UNIVERSITÉ D ANGERS FACULTÉ DE MÉDECINE MÉMOIRE L ATTESTATION DE FORMATION SPECIALISÉE EN PSYCHIATRIE

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1 UNIVERSITÉ D ANGERS FACULTÉ DE MÉDECINE MÉMOIRE Pour l obtention de L ATTESTATION DE FORMATION SPECIALISÉE EN PSYCHIATRIE LES BENZODIAZÉPINES CHEZ LES PATIENTS ALCOOLODÉPENDANTS «ÉTAT DES LIEUX» ANALYSE DE 308 PRESCRIPTIONS DE SORTIE AU CENTRE HOSPITALIER SPÉCIALISÉ DU MANS. Présenté et soutenu le 28 septembre 2009 à ANGERS Par Dr Wassim CHEHADE Directeur : Dr Emmanuelle GRANDIN-GOLDSTEIN Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

2 Sommaire 1. LISTE DES SIGLES UTILISÉS INTRODUCTION HISTORIQUE REVUE DE LA LITTÉRATURE : DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES L usage abusif et la dépendance aux BZD : Les BZD et les troubles psychiatriques Les BZD et le suicide Les BZD, alcool et les accidents de la voie publique Les BZD et iatrogénie : Les BZD et alcoolismes RAPPEL PHARMACOLOGIQUE Mécanisme d action des BZD Pharmacocinétique La toxicité et l interaction BZD-alcool : LES BZD EN PSYCHIATRIE Indications La durée du traitement Effets indésirables : La tolérance La dépendance : Effets indésirables et complications psychiatriques LES BZD EN ALCOOLOGIE Les Recommandations de sevrage alcoolique Les Recommandations de sevrage des BZD L ÉTUDE : ANALYSE DE 308 PRESCRIPTIONS de SORTIE AU CHS DU MANS Matériels et Méthodes Résultats : Discussion : CONCLUSION BIBLIOGRAPHIE LISTES DES ANNEXES...42 Annexe 1 : Principales benzodiazépines...42 Annexe 2 : DSM IV critère de dépendance a la substance...42 Annexe 3 : Conduite pratique d un sevrage avec une BZD...43 Annexe 4 : Les équivalences du diazépam 10 mg...45 Annexe 5 : Les symptômes les plus observés au cours de sevrage aux BZD...46 Annexe 6 : Autorisation d utilisation les protocoles de sevrage des BZD RÉSUMÉ...48 Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

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5 1. LISTE DES SIGLES UTILISÉS AD : AntiDépresseur ANAES : Agence Nationale d'accréditation et d'évaluation En Santé (HAS) APA : American Psychiatric Association BZD : BenZoDiazépines CIM-10 : Classification Internationale des Maladies DSM-IV : Diagnostic and Statistical Manual GABA : Gamma Amino Butyrique Acid HAS : Haute Autorité de santé (anciennement nommée ANAES) IRSSs : Inhibiteurs de la Recapture Spécifiques de Sérotonine OMS : Organisation Mondiale de la Santé SPA : Substance PsychoActive TAG : Trouble Anxieux Généralisé CHS : Centre hospitalier spécialisé Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

6 2. INTRODUCTION E n France, le sevrage alcoolique peut se faire en ambulatoire ou en milieu spécialisé selon des indications précises et bien codifiées par la HAS (conférence de consensus de ). Différents protocoles thérapeutiques de prise en charge sont proposés (choix des molécules, doses, durée) afin d'éviter la dépendance croisée, les polyaddictions et la toxicité du couple BZD et alcool. Les BZD sont considérées comme molécules de choix et de première intention 1,2 pour prévenir la survenue de delirium tremens et réduire l`incidence et la sévérité des différents symptômes du syndrome de sevrage 3. Malheureusement, le recours à cette famille de molécule n est pas anodin et il expose à un haut risque de mésusage voire d addiction (si leur consommation est poursuivie au delà du traitement du sevrage). En effet, les alcooliques chroniques avec ou sans comorbidités psychiatriques représentent un terrain propice à la dépendance aux BZD. Cette conséquence parait particulièrement évidente lorsqu on ne veille pas à limiter la durée de prescription d où l idée d un schéma de dégression progressive chez des patients sortants d'une cure réussie de sevrage. Chez un patient alcoolique, la consommation abusive et prolongée des BZD peut être favorisée par un certain nombre de facteurs de comorbidité qu il faut bien repérer, à savoir : certains troubles de la Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

7 personnalité, les troubles anxieux, les troubles phobiques, les troubles de l humeur, et la maladie bipolaire. Le dépistage de ces facteurs au cours de la cure du sevrage permet d'éviter des comportements comme l usage à risque, l abus ou la dépendance, et d éviter l intoxication voire le décès. Les prescriptions médicales, non conformes aux recommandations de bonnes pratiques préconisées dans de différents protocoles de sevrage, favorisent de façon indirecte la survenue de telles circonstances redoutables. La revue de la littérature ne retrouve que peu d études et de données épidémiologiques spécifiques consacrées à l utilisation des BZD chez les sujets alcooliques, d où l intérêt de cette étude. Notre enquête propose ainsi un «état des lieux» en analysant et évaluant les prescriptions des BZD au moment de la sortie du CHS chez les patients qui ont été hospitalisés pour un sevrage en boissons alcoolisées.. 3. HISTORIQUE Au milieu des années 1950, L. Sternbach 4,5, travaillant pour le laboratoire pharmaceutique Hoffmann-La Roche sur les dérivés de la quinoline en vue de production de colorants, synthétise par «erreur» la première BZD : le chlordiazépoxyde. La plupart des molécules obtenues lors de ce programme de recherche s'étant révélées sans activité pharmacologique, Sternbach abandonna l'expérimentation de ces produits. Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

