LA MALADIE DE HODGKIN

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1 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 1 03/06 - POINTVIRGULE Crédit photographique : BSIP - APHP Caisse Centrale de Réassurance Société anonyme au capital de D R.C.S Paris B , rue de Courcelles Paris - France Tél : 33(0) Fax : 33(0)

2 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 3 Sommaire Ce livret n a pas la prétention d être exhaustif. Il propose une mise à jour des connaissances d une maladie récente en regroupant les dernières informations scientifiques communiquées. - Mars Préambule PRÉAMBULE Chapitre A LA MALADIE Chapitre B LES FACTEURS DE RISQUES Chapitre C DIAGNOSTIC Chapitre D TRAITEMENTS ET PERSPECTIVES Chapitre E ASSURANCE

3 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 3 Préambule PRÉAMBULE. Il existe dans l organisme un système de défense appelé système lymphatique. Les acteurs en sont des cellules : les lymphocytes. Ce système comprend deux parties : - un réseau sinueux de vaisseaux lymphatiques - divers organes lymphatiques disséminés aux endroits stratégiques de l organisme. Système lymphatique Ganglion cervical Ganglion axillaire Canal thoracique Ganglion supratrochléen Ganglion iliaque externe Ganglion inguinal profond Thymus Rate Grande citerne Ganglion aortique Ganglion aortique latéral Vaisseau lymphatique Capillaire lymphatique Ganglion poplité 3 4

4 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 5 Préambule Les vaisseaux lymphatiques Ils recueillent le surplus de liquide interstitiel (lymphe) et le renvoient dans la circulation sanguine. La lymphe, liquide transparent ou légèrement jaunâtre, ressemble au plasma sanguin mais en plus dilué. Elle contient des protéines et des lipides. C est un milieu intérieur pour les lymphocytes issus de la circulation sanguine, qui y empruntent leurs principes nutritifs. Les capillaires lymphatiques se jettent dans des vaisseaux sanguins de plus en plus gros. La lymphe est déversée dans la veine subclavière. Structure d un ganglion lymphatique Follicules (fabrication de lymphocytes et monocytes) Arrivée de la lymphe dans le ganglion Vaisseaux lymphatiques munis de valvules Zone corticale superficielle (contient des lymphocytes) Vaisseaux lymphatiques munis de valvules Sortie de la lymphe (retour au cœur) Zone médullaire interne (contient des macrophages) Les organes lymphatiques les ganglions lymphatiques Ce sont des renflements présentant le plus souvent une forme de haricot. Les ganglions se comptent par centaines et sont particulièrement nombreux vers l aine, l aisselle et le cou. La circulation de la lymphe y est très lente. Les ganglions servent de filtres qui épurent la lymphe avant qu elle ne réintègre le sang. Dans les ganglions : les macrophagocytes débarrassent la lymphe des bactéries, débris les lymphocytes T détruisent ces substances en libérant divers agents les lymphocytes B interviennent dans la réaction immunitaire. En cas d infection, ils se multiplient et forment des plasmocytes libérant des anticorps. Les ganglions grossissent puis après guérison, reprennent leur volume. 5 6

5 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 7 Préambule On appelle lymphome, les maladies dues à la prolifération incontrôlée des lymphocytes en dehors d infection connue. Il y a donc naissance de cellules particulières malignes. Il existe deux grands types de lymphomes : - les lymphomes hodgkiniens - les lymphomes non hodgkiniens (LNH) Ils diffèrent par la nature de la cellule d origine. Les ganglions peuvent devenir des foyers cancéreux secondaires (ex: cancer du sein). autres organes lymphatiques - la rate - le thymus - les amygdales - les follicules lymphatiques de l intestin grêle 7 8

6 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 9 Chapitre A LA MALADIE. La maladie de Hodgkin est une tumeur du tissu lymphoïde qui associe une disparition de l architecture ganglionnaire normale du ganglion lymphatique et la présence de cellules malignes de Reed-Sternberg au milieu de cellules inflammatoires. Histoire 1652 Etude de RUDBECK sur la dissémination des cellules cancéreuses par la lymphe et le sang Thomas HODGKIN donne pour la 1 ère fois une description macroscopique de la maladie : augmentation de volume indolore des ganglions et de la rate. Atteinte primitivement ganglionnaire par opposition aux atteintes ganglionnaires secondaires aux infections ou aux cancers Samuel WILKS donne une plus grande précision de cette pathologie en examinant les glandes et la rate Découverte des rayons X par ROENTGEN Carl STENBERG met en évidence des cellules caractéristiques de cette affection. Découverte du radium par Pierre et Marie CURIE Dorothy REED affine les particularités des cellules propres à la maladie de Hodgkin Test à YALE du gaz moutarde sur les premiers malades hodgkiniens. Le premier traitement anticancéreux vient de naître Début d utilisation de radiothérapie et de chimiothérapie sur une maladie fatale jusqu à cette date Globalement les résultats sont les suivants : - 95% de rémission complète - 85% de guérison 9 10

7 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 11 Chapitre A Épidémiologie Avec 1300 nouveaux cas par an, dont 54% survenant chez l homme, la maladie de Hodgkin se situe : au 18 ème rang des cancers chez l homme au 20 ème rang des cancers chez la femme représentant 0,5% de l ensemble des cancers incidents. taux d incidence : 2,6 / / an chez l homme 2,1 / / an chez la femme sexe-ratio : 1,1 0,1 % des décès par cancer taux de mortalité standardisé : 0,5 / chez l homme 0,3 / chez la femme variations des taux selon l âge et le sexe L âge médian d apparition de la maladie est de 40 ans chez l homme et de 35 ans chez la femme. s 5 0 Le taux d incidence se caractérise : par 2 pics à 30 ans et 80 ans chez l homme taux maximum à 25 ans chez la femme Incidence et Mortalité estimées par âge pour l année variations géographiques Incidence Homme Incidence Femme âge en France : Les taux d incidence les plus élevés sont rapportés par le département du Bas-Rhin chez l homme, du Bas-Rhin et du Doubs chez la femme

