisé, 3/5 parallèles, 2/5 42 patients atteints de MPOC, absence de réponse à corticostéroïde oral, réversibilité <15 % sous l effet de salbutamol, VEMS moyen : 0,93 L (35 % valeur prévue) 29 patients souffrant de MPOC dont le VEMS=25 % à 75 % de valeur normale prévue, et dont la réversibilité du VEMS est de 5 % à 15 % suite à salbutamol 200 µg 674 patients souffrant de MPOC dont VEMS 70 % de valeur prévue, VEMS-CV 60 % et hausse de 5 % à 15 % du VEMS après inhalation de 1 dose (400 µg ou 800 µg) de salbutamol Salmétérol 100 µg deux fois par jour ou placebo (les deux par Diskhaler) pendant 8+8 semaines Salmétérol 50 µg deux fois par jour (aérosol-doseur) ou placebo correspondant pendant 4+4 semaines; période d élimination de 1 semaine au croisement Salmétérol 50 µg deux fois par jour ou 100 µg deux fois par jour ou placebo en aérosol-doseur pendant 16 semaines Scores de symptômes diurnes et nocturnes, utilisation d appoint de salbutamol, pourcentage de jours incapable d exécuter activités courantes, distance franchie à la marche de 6 minutes, essoufflement après la marche de 6 minutes (échelle Borg), fonction pulmonaire, incidence d effets indésirables et périodes d exacerbation Variation du VEMS, de CV, de CPT et de VR par rapport au moment de référence, distance franchie à la marche de 6 minutes, variation de l oxygénation comparativement aux valeurs au repos Scores de symptômes diurnes et nocturnes, variation du VEMS et de CV par rapport au moment de référence et distance franchie à la marche de 6 minutes Période de rodage de 2 semaines, salbutamol autorisé en appoint Période de rodage >1 semaine, corticostéroïde et anticholinergique en inhalation, et théophylline autorisés Période de rodage de 2 semaines, médicaments autres que des agonistes β 2 autorisés durant l essai A-13

14 Étude et source de financement Jones 34, industrie Structure de l étude Score de qualité parallèles, 2/5 Participants Interventions Paramètres d intérêt Observations 283 patients atteints de MPOC dont VEMS 70 % valeur normale prévue, VEMS-CV 60 % et hausse de <15 % du VEMS après inhalation 1 dose (400 µg ou 800 µg) de salbutamol Salmétérol 50 µg deux fois par jour ou 100 µg deux fois par jour ou placebo en aérosol-doseur pendant 16 semaines QVAS selon SGRQ et SF-36 Période de rodage de 2 semaines, médicaments autres que des agonistes β 2 autorisés durant l essai Broseghini 49, industrie, résumé Melani 57 * Melani 86, résumé chassé-croisé, 2/5 chassé-croisé, 4/5 13 patients atteints de MPOC; piètre réversibilité du VEMS après inhalation de 0,2 mg de salbutamol 20 patients souffrant de MPOC dont VEMS <60 % de valeur normale prévue Salmétérol 50 µg deux fois par jour ou 100 µg deux fois par jour ou placebo en aérosol-doseur pendant 14 jours Salmétérol 50 µg deux fois par jour ou théophylline deux fois par jour ou placebo pendant 8 semaines VEMS, CV et DEP moyen Utilisation du médicament d appoint, distance franchie à la marche de 12 minutes, VEMS, CV, DEP Période de rodage de 14 jours, pas de période d élimination Kaushik 35, industrie Mahler 36, industrie van Noord 58, industrie van Noord 87, résumé parallèles, 2/5 parallèles, 3/5 parallèles, 4/5 30 patients souffrant de MPOC dont VEMS=22 % à 58 % de valeur normale prévue 411 patients souffrant de MPOC dont VEMS 65 % de valeur normale prévue, VEMS-CV 70 % de référence; gravité de l essoufflement de stade I 144 patients souffrant de MPOC dont VEMS 65 % de valeur normale prévue, et 0,75 L, et VEMS-CV de 60 % Salmétérol 50 µg deux fois par jour ou placebo pendant 7 jours Salmétérol 42 µg deux fois par jour ou ipratropium 36 µg qid ou placebo pendant 12 semaines Salmétérol 