Le traitement pharmacologique de l anxiété généralisée : utilisation rationnelle et limitations

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1 THÉRAPEUTIQUE Le traitement pharmacologique de l anxiété généralisée : utilisation rationnelle et limitations J.-P. BOULENGER (1), D. CAPDEVIELLE (2) Pharmacological treatment of generalized anxiety disorders : rationale and limitations Summary. The rational use of pharmacological treatment in generalized anxiety disorders is still a matter of debate due to the uncertainties concerning the nature, diagnostic criteria and target-symptoms of this frequent and potentially invalidating disorder. If benzodiazepines may still be prescribed for a limited amount of time (i.e. 6 to 12 weeks) due to the fluctuating nature of generalized anxiety, the chronic evolution of this disorder in most patients often justifies the longterm prescription of serotoninergic (5-HT) or dual-action (5HT-NA) antidepressants and sometimes of 5HT-la partial agonists like buspirone. Imipramine, a tricyclic antidepressant was the first to demonstrate its efficacy in carefully selected patients ; however, due to the side-effects of this molecule recent guidelines based on controlled clinical trials, suggest to use either serotonergic antidepressants (SSRIs) or venlafaxine as a first-line treatment of generalized anxiety disorders. Because of its pharmacological profile buspirone remains however a useful option in patients with cognitive or addictive problems, especially alcoholics. If most SSRIs have demonstrated efficacy over placebo, head to head comparisons remain limited except for escitalopram which appear better tolerated than paroxétine in this indication. More recently, an anticonvulsant, pregabaline also demonstrated its efficacy in several clinical trials but the symptomatic profile of generalized anxiety patients likely to respond to this GABA analog compared to other psychotropic treatments remain to be established. The traditional use of other psychotropic agents such as hydroxyzine, an H1 histaminergic receptor antagonist, is only supported by limited scientific data ; this is also the case of sedative typical antipsychotics which benefit/risk ratio should be carefully evaluated before beeing prescribed to generalized anxiety patients resistant to other psychotropic agents. However, the possible use of atypical antipsychotics with a better tolerance profile than the typical ones in this indication is presently under investigation in several countries. At last it is important to realize that most clinical trials in this field only include patients with non-comorbid generalized anxiety and that their conclusion may not always be generalizable to most psychiatric patients who are usually characterized by a high rate of comorbidity. In this population the indication of specific pharmacological treatments should rely on a careful evaluation of the patients drug treatment history, of the duration, evolution and functional consequences of their symptoms and of the nature of their possible comorbidity. The treatment of resistant generalized anxiety disorders remains a question for future research but the use of imipramine or sedative antipsychotics could be an option when other treatments have failed to induce any improvement. Key words : Antidepressants ; Benzodiazepines ;Generalized anxiety. (1) Professeur de Psychiatrie Adulte, Service Universitaire de Psychiatrie Adulte et INSERM U-888, CHU de Montpellier (Université Montpellier 1) : Hôpital La Colombière, 39, avenue Charles Flahault, Montpellier cedex 5.. (2) Chef de Clinique Assistant, Service Universitaire de Psychiatrie Adulte et INSERM U-888, CHU de Montpellier (Université Montpellier 1) : Hôpital La Colombière, 39, avenue Charles Flahault, Montpellier cedex 5. Travail reçu le 6 février 2006 et accepté le 7 août Tirés à part : J.-P. Boulenger (à l adresse ci-dessus). 84 L Encéphale, 33 : 2007, Janvier-Février