8 Cependant, l'un de ses élèves, E. Reader 4,5, soumet ces molécules à des tests et découvre des effets pharmacologiques inattendus. C'est dans ce contexte que L. Randall mit en évidence, en avril ,5, leurs propriétés sédatives, myorelaxantes, anticonvulsivantes et souligna d'emblée leur bonne tolérance. Un brevet fut déposé en mai 1958 pour un médicament qui allait devenir l'un des grands succès commerciaux dans toute l'histoire de l'industrie pharmaceutique : le Librium 4,5. En 1963, le diazépam (Valium) est apparu comme une autre BZD intéressante. Dans les années qui suivirent, d'autres BZD furent commercialisées, qui sont encore prescrites actuellement : chlorazépate (Tranxène), oxazépam (Seresta), bromazépam (Lexomil). 4. REVUE DE LA LITTÉRATURE : DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES Très peu d études spécifiques 6,17,,21 ont été consacrées à l utilisation des BZD chez le sujet alcoolique. Mais ce thème est souvent abordé accessoirement dans les études 7-21 concernant la polytoxicomanie et ses conséquences. Ainsi, on peut retrouver quelques données dans les souschapitres de ces études qui traitent le lien entre les BZD et les accidents de la voie publique, les BZD et la mortalité par intoxication et les troubles psychiatriques toxico-induits. Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

9 4.1. L usage abusif et la dépendance aux BZD : Aux États-Unis 2, les BZD apparaissent dans la liste de 100 médicaments les plus prescrits dont : alprazolam (Xanax), clonazépam (Rivotril), diazépam (Valium), lorazépam (Témesta). D`après le rapport de l APA paru en ,6, 11 à 15 % des adultes de la population générale ont consommé des BZD une ou plusieurs fois dans l`année précédente et 1 à 2 % en décrivent un usage quotidien pendant 12 mois ou plus. Dans ce même rapport, il est souligné que la prévalence de l`usage, de la dépendance et de l`abus des BZD est élevée dans la population toxicomane et chez des personnes bénéficiant de la prescription des BZD pour une indication psychiatrique. Le rapport de l Assemblée Nationale sur l usage des psychotropes confirme que la dépense pharmaceutique des français (plus de 30 milliards d euros en 2004) place la France au deuxième rang (Tableau 1) après les États-Unis parmi les pays de l organisation de coopération et développement économique. S agissant plus particulièrement des médicaments psychotropes, la consommation française est plus importante que celles des autres pays de l Union Européenne. Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

10 Tableau1. Prévalence annuelle d usage des médicaments psychotropes * dans 6 pays européens (étude ESEMED ). Pays Prévalence annuelle (%) OR (95 % IC) ** Allemagne 5,9 0,8 (0,6-1,0) Belgique 13,2 1,9 (1,4-2,6) Espagne 15,5 2,3 (1,9-2,9) France 21,4 3,0 (2,4-3,8) Italie 13,7 2,0 (1,6-2,5) Pays-Bas 7,4 1,0 *. Antidépresseurs, anxiolytiques (catégorie incluant également les hypnotiques, benzodiazépiniques ou apparentés), antipsychotiques et stabilisateurs de l humeur. **. Odds Ratio ajusté sur le sexe, évaluant la probabilité relative d usage de psychotrope par rapport au pays de référence, qui est ici les Pays-Bas. L étude française, réalisée en sur 4007 sujets, a montré que la moitié des sujets (49,3 %) déclaraient prendre au moins un médicament, 11,5 % étaient des usagers actuels de médicaments «contre l anxiété, le stress, pour dormir ou se relaxer», et 7,5 % étaient des usagers actuels de BZD. La plupart des utilisateurs (86,4 %) prenaient une seule BZD, 12,9 % en prenaient 2, et 0,7 % 3 simultanément. La durée d utilisation des BZD était de plus de 6 mois pour 76,5 % des usagers, de 3 à 6 mois pour 6,9 %, d une semaine à 3 mois pour 9,6 %, et de moins d une semaine pour 2,6 %. Dans la plupart des cas (88,7 %), les BZD utilisées étaient à demi vie courte (donc a priori avec une durée d action brève), pour lesquelles le risque de survenue d un syndrome de sevrage est le plus élevé (La probabilité et l intensité d apparition des signes de sevrage est plus fortes pour les BZD rapidement éliminées -demi-vie courte - ou de défixation rapide du récepteur GABA.). Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

11 Une autre étude multicentrique, réalisée sous l égide de l OMS 7 concernant la consommation des psychotropes en France, a montré que la consommation des BZD est la plus fréquente (19 %) par rapport aux autres psychotropes Les BZD et les troubles psychiatriques D après une étude canadienne 9, l automédication par l alcool et les substances psychoactives SPA (BZD et drogues) chez les personnes souffrant des troubles anxieux est fréquemment observée. D après Robenson 9 18,3 % des patients avec trouble anxieux généralisé (TAG) utilisaient l alcool comme anxiolytique et 15 % avaient une phobie sociale. L automédication par l alcool et les SPA est aussi observée chez les patients qui souffraient d agoraphobie et de troubles paniques (14,9 %). Elle est également constatée dans les TAG (7,4 %). Sur 202 patients, 28,6 % pratiquaient l automédication par l alcool et des anxiolytiques. Dans son article, Robenson et son équipe 9 proposaient la prise en compte des différents troubles psychiatriques comme facteur rendant les patients à haut risque d usage combiné de l alcool et SPA (pour faire face aux symptômes anxieux), mais aussi à haut risque d une évolution vers le mésusage (à type d intoxication ou dépendance). En France, d après Lagnoui 8, 17,7 % des usagers de BZD ont au moins un trouble de l humeur ou un trouble anxieux contre 5,5 % des Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