50 µg deux fois par jour ou salmétérol 50 µg deux fois par jour + ipratropium 40 µg qid ou placebo pendant 12 semaines Variation du VEMS, distance franchie à la marche de 6 minutes, score de dyspnée échelle Borg SSC du VEMS, IDR, IED, distance franchie à la marche de 6 minutes, scores de symptômes diurnes et nocturnes, QVAS selon QMRC, utilisation d appoint d albutérol et périodes d exacerbation VEMS, CV, DEP, scores de symptômes diurnes et nocturnes, utilisation d appoint de salbutamol, périodes d exacerbation Période de rodage de 6 heures à 3 jours, prednisone ou l équivalent 10 mg ou corticostéroïde en inhalation autorisés Période de rodage de 14 jours, autres médicaments pour traiter MPOC autorisés, dont méthylxanthines, corticostéroïdes oraux et corticostéroïdes en inhalation, 200 µg/jour et fluticasone µg/jour A-14

15 Étude et source de financement Weiner 37 Dahl 59, industrie Dahl 75, résumé Greefhorst 88, résumé Dahl 76, résumé Structure de l étude Score de qualité ECR ouvert, 2/5 parallèles, 4/5 Participants Interventions Paramètres d intérêt Observations 30 patients souffrant de MPOC modérée ou grave selon les critères de 1995 de l American Thoracic Society 780 patients souffrant de MPOC dont VEMS de référence=45 % de valeur normale prévue, VEMS-CV de référence=46,4 % et symptômes diurnes ou nocturnes présents pendant au moins 4 des 7 derniers jours de la période de rodage Salmétérol 50 µg deux fois par jour ou placebo pendant 6 semaines Formotérol 12 µg deux fois par jour ou 24 µg deux fois par jour, ipratropium 40 µg qid et placebo pendant 12 semaines VEMS, CV et distance franchie à la marche de 6 minutes VEMS, DEP, nombre de bouffées quotidiennes de salbutamol d appoint, scores des symptômes quotidiens du patient, fréquence de l exacerbation et scores de QdeV Période de rodage de 10 à 21 jours, corticostéroïde en inhalation à dose stable autorisé pendant l essai Rennard 38, industrie Corsico 39 Donohue 69 Gunther 89, résumé, industrie Donohue 70, résumé Brusasco 73 parallèles, 4/5 ECR, structure en parallèles, 2/5 parallèles, 4/5 405 patients souffrant de MPOC dont VEMS 65 %, VEMS-CV 70 %, et score 1 à l échelle dyspnée MCRM de 5 points 15 patients souffrant de MPOC modérée ou grave d après critères de 1962 de l American Thoracic Society 623 patients souffrant de MPOC dont VEMS 60 % de valeur normale prévue et VEMS-CV 70 % Salmétérol 42 µg deux fois par jour, ipratropium 36 µg qid ou placebo pendant 12 semaines Salmétérol 50 µg deux fois par jour ou placebo pendant 3 semaines Tiotropium 18 µg die ou salmétérol 50 µg deux fois par jour ou placebo pendant 6 mois SSC de VEMS, IDR ou IED, distance franchie à la marche de 6 minutes et évaluation dyspnée échelle Borg, scores de symptômes, QdeV selon QMRC et périodes d exacerbation VEMS, CV et gravité de l essoufflement selon échelle analogue visuelle VEMS, CV, DEP, dyspnée selon IDR et IED, QdeV selon QMRC Corticostéroïde, en inhalation ou oral (<10 mg/jour), autorisé pendant l étude S inscrit dans le cadre d une vaste étude sur l effet de l exercice et des agonistes β 2 sur la fonction pulmonaire dans MPOC Période de référence de 2 semaines, corticostéroïde en inhalation ou oral équivalant à 10 mg/jour de prednisolone autorisé, salbutamol autorisé au besoin Friedman 74, résumé, industrie A-15