8 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 13 Chapitre A Les taux les plus bas s observent dans les départements de la Côte d Or et de l Hérault chez l homme et chez la femme. Les taux de mortalité ne suivent pas toujours les taux d incidence. en Europe La France occupe une place intermédiaire entre la Suisse, l Italie, l Espagne et la Suède. conclusions La Maladie de Hodgkin touche essentiellement l adulte avec 2 pics de fréquence, l un autour de 30 ans et l autre après 60 ans. La stabilité de l incidence, voire sa diminution semble être partagée. Néanmoins, nous notons une diminution d incidence significative chez les hommes mais pas chez les femmes. Cette tendance est plus marquée après 40 ans. Toutefois une augmentation est marquée chez les adolescents et les adultes jeunes. Aspects anatomo-pathologiques La Maladie de Hodgkin se caractérise par : la destruction partielle ou totale de l architecture normale du ganglion une prolifération de cellules tumorales dont la plus représentative est la cellule de STERNBERG-REED : Son origine lymphoïde fait l objet de discussion. C est une volumineuse cellule au cytoplasme abondant dotée d un noyau monstrueux bi ou multilobé avec un ou plusieurs nucléoles et parfois un aspect en miroir (2 lobes nucléolés se faisant face). Cellule de STERNBERG-REED La présence de telles cellules est nécessaire au diagnostic mais pas toujours suffisante : en effet, des cellules pseudosternbergiennes existent dans certains lymphomes malins non hodgkiniens, la mononucléose infectieuse et dans certains carcinomes métastasés

9 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 15 Chapitre A des réactions tissulaires : - hyperplasie lymphoïde majoritairement T (CD4) et B avec plasmocytes, - granulome avec des éosinophiles, - sclérose. nature de la cellule Sternberg-Reed Elle n est pas connue avec certitude et certains doutent que cette cellule soit l expression la plus directe de la maladie. Son origine est équivoque : des arguments pour une origine monocytaire, lymphocytaire, de type T ou B se heurtent tous à la difficulté d isoler les cellules pathologiques de la population ganglionnaire «réactionnelle». Une dernière étude de 2005 montrerait une origine lymphoïde. On ne décèle habituellement pas de réarrangement des gènes des immunoglobulines ni du récepteur du lymphocyte T. Elle se développerait aux dépens d une cellule lymphoïde de la lignée B. Une production locale de cytokines par la cellule de Sternberg-Reed est mise en relation avec l infiltrat inflammatoire qui entoure ces cellules malignes. immunohistochimie Les cellules tumorales expriment des marqueurs d activation (antigènes) : - CD 30 (Ki-1) qui appartient à la superfamille des récepteurs au Tumor Necrosis Factor (TNF), - CD 25 (récepteur à l Il-2), - CD 71 (récepteur à la transferrine), - HLA - DR, - CD 15 (Leu-M1) exprimé de façon inconstante sur les cellules de Sternberg, mais aussi retrouvé sur de nombreuses cellules normales dont les polynucléaires. Quelquefois, les cellules tumorales expriment des marqueurs B (CD 20 positif dans environ 30% des cas). L antigène leucocytaire commun : CD 45 est absent ce qui est inattendu. cytogénétique Bien que de multiples anomalies du caryotype des cellules tumorales aient été observées, aucune ne semble vraiment spécifique

10 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 17 Chapitre A extension anatomo-clinique de la Maladie de Hodgkin - par contiguïté lymphatique Initialement localisée, la maladie s étend de proche en proche par voie lymphatique selon le sens physiologique, d un ganglion à l autre puis d une aire ganglionnaire à une autre. A partir d un point de départ cervical, axillaire ou médiastinal, l extension se fait vers le creux sus claviculaire puis les autres aires ganglionnaires. A partir d un point de départ rétropéritonéal, l extension se fait via le canal thoracique vers le creux sus claviculaire gauche. La mise en évidence d une adénopathie sus claviculaire gauche est donc fréquente au diagnostic d une Maladie de Hodgkin. - l extension est parfois hématogène Cette forme d extension explique les atteintes médullaires et spléniques (la rate n a pas d afférence lymphatique). L atteinte splénique génère une atteinte hépatique. L atteinte splénique histologique est retrouvée dans 15 à 30% des cas au diagnostic sans atteinte des territoires intermédiaires. Les localisations spléniques déterminent à leur tour le point de départ d une extension ganglionnaire lombo-aortique. La maladie La Maladie de Hodgkin est de nature histologique et les biopsies sont nécessaires pour la diagnostiquer et la traiter. La classification histologique de la Maladie de Hodgkin a été établie en 1966 avec l adoption de la classification de RYE. Forme sclérosante nodulaire (MHSN) L atteinte viscérale s exerce essentiellement par contiguïté ganglionnaire ou par voie hématogène. Type histologique Fréquence en % Cellules de Sternberg-Reed Autres Présentation La maladie naît au niveau du médiastin dans 65% des cas, alors que dans 25% des cas, le point de départ est cervical haut. Les débuts inguinal, pelvien ou axillaire sont plus rares (5%). Prédominance lymphocytaire Scléro-nodulaire classique Cellularité mixte 2 à à 80 Nombreuses et souvent dystrophiques Fréquentes (variants lacunaires) 20 à 40 Nombreuses Prédominance lymphocytes d'aspect normal Nodules lymphoïdes bandes de collagène Infiltrat pléomorphe Enfant - adolescent début cervical haut Adulte jeune atteinte médiastirale Adulte début cervical axillaire ou inguinal 17 Déplétion lymphocytaire 2 à 15 Nombreuses et souvent dystrophiques Lymphocytes fibrose phéomorphe Adulte début inguinal 18