2 L Encéphale, 2007 ; 33 : Le traitement pharmacologique de l anxiété généralisée : utilisation rationnelle et limitations Résumé. Le traitement pharmacologique du trouble anxieux généralisé reste difficile à codifier du fait des incertitudes pesant encore sur la nature, les critères diagnostiques et les symptômes-cibles de cette affection fréquente et potentiellement invalidante. Si les benzodiazépines ont encore leur place dans le traitement à court terme de ce trouble, la chronicité habituelle de ses symptômes impose souvent une stratégie thérapeutique à plus long terme qui jusqu à maintenant a principalement reposé sur les antidépresseurs sérotoninergiques ou mixtes et plus accessoirement sur les agonistes partiels des récepteurs à la sérotonine de type 1a. Si les antidépresseurs tricycliques furent les premiers à démontrer leur efficacité à long terme dans l anxiété généralisée les essais cliniques plus récents supportent l efficacité par rapport au placebo de la plupart des ISRS ainsi que celle de la venlafaxine et justifient leur utilisation comme traitement pharmacologique de première intention dans cette indication. Cependant, aucun essai contrôlé comparatif ne permet de savoir à l heure actuelle si certains de ces antdépresseurs sont plus efficaces que d autres ou susceptibles d être plus adaptés à des profils cliniques particuliers. Plus récemment, un anticonvulsivant, la prégabaline, a également démontré son efficacité dans cette indication mais le profil des patients susceptibles de répondre préférentiellement à ce type de molécule par rapport aux molécules existantes reste encore largement à préciser. L utilisation traditionnelle d autres molécules dans l anxiété généralisée ne repose que sur des arguments scientifiques limités ou contradictoires ; c est notamment le cas des neuroleptiques typiques de type sédatif dont le profil bénéfice/risque devrait être très soigneusement pesé dans cette indication. L utilisation possible des neuroleptiques atypiques fait actuellement l objet d études spécifiques. Enfin, il est important de réaliser que l ensemble des essais cliniques publiés dans cette pathologie porte sur des cas d anxiété généralisée non comorbide et que leurs résultats ne sont peut-être pas toujours généralisables aux populations comorbides vues par la plupart des psychiatres. Des éléments de réflexion concernant la stratégie du traitement pharmacologique de l anxiété généralisée complètent cette revue générale. Mots clés : Antidépresseurs ; Anxiété généralisée ; Benzodiazépines. INTRODUCTION L utilisation rationnelle des médicaments psychotropes dans le traitement du trouble anxieux généralisé (TAG) est une préoccupation relativement récente pour les cliniciens qui ont à prendre en charge ce trouble fréquent et souvent invalidant (36). L individualisation du TAG remonte en effet à la publication du DSM IV (7) qui, par ses critères, a transformé ce qui était jusque-là considéré comme un diagnostic d élimination, en un syndrome spécifique basé sur l association de ruminations anxieuses répétitives et incontrôlables et d un état physiologique d hypervigilance (59) qui se caractérise au niveau psychopathologique par une intolérance à l incertitude et des inquiétudes envahissantes portant sur les faits de la vie courante (15, 50). Seul un nombre limité d essais cliniques contrôlés répond donc actuellement à ces critères et ceux réalisés antérieurement recouvrent très probablement des populations plus hétérogènes tant par la nature des symptômes anxieux présentés que par les pathologies comorbides associées. De plus, de nombreuses inconnues et certains problèmes méthodologiques rendent encore difficile l interprétation et la généralisation des essais des cliniques touchant cette pathologie : 1. Bien que certains auteurs soutiennent que le TAG puisse être une entité indépendante (45) des incertitudes demeurent quant à son statut psychopathologique précis. La chronicité de ce trouble, sa comorbidité importante avec les autres troubles anxieux et ses liens étroits avec la dépression majeure suggèrent que ce syndrome puisse en fait refléter des traits de personnalité pathologiques rendant compte d une vulnérabilité particulière au développement ultérieur de pathologies anxio-dépressives (55). De ce fait, les symptômes-cibles des interventions pharmacologiques dans le TAG demeurent encore largement hypothétiques et même si les études de ces 10 dernières années permettent de penser