12 usagers BZD sans trouble Les BZD et le suicide La population toxicomane 10 présente un haut risque de suicide par rapport à la population générale (X 7,8). Le risque relatif d une intoxication volontaire à leur propre drogue est multiplié par rapport à la population générale (4 pour les usagers de cannabis, 6 pour la population alcoolique, 14 pour les toxicomanes aux opiacés, et 45 pour les utilisateurs de BZD). D après Darke 10, 16,9 % des sujets décédés par suicide avaient un antécédent de dépendance au SPA et dans 5,8 % des cas avaient une dépendance à l alcool. En faisant des analyses toxicologiques de 1425 sujets suicidés autrement que par une intoxication médicamenteuse volontaire, l équipe de Darke 10 a étudié le rôle de SPA comme «stimuli» de suicides. Les résultats ont montré que l alcool est la SPA «stimulatrice» de suicide la plus fréquemment retrouvée (43,8 % chez les hommes et 26,9 % chez les femmes) suivi des psychotropes, dont les BZD (13,2 % chez les hommes et 23,1 % chez les femmes). Les antidépresseurs sont impliqués dans 9,9 % des cas chez les hommes et 23,5 % chez les femmes, les antipsychotiques dans 3,9 % chez les hommes et 10,6 % chez les femmes. La plupart des études 11 affirment que l usage régulier des BZD est associé à un risque élevé de mortalité. En Angleterre 11, 3,8 % des décès par Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

13 intoxication aux SPA sont liés à la prise seule d une BZD. Au total, les SPA sont considérées comme des produits qui «génèrent» des idéations suicidaires avec facilitation du passage à l acte 10,11,12. Les SPA les plus fréquemment trouvées sont : l éthanol et les BZD Les BZD, alcool et les accidents de la voie publique Lors des accidents de la voie publique, les BZD sont les médicaments les plus souvent retrouvés avec une fréquence de positivité dans les analyses toxicologiques variable selon les pays et le type d accident 13. En 1997, Berghaus et Grass 14, dans une méta analyse de plus de 500 études expérimentales, ont mis en évidence une corrélation directe entre les concentrations de BZD et la diminution des performances des conducteurs. En 2002, Appenzeller et al 15 dans leur étude sur «La consommation abusive de l alcool et des drogues chez les conducteurs», rapportent que sur un échantillon de 210 conducteurs soumis à un dosage d alcoolémie, 22,8 % ont consommé de médicaments dont 10,9 % des BZD. Dans cette étude, les deux classes des médicaments licites psychoactifs les plus fréquents détectés sont les BZD et les antidépresseurs (7,6 %). Le diazépam, le nordazepam et l oxazepam ont été les sous-groupes les plus retrouvés (8,6 %). Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

14 D après une étude autrichienne réalisée par Keller et al en , les résultats des analyses toxicologiques de 1167 prélèvements sanguins réalisés chez des conducteurs suspects d être drogués ont montré qu un cas sur cinq s est révélé positif à la recherche des BZD (diazépam, flunitrazepam, oxazepam et bromazepam). L alcool seul a été retrouvé dans 7 % des cas et dans 23 % des cas il y avait l association alcoolpsychotropes. Une autre étude 17, réalisée au Danemark par le département de médecine légale entre de 2002 à 2007 sur la clonazepamemie et leur métabolite, a découvert le clonazepam (Rivotril) dans 297 cas d accidents de la circulation, dans 92 cas de violences (victimes ou agresseurs) et dans 140 cas en post mortem. Parmi 27 examens post mortem avec une concentration sanguine dépassant les 0,2 mg/kg de clonazepam, on note 11 cas d alcoolisme chronique Les BZD et iatrogénie : La littérature 18,19,20 souligne l importance du rôle des médecins dans l information des patients sur les effets secondaires des BZD. L étude d Auchewski 18 en 2004 sur «Evaluation de l information médicale des patients sur les effets secondaires des BZD», montre un manquement à ce principe ; quatre-vingt-cinq pour cent des patients étaient bien informés sur l interaction entre les BZD et l alcool, 46 % sur l association entre BZD et Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

15 les troubles cognitifs et un très faible pourcentage (8%) sur la question de la dépendance. L étude norvégienne de Winther en , sur la «prescription drug shopping» où le patient solliciterait la prescription des mêmes médicaments chez plusieurs médecins ou «le nomadisme médical», a étudié ce comportement vis-à-vis 3 produits à potentiel addictif (diazépam, le carisorpodol, codéine) contre 3 produits non addictifs. Les résultats semblent suggérer que la «prescription drug shopping» est un indicateur de potentiel d abus des médicaments psychoactifs. Le repérage de ce comportement comme facteur de risque serait donc un bon moyen de lutte contre l abus et l addiction aux médicaments. De surcroit, parmi les patients qui ont consulté beaucoup de médecins (0,5 % ont consulté plus de 5 médecins), ce comportement était plus fréquent pour les usagers des produits à potentiel addictif. D après l étude de BILL 20 et al sur la «dépendance et l usage de l alprazolam», parmi 27 cas d addiction à l alprazolam, 19 patients ont obtenu le médicament sur une ordonnance délivrée par leur psychiatre et 7 patients sur une autre délivrée par leur médecin généraliste. Dans 26 cas, on trouve un antécédent de dépendance à l alcool. Pour l auteur, un antécédent de dépendance à l alcool est un facteur favorisant à la dépendance à l alprazolam. Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