16 Étude et source de financement Document FDA 71,72 Brusasco 73 Structure de l étude Score de qualité parallèles, 3/5 Participants Interventions Paramètres d intérêt Observations 584 patients souffrant de MPOC dont VEMS 60 % de valeur normale prévue et CV 70 % Tiotropium 18 µg die ou salmétérol 50 µg deux fois par jour ou placebo pendant 6 mois VEMS, CV, DEP, dyspnée évaluée selon IED, QdeV selon QMRC Période de référence de 2 semaines, corticostéroïde en inhalation ou oral équivalant à 10 mg/jour de prednisolone autorisé, salbutamol autorisé au besoin Friedman 74, résumé, industrie Gupta et Chhabra 40 Mahler 41, industrie O Reilly 50, résumé Rossi 60, industrie Kristufek 90, résumé Ståhl 64, industrie Wadbo 63, industrie parallèles, 5/5 parallèles, 3/5 parallèles, 2/5 parallèles, 4/5 parallèles, 3/5 33 patients souffrant de MPOC dont VEMS <60 % de valeur prévue, VEMS-CV <70 % et amélioration <12 % du VEMS après 400 µg de salbutamol 674 patients souffrant de MPOC dont VEMS <65 % de valeur prévue et VEMS-CV 70 % 48 patients souffrant de MPOC dont VEMS moyen=0,90 L (IC 95 % : 0,32 à 2,46) 645 patients souffrant de MPOC dont VEMS <70 % de valeur normale prévue, VEMS-CV <88 % de valeur prévue chez l homme et <89 % de valeur prévue chez la femme 183 patients souffrant de MPOC dont VEMS <60 % de valeur normale prévue, VEMS-CV <70 % et réversibilité du VEMS après 1 dose de formotérol <12 % de valeur normale prévue Salmétérol 50 µg deux fois par jour ou placebo pendant 8 semaines Salmétérol 50 µg deux fois par jour ou fluticasone 500 µg deux fois par jour ou salmétérol+fluticasone ou placebo pendant 24 semaines Salmétérol (dose pas indiquée) et placebo pendant 8 semaines Formotérol 12 µg ou 24 µg deux fois par jour ou placebo correspondant ou théophylline orale libération lente pendant 12 mois Formotérol 18 µg deux fois par jour, ipratropium 80 µg tid ou placebo pendant 12 semaines VEMS, CV, QVAS selon SF-36, IDR, distance franchie à la marche de 6 minutes et variation des scores de symptômes VEMS, DEP, utilisation d appoint du salbutamol, IED, périodes d exacerbation et état de santé selon QMRC VEMS, CV, distance franchie à l épreuve de marche en navette, SF-36 (physique) et SGRQ SSC de VEMS, DEP, scores de symptômes quotidiens, nombre de bouffées de salbutamol d appoint et périodes d exacerbation QVAS selon SGRQ, scores de symptômes matinaux et en soirée, distance franchie à l épreuve de marche en navette, DEP et variation du VEMS et de CV par rapport au moment de référence Période de rodage de 2 semaines, ipratropium et béclométhasone autorisés, salbutamol autorisé au besoin Période de rodage à simple insu de 2 semaines, théophylline autorisée pendant l étude Période de rodage de 10 à 21 jours, corticostéroïde en inhalation et salbutamol d appoint autorisés Période de rodage de 2 semaines, corticostéroïde en inhalation à dose constante et agoniste β 2 à courte durée d action en appoint autorisés A-16

17 Étude et source de financement Watkins 51, résumé, industrie Calverley 61, industrie Jones 91, résumé Calverley 92, résumé Vestbo 77 Structure de l étude Score de qualité parallèles, 2/5 parallèles, 5/5 Participants Interventions Paramètres d intérêt Observations 182 patients souffrant de MPOC Salmétérol 50 µg deux fois par jour ou placebo pendant 12 semaines patients souffrant de MPOC dont VEMS=25 % à 70 % de valeur prévue, hausse du VEMS <10 % de valeur prévue 30 minutes après 400 µg de salbutamol, VEMS-CV 70 % Salmétérol 50 µg deux fois par jour, fluticasone 500 µg deux fois par jour, salmétérol+fluticasone et placebo pendant 52 semaines SSC de VEMS VEMS, CV, DEP, fréquence d exacerbation et QdeV selon SGRQ et périodes d exacerbation Période de rodage de 2 semaines, anticholinergiques, théophylline et mucolytiques autorisés Calverley 42 Dal Negro 62 Dal Negro 79, résumé Eliraz 65, industrie, résumé Bogdan 66, résumé parallèles, 3/5 parallèles, 3/5 parallèles, 2/ patients souffrant de MPOC dont VEMS 50 % de valeur normale prévue et VEMS- CV 