que les benzodiazépines (BZD) exerceraient une activité préférentielle sur les symptômes physiques de l anxiété alors que les antidépresseurs auraient une activité préférentielle sur ses symptômes psychiques (39, 65), la nature précise des mécanismes psychopathologiques sur lesquels s exercent ces effets psychotropes est encore inconnue. De ce fait l évaluation de nouveaux traitements du TAG reste donc essentiellement basée sur des échelles anciennes qui, comme l échelle d anxiété de Hamilton (HARS), couvrent un nombre important d items supposés refléter les aspects variés de la symptomatologie anxieuse en général plutôt que les manifestations spécifiques d une entité clinique particulière. 2. Les essais contrôlés récents réalisés dans le TAG mettent en évidence un taux de réponse placebo au moins aussi important que celui observé dans la dépression (43, 74) ; ce taux élevé (30-50 %) est lié, entre autres, aux fluctuations fréquentes de la symptomatologie anxieuse, à sa sensibilité aux modifications relationnelles ou environnementales mais aussi à l alourdissement constant des procédures des essais cliniques qui impliquent une augmentation croissante du temps d interaction avec les soignants source d effets thérapeutiques non spécifiques et exigent l élimination systématique des cas comorbides qui sont en général les cas les plus sévères et donc les moins sensibles à l effet placebo (74). D autre part, l influence de traitements antérieurs par les BZD sur l efficacité de psychotropes nouveaux est rarement prise en compte alors qu elle risque d influencer les attentes des patients traités et donc leur évaluation de médicaments aux effets plus progressifs (27). La combinaison de ces facteurs rend compte en grande partie de l échec du développement clinique de plusieurs catégories thérapeutiques prometteuses au cours des 10 dernières années qu il s agisse des agonistes partiels des récepteurs à la sérotonine (5 HT) de type 5-HT 1a, des antagonistes des récepteurs 5-HT 2 et 5-HT 3 ou des agonistes partiels des récepteurs aux BZD (17). 85

3 J.-P. Boulenger, D. Capdevielle L Encéphale, 2007 ; 33 : Dans cette revue nous aborderons les différentes approches pharmacologiques actuellement validées dans le traitement du TAG avant de proposer quelques éléments cliniques permettant d esquisser une stratégie thérapeutique, guidée notamment par le caractère chronique de ce trouble dont l évolution se compte habituellement en années. LES BENZODIAZÉPINES ONT-ELLES ENCORE UNE PLACE AU SEIN DES TRAITEMENTS DE L ANXIÉTÉ GÉNÉRALISÉE? Cinquante ans après le début de leur utilisation, les BZD continuent à faire l objet d une importante controverse concernant leur usage et particulièrement leur usage au long cours. Paradoxalement, les BZD sont tout à la fois les psychotropes les plus prescrits en France et dans le monde et ceux dont la prescription soulève encore le plus de critiques. En raison de leur efficacité rapide, de leur rapport bénéfice/risque favorable et de la sensation de bienêtre qu elles sont susceptibles d induire rapidement chez les sujets anxieux elles ont progressivement remplacé les barbituriques et les carbamates qui présentent les mêmes propriétés thérapeutiques mais au prix d effets secondaires et toxiques inacceptables en l état actuel de notre arsenal thérapeutique. Leur prescription a cependant été réglementée dans le sens d une limitation de durée du fait d une évidente surconsommation et des risques de dépendance liés à leur usage prolongé révélés plus de 20 ans après leur introduction (18). Or, en dépit de son caractère chronique, le TAG, tout comme la plupart des autres troubles anxieux, pourrait représenter dans certains cas une indication potentielle pour un traitement limité dans le temps par les BZD. L utilisation des BZD en France est actuellement limitée par les indications de la commission d AMM au «Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes» et par les limites temporelles imposées par les Références Médicales Opposables (RMO) soit 12 semaines au maximum pour le traitement des troubles anxieux. Bien que ne faisant plus l objet de développements cliniques dans des indications spécifiques certaines BZD ont néanmoins