16 4.6. Les BZD et alcoolismes Aux Etats-Unis 6,17, il est estimé que 80 % des malades alcooliques abusent de BZD. Différentes études 6 indiquent que 3 à 41 % des sujets alcooliques dit avoir abusé des BZD à un certain moment de leur vie généralement pour moduler l intoxication ou soulager les symptômes du manque. Jusqu à 80 % des alcooliques âgés de moins de 30 ans disent avoir eu une addiction ou utilisé au moins un produit psychoaffectif autre que l alcool. Dans une étude canadienne 21 portant sur l usage, l abus et la dépendance aux anxiolytiques chez 427 malades alcooliques traités, 40 % des patients ont consommé récemment des BZD, 20 % avaient abusé ou avaient eu une dépendance aux anxiolytiques y compris les BZD dans leur vie. Dans cette même étude, les patients alcooliques ayant une personnalité antisociale présentaient un risque accru d avoir des troubles anxieux et d avoir un usage nocif des BZD. Les utilisateurs récents de BZD présentaient plus souvent une détresse psychologique, une symptomatologie dépressive et de problèmes d abus de SPA plus graves que les autres patients et avaient un risque plus important de développer un trouble anxieux durable. Toujours dans cette même étude, les patients alcooliques avec des troubles anxieux présentaient une symptomatologie psychiatrique et une conduite addictive plus invalidante que chez les autres patients. Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

17 5. RAPPEL PHARMACOLOGIQUE Ce bref rappel pharmacologie va traiter essentiellement la particularité pharmacologique des BZD en soins psychiatriques et en addictologie Mécanisme d action des BZD L activité pharmacologique des BZD est médiée par des récepteurs cellulaires aux BZD. Ces récepteurs se lient spécifiquement au GABA (neuromédiateur activateur du système nerveux central) appelé parfois «hormone du sommeil». Ils sont concentrés sur le cortex frontal et occipital, ainsi qu au niveau du système limbique. Les BZD, en se liant de façon spécifique à une sous unité de ce récepteur (GABA-A), activent l ouverture des canaux chlore ce qui renforce l activité inhibitrice du GABA. C est à la même sous unité du récepteur GABA-A que se lient l alcool et aux BZD considérées comme substitut lors de sevrage alcoolique 22, Pharmacocinétique La demi-vie des BZD n est pas la même pour toutes les molécules. On distingue les BZD de demi-vie courte (quelques heures) les BZD à demi-vie longue ou prolongée (atteignant pour quelques-unes plusieurs jours). (cf. annexe 1). Dans le premier sous-groupe, la molécule est le plus Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

18 souvent utilisée comme hypnotique, dans le second comme anxiolytique. En addictologie, les patients consommant des BZD à demi-vie courte présentent des signes de sevrage plutôt précoces par opposition aux manifestations retardées lors de la consommation des BZD à demi-vie longue La toxicité et l interaction BZD-alcool : En l absence d autres molécules psychoactives, les BZD seules ont un risque de toxicité aiguë moindre (risque notamment de la dépression respiratoire potentiellement grave), mais souvent les BZD sont utilisées avec d autres substances psychotropes, de l alcool, ou de drogue dont l effet toxique vient potentialiser l effet neurotoxique des BZD. Cette toxicité reflète l interaction synergétique avec les autres «dépresseurs» du système nerveux centrale comme les antidépresseurs, les hypnotiques, les neuroleptiques, les anticonvulsivants les antihistaminiques et l alcool. Des surdosages fatals et mortels peuvent survenir lors de combinaisons entre alcool et BZD chez les patients alcooliques avec ou sans intoxication aux opiacés 2,6, LES BZD EN PSYCHIATRIE 6.1. Indications En psychiatrie, les BZD sont essentiellement prescrites pour traiter Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

19 les troubles émotionnels, anxieux, phobiques, réactionnels en rapport avec le stress et les manifestations somatiques notamment cardiovasculaires ou gastro-intestinales d origines psychiatriques 25. Elles peuvent être également prescrites comme traitement adjuvant aux antidépresseurs, au début du traitement des états dépressifs pour prévenir la levée précoce de l inhibition psychomotrice par les antidépresseurs. Les BZD sont très largement prescrites devant de troubles du sommeil, surtout quand ceux-ci sont en rapport avec un état d anxiété général. Les BZD sont considérées comme des hypnotiques efficaces La durée du traitement D après les recommandations de l AFSSAPS 27 et devant le potentiel addictif des BZD, quelques règles de bonnes pratiques sont préconisées : Débuter le traitement par la dose minimale efficace. Ne pas dépasser la dose maximale préconisée. La durée du traitement doit être bien limitée avec réévaluation à chaque renouvellement du traitement. Respecter la durée de prescription qui doit être aussi brève que possible, notamment : de 8 à 12 semaines dans les troubles anxieux, réduction de posologie comprise (2 à 4 semaines pour certains auteurs 26 ). Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

20 de 2 à 5 jours en cas d'insomnie occasionnelle et 2 à 3 semaines en cas d'insomnie durable 27, Effets indésirables : Les effets indésirables d ordre psychiatrique sont parfois mal estimés par les prescripteurs. Ils peuvent se manifester de façon variable d un patient à un autre et peuvent se confondre avec le tableau de la maladie psychiatrique initiale rendant l adaptation du traitement difficile La tolérance La tolérance aux substances est un phénomène qui se développe avec l'usage chronique de beaucoup de SPA tel que l'alcool, l'héroïne, la morphine et le cannabis. La tolérance aux multiples effets des BZD se développe lors de l'absorption régulière : la dose prescrite à l'origine produit progressivement moins d'effet et une plus forte dose est nécessaire pour obtenir à nouveau l effet original. Ce phénomène de tolérance, peut amener les médecins à augmenter la dose ou à ajouter une autre BZD, De nombreux patients peuvent ainsi avoir une prescription de plusieurs BZD 23. La tolérance aux effets anxiolytiques se développe lentement, mais il y a peu d'évidence montrant que les BZD maintiennent leur efficacité au bout de quelques mois. En fait, l'absorption à long terme d'une BZD peut Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