70 % valeur prévue 18 patients souffrant de MPOC jamais traités par corticostéroïde en inhalation, VEMS 80 % de valeur normale prévue, VEMS- CV 70 % de valeur prévue et variation de VEMS 12 % de valeur normale prévue après salbutamol 400 µg 657 patients souffrant de MPOC dont VEMS=40 % à 70 % de valeur prévue, VEMS-CV 70 % Budésonide 400 µg deux fois par jour, formotérol 9 µg deux fois par jour, budésonide+formotérol µg deux fois par jour et placebo pendant 12 mois Salmétérol 50 µg deux fois par jour, salmétérol 50 µg + fluticasone 250 µg deux fois par jour et placebo pendant 52 semaines Formotérol 9 µg deux fois par jour + terbutaline 0,5 mg en appoint ou formotérol 9 µg deux fois par jour + formotérol 4,5 µg en appoint ou placebo + terbutaline en appoint pendant 6 mois VEMS, CV, DEP, scores de symptômes, périodes d exacerbation, utilisation d appoint du salbutamol, QVAS selon SGRQ VEMS, DEP, scores de symptômes, nombre de périodes d exacerbation et utilisation d appoint du salbutamol VEMS, nombre de jours sans médicament d appoint, scores de symptômes combinés, risque d exacerbation Période de rodage de 2 semaines, prednisolone oral et formotérol en inhalation autorisés et terbutaline au besoin Période de rodage de 2 semaines, salbutamol en appoint autorisé Période de rodage de 3 semaines, corticostéroïde en inhalation et terbutaline autorisés Hanania 43, industrie parallèles, 3/5 723 patients souffrant de MPOC dont VEMS <65 % de valeur normale prévue, VEMS-CV 70 % Salmétérol 50 µg deux fois par jour, fluticasone 250 µg deux fois par jour ou fluticasone + salmétérol ou placebo pendant 24 semaines VEMS, DEP, IED, périodes d exacerbation, QdeV selon QMRC Période de rodage de 2 semaines, théophylline autorisée durant l étude A-17

18 Étude et source de financement Szafranski 44, industrie Van Noord 54, industrie Van Noord 93, industrie, résumé Structure de l étude Score de qualité parallèles, 3/5 chassé-croisé, 3/5 Participants Interventions Paramètres d intérêt Observations 812 patients souffrant de MPOC dont symptômes 2 ans, VEMS 50 % de valeur normale prévue, VEMS-CV 70 % 74 patients souffrant de MPOC dont VEMS 60 % de valeur prévue, VEMS-CV 70 % Formotérol 9 µg deux fois par jour ou budésonide 400 µg deux fois par jour ou formotérol + budésonide deux fois par jour ou placebo pendant 12 mois Tiotropium 18 µg die ou formotérol 12 µg deux fois par jour ou tiotropium + formotérol pendant 6 semaines Exacerbation grave, symptômes matinaux et en soirée, utilisation du médicament d appoint, DEP, amélioration du VEMS et QVAS selon SGRQ Utilisation d appoint de salbutamol, exacerbation, VEMS, CV et DEP Période de rodage de 2 semaines, seule terbutaline 0,5 mg autorisée au besoin Période de rodage de 2 semaines, salbutamol autorisé au besoin Briggs 52, industrie, résumé Man 45, industrie O Donnell 46, industrie parallèles, 2/5 chassé-croisé, 5/5 chassé-croisé, 2/5 653 patients souffrant de MPOC dont VEMS 60 % de valeur prévue, VEMS-CV 70 % 16 patients souffrant de MPOC avec amélioration <10 % du VEMS après dose de bronchodilatateur 23 patients souffrant de MPOC dont VEMS 70 % de valeur prévue Tiotropium 18 µg die ou salmétérol 50 µg deux fois par jour pendant 12 semaines Salmétérol 50 µg deux fois par jour ou placebo pendant 2 semaines Salmétérol 50 µg deux fois par jour ou placebo pendant 2 semaines chacun VEMS, CV, exacerbation, utilisation du médicament d appoint VEMS et CV VEMS, CV, DEP au repos et amélioration de dyspnée à l exercice Utilisation concomitante d albutérol au besoin et de théophylline, corticostéroïdes autorisés Période de rodage de 2 semaines, agonistes β 2 à courte durée d action autorisés pendant les périodes de traitement, corticostéroïdes en inhalation à dose stable le cas échéant tel quel pendant l essai Corticostéroïdes, théophylline et anticholinergiques à courte durée d action autorisés à une dose stable; salbutamol en inhalation en appoint pendant l étude A-18