démontré leur efficacité dans des essais contrôlés récents où elles étaient utilisées à titre de comparateur et où le diagnostic de TAG était porté suivant les critères DSM III-R ou DSM IV (53, 67, 68). L amélioration apportée par les BZD est habituellement nette chez environ 35 % des patients traités et modérée pour 40 % (11) ; elle apparaît plus précocement que celle entraînée par l administration de buspirone ou d antidépresseurs, les scores d anxiété étant significativement améliorés dès la première semaine dans la plupart des études. Par rapport aux antidépresseurs et à la buspirone plusieurs études ont aussi démontré leur plus grande efficacité sur les symptômes physiques et/ou d activation autonome que sur les symptômes psychiques de l anxiété (65). Dans le TAG certains des auteurs américains considérés comme des experts dans le domaine de la pharmacologie de l anxiété s avèrent favorables à l utilisation intermittente de BZD pour des traitements à court terme (6 à 12 semaines) en se basant sur les résultats de plusieurs études prospectives démontrant qu une telle stratégie est susceptible d entraîner une rémission des symptômes de plusieurs mois chez un nombre non négligeable de patients sans nécessité de remplacement par un autre traitement psychotrope (63). Dans cette indication, il est recommandé de rechercher la posologie minimale efficace de la BZD utilisée puis de procéder dès que possible et au plus tard après la 4 e semaine à une diminution très progressive du traitement sur 4 à 8 semaines (11) soit une durée maximale de prescription de 12 semaines conformément aux recommandations des RMO. D autre part, le rapport du groupe de travail de l Association Américaine de Psychiatrie publié en 1990 (6) ainsi que plusieurs recommandations internationales récentes (10, 11) mentionnent que la prescription prolongée de BZD peut encore être envisagée en dernier recours après échec des autres thérapeutiques psychotropes disponibles pour le traitement du TAG et/ou en cas d inefficacité des mesures psychothérapiques entreprises, notamment si les troubles sont à l origine d une invalidité importante ou entraînent des conséquences socioprofessionnelles notables. Le risque de dépendance et d abus devra dans ces cas être étroitement surveillé de même que celui d apparition de troubles cognitifs. Des altérations cognitives et/ou psychomotrices ont en effet été rapportées chez des consommateurs à long terme de BZD : bien que plusieurs études suggèrent que celles-ci puissent disparaître après arrêt du traitement (47, 66) d autres suggèrent qu elles pourraient persister (79) ou même représenter un facteur de risque possible vers une évolution démentielle (80). Une prudence toute particulière reste nécessaire chez les sujets âgés chez lesquels des modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liées au vieillissement s associent pour potentialiser les effets nocifs des BZD et notamment les risques de chute (78). L UTILISATION DES ANTIDÉPRESSEURS DANS LE TRAITEMENT DE L ANXIÉTÉ GÉNÉRALISÉE Aspects historiques La première mention d une efficacité potentielle des antidépresseurs dans les troubles anxieux remonte aux essais réalisés dès 1959 en Grande-Bretagne par West et Dally avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) chez des patients névrotiques, essais dans lesquels ils furent les premiers à souligner l efficacité de ces psychotropes sur les symptômes phobiques et les attaques de panique (Pour revue, cf. 16). Ces travaux furent bientôt suivis par la démonstration dès 1962 aux États- Unis par Klein et Fink des effets sur ces symptômes d un antidépresseur tricyclique, l imipramine, chez des patients initialement diagnostiqués comme schizophrènes mais secondairement identifiés comme agoraphobes. Dans les 86