21 même aggraver les troubles de l'anxiété. De nombreux patients 23 trouvent qu'au fil des années, les symptômes anxiolytiques augmentent graduellement malgré la prise régulière. D autres rapportent l apparition de crises de panique et/ou une forme d'agoraphobie pour la première fois après des années sous traitement 23. Une telle aggravation des symptômes lors de l usage sur une longue période d'une BZD est probablement due à la tolérance aux effets anxiolytiques, expliquant les symptômes de «sevrage» qui apparaissent même en cas d utilisation continuelle du médicament. Cependant, la tolérance semble un phénomène variable, parfois très subjectif, car certains consommateurs chroniques déclarent une efficacité continue après des années de traitement La dépendance : Une dépendance psychologique et physique (cf. annexe 2) peut se développer à la suite d'une utilisation régulière et répétée soit en quelques semaines ou en quelques mois 23. Les personnes âgées, les gros «buveurs mondains» ou ceux qui ont des antécédents d alcoolodépendance seraient particulièrement exposés au risque de dépendance physique pour les BZD La dépendance à posologie thérapeutique prescrite : Les individus qui sont devenus dépendants à doses thérapeutiques de BZD ont habituellement plusieurs des caractéristiques suivantes 29,23 : Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

22 1. Ils ont absorbé des BZD prescrites à doses «thérapeutiques» (généralement faibles) pendant des mois ou des années. 2. Ils ont éprouvé graduellement «le besoin» d'absorber des BZD afin de poursuivre des activités quotidiennes normales. 3. Ils ont continué à absorber des BZD bien que le but à l'origine de la prescription ait disparu (sevrage alcoolique, trouble anxieux ). 4. Ils éprouvent de la difficulté à arrêter l'absorption Des BZD ou d'en réduire le dosage à cause des symptômes de sevrage. 5. S'ils utilisent une BZD à demi-vie courte, ils développent des symptômes d'anxiété entre les doses ou éprouvent une envie pressante pour la dose suivante. 6. Ils peuvent contacter leur médecin afin d'obtenir des ordonnances répétées. 7. Ils peuvent devenir anxieux si l'ordonnance renouvelée n'est pas préparée assez rapidement. Ils peuvent transporter leurs cachets sur eux tout le temps et prendre une dose supplémentaire, au besoin, avant un événement troublant anticipé ou une nuit passée dans un lit étranger. 8. Ils peuvent avoir augmenté leur dose depuis leur première ordonnance médicale. 9. Ils peuvent présenter des symptômes d'anxiété, de panique, d'agoraphobie, d'insomnie et une augmentation des symptômes Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

23 physiques malgré l'absorption continuelle de BZD La dépendance à posologie élevée : Une minorité de patients, qui ont entamé un traitement à base de BZD, commence à réclamer des doses de plus en plus élevées. Au début, ils peuvent persuader leur médecin d'augmenter le nombre des ordonnances, mais ayant atteint les limites prescrites, ils peuvent contacter plusieurs médecins ou hôpitaux afin d'en obtenir une réserve. Parfois, ce groupe associe l'usage abusif ou la dépendance d'une BZD à la consommation excessive d'alcool. Les patients qui se rangent dans cette catégorie ont tendance à être très anxieux, déprimés 6,23,25. Ils peuvent avoir aussi un passé avec un usage abusif d'un autre sédatif ou d'alcool. Ils n'utilisent pas spécialement des drogues illégales, mais peuvent obtenir des BZD dites de 'rues ' si les autres ressources échouent 6,23, Effets indésirables et complications psychiatriques Les Effets stimulants paradoxaux En 1960, Ingram et Timbury 30 furent parmi les premiers à rapporter des réactions de violence chez des patients traités par Librium. Depuis, ces réactions ont été abondamment confirmées par de nombreuses publications 6,23,28. Agressions physiques, viols et actes médicolégaux ont été fréquemment observés, ainsi que des comportements autoagressifs, Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

24 pouvant aller jusqu au suicide. Selon la méta analyse de Dietsch et Jennings 30, les BZD seraient plus fréquemment à l origine d une augmentation que d une diminution de l agressivité. La survenue d une réaction agressive sous BZD est par ailleurs potentialisée lors d une association à une consommation importante d alcool. L alcool potentialiserait donc et prolongerait les impulsions agressives sous BZD. La majorité des études traitant l agressivité associée à la prise de BZD font état de décompensation sous alprazolam (Xanax). Selon Ashton, à l'approche du sommeil, les BZD seraient la cause d une excitation paradoxale accompagnée d'un accroissement d'anxiété, d'insomnie, de cauchemars, d'hallucinations et d'une augmentation de crises chez les épileptiques 23. Ces effets paradoxaux sont plus fréquents chez les individus anxieux et agressifs, les enfants et les personnes âgées. Ils sont peut-être dus à la libération ou à l'inhibition des tendances comportementales normalement supprimées par les normes sociales 6,23, Les dépressions et les émotions émoussées : L usage à long terme d'une BZD chez les alcooliques et les patients dépendants des barbituriques est souvent déprimant ; cette dépression peut être inaugurale lors d'une absorption prolongée. Les BZD peuvent à la fois causer ou aggraver la dépression, possiblement en réduisant la production cérébrale des neurotransmetteurs tels que la Sérotonine et la Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