11 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 19 Chapitre A Il existe des variants morphologiques des cellules de Sternberg-Reed et c est la fréquence de ces variants et l environnement cellulaire et stromal qui permettent d établir les divers sous-types histologiques. - la forme sclérosante nodulaire : la plus classique (MHSN) Quatre critères la définissent : - le découpage du parenchyme ganglionnaire en nodules, - une fibrose annulaire d abord grèle puis en bandes épaisses, - l épaississement fibreux de la capsule, - la présence de cellules lacunaires à cytoplasme abondant, à noyau monolobé, bilobé ou polylobé contenant des nucléoles souvent petits et moins nombreux par rapport à la cellule de Sternberg-Reed. Il existe différents sous-types selon la réaction cellulaire située dans les nodules autour des cellules tumorales : - sous-type lymphocytaire ou lymphohistiocytaire : les cellules tumorales lacunaires ou de Sternberg-Reed sont peu nombreuses et entourées de lymphocytes, d histiocytes et parfois de cellules épithélioïdes. - sous-type à cellularité mixte ou granulomateux : les cellules tumorales sont plus nombreuses, le nombre de lymphocytes diminue, le nombre de plasmocytes augmente. - sous-type avec déplétion lymphoïde : Il se développe : - soit une forme fibreuse avec une fibrose collagène mutilante détruisant le centre des nodules avec persistance de quelques cellules tumorales, - soit une forme fibrohistiocytaire qui comprend une accumulation d histiocytes activés entourant les cellules tumorales, - soit un troisième aspect de MHSN riche en cellules tumorales. - la forme diffuse : elle est décrite par les autres types de la classification de RYE Elle ne comprend aucune organisation nodulaire, aucune fibrose annulaire, aucune cellule lacunaire

12 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 21 Chapitre A - le granulome nodulaire de Poppema : Il comprend des cellules tumorales grandes à cytoplasme peu abondant et à noyau volumineux clair polylobé dit en «pop-corn», parfois de rares cellules de Sternberg-Reed sont présentes. Ces cellules tumorales siègent dans des follicules lymphoïdes B modifiés. Cette entité évolue parfois en lymphome B de grande malignité. la classification en stades de la Maladie de Hodgkin de COTSWOLDS selon celle d ANN HARBOR de 1970 Cette nouvelle classification utilisée actuellement tient compte de l existence de signes généraux et du volume tumoral qui sont nécessaires pour déterminer les sous-groupes thérapeutiques. Stade III III-1 : III-2 : Stade IV A : B : X : E : «S» : Atteinte ganglionnaire des 2 côtés du diaphragme. avec ou sans atteinte des ganglions du tube splénique, coeliaque ou portal. avec atteinte des ganglions latéro-aortiques, iliaques, mésentériques. Atteinte d'un ou plusieurs viscères, distincte d'une localisation viscérale contigüe M (moelle), P (poumons) Absence de signes généraux Présence de fièvre, sueurs ou amaigrissement Tumeur volumineuse - Elargissement médiastinal supérieur à un tiers de diamètre thoracique (niveau disque intervertébral D5 - D6) - Masse ganglionnaire supérieure à 10 cm atteinte d'un seul viscère contigu ou à proximité d'un territoire ganglionnaire atteint. On note par exemple II E Atteinte splénique Stade I Stade II Atteinte d'un seul groupe ganglionnaire. Atteinte de 2 ou plusieurs groupes ganglionnaires d'un seul côté du diaphragme (le médiastin représentant un seul territoire et les ganglions hilaires sont comptés des 2 côtés). Le pronostic L évolutivité clinique de la Maladie de Hodgkin est lente et semble «contrôlée» et limitée longtemps aux grands axes ganglionnaires et à la rate (diffusion lymphatique et hématogène)

13 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 23 Chapitre A Les critères considérés comme défavorables sont : - les formes étendues aux territoires ganglionnaires sus et sous-diaphragmatiques et surtout extraganglionnaires, - le caractère volumineux des adénopathies du médiastin, - l âge supérieur à 50 ans, - l existence de signes cliniques ou biologiques d évolutivité, - à un moindre degré, les types histologiques III et surtout IV, - atteinte médullaire ou hépatique et surtout pulmonaire, - résistance primaire aux chimiothérapies. Outre les complications thérapeutiques, il faut mentionner les problèmes psychologiques, sociaux, administratifs, professionnels, familiaux, sexuels qui marquent la réinsertion de ces patients plus exposés à un risque non négligeable de pathologies tardives. Les traitements modernes ont toutefois grandement amélioré le pronostic de cette maladie autrefois mortelle. Globalement, nous pouvons avancer que nous constatons 90% de rémission et environ 85% de guérison. Les rechutes sont exceptionnelles dans des territoires convenablement traités

14 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 25 Chapitre B LES FACTEURS DE RISQUES. L hétérogénéité histologique et phénotypique, la diversité des situations cliniques de la Maladie de Hodgkin continuent à interpeller biologistes et cliniciens. Facteurs infectieux et viraux La nature de la cellule STERNBERG-REED reste inconnue plus de 100 ans après la description de la maladie. La Maladie de Hodgkin est actuellement incluse dans la classification des syndromes lymphoprolifératifs et la tendance actuelle serait de la nommer LYMPHOME DE HODGKIN. EBV (virus d Epstein-Barr) Des antécédents de mononucléose infectieuse augmentent le risque d apparition de 2 à 13 fois. Le génome d EBV est retrouvé dans 20 à 80% des cellules de Sternberg avec une fréquence maximale pour les sujets jeunes, les sous-types à cellularité mixte et les cas familiaux. La relation de cause à effet entre EBV et Maladie de Hodgkin reste cependant encore difficile à affirmer formellement. HHV-6 (Human Herpes Virus-6) Ce virus a été isolé initialement chez des patients immunodéprimés ou atteints de syndrome lymphoprolifératif. Il est par ailleurs responsable de l exanthème subit. La relation de cause à effet est incertaine avec la Maladie de Hodgkin. VIH (Virus de l Immunodéficience Humaine) Le risque de Maladie de Hodgkin est majoré de 5 à 8 fois chez les sujets positifs pour le VIH. Au cours du sida, l incidence des lymphomes non hodgkiniens est supérieure à celle des lymphomes hodgkiniens

15 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 27 Chapitre B Facteurs environnementaux Quelques hypothèses ont été avancées sans aucun argument formel. Prédisposition génétique Les facteurs génétiques existent certainement mais sont insuffisants isolément : - existence de cas familiaux (environ 1% des cas), - risque nettement augmenté mais néanmoins très inconstant (< 5%) pour les jumeaux homozygotes