4 L Encéphale, 2007 ; 33 : Le traitement pharmacologique de l anxiété généralisée : utilisation rationnelle et limitations années qui suivirent, les premiers essais contrôlés contre placebo devaient clairement démontrer à la fois l efficacité de l imipramine et celle de la phénelzine chez des patients agoraphobes et/ou phobiques sociaux. Dès 1973 Tyrer soulignait d ailleurs que l efficacité de ces traitements n était probablement pas liée à leur efficacité antidépressive, opinion qui fit l objet d une longue polémique qui opposa par la suite Donald Klein et Isaac Marks, mais qui fut finalement clairement démontrée par l analyse des données de Marks par les chercheurs du NIMH intervenus en tant qu arbitres. La pertinence des hypothèses de Klein fut cependant prise en défaut lorsqu il émit l idée d une dissection possible de la pathologie anxieuse à l aide des traitements psychotropes existants, le trouble panique, sensible à l imipramine, se distinguant de l anxiété généralisée, sensible aux BZD. En effet, dès le début des années 1980, deux études suggérant une efficacité des antidépresseurs dans le TAG, celle de Johnstone et al. (41) en Grande-Bretagne et celle de Kahn et al. (42) aux États-Unis étaient publiées. Ces études contrôlées contre placebo ont toutes deux été réalisées chez des patients qualifiés à cette époque de «névrotiques» et présentant une symptomatologie mixte, anxiodépressive ; dans les deux cas, une stratification des patients réalisée a posteriori afin d isoler ceux ayant une symptomatologie anxieuse prévalente, devait démontrer dans ce dernier groupe une efficacité de l amitriptyline et du diazépam supérieure à celle du placebo (41) et une efficacité de l imipramine supérieure à la fois à celle du chlordiazépoxide et à celle du placebo (42). À l issue d une discussion méthodologique concernant différents aspects critiques de leur étude, Kahn et al. (42) mentionnaient : «Nous ne pouvons échapper à la conclusion que l imipramine possède une puissante activité anxiolytique dans les troubles anxieux». Ces travaux ouvraient la voie au développement de nouvelles indications pour les antidépresseurs et notamment pour les différentes molécules de la famille nouvelle des inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine (ISRS) qui devaient, en une dizaine d années, faire la preuve de leur efficacité dans la plupart des troubles anxieux à l exception des phobies simples et de l agoraphobie sans troubles paniques. Premiers essais contrôlés des antidépresseurs tricycliques dans l anxiété généralisée Parallèlement, dans le but de confirmer les résultats suggérés par son étude de 1986, l équipe de Rickels et Kahn à Philadelphie entreprit de refaire une étude similaire en sélectionnant cette fois-ci un groupe de patients répondant strictement aux critères de TAG du DSM III, mais en y ajoutant un critère de durée d au moins 3 mois et en excluant les patients ayant subi un stress significatif au cours des 6 derniers mois de manière à exclure toute possibilité de pathologie réactionnelle susceptible d une évolution spontanément favorable. Les patients n étaient d autre part inclus que s ils ne présentaient pas de diagnostic comorbide d état dépressif majeur, de trouble panique, d agoraphobie avec attaque de panique, d alcoolisme ou de psychose (65). Après une semaine de washout sous placebo en simple aveugle, 230 patients présentant un score d au moins 18 à l HARS et de 8 à l échelle de Covi furent randomisés dans l un des 4 groupes suivants pour un traitement de 8 semaines : 1) placebo ; 2) diazépam ; 3) imipramine ; 4) trazodone. Alors qu au cours des deux premières semaines le diazépam s avéra le traitement le plus efficace, notamment sur les symptômes somatiques de l anxiété, de la semaine 3 à la semaine 8 l imipramine, et à un moindre degré la trazodone, se révélèrent les plus efficaces notamment sur les symptômes tels que la tension, l appréhension et les inquiétudes. Ces effets «anxiolytiques» de l imipramine n étaient pas liés aux scores initiaux de dépression qui, par contre, étaient prédictifs d une mauvaise réponse au diazépam. Les posologies quotidiennes moyennes utilisées au cours de cette étude étaient de 143 mg pour l imipramine, 255 mg pour la trazodone et 26 mg pour le diazépam et équivalentes à celles utilisées dans l étude princeps de Kahn et al., (42). Le fait que les antidépresseurs agissent préférentiellement sur les aspects psychiques de la symptomatologie anxieuse, alors que les benzodiazépines agissent préférentiellement sur ses aspects somatiques, a été également rapporté par Hoehn-Saric et al. (39). Ces derniers ont en effet