25 Norépinéphrine. Cependant, l'anxiété et la dépression sont souvent associées et les BZD sont fréquemment prescrites pour traiter l'anxiété et la dépression en même temps. Quelquefois, chez de tels patients, les drogues semblent précipiter leur tendance au suicide. En 1988, le Committee on Safety of Medicines de la Grande-Bretagne avertit que «les BZD ne doivent pas être absorbées seules pour traiter la dépression ou l'anxiété associée à la dépression. Chez de tels patients, cela pourrait précipiter leur tendance au suicide» 6, 31. «L'anesthésie émotionnelle» ou l inhibition psychoaffective est l'incapacité de ressentir du plaisir ou de la peine. Elle représente une des plaintes les plus communes chez les consommateurs d'une BZD sur une longue période. De tels coups émotionnels sont liés probablement à l'effet inhibiteur des BZD sur l'activité des centres émotionnels au niveau du système nerveux central 23,28, LES BZD EN ALCOOLOGIE Les Recommandations de sevrage alcoolique Le sevrage nécessite une prise en charge médicalisée avec concertation entre différents intervenants selon les situations : médecins généralistes, alcoologues, autres spécialistes, équipe hospitalière, infirmières libérales, travailleurs sociaux, mouvement d entraide 32 Sur le plan pharmacologique, les BZD sont considérées comme les Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

26 molécules de choix dans cette indication 1,2. Elles réduisent l incidence et la sévérité du syndrome de sevrage, des crises comitiales et du delirium tremens (cf. annexe 3, 5) 32. Il n y a pas de raison, sauf cas particulier, de poursuivre la prescription de BZD au-delà de 7 à 10 jours, et ceci, pour prévenir les différentes complications des BZD liés à l usage prolongé 32. Les BZD à demi vie longue, comme le Diazépam, sont le plus souvent recommandées parce qu elles permettent une bonne couverture même en cas d oubli d une prise 32. L alcoolodépendant doit être considéré comme un sujet à risque de dépendance aux BZD : ceci souligne la nécessité d une prescription aussi brève et limitée que possible pour le traitement de l anxiété du syndrome de sevrage 1. D après une revue de la littérature 1,9,21,33, les personnes alcooliques avec une comorbidité psychiatrique : troubles anxieux, dépression, personnalité antisociale 21, états limites 1, agoraphobie 21, trouble panique, anxiété généralisée et phobie spécifique 9, sont à haut risque pour avoir une dépendance croisée ou consommation abusive de BZD 1. En effet, il est fortement recommandé, au cours du sevrage en alcool chez les patients avec l une des comorbidités déjà citées, de bien limiter le traitement par BZD et de les éviter en dehors de tout sevrage 33. Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

27 7.2. Les Recommandations de sevrage des BZD Dans le cas d une double dépendance à l alcool et aux BZD, le sevrage doit viser l alcool en premier, ensuite les BZD. Pour le sevrage en BZD, il peut être proposé 7,23,29,32,34 de : Établir une relation thérapeutique stable avec le patient. Réduire progressivement la dose de BZD. Un sevrage brusque ou trop rapide surtout pour les doses élevées peut provoquer des effets secondaires sévères (convulsions, réactions psychotiques, états d'anxiété aiguë, etc.) et peut augmenter le risque de symptômes de sevrage prolongés 29. Préférer une BZD à demi-vie longue telle que le diazépam 7, plutôt que celle à demi-vie courte telle que l'alprazolam (Xanax) et le lorazépam (Témesta) avec lesquelles l apparition des signes de sevrage est rapide. Le recours au diazépam peut se faire d un seul coup sous réserve de respecter leur équivalent de Diazépam (annexe 4). En cas de mauvaise tolérance, le changement peut être réalisé sur une ou deux semaines. Dans ce cas, l introduction du diazépam se fait de façon progressive en même temps de la dégression progressive de l autre BZD 34. La durée sera adaptée selon le terrain et l apparition de signes de Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

28 sevrage. Prescrire les anxiolytiques non BZD si anxiété (Atarax, Buspar, Bétabloquants, Tégrétol, Dépakote, antidépresseurs) 7. Possibilité de proposer une thérapie cognitive et comportementale au cours et après le sevrage pour soulager les troubles anxieux chez les patients qui ont une comorbidité psychiatrique pour éviter une nouvelle prescription des BZD 35. Plusieurs schémas de dégression sont décrits dans la littérature 1,23. D après la conférence de consensus en , il est recommandé de diminuer la dose de 25 % par palier de 3 jours. Un autre schéma est proposé par Ashton 23 (cf. programme 1 et 2 et annexe 6), il consiste à substituer la BZD en cours par du diazépam (Valium). Il est divisé en deux parties, la première partie est un Switching progressif par le diazépam, la deuxième partie où il ne reste que du diazépam qui va être arrêté progressivement. Schéma de l arrêt du BZD : BZD en cause => 1 éme étape Arrêt progressif du BZD + Introduction progressive du Diazépam «Switching» 2 éme étape : Arrêt progressif du Diazépam. Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

29 Programme 1 Sevrage simple d'une dose quotidienne (40 mg) de diazépam (Valium). Matin Nuit Dose quotidienne totale Dose au départ Diazépam 20mg diazépam 20mg 40 mg Étape 1 (1-2 semaines) Diazépam 18mg diazépam 20mg 38 mg Étape 2 (1-2 semaines) Diazépam 18mg diazépam 18mg 36 mg Étape 3 (1-2 semaines) Diazépam 16mg diazépam 18mg 34 mg Étape 4 (1-2 semaines) diazépam 16mg diazépam 16mg 32 mg Étape 5 (1-2 semaines) diazépam 14mg diazépam 16mg 30 mg Étape 6 (1-2 semaines) diazépam 14mg diazépam 14mg 28 mg Étape 7 (1-2 semaines) diazépam 12mg diazépam 14mg 26 mg Étape 8 (1-2 semaines) diazépam 12mg diazépam 12mg 24 mg Étape 9 (1-2 semaines) diazépam 10mg diazépam 12mg 22 mg Étape 10 (1-2 semaines) diazépam 10mg diazépam 10mg 20 mg Étape 11 (1-2 semaines) Diazépam 8mg diazépam 10mg 18 mg Étape 12 (1-2 semaines) Diazépam 8mg Diazépam 8mg 16 mg Étape 13 (1-2 semaines) Diazépam 6mg Diazépam 8mg 14 mg Étape 14 (1-2 semaines) Diazépam 5mg Diazépam 8mg 13 mg Étape 15 (1-2 semaines) Diazépam 4mg Diazépam 8mg 12 mg Étape 16 (1-2 semaines) Diazépam 3mg Diazépam 8mg 11 mg Étape 17 (1-2 semaines) Diazépam 2mg Diazépam 8mg 10 mg Étape 18 (1-2 semaines) Diazépam 1mg Diazépam 8mg 9 mg Étape 19 (1-2 semaines) -- Diazépam 8mg 8 mg Étape 20 (1-2 semaines) -- Diazépam 7mg 7 mg Étape 21 (1-2 semaines) -- Diazépam 6mg 6 mg Étape 22 (1-2 semaines) -- Diazépam 5mg 5 mg Étape 23 (1-2 semaines) -- Diazépam 4mg 4 mg Étape 24 (1-2 semaines) -- Diazépam 3mg 3 mg Étape 25 (1-2 semaines) -- Diazépam 2mg 2 mg Étape 26 (1-2 semaines) -- Diazépam 1mg 1 mg Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