16 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 29 Chapitre C LE DIAGNOSTIC. Circonstances de découverte et examen clinique le syndrome tumoral L un des aspects les plus fréquents est la découverte d une adénopathie chez un adulte jeune lors d un examen médical systématique ou par le patient lui-même. Le diagnostic repose, dans tous les cas, sur une étude anatomopathologique d une lésion tissulaire, le plus souvent ganglionnaire. La localisation ganglionnaire la plus fréquente est cervicale ou sus-claviculaire, moins souvent axillaire et rarement inguinale (moins de 10%). La découverte d une masse médiastinale sur une radio de thorax de routine n est pas inhabituelle. les signes généraux Ils représentent généralement des signes d évolutivité de la maladie : - amaigrissement de plus de 10% dans les 6 mois précédents, - asthénie, - fièvre surtout vespérale, quelquefois entrecoupée de quelques jours d apyrexie, - hypersudation nocturne, - prurit chronique isolé qui peut précéder les autres signes de plusieurs semaines, - signes en rapport avec une masse médiastinale : douleurs, dyspnées, syndrome cave supérieur

17 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 31 Chapitre C - douleurs dans les sites occupés par les adénopathies en particulier à la phase de début de la maladie : le déclenchement de douleurs par l ingestion d alcool est une particularité rare mais utile à connaître. l examen clinique Il met en évidence les localisations de la maladie. Les ganglions lymphatiques restent le site privilégié de l atteinte. Les adénopathies sont plutôt fermes et peuvent être volumineuses devenant confluentes et formant de grosses masses tumorales. Les principales aires concernées sont le cou, les creux axillaires, le médiastin antérieur et la région lombo-aortique. La rate est souvent envahie (environ 40% des cas). L atteinte médiastinale peut mener à un syndrome cave supérieur. L extension peut se faire vers la plèvre, le péricarde, le poumon et la paroi thoracique. Rate, poumon, moëlle osseuse, foie et os sont les sites extra-ganglionnaires les plus fréquemment envahis. Etudes histologique et cytologique Le syndrome tumoral ganglionnaire ne permet pas à lui seul le diagnostic qui repose uniquement sur l histologie. cytoponction ganglionnaire Examen simple, elle permet d orienter efficacement le diagnostic en retrouvant les cellules de Sternberg-Reed, mais elle ne dispense jamais de la biopsie ganglionnaire. Elle est surtout utile pour le bilan d extension et le diagnostic des rechutes. profil d expression protéique membranaire caractéristique En Immunohistochimie (utilisation des anticorps monoclonaux) : - AC anti-kératine négatif (ce n est pas un carcinome), - CD 45 panleucocytaire négatif, - CD 30 (Ki 1) : positif, - CD 15 (Leu M1) : positif, - AC Pan B (IgS, CD 19, CD 20) et AC Pan T : négatifs. Ce profil protéique + présence de cellules de Sternberg-Reed = Maladie de Hodgkin 31 32

18 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 33 Chapitre C la biopsie ganglionnaire Selon le site tumoral, celle-ci peut se faire au niveau d un ganglion superficiel accessible +++, sous médiastinoscopie, par thoracotomie ou laparotomie permettant la classification de Lukes-Rye en 4 types histologiques : Type I : prédominance lymphocytaire : petits lymphocytes mûrs et cellules de Sternberg. Type II : sclérosante nodulaire : les nodules sont noyés dans une sclérose. Type III : cellularité mixte : la prolifération est faite de nombreux types cellulaires dont les cellules de Sternberg. Type IV : déplétion lymphoïde : cette forme est caractérisée par des cellules de Sternberg quasi-exclusives et a un mauvais pronostic. Les formes frontières avec les lymphomes malins non hodgkiniens existent et nécessitent des études immunohistologiques. Bilan d extension Quelles que soient les modalités du diagnostic, un bilan d extension doit permettre de classer les territoires ganglionnaires concernés et les parenchymes extraganglionnaires atteints par la maladie. Il se fonde sur un examen clinique complet précisant les données d examen des aires ganglionnaires superficielles, du foie, de la rate. - L exploration du médiastin comporte un cliché de face et de profil du thorax et un scanner thoracique donnant de meilleurs renseignements. On mesurera en centimètres, l Index Médiastino- Thoracique (IMT) qui est le rapport de la plus grande largeur de la tumeur médiastinale à la largeur du thorax au niveau de l espace intervertébral D5/D6. L IMT est normalement < 0,33. - L exploration des aires sous-diaphragmatiques se fonde sur la lymphographie bipédieuse ou la tomodensitométrie. Le choix de l une ou de l autre dépend du renseignement recherché et des caractéristiques de l examen : La lymphographie met en évidence les ganglions lymphatiques des chaînes iliaques externes, primitives du rétropéritoine lombaire et le canal thoracique, son abouchement cervical gauche, d éventuels relais atypiques du médiastin. Après quelques heures, le produit de contraste est résorbé par 33 34

19 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 35 Chapitre C les ganglions qui apparaissent opacifiés et le restent plusieurs mois, facilitant la surveillance radiologique par de simples contrôles d abdomen sans préparation. L image des ganglions est beaucoup plus précise que sur une tomodensitométrie. L inconvénient est que cet examen n explore ni les chaînes ganglionnaires splénique et hépatique, ni leurs parenchymes et que les images caeliaques sont de lectures difficiles. La tomodensitométrie explore ces aires, mais les images ganglionnaires sont beaucoup moins fines qu avec la lymphographie. Elle ne met pas en évidence les vaisseaux lymphatiques. Ainsi la recherche d une extension du processus hodgkinien au-dessous du diaphragme peut utiliser l une ou l autre de ces recherches, voire les deux. L extension médullaire osseuse peut être suspectée devant une cytopénie et l existence de signes évolutifs inflammatoires. Là où les biopsies de crête iliaque sont parfois démonstratives. L extension osseuse peut être limitée, s opérant par contiguïté à partir d une adénopathie rachidienne. Les clichés du rachis et mieux l imagerie par résonance magnétique, montrent une ostéolyse. L extension parenchymateuse pulmonaire est parfois bilatérale multifocale, évoquant une dissémination hématogène ou lymphatique péribronchique. Ailleurs, elle se fait en contiguïté d une adénopathie médiastinale par effraction dans le parenchyme. Une pleurésie associée est souvent spécifique. L extension au péricarde est tardive. D autres organes peuvent être atteints mais ne font pas l objet d un bilan systématique en dehors d un signe d appel précis : l atteinte cutanée est exceptionnelle et fait discuter un mycosis fungoïde ou lymphome T. les complications neurologiques en dehors de l épidurite parfois révélatrice et de complications iatrogènes sont de type périphérique et ont l aspect d un syndrome paranéoplasique. les manifestations rénales peuvent comporter un aspect de glomérulonéphrite extramembraneuse : il ne s agit pas d une infiltration spécifique mais d une atteinte néoplasique (réversible sous traitement)