19 Étude et source de financement Smith 47 Structure de l étude Score de qualité chassé-croisé, 4/5 Participants Interventions Paramètres d intérêt Observations 27 patients souffrant de MPOC dont VEMS <60 % de valeur prévue, VEMS-CV <60 % Formotérol 24 µg deux fois par jour ou placebo pendant 4 semaines, durée totale de l essai de 18 semaines Utilisation du salbutamol en appoint, QdeV, VEMS et distance franchie à la marche de 6 minutes Période de rodage de 2 semaines *L essai clinique a fait l objet de deux comptes rendus qui ne sont pas uniformes s agissant de la structure de l étude et des caractéristiques des patients 57,86. EQ=évaluation de la qualité; ECR=essai clinique comparatif et randomisé; DI=double insu; MPOC=maladie pulmonaire obstructive chronique; VEMS=volume expiratoire maximal à la seconde; CV=capacité vitale; DEP=débit expiratoire de pointe; CPT=capacité pulmonaire totale; QMRC=questionnaire sur la maladie respiratoire chronique; SGRQ=St. George s respiratory questionnaire; SSC=surface sous la courbe; QdeV=qualité de vie; QVAS=qualité de vie associée à la santé; SF-36=questionnaire bref d évaluation de l état de santé, 36 items; IED=indice évolutif de dyspnée; MCRM=échelle modifiée du Conseil de recherches médicales; die=une fois par jour; qid=quatre fois par jour; tid=trois fois par jour; IDR=indice de dyspnée de référence; PRN=au besoin. A-19

20 ANNEXE 7 : Critères diagnostiques de la MPOC des études retenues pour les besoins de l étude méthodique ATS (1962) Dans les critères de 1962 de l ATS, l expression «MPOC» n avait pas encore été adoptée. Les critères sont établis en fonction de la définition des états suivants. Bronchite chronique : trouble caractérisé par l hypersécrétion de mucus dans l arbre bronchique. Il se manifeste par une toux productive, chronique ou récurrente. Asthme : maladie caractérisée par une sensibilité accrue de la trachée et des bronches à divers stimulus, qui se manifeste par un rétrécissement généralisé des voies respiratoires dont la gravité varie spontanément ou à la suite de la thérapie. Emphysème pulmonaire : altération anatomique des poumons caractérisée par une hyperinflation des canaux alvéolaires en position distale par rapport aux bronchioles non respiratoires terminales, accompagnée de la destruction de la paroi alvéolaire. ATS (1987) La MPOC y est définie comme un trouble caractérisé par des anomalies du débit expiratoire, qui ne change pas de façon marquée pendant plusieurs mois d observation. La MPOC recouvre les affections suivantes : l emphysème, la maladie pulmonaire périphérique et la bronchite chronique. Dans ces lignes directrices, l asthme se distingue de la MPOC. La stadification de la MPOC en fonction de la gravité n est pas précisée. ATS (1995) La MPOC est une maladie caractérisée par l obstruction des voies respiratoires en raison d une bronchite chronique ou de l emphysème; en général, l obstruction est progressive, peut s accompagner d une hypersensibilité bronchique et être partiellement réversible. L asthme n est plus considéré comme une MPOC. Les stades de la MPOC selon sa gravité sont : stade I : VEMS 50 % de la valeur prévue; stade II : VEMS=35 % à 49 % de la valeur prévue; stade III : VEMS <35 % de la valeur prévue. BTS (1997) La MPOC est un trouble chronique, lentement progressif, caractérisé par l obstruction bronchique (VEMS <80 % de la valeur prévue et VEMS-CV <70 %) qui ne change pas de façon prononcée pendant plusieurs mois. La détérioration de la fonction pulmonaire est fixe pour la plupart, mais partiellement réversible sous l effet d un bronchodilatateur (ou d un autre traitement). Gravité de la maladie : légère : VEMS 60 % à 80 % de la valeur prévue; modérée : VEMS=40 % à 59 % de la valeur prévue; grave : VEMS <40 % de la valeur prévue. GOLD La MPOC est une maladie caractérisée par une réduction du débit respiratoire, qui n est pas totalement réversible. La réduction du débit respiratoire est habituellement à la fois progressive et accompagnée d une réaction inflammatoire anormale des poumons à des particules ou à des gaz nocifs. Le VEMS <80 % à la suite d une dose d un bronchodilatateur ainsi que le ratio VEMS-CV <70 % confirment la présence d une réduction du débit respiratoires qui n est pas pleinement réversible. La MPOC est classée comme suit en fonction de la gravité : stade 0 (à A-20

21 risque) : spirométrie normale accompagnée de symptômes chroniques; stade I (légère) : VEMS- CV <70 %, VEMS 80 % de la valeur prévue; stade II (modérée) : VEMS-CV <70 %, VEMS=30 % à 80 % de la valeur prévue; stade III (grave) : VEMS-CV <70 %, VEMS <30 % de la valeur prévue ou VEMS <50 % de la valeur prévue et insuffisance respiratoire ou signes cliniques d insuffisance cardiaque droite. A-21

22 ANNEXE 8 : Méta-analyse sur l incidence de décès dans les essais cliniques randomisés comparant un agoniste β 2 à longue durée d action et le placebo Étude : Agonistes ß2 à longue durée d action dans la MPOC dans une population mixte Comparaison : 01 Agonistes ß2 à longue durée d action contre placebo Paramètre : 01 Incidence du décès Étude Traitement Témoin RIA (fixe) Pondération RIA (fixe) ou sous-catégorie n/n n/n IC 95 % % IC 95 % 01 Salmétérol contre placebo Dossier FDA ( ) 3/192 1/199 3,85 3,14 [0,32 à 30,48] Boyd et collab., /447 1/227 5,27 0,51 [0,03 à 8,14] Mahler et collab., /135 0/143 Non évaluable Rennard et collab., /132 1/135 5,88 0,34 [0,01 à 8,38] Corsico et collab., /9 0/6 Non évaluable Donohue et collab., /213 4/201 16,15 0,70 [0,16 à 3,18] Gupta et Chhabra, /17 0/16 Non évaluable Mahler et collab., /160 3/181 13,03 0,16 [0,01 à 3,10] Calverley, /372 0/361 Non évaluable Dal Negro, /6 0/6 Non évaluable Hanania et collab., /177 0/185 Non évaluable Total partiel (IC 95 %) ,17 0,68 [0,27 à 1,72] N bre total d incidents : 7 (traitement), 10 (témoin) Test d hétérogénéité : X²=2,89; nu=4 (P=0,58); I²=0 % Test de l effet global : Z=0,81 (P=0,42) 02 Formotérol contre placebo Dahl et collab., /386 0/200 Non évaluable Rossi et collab., /425 0/220 2,59 4,71 [0,25 à 87,85] Calverley, 2003a 13/255 5/256 18,84 2,70 [0,95 à 7,68] Szafranski, /201 9/205 34,40 0,67 [0,23 à 1,92] Total partiel (IC 95 %) ,83 1,54 [0,79 à 3,02] N bre total d incidents : 23 (traitement), 14 (témoin) Test d hétérogénéité : X²=4,07; nu=2 (P=0,13); I²=50,8 % Test de l effet global : Z=1,26 (P=0,21) Total (95% CI) ,00 1,16 [0,68 à 1,98] N bre total d incidents : 30 (traitement), 24 (témoin) Test d hétérogénéité : X²=8,21; nu=7 (P=0,31); I²=14,8 % Test de l effet global : Z=0,55 (P=0,58) 0,1 0,2 0, En faveur du traitement En faveur du témoin A-22