30 Programme 2. Sevrage d'une dose de 20 mg prise trois fois par jour d'oxazépam (Séresta) avec une substitution au diazépam (Valium) (20 mg d'oxazépam représente approximativement l'équivalent de 10 mg de diazépam) Matin Midi Soir/Nuit Dose équivalente de diazépam Dose au début Oxazépam 20mg Oxazépam 20 mg oxazépam 20 mg 30 mg Étape 1 (1 semaine) oxazépam 20mg Oxazépam 20 mg oxazépam 10 mg diazépam 5 mg 30 mg Étape 2 (1 semaine) oxazépam 10mg diazépam 5 mg Oxazépam 20 mg oxazépam 10 mg diazépam 5 mg 30 mg Étape 3 (1 semaine) oxazépam 10mg diazépam 5 mg Oxazépam 10mg diazépam 5 mg oxazépam 10 mg diazépam 5 mg 30 mg Étape 4 (1-2 semaines) Oxazépam 10 mg diazépam 5 mg Oxazépam 10mg diazépam 5 mg Arrêt oxazépam diazépam 8 mg 28 mg Étape 5 (1-2 semaines) Cessez oxazépam diazépam 8 mg Oxazépam 10 mg diazépam 5 mg Diazépam 8 mg 26 mg Étape 6 (1-2 semaines) diazépam 8 mg Arrêt oxazépam diazépam 8 mg Diazépam 8 mg 24 mg Étape 7 (1-2 semaines) Étape 8 (1-2 semaines) Étape 9 (1-2 semaines) Diazépam 10 mg Diazépam 2 mg diazépam 10 mg 22 mg Diazépam 10 mg Cessez diazépam diazépam 10 mg 20 mg diazépam 8 mg -- diazépam 10 mg 18 mg Idem que l étape 12 du programme 1 Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

31 8. L ÉTUDE : ANALYSE DE 308 PRESCRIPTIONS de SORTIE AU CHS DU MANS Notre étude consiste à évaluer la prescription des BZD à la sortie des patients pris en charge pour maladie alcoolique au CHS de la SARTHE. En fait, l objectif est double. Il s agit d évaluer les pratiques professionnelles actuelles et les comparer aux recommandations nationales et internationales d une part et de sensibiliser les prescripteurs à la question de polyconsommation, d addiction croisées et à la nécessité d une prise en charge décloisonnée Matériels et Méthodes Cette enquête, réalisée au CHS du Mans, étudie la fréquence de la prescription des BZD dans les ordonnances de la sortie de la dernière hospitalisation des patients alcoolique entre 2001 et Les patients inclus doivent porter obligatoirement le diagnostic de «troubles mentaux et du comportement lié à l utilisation d alcool» (code F10.X selon le CIM10). La consultation des dossiers a été effectuée grâce aux identifiants informatisés fournis par le département d informatique médicale (DIM) Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

32 avec l accord des chefs de service de chaque secteur. Trois cent huit dossiers, correspondant au diagnostic F10, ont été retrouvés pour 4 secteurs (les secteurs I, III, VI et VII). Après l application des différents critères d inclusion et d exclusion (cf. Tableau 2), le nombre d ordonnances s est réduit à 256. Tableau 2 : Critères d inclusion et d exclusion. Durée d'hospitalisation Diagnostic de sortie CIM 10 Modalité de la sortie Critères d'inclusion 15 jours F10.X Avis médical Ordonnance de la dernière sortie Critères d'exclusion < 15 jours Pas de F10.X Contre avis médical, Fugue, Transfert vers un autre établissement. Dans un premier temps, le contenu de chaque ordonnance a été analysé, les produits classés selon les différentes familles : psychotropes (antidépresseurs, neuroleptiques, thymorégulateurs, hypnotiques et anxiolytiques), médicaments addictolytiques (naltrexone/ Revia, acamprosate/aotal) et à effet antabuse (disulfirame/espéral). La prescription des BZD a été recensée. Chaque ordonnance avec BZD a été analysée selon trois éléments : Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

33 Le sous-groupe de BZD (Valium, Xanax ) La durée de la prescription des BZD, divisée en trois groupes : à 2 semaines, 2-4 semaines, 4 semaines. Il est noté si le traitement est «renouvelable» Résultats : L analyse de 256 ordonnances ressort les pourcentages suivants (Tableau 3) : 61 % (155) de prescriptions comportaient des antidépresseurs, 16 % (42) des thymorégulateurs, 40 % (102) des neuroleptiques, 64 % (164) des hypnotiques, 87 % (224) des BZD, 12 % (30) du naltrexone, 73 % (68) d acamprosate et 2 % (5) de disulfirame. Tableau 3 : Fréquence de la prescription des différentes familles thérapeutiques. Antidépresse BZD Neuroleptiq Thymorégulat Hypnotiq Disulfira Naltrexo Acampros urs ues eurs ues me ne ate (100 (39 %) (87 (40 %) (16 %) (64 %) (2 %) (12 %) (27 %) %) %) Les antidepresseurs 39% 61% Antidépresseurs + Antidépresseurs - Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