20 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 37 Chapitre C Le bilan sanguin : On recherchera des signes biologiques témoignant de l existence d un syndrome inflammatoire. Six signes biologiques se retrouvent mais plus de 2 suffisent pour positiver la maladie : - hyperleucocytose avec polynucléose, - vitesse de sédimentation > 40 à la 1ère heure, - fibrinogénémie > 5 g/l, - anémie inflammatoire, - hyper-alpha 2 globuline > 8 g/l, - hypergammaglobulinémie > 18 g/l. Sont également observés : - une hyperplaquettose de syndrome inflammatoire, - une hyperéosinophilie > 0,4 Giga/l, - une lymphopénie < 1 Giga/l. L étude de l immunité montre une réponse humorale normale. L anergie tuberculinique, témoignant d une anomalie d hypersensibilité retardée est inconstante et tardive. Les manifestations auto-immunes associées sont très rares : anémie hémolytique auto-immune et purpura thrombopénique ont été signalés. Leur présence suggère de relire l examen anatomopathologique dans l hypothèse d une forme pseudohodgkinienne d un lymphome T. Une thrombopénie chez un patient en rémission est un argument pour une reprise évolutive sous-diaphragmatique, splénique en particulier. Au terme de ce bilan, l extension de la maladie peut être codée et située dans la classification de COTSWOLDS selon celle d Ann Harbor de Une sérologie HIV est systématiquement réalisée, le déficit immunitaire favorisant l apparition de la Maladie de Hodgkin à un stade avancé et associée avec le virus EBV. Il faut également réaliser les sérologies VHB et VHC

21 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 39 Chapitre D TRAITEMENTS ET PERSPECTIVES. LE TRAITEMENT Les moyens thérapeutiques Le traitement moderne d une Maladie de Hodgkin vise à être d emblée et définitivement curateur. Il repose sur deux moyens principaux : radiothérapie et chimiothérapie. Des progrès restent encore possibles, notamment pour limiter la toxicité initiale ainsi que les complications tardives de cette pathologie. la chimiothérapie Les polychimiothérapies actuelles utilisent le protocole MOPP (Oncovin, Caryolysine, Natulan, Prednisone) mais surtout et principalement le modèle ABVD (adriamycine, bléomycine, vinblastine et déticène) en cures espacées de 3 semaines environ. Les résultats sont le plus souvent très favorables mais la toxicité est : immédiate : veinites, phlébite, vomissements secondaire : - hématologique : la NFS doit être correcte avant injection, - atteinte du muscle cardiaque due à l adriamycine, - atteinte neurologique due au déticène. la radiothérapie Elle se compose de : cobalt, accélérateurs de particules. Ses principes : - délivrer de fortes doses : 40 grays, 39 40

22 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 41 Chapitre D - intervalle de temps précis : tout en 4 semaines, - technique des grands champs : zones lymphoïdes ganglionnaires malades + zones contiguës, - souvent sus et sous diaphragmatique. Sa toxicité immédiate : - altère les tissus sains en sous-diaphragmatique : stérilité gonadique, - en sus-diaphragmatique : fibrose pulmonaire localisée, atteinte du myocarde, atteinte des glandes salivaires, - atteinte hématologique : cytopénie. Chimiothérapie et radiothérapie sont pratiquement toujours complémentaires. Indications thérapeutiques Stades I, II ou à faible masse tumorale : - durée : 5 à 6 mois, - 3 cycles de chimiothérapie, - puis 3 semaines de repos, - puis irradiation simple sur des champs limités. Stades III, IV ou à forte masse tumorale : - durée : 1 an, - 6 cycles de chimiothérapie, - puis irradiation double sur des champs étendus. La chirurgie Elle tire ses indications, en dehors de l adénectomie diagnostique, des cas suivants : - splénectomie avec inventaire abdominal : Cet acte n est pas discutable dans les formes sousdiaphragmatiques pures où le diagnostic de la maladie impose ce geste. Il est rarement indispensable à titre diagnostique ou thérapeutique. L intervention augmente les risques de lésions inductibles et celui des infections notamment pneumococciques : la vaccination pré-opératoire doit être pratiquée. - transposition ovarienne : Une intervention peut être justifiée chez une patiente désireuse de maternité ultérieure. - levée d une compression médullaire épidurale : C est une urgence chirurgicale absolue, d autant que l épidurite peut être révélatrice de la maladie

23 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 43 Chapitre D Evaluation de la réponse au traitement L obtention d une rémission complète est l objectif thérapeutique. La réponse au traitement sera évaluée sur les données cliniques (disparition des signes généraux et des adénopathies) et d imagerie. En cas d atteinte initiale très volumineuse, médiastinale ou abdominale, la persistance d une anomalie tomodensitométrique pose le problème de la nature évolutive ou fibreuse de la lésion résiduelle. La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peut alors aider à faire la distinction. En cas de doute persistant, la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct s imposent pour affirmer la rémission complète ou non. Après arrêt thérapeutique, la surveillance ultérieure se fera tous les 2 à 3 mois pendant 2 ans puis tous les 4 à 6 mois pendant 5 ans, puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles. Les échecs, complications et toxicité au traitement échec du traitement Après échec d un traitement initial (réduction tumorale < à 50% ou progression de la maladie pendant le traitement), un traitement de rattrapage par chimiothérapie à doses renforcées suivie d une intensification avec greffe de cellules souches hématopoïétiques (autogreffe) peut être recommandée, afin de renforcer le taux de succès dans ces formes graves. rechute après rémission Les indications de l autogreffe en première rechute sont les suivantes : - présence de symptômes généraux à la rechute, - localisation viscérale, - durée de rémission initiale < à 12 mois. Pour les patients ayant 1 ou 2 facteurs de risque, le traitement comporte une chimiothérapie à doses renforcées, suivie d autogreffe et d une irradiation des sites initiaux volumineux non encore irradiés. Cette stratégie utilisée en première rechute laisse espérer une survie de 47% à 5 ans. Pour les patients de rechute précoce, disséminée, avec des signes généraux, l autogreffe n améliore pas les résultats et l on se contente d augmenter la chimiothérapie