réalisé une étude randomisée en double-aveugle et groupes parallèles comparant alprazolam et imipramine chez 60 patients répondant aux critères diagnostiques DSM III de TAG, critères auxquels était ajoutée une durée des troubles d au moins 6 mois conformément aux propositions du DSM III-R, alors en cours d élaboration. Bien que non contrôlée par l administration d un placebo cette étude devait également mettre en évidence une efficacité supérieure de la benzodiazépine utilisée (dose moyenne : 2,2 mg/j) sur les symptômes somatiques du TAG (notamment cardiovasculaires et respiratoires) alors que l imipramine (91 mg/j) s avérait supérieure sur les symptômes psychiques tels que la dysphorie ou l anxiété anticipatoire. Cette différence, qui n était pas liée à une augmentation des symptômes somatiques sous imipramine, devenait significative au cours de la deuxième semaine de traitement et se reflétait notamment dans l évolution des scores des facteurs de dépression, d obsessionnalité et de sensitivité interpersonnelle de la Hopkins Symptom Check-List, une échelle d auto-évaluation de la symptomatologie «névrotique» de 90 items jamais utilisée depuis dans les essais cliniques. Essais contrôlés des antidépresseurs inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline dans l anxiété généralisée Ces premiers essais contrôlés furent répliqués dès l arrivée sur le marché de nouveaux antidépresseurs inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline comme la venlafaxine qui fut le premier antidépresseur à obtenir en France une AMM dans le TAG. Dans un essai comparant les effets à dose fixe de la venlafaxine à libération prolongée (75 ou 150 mg/j), de la bus- 87

5 J.-P. Boulenger, D. Capdevielle L Encéphale, 2007 ; 33 : pirone (30 mg/j) et d un placebo chez 405 patients répondant aux critères diagnostiques DSM IV de TAG et présentant un score supérieur ou égal à 18 à l échelle HARS, Davidson et al. (23) démontraient une différence statistiquement significative en faveur des deux dosages de venlafaxine par rapport au placebo aux semaines 3, 4, 6 et 8 alors que le même résultat n était obtenu qu aux semaines 6 et 8 pour la buspirone ; sur le score d anxiété psychique de l échelle HARS, la venlafaxine apparaissait à la fois significativement plus efficace que le placebo et que la buspirone de la semaine 2 à la semaine 8. Dans deux études utilisant une méthodologie similaire et comparant pendant 8 semaines des posologies quotidiennes fixes de 75 mg, 150 mg et 225 mg de venlafaxine à libération prolongée chez 377 patients dans un cas (68) et de 37,5 mg, 75 mg et 150 mg chez 541 patients dans un autre cas (2), une relation dose-effet a pu être mise en évidence, notamment sur les scores d anxiété psychique de l échelle HARS. Cette relation similaire à celle observée avec la venlafaxine dans la dépression, semble débuter dès la dose de 37,5 mg sur certaines mesures pour se compléter avec les doses supérieures, notamment celles de 150 et 225 mg. Dans la deuxième de ces études, où l administration de venlafaxine et de placebo était prolongée au-delà de 8 semaines, les effets thérapeutiques des deux doses les plus importantes du produit actif (75 et 150 mg) se sont maintenus au cours du temps, restant statistiquement significatifs par rapport au placebo jusqu à la 24 e semaine de l essai. Cette amélioration s accompagne d une diminution parallèle du handicap social, souvent important, dans le TAG lorsque ce dernier est évalué par l échelle de Weissman (20). Un maintien des bénéfices thérapeutiques avec le temps a également été rapporté dans une étude comparant la venlafaxine à doses flexibles ( mg/j) et un placebo chez 251 patients traités pendant 28 semaines, la plupart avec des posologies quotidiennes de 100 à 200 mg (33). Essais contrôlés des antidépresseurs inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine dans l anxiété généralisée Malgré le nombre important d antidépresseurs ISRS actuellement sur le marché et leur efficacité reconnue dans plusieurs troubles anxieux les essais contrôlés concernant le traitement du TAG restent limités en nombre et seule la paroxétine et le escitalopram bénéficient à l heure actuelle d une AMM dans cette