23 ANNEXE 9 : Méta-analyse sur le nombre d abandons pour cause d effets indésirables dans les essais cliniques randomisés comparant des agonistes β 2 à longue durée d action et le placebo Étude : Agonistes ß2 à longue durée d action dans la MPOC dans une population mixte Comparaison : 01 Agonistes ß2 à longue durée d action contre placebo Paramètre : 02 Abandons pour cause d effets indésirables Étude Traitement Témoin RIA (fixe) Pondération RIA (fixe) ou sous-catégorie n/n n/n IC 95 % % IC 95 % 01 Salmétérol contre placebo Dossier FDA ( ) 31/192 28/199 8,50 1,18 [0,68 à 2,05] Mahler et collab., /135 8/143 2,84 0,13 [0,02 à 1,02] Rennard et collab., /135 9/132 3,13 0,98 [0,37 à 2,54] Donohue et collab., /213 39/201 12,77 0,65 [0,39 à 1,11] Mahler et collab., /160 16/181 5,15 0,76 [0,34 à 1,69] Calverley, /372 68/361 21,26 0,85 [0,58 à 1,24] Hanania et collab., /177 8/185 2,75 1,05 [0,38 à 2,85] Total partiel (IC 95 %) ,41 0,83 [0,65 à 1,04] N bre total d incidents : 150 (traitement), 176 (témoin) Test d hétérogénéité : X²=5,80; nu=6 (P=0,45); I²=0 % Test de l effet global : Z=1,60 (P=0,11) 02 Formotérol contre placebo Dahl et collab., /386 11/200 5,06 0,94 [0,44 à 2,00] Rossi et collab., /425 23/220 10,56 0,49 [0,27 à 0,90] Wadbo et collab., /61 15/60 4,11 1,07 [0,47 à 2,41] Calverley, 2003a 79/255 71/256 18,02 1,17 [0,80 à 1,71] Szafranski, /201 17/205 5,83 0,70 [0,33 à 1,51] Total partiel (IC 95 %) ,59 0,91 [0,70 à 1,18] N bre total d incidents : 150 (traitement), 137 (témoin) Test d hétérogénéité : X²=6,31; nu=4 (P=0,18); I²=36,6 % Test de l effet global : Z=0,74 (P=0,46) Total partiel (IC 95 %) ,00 0,86 [0,72 à 1,02] N bre total d incidents : 300 (traitement), 313 (témoin) Test d hétérogénéité : X²=12,24; nu=11 (P=0,35); I²=10,2 % Test de l effet global : Z=1,69 (P=0,09) 0, 0,2 0, En faveur du traitement En faveur du témoin A-23

24 ANNEXE 10 : Méta-analyse sur les abandons pour cause d effets indésirables dans les essais cliniques randomisés comparant des agonistes β 2 à longue durée d action et des anticholinergiques Étude : Comparaison: Paramètre : Agonistes ß 2 à longue durée d action dans la MPOC dans une population mixte 02 Agonistes ß 2 à longue durée d action contre anticholinergiques 02 Abandons pour cause d effets indésirables Étude Traitement Témoin RIA (aléatoire) Pondération RIA (aléatoire) ou sous-catégorie n/n n/n IC 95 % % IC 95 % 01 Salmétérol contre ipratropium Mahler et collab., /135 7/133 5,59 0,13 [0,02 à 1,11] Rennard et collab., /132 10/138 16,59 0,94 [0,37 à 2,38] Total partiel (IC 95 %) ,19 0,45 [0,07 à 2,95] N bre total d incidents : 10 (traitement), 17 (témoin) Test d hétérogénéité : X²=2,84; nu=1 (P=0,09); I²=64,7 % Test de l effet global : Z=0,84 (P=0,40) 02 Salmétérol contre tiotropium Dossier FDA ( ) 31/192 18/193 22,70 1,87 [1,01 à 3,48] Donohue et collab., /213 12/209 20,97 2,59 [1,28 à 5,22] Total partiel (IC 95 %) ,67 2,16 [1,36 à 3,43] N bre total d incidents : 60 (traitement), 30 (témoin) Test d hétérogénéité : X²=0,46; nu=1 (P=0,50); I²=0 % Test de l effet global : Z=3,24 (P=0,001) 03 Formotérol contre ipratropium Dahl et collab., /386 9/194 18,90 1,12 [0,50 à 2,52] Wadbo et collab., /61 6/62 15,24 3,32 [1,20 à 9,18] Total partiel (IC 95 %) ,14 1,84 [0,64 à 5,31] N bre total d incidents : 36 (traitement), 15 (témoin) Test d hétérogénéité : X²=2,68; nu=1 (P=0,10); I²=62,7 % Test de l effet global : Z=1,13 (P=0,26) 04 Formotérol contre tiotropium Total partiel (IC 95 %) 0 0 Non évaluable N bre total d incidents : 0 (traitement), 0 (témoin) Test d hétérogénéité : sans objet Test de l effet global : sans objet Total partiel (IC 95 %) ,00 1,53 [0,88 à 2,64] N bre total d incidents : 106 (traitement), 62 (témoin) Test d hétérogénéité : X²=11,32; nu=5 (P=0,05); I²=55,8 % Test de l effet global : Z=1,51 (P=0,13) 0,1 0,2 0, En faveur du traitement En faveur du témoin A-24