24 livret hodgkin 4/04/06 9:56 Page 45 Chapitre D L allogreffe de moëlle osseuse est rarement réalisée, le taux de survie à 5 ans est de l ordre de 25% et il n y a aucun avantage sur l autogreffe. complications et toxicité au traitement Aux effets classiques immédiat de la chimiothérapie et de la radiothérapie s ajoutent des complications tardives : infections : Il persiste une lymphopénie durant plusieurs années (en particulier après irradiation des aires ganglionnaires) associée à une baisse des fonctions des lymphocytes restants. Une éventuelle splénectomie ou irradiation splénique est également un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systématique avant l intervention). insuffisance thyroïdienne : D installation progressive, elle est extrêmement fréquente après irradiation cervicale (incidence cumulée de 50% à 20 ans). Sa recherche doit être systématique par un dosage de la TSH, une à deux fois par an. complications cardio-vasculaires tardives : - péricardite post-radique, - insuffisance coronarienne pouvant aller jusqu à un infarctus du myocarde (incidence de 5% à 15 ans) après radiothérapie médiastinale (action favorisante de l athérosclérose par la radiothérapie), - myocardiopathie toxique à l adriamycine, rare dans la Maladie de Hodgkin car les doses cumulées restent habituellement modérées. cancers secondaires : Le taux d incidence cumulée de leucémies et de myélodysplasies secondaires peut atteindre 10% à 10 ans dans certaines séries. Il est plus élevé chez les patients traités par chimiothérapie seule ou par association chimiothérapie + radiothérapie que chez les patients traités par radiothérapie seule. Le risque est dépendant des doses de chimiothérapie administrées et des agents utilisés. Des lymphomes non hodgkiniens et d autres cancers secondaires (pour lesquels la radiothérapie est certainement en cause: sein, thyroïde, os, mélanome, poumon ) ont été observés avec une fréquence accrue

25 livret hodgkin 4/04/06 9:57 Page 47 Chapitre D 47 troubles de la croissance : Consécutifs à une radiothérapie dans le jeune âge, ils peuvent être responsables de séquelles importantes : cyphose, thorax étroit stérilité : Les conséquences sur la fonction reproductrice dépendent de l âge, du sexe, de l état pubertaire, des cytostatiques et des doses utilisés. Plus de 4 cycles de MOPP administrés avant la puberté entraînent de façon constante une stérilité chez le garçon. Le risque lié à la chimiothérapie est moindre chez la femme, par contre le risque est augmenté en cas de radiothérapie pelvienne. Une congélation de sperme est proposée aux adolescents et à l adulte jeune. Le rôle protecteur des analogues de la LH-RH chez la femme reste controversé. fibrose pulmonaire : Secondaire à la radiothérapie, elle reste limitée au champ d irradiation. Elle apparaît 1 à 6 mois après la radiothérapie et peut être symptomatique : fièvre, toux, dyspnée. LA RECHERCHE Pour bon nombre de patients, il sera difficile d améliorer davantage le contrôle de la maladie. Les enjeux sont donc de maintenir les résultats acquis, de réduire les risques de complications liés au traitement et de permettre aux patients d avoir, pendant et au décours du traitement, la meilleure qualité de vie possible. Ces objectifs justifient la poursuite d essais thérapeutiques, de façon à définir les modalités optimales du traitement pour les différents groupes pronostiques. Les progrès attendus pour l avenir sont : - la réduction de la durée du traitement, - la possibilité de traiter certains patients par la seule chimiothérapie, - recourir le moins possible à la radiothérapie. Il faut souligner que les traitements classiques que sont la chimiothérapie et la radiothérapie, n ont pas encore de place très définie dans le traitement des lymphomes hodgkiniens. Une meilleure connaissance des complications à long terme, en particulier de l infarctus du myocarde, les seconds cancers et les risques infectieux justifient des informations et des mesures spécifiques pour mieux protéger les patients guéris de leur maladie. 48

26 livret hodgkin 4/04/06 9:57 Page 49 Chapitre E L ASSURANCE. La mortalité de la Maladie de Hodgkin La diminution de la mortalité de cette pathologie est nette et s explique par une prise en charge thérapeutique efficace lors d un diagnostic précoce. La diminution de la mortalité de la Maladie de Hodgkin s explique par un meilleur classement de la maladie lors du diagnostic puis la mise en place d une stratégie thérapeutique performante. Néanmoins, ces traitements lourds, augmentent le risque ultérieur de pathologies non négligeables : cancers, leucémies secondaires qui posent un problème à la tarification médicale d Assurances. Taux pour personnes-années Mortalité estimée par âge pour l année Mortalité Homme 3 Mortalité Femme g 90 Cette maladie est une des affections qui a bénéficié le plus des progrès thérapeutiques au cours des vingt dernières années. Elle n est pas curable dans 1 cas sur 4. La tarification médicale tiendra surtout compte de possibles rechutes et des complications induites par les lourds traitements

27 livret hodgkin 4/04/06 9:57 Page 51 Chapitre E Facteurs influençant la tarification La rapidité et la qualité de réponse thérapeutique sont le meilleur critère pronostique. les rechutes après radiochimiothérapies Elles sont de très mauvais pronostic lorsqu elles présentent les caractéristiques suivantes : - durée de la rémission < 12 mois, - rechute en territoire irradié, - rechute disséminée. Elles nécessitent une reprise thérapeutique importante avec une chimiothérapie intensive suivie de prélèvements de cellules souches puis un programme de greffe. L échec de traitement est en moyenne de 5% et se voit par : - la non modification des ganglions atteints, - leur extension, - la reprise des localisations ganglionnaires de la maladie après chimiothérapie. les complications du traitement : infections : Elles sont liées à l immunosuppression spontanée et induites par le traitement : infections à Gram ou virus zona, herpès qui nécessitent un traitement par acyclovir IV. Elles surviennent dans les 2 années qui suivent la fin du traitement. complications majeures de la chimiothérapie : - cardiovasculaires : insuffisance coronarienne pouvant aller à l infarctus du myocarde et myocadiopathies : 5% à 15 ans après le traitement, - digestives : immédiate, - gonadiques : en cas de chimiothérapie par le protocole MOPP : stérilité, - seconds cancers et syndromes myéloprolifératifs : ils sont rares mais à redouter, surtout la leucémie aiguë myéloïde avec le protocole MOPP. Elles apparaissent dans 2 à 3% des cas entre la 5 ème et la 6 ème année après traitement. 51 Les rechutes surviennent pour 75% dans les 3 ans après l arrêt du traitement. Elles se rencontrent principalement lorsque 3 ganglions ou plus sont atteints : la masse tumorale est alors moyenne ou grosse. complications majeures de la radiothérapie : Elles sont moins fréquentes grâce à l utilisation d accélérateurs linéaires de haute énergie. 52