34 Les Benzodiazépines 13% Benzodiazepine + Benzodiazepine - 87% Les thymorégulateurs 16% Thymorégulateur + Thymorégulateur - 84% Les Neuroleptiques 60% 40% Neuroleptique + Neurolpetique - Les hypnotiques 36% 64% Hypnotiques+ Hypnotiques - Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

35 Naltrexone 12% Naltrexone + Naltrexone - 88% Acamprosate 27% 73% Acamprosate + Acamprosate - Disulfirame 2% Disulfirame + Disulfirame - 98% Concernant la répartition entre les différents sous-groupes de BZD, l analyse constate : 67 % (152) d oxazépam (Séresta), 19 % (42) de diazépam (Valium), 9 % (21) d alprazolam (Xanax), 2 % (4) de prazépam (Lysanxia), 1 % (3) de clonazépam (Rivotril), 1% (1) de clorazépate (Tranxéne), 0 % de lorazépam (Temesta) et 0 % (1) de nordazépam (Nordaz). Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

36 Diazépam 19% Autres 5% Alprazolam 9% Oxazépam 67% Pour la durée du traitement des BZD : 22 % des patients bénéficiaient d une prescription pour une durée de 2 semaines, 5 % entre 2 à 4 semaines, 56 % pour une durée d un mois. 12 % des ordonnances étaient renouvelables. Seulement 5 % des ordonnances portaient sur une durée limitée ou arrêt progressif (cf. graphique). Rénouvelable 12% 4 Semaines 56% Arrêt progressif 5% < =2semaines 22% 2 à 4 Semaines 5% Arrêt progressif < =2semaines 2 à 4 Semaines 4 Semaines Rénouvelable 8.3. Discussion : À travers l analyse des résultats de notre enquête, on remarque la Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

37 présence de trois points qui pourraient favoriser un usage nocif des BZD chez le sujet alcoolodépendant. D abord, on observe un fort recours aux BZD qui s élève à 87 %. La molécule la plus prescrite l oxazepam (67 %) est une BZD à demi-vie courte (5 à 12 heures). Le troisième élément concerne la durée du traitement après la sortie qui est de 4 semaines dans 56 % des cas ce qui correspond à une période minimale de 6 semaines de consommation de BZD compte tenu des deux semaines de l hospitalisation. Ce n est que dans un faible pourcentage (5 %) des ordonnances qu on a trouvé un protocole d arrêt progressif. Douze pour cent notaient la consigne «traitement renouvelable» ce qui porte la durée à plus de deux mois sans parler des ordonnances qui ensuite seront reconduites. Il s avère important de noter que plus que la moitié des patients, pris en charge pour la maladie alcoolique, sont sous traitement antidépresseurs, ce qui reflète la fréquence des troubles thymiques dans cette catégorie de patients. D après la revue de la littérature, les troubles de l humeur représentent un facteur de vulnérabilité chez les alcooliques ayant tendance à une utilisation abusive des anxiolytiques. L interprétation de ces troubles de l humeur est délicate ; en effet, il est difficile de faire la part des choses entre un trouble de l humeur précédant les troubles addictifs et les troubles thymiques secondaires à l alcoolisme. Il est même possible de discuter le Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

38 rôle des BZD dans ces troubles thymiques suite à usage prolongé. La revue de la littérature 1,7,20,21 montre que l antécédent de dépendance à l alcool représente un grand facteur favorisant de survenue de plusieurs complications : 1. Dépendance croisée aux BZD 2. Polytoxicomanie 3. Augmentation de la toxicité d alcool lors de son association aux BZD (neurotoxicité et hépatotoxicité). 4. Troubles psychiatriques dus à la consommation prolongée des BZD. 5. Effet paradoxal des BZD 6. Rechutes fréquentes à l alcool. 7. Coût économique élevé (Coût de BZD et coût des hospitalisations) Les alcooliques avec ou sans comorbidité psychiatrique manifestent fréquemment des symptômes d angoisse sans pouvoir faire la distinction entre l anxiété due au syndrome de manque d alcool et les problèmes psychiatriques d où l importance de bien évaluer l origine des troubles anxieux et d essayer de prescrire des anxiolytiques non BZD comme les IRS, IRSNA, Buspar, Atarax et les bêtabloquants * avec un recours aux différentes techniques psychothérapeutiques pour lutter contre cette Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

39 anxiété. 9. CONCLUSION Notre étude constate un certain écart entre les pratiques thérapeutiques courantes au CHS et les recommandations de la littérature. Du fait de la multiplicité de facteurs de prédisposition et d aggravation de complications éventuelles tributaires du mésusage des BZD chez les patients alcooliques sortants d un sevrage institutionnel, nous devons insister sur le dépistage systématique de ces facteurs de risque devant toute prescription de BZD. Nous invitons les prescripteurs à éviter au maximum le recours aux BZD au décours d un sevrage et de favoriser les autres attitudes thérapeutiques cognitives et comportementales (et autres approches thérapeutiques) et les anxiolytiques non BZD. Dans le cas échéant, il faudra limiter la durée de traitement et de consigner un arrêt progressif du traitement. Une prise en charge globale et multidisciplinaire des patients alcooliques en psychiatrie reste primordiale en particulier, le contact direct entre médecin psychiatre et médecin traitant. * Avec précaution dans cette indication. Wassim CHEHADE- Mémoire du Diplôme Inter universitaire Alcool et société- Angers

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