25 ANNEXE 11 : Méta-analyse sur le nombre de patients aux prises avec une exacerbation dans les essais cliniques randomisés comparant des agonistes β 2 à longue durée d action et le placebo Étude : Agonistes ß2 à longue durée d action dans la MPOC dans une population mixte Comparaison : 01 Agonistes ß2 à longue durée d action contre placebo Paramètre : 03 Nombre de patients aux prises avec une exacerbation Étude Traitement Témoin RIA (fixe) Pondération RIA (fixe) ou sous-catégorie n/n n/n IC 95 % % IC 95 % 01 Salmétérol contre placebo Dossier FDA ( ) 63/192 70/199 12,35 0,90 [0,59 à 1,37] Boyd et collab., /447 59/227 16,20 0,83 [0,57 à 1,20] Mahler et collab., /135 47/143 9,67 0,53 [0,31 à 0,92] van Noord, /50 18/50 3,75 0,50 [0,21 à 1,21] Rennard et collab., /132 41/135 7,72 0,93 [0,55 à 1,57] Donohue et collab., /213 92/201 15,57 0,74 [0,50 à 1,10] Mahler et collab., /160 16/181 3,79 0,61 [0,26 à 1,43] Calverley, /372 19/361 5,05 0,40 [0,17 à 0,92] Dal Negro, /6 6/6 Non évaluable Total partiel (IC 95 %) ,10 0,74 [0,62 à 0,88] N bre total d incidents : 346 (traitement), 368 (témoin) Test d hétérogénéité : X²=6,37; nu=7 (P=0,50); I²=0 % Test de l effet global : Z=3,32 (P=0,0009) 02 Formotérol contre placebo Dahl et collab., /386 16/200 5,21 0,93 [0,49 à 1,76] Rossi et collab., /425 75/220 19,15 0,73 [0,52 à 1,04] Wadbo et collab., /61 6/60 1,54 0,47 [0,11 à 1,95] Total partiel (IC 95 %) ,90 0,76 [0,56 à 1,02] N bre total d incidents : 149 (traitement), 97 (témoin) Test d hétérogénéité : X²=0,89; nu=2 (P=0,64); I²=0 % Test de l effet global : Z=1,81 (P=0,07) Total partiel (IC 95 %) ,00 0,74 [0,64 à 0,87] N bre total d incidents : 495 (traitement), 465 (témoin) Test d hétérogénéité : X²=7,28; nu=10 (P=0,70); I²=0 % Test de l effet global : Z=3,78 (P=0,0002) 0,1 0,2 0, En faveur du traitement En faveur du témoin A-25

26 ANNEXE 12 : Méta-analyse sur le nombre de patients aux prises avec une exacerbation dans les essais cliniques randomisés comparant des agonistes β 2 à longue durée d action et des anticholinergiques Étude : Agonistes ß 2 à longue durée d action dans la MPOC dans une population mixte Comparaison : 02 Agonistes ß 2 à longue durée d action contre ant1cholinergiques Paramètre : 03 Nombre de patients aux prises avec une exacerbation Étude Traitement Témoin RIA (fixe) Pondération RIA (fixe) ou sous-catégorie n/n n/n IC 95 % % IC 95 % 01 Salmétérol contre ipratropium Mahler et collab., /135 41/133 18,95 0,59 [0,34 à 1,02] Rennard et collab., /132 37/138 14,91 1,10 [0,65 à 1,88] Total partiel (IC 95 %) ,87 0,81 [0,56 à 1,19] N bre total d incidents : 66 (traitement), 78 (témoin) Test d hétérogénéité : X²=2,58; nu=1 (P=0,11); I²=61,3 % Test de l effet global : Z=1,05 (P=0,29) 02 Salmétérol contre tiotropium Dossier FDA ( ) 63/192 60/193 23,28 1,08 [0,71 à 1,66] Donohue et collab., /213 77/209 27,68 1,07 [0,72 à 1,59] Total partiel (IC 95 %) ,95 1,08 [0,81 à 1,44] N bre total d incidents : 145 (traitement), 137 (témoin) Test d hétérogénéité : X²=0,00; nu=1 (P=0,98); I²=0 % Test de l effet global : Z=0,50 (P=0,61) 03 Formotérol contre ipratropium Dahl et collab., /386 19/194 13,54 0,75 [0,41 à 1,37] Wadbo et collab., /61 3/62 1,64 1,02 [0,20 à 5,25] Total partiel (IC 95 %) ,18 0,78 [0,44 à 1,37] N bre total d incidents : 32 (traitement), 22 (témoin) Test d hétérogénéité : X²=0,12; nu=1 (P=0,73); I²=0 % Test de l effet global : Z=0,87 (P=0,39) 04 Formotérol contre tiotropium Total partiel (IC 95 %) 0 0 Non évaluable N bre total d incidents : 0 (traitement), 0 (témoin) Test d hétérogénéité : sans objet Test de l effet global : sans objet Total partiel (IC 95 %) ,00 0,94 [0,76 à 1,17] N bre total d incidents : 243 (traitement), 237 (témoin) Test d hétérogénéité : X²=4,51; nu=5 (P=0,48); I²=0 % Test de l effet global : Z=0,54 (P=0,59) 0,1 0,2 0, En faveur du traitement En faveur du témoin A-26