28 livret hodgkin 4/04/06 9:57 Page 53 Chapitre E 53 - les fibroses : la gravité est fonction des doses reçues et de la localisation. Elles peuvent se rencontrer dans toutes les zones irradiées : parenchyme pulmonaire, péricarde, coronaires (responsables de bloc de branche, d angine de poitrine, d infarctus du myocarde), des vaisseaux, des radionécroses intestinales (occlusions). La fibrose médiastinale est rare (1%). Elles apparaissent 1 à 6 mois après le traitement. - hypothyroïdie : 50% après un recul de 15 à 20 ans - tumeurs secondaires : surtout mammaires et bronchiques. Elles se rencontrent 8 à 10 ans après la fin du traitement. Ces cancers secondaires après traitement (chimiothérapie et radiothérapie) peuvent atteindre un pourcentage de 10% à 10 ans. Facteurs pronostiques défavorables - 1 cas sur 4 des patients atteints de Maladie de Hodgkin ne sont pas curables, - stades avancés de la maladie III et surtout IV, - type histologique III et surtout IV, - présence de signes généraux quel que soit le stade, - gros volume tumoral 4 à 5 ganglions ou masse ganglionnaire > 10 cm, - nombre élevé de viscères atteints dans le stade IV, - atteinte de la moëlle osseuse, - atteinte pulmonaire, - atteinte hépatique, - âge : > ans, - sexe masculin, - atteintes inguinales, - lactodéshydrogènase (LDH) : taux élevé : > 300 UI/l, - anémie, - une thrombopénie chez un patient en rémission : réapparition de ganglions malades sous le diaphragme et/ou la rate, - IMT > 0,35, - résistance primaire aux chimiothérapies, - association du virus HIV : - 80% sont au stade III ou IV, - 2/3 présentent des manifestations extra-adénopathiques : surtout médullaires, - signes généraux +++, - la médiane de survie < 1 an. Documents nécessaires à la tarification En plus des documents médicaux habituels, il est nécessaire de faire compléter par un médecin le questionnaire spécifique «MALADIE DE HODGKIN» qui comporte : - date de découverte de la maladie et les techniques employées pour le diagnostic, 54

29 livret hodgkin 4/04/06 9:57 Page 55 Chapitre E - l existence de signes généraux : fièvre, sueurs, amaigrissement - la localisation de la maladie, - le bilan d extension, - la forme histologique, - le stade, - l immunohistochimie, - le traitement avec le protocole de chimiothérapie et le dosage de la radiothérapie, les dates de début et d arrêt du traitement, - l évolution de la maladie, - le résultat, - les complications éventuelles immédiates ou tardives à prévoir, - le pronostic, - bilan sanguin récent avec NFS, - sérologie HIV récente, - radio thorax récente. Etude de la tarification médicale pour la garantie DECES La durée est toujours comptée en années depuis la fin du traitement spécifique sur avis médical. Elle repose sur les éléments suivants : A la fin du traitement, peuvent survenir : - les rechutes pour 75% dans les 3 ans surtout pour les stades III et IV, - les infections dans les 2 ans, - les complications cardiovasculaires dans les 15 ans surtout pour les stades III et IV, - les cancers secondaires : 5 à 6 ans pour une minorité de stade II, plus fréquents au stade III1, jusqu à 10 ans pour les stades III2 et IV, - hypothyroïdie présente dans 50% des cas environ, - les fibroses (pulmonaire et autres) dans les 6 mois. ATTENTION : l arrivée d une thrombopénie sévère (de l ordre de plaquettes/mm 3 ) chez un patient en rémission fait craindre une rechute. Tableau servant à la tarification et Évolution sur 10 ans de la Maladie de Hodgkin traitée Stade Masse tumorale Répartition en % Symptomes B en % Rémission totale en % Rémission partielle en % I PM 21% 8% 95% 7,7% II PM 43% 23% 85% III 1 MM 23% 37% 70% 20,7% III2 GM ou X 60% 45,1% IV GM ou X 13% 68% 50% PM en général 2 ganglions atteints - se voit surtout d'un seul côté du diaphragme MM 3 ou 4 ganglions atteints - possibilité de chaque côté du diaphragme GM ou X 5 ganglions atteins ou/et atteinte viscère. Echec en % 0% 1,4% 16,1% Rechute en % 2,8% 9,3% 21% 55 56

30 livret hodgkin 4/04/06 9:57 Page 57 Chapitre E refus - le paragranulome nodulaire de Poppema et Lennert entre dans le lymphome B d origine folliculaire. Il ne sera donc pas étudié dans la Maladie de Hodgkin, - stade IV, - stade III2 avec symptômes (B) et extensions (E) importants, - forme histologique à déplétion lymphocytaire, - notion de tumeur volumineuse (E) : masse ganglionnaire > 10 cm, - IMT (index médiastino-thoracique) > 0,35, - résistance d emblée au traitement classique, - échec thérapeutique de départ, - notion de plus d une récidive surtout si disséminée, - notion d atteinte pulmonaire ou hépatique ou de moëlle osseuse, - association au virus HIV quel que soit le stade. ajournement - 1 an : stade I sans notion de symptôme (B) ni d extension (E), - 2 ans : stade I avec notion de symptômes (B) et/ou d extension (E), stade II sans notion de symptôme (B) ni d extension (E), - 3 ans : stade II avec notion de symptômes (B) et/ou d extension (E), stade III 1, stade III 2 si assurable. groupe considéré comme normal stade I sans notion de symptôme (B) ni d extension (E) de plus de 10 ans - aucune notion de récidive, - aucune complication secondaire signalée sur le rapport médical récent, - hémogramme récent normal, - radiographie du thorax récente normale. stade II sans notion de symptôme (B) ni d extension (E) de plus de 15 ans - aucune notion de récidive, - aucune complication secondaire signalée sur le rapport médical récent, - hémogramme récent normal, - radiographie du thorax récente normale