indication. Les premiers essais cliniques d un ISRS dans le TAG concernent la paroxétine : Rocca et al. (71) ont rapporté les résultats d une étude randomisée en double aveugle de 8 semaines comportant 3 groupes parallèles recevant de la paroxétine (dose moyenne : 20 mg/j), de l imipramine (75 mg/j) ou du chlordesméthyldiazépam (4,2 mg/j). Quatre-vingt-un patients répondant aux critères DSM IV de TAG et présentant un score d au moins 18 à l échelle HARS ont été inclus : à l issue des 8 semaines aucune différence significative n était relevée entre les traitements qui tous entraînaient un effet favorable sur les scores d anxiété. Comme dans les études précédentes la BZD était responsable d une meilleure amélioration des symptômes somatiques après deux semaines de traitement alors que les antidépresseurs démontraient une supériorité à 8 semaines sur les symptômes psychiques de l anxiété. Plusieurs essais contrôlés contre placebo (61, 69) sont venus depuis confirmer cette efficacité anxiolytique de la paroxétine dans le TAG ainsi que son maintien lors de traitements prolongés jusqu à 6 mois (77). Le escitalopram, l enanthiomère responsable de l activité pharmacologique du citalopram sur la recapture de la 5-HT, a fait l objet de 3 études de 8 semaines contre placebo dans le TAG, une posologie de 10 mg/j entraînant dans cette indication une amélioration statistiquement significative dès la première ou la seconde semaine de traitement (Pour revue, cf. Goodman et al., 34). Malgré la possibilité d augmenter à 20 mg/j la posologie du traitement après la 4 e semaine plus du 1/3 des patients traités voient leur bénéfice thérapeutique maintenu à la dose initiale de 10 mg (24). Le suivi sur 24 semaines d une proportion importante des patients de ces études démontre la poursuite d une amélioration de leur état clinique (25). Dans une étude de prévention de rechute contre placebo de 24 à 76 semaines après un traitement ouvert de 12 semaines par 20 mg de escitalopram, le risque de rechute sous placebo (56 %) était 4 fois plus important que sous escitalopram (16 %) un résultat hautement significatif sur le plan statistique (5). Dans un des rares essais comparant entre eux des ISRS, le escitalopram (10-20 mg/j) administré à dose flexible pendant 24 semaines s est avéré aussi efficace que la paroxétine (20-50 mg/j) mais mieux toléré, la paroxétine entraînant significativement plus de sorties d essai pour effets secondaires (23 % vs 7 %) mais aussi une moins bonne tolérance en cours de traitement et après arrêt (13). Enfin, un essai récent (4) démontre également l efficacité de la sertraline ( mg/j) administrée pendant 12 semaines dans le TAG par rapport au placebo avec notamment des différences statistiquement significatives à partir de la quatrième semaine et jusqu à la douzième semaine de traitement. Un second essai sur 10 semaines confirme cette efficacité mais avec des différences moins importantes entre sertraline et placebo (21). Pour le moment la sertraline n a cependant pas l AMM pour le traitement du TAG en France. Conclusion L efficacité des antidépresseurs dans le TAG est maintenant bien démontrée et confirmée par les méta-analyses (44). Cette efficacité ne nécessite pas la présence de symptômes dépressifs et se développe de façon progressive n atteignant le plus souvent son maximum qu après 6 à 8 semaines de traitement. Les antidépresseurs ayant fait jusqu alors la preuve de leur efficacité dans le TAG, sont pour l instant soit ceux ayant une activité mixte portant à la fois sur les systèmes sérotoninergiques et noradrénergiques (imipramine et venlafaxine), soit ceux apparte- 88

6 L Encéphale, 2007 ; 33 : Le traitement pharmacologique de l anxiété généralisée : utilisation rationnelle et limitations nant à la famille des ISRS (paroxétine, sertraline et escitalopram), une constatation compatible avec la mise en évidence récente d une modification de l impact émotionnel de certains stimuli après administration prolongée d antidépresseurs qu ils soient à potentialité noradrénergique ou sérotoninergique (37). Le mode d action des traitements antidépresseurs dans le TAG reste cependant à préciser : les essais cliniques réalisés dans cette indication suggèrent que leur délai d action est similaire à celui observé dans le traitement des états dépressifs majeurs et que leurs posologies optimales dans les deux types de troubles sont voisines voire identiques, ce qui suggère que des mécanismes communs puissent rendre compte de leur activité anxiolytique et antidépressive (22, 40) ALTERNATIVES PHARMACOLOGIQUES POSSIBLES DANS LE TRAITEMENT DE L ANXIÉTÉ GÉNÉRALISÉE Outre les BZD et les antidépresseurs, d autres classes médicamenteuses ont été étudiées dans le traitement du TAG dans l espoir de découvrir des molécules anxiolytiques sans risque d intolérance ou de dépendance et n exposant pas les patients au risque de voir resurgir des symptômes en cas d arrêt brutal de leur traitement. La plus récente de ces classes est celle des analogues du GABA dont un représentant, la prégabaline, est en voie d obtenir l AMM en Europe dans cette indication. La buspirone, un agoniste partiel des récepteurs 5-HT 1A est, en dehors des antidépresseurs précédemment cités, le seul produit original bénéficiant d une AMM. dans le TAG. D autres classes médicamenteuses sont largement prescrites dans cette indication notamment un antihistaminique l hydroxyzine, ou les neuroleptiques, sans que des études cliniques sérieuses viennent cependant étayer de façon certaine leur utilisation. Enfin, rappelons que certaines classes thérapeutiques n ont plus lieu d être utilisées dans le TAG, du fait d un rapport bénéfice/risque défavorable notamment celles des carbamates et les barbituriques. La prégabaline, un analogue du GABA La prégabaline est une molécule dont la structure chimique est proche de celle du GABA mais dont l activité pharmacologique est distincte de celle de cet acide aminé inhibiteur largement répandu dans le SNC. Comme la gabapentine elle agit au niveau de la sous unité alpha2- delta de bas voltage qui module l activité des canaux calciques transmembrannaires et contribue ainsi à la diminution de l excitabilité cellulaire. Même si les conséquences de cette activité sont loin d être totalement élucidées, il semble néanmoins que cette dernière contribue à diminuer la libération de certains neurotransmetteurs (noradrénaline, substance P) sans affecter pour autant le fonctionnement des récepteurs GABAergiques. Le mode d action de la prégabaline se distinguerait donc clairement de ceux des psychotropes utilisés jusque-là dans le traitement du TAG. Les études de pharmacologie animale suggèrent que cette molécule possède à la fois des propriétés antalgiques, anticonvulsivantes et anxiolytiques qui ont d ailleurs chacune donné lieu à un développement clinique spécifique. Cependant les effets cognitifs de cette molécule diffèrent notablement de ceux observés sous BZD chez le volontaire sain (38). Dans le TAG plusieurs essais cliniques contrôlés ont comparé sur 4 semaines l efficacité de posologies fixes de prégabaline allant de 150 à 600 mg/jour à un traitement standard par une BZD soit le lorazépam à dose de 6 mg/j (30, 58) ou le triazolam à dose de 1,5 mg/jour (70). Dans l ensemble ces essais cliniques démontrent une efficacité identique de la plupart des doses de prégabaline à celle du traitement de comparaison avec en général plus de sorties d essai pour problèmes dus à des effets secondaires dans les groupes soumis aux traitements par BZD. Dans la plupart des essais l efficacité de la prégabaline se fait sentir dès la première semaine de traitement et l efficacité du produit semble porter autant sur les aspects psychiques que somatiques de l anxiété telle que mesurée par l échelle HARS. En ce qui concerne les effets secondaires ceux-ci sont dominés par la survenue possible d effets sédatifs ou de sensations vertigineuses ; dans quelques cas il est également rapporté une prise de poids modérée. Il est intéressant de noter que l efficacité anxiolytique de la prégabaline utilisée entre 200 et 450 mg/j ne semble dépendre ni de la dose utilisée ni de la fréquence, bi ou tri-quotidienne d administration (60). Lors de l arrêt du traitement les doses de prégabaline de 150 à 450 mg/jour n entraînent pas ou peu de symptômes de sevrage contrairement à la dose de 600 mg pour laquelle ces symptômes sont identiques à ceux observés