31 livret hodgkin 4/04/06 9:57 Page 59 Chapitre E groupe à risque faible stade I : sans notion de symptôme (B) ni d extension (E) de 3 à 10 ans - aucune notion de rechute, - sans complication autre que mineure sur le rapport médical récent, - hémogramme récent normal, - radiographie du thorax récente normale. stade I : avec notion de symptômes (B) et/ou extension (E) à compter de 5 ans - aucune notion de rechute, - si sexe masculin : tarification + 25%, - âge au départ de la maladie > 45 ans : tarification + 25%, - sans complication autre que mineure sur le rapport médical récent, - hémogramme récent normal, - radiographie du thorax récente normale. stade II : avec notion de symptômes (B) et/ou d extension (E) à compter de 10 ans - aucune notion de rechute, - si atteinte de plus de 2 ganglions : tarification + 25%, - si sexe masculin: tarification + 25%, - âge au départ de la maladie > 45 ans : tarification + 25%, - sans complication autre que mineure sur le rapport médical récent, - hémogramme récent normal, - radiographie du thorax récente normale. groupe à risque modéré stade I : sans symptôme (B) ni notion extension (E) de 1 an à 3 ans - pas de signe infectieux décelable sinon traiter, - bon répondeur au traitement classique, - pas de complication notable, - hémogramme récent normal, - radiographie du thorax récente normale. 59 stade II : sans notion de symptôme (B) et/ou extension (E) de 6 à 15 ans - aucune notion de rechute, - sans complication autre que mineure sur le rapport médical récent, - hémogramme récent normal, - radiographie du thorax récente normale. stade 1 : si notion de symptômes (B) et/ou d extension (E) de 2 ans à 5 ans - pas de signe infectieux décelable sinon traiter, - bon répondeur au traitement classique, - pas de complication autre que mineure, - si sexe masculin: tarification + 25%, - âge au départ de la maladie > 45 ans : tarification + 25%, 60

32 livret hodgkin 4/04/06 9:57 Page 61 Chapitre E - hémogramme récent normal, - radiographie du thorax récente normale. stade II : sans notion de symptôme (B) ni d extension (E) de 2 ans à 6 ans - pas de signe infectieux décelable, sinon traiter, - pas de rechute, - si présence de complications assurables : ajouter la tarification, - réponse correcte au traitement spécifique, - si plus de 2 ganglions atteints : tarification + 25%, - si sexe masculin: tarification + 25%, - âge au départ de la maladie > 45 ans : ajouter + 25%, - pas d anémie et/ou de thrombopénie récentes plus que légères, - radiographie du thorax récente normale. stade II : avec notion de symptômes (B) et/ou d extension (E) de 5 ans à 10 ans - pas se signe infectieux décelable, sinon traiter, - pas plus d une rechute et non disséminée, - pas de signe de reprise de la maladie : amaigrissement, sueurs, fièvre, ganglions nouveaux, - si présence de complications assurables : ajouter la tarification, - réponse correcte au traitement spécifique, - si plus de 3 ganglions atteints : tarification + 50% si 2 : + 25%, - si sexe masculin: tarification + 25%, - âge au départ de la maladie > 45 ans : ajouter + 25%, - pas d anémie et/ou thrombopénie récentes plus que légères, - radiographie du thorax récente normale. stade III 1 : à compter de 10 ans - pas de signe infectieux décelable, sinon traiter, - pas plus d une rechute et non disséminée, - pas de signe de reprise de la maladie : amaigrissement, sueurs, fièvre, ganglions nouveaux, - si présence de complications assurables : ajouter la tarification, - réponse correcte au traitement spécifique, - pas plus de 4 ganglions atteints : si 4 : + 75%, si 3 : + 50%, - si atteinte inguinale : tarification + 50%, - pas de métastase décelable, - si sexe masculin : tarification + 25%, - âge de départ de la maladie > 45 ans : tarification + 25%, 61 62

33 livret hodgkin 4/04/06 9:57 Page 63 Chapitre E 63 - pas d anémie et/ou de thrombopénie récentes plus que légères, - radiographie du thorax récente normale. groupe à risque important stade II : avec notion de symptômes (B) et/ou extension (E) de 3 à 5 ans - pas de signe infectieux décelable, sinon traiter, - pas plus d une rechute et non disséminée, - pas de signe de reprise de la maladie : amaigrissement, sueurs, fièvre ganglions nouveaux, - si présence de complications assurables : ajouter la tarification, - réponse correcte au traitement spécifique, - si plus de 3 ganglions atteints : tarification + 50% si 2 : + 25%, - si sexe masculin : tarification : + 25%, - âge au départ de la maladie > 45 ans : tarification + 25%, - pas d anémie et/ou thrombopénie récentes plus que légères, - radiographie du thorax récente normale. stade III 1 : de 3 ans à 10 ans - pas de signe infectieux décelable, sinon traiter, - pas plus d une rechute et non disséminée, - pas de signe de reprise de la maladie : amaigrissement, sueurs, fièvre, ganglions nouveaux, - si présence de complications assurables : ajouter la tarification, - réponse correcte au traitement spécifique, - pas plus de 4 ganglions atteints: si 4 : + 75%, si 3 : +50%, - si atteinte inguinale : tarification : + 50%, - pas de métastase décelable, - si sexe masculin : tarification : + 25%, - âge de départ de la maladie > 45 ans : tarification + 25%, - pas d anémie et/ou de thrombopénie récentes plus que légères, - radiographie du thorax récente normale. stade III 2 si assurable (voir refus) après 3 ans - pas de signe infectieux décelable, sinon traiter, - pas plus d une rechute et non disséminée, - pas de signe de reprise de la maladie : amaigrissement, sueurs, fièvre, nouveaux ganglions, - si présence de complications assurables : ajouter la tarification, - réponse correcte au traitement lourd de reprise si rechute (si autogreffe délai de 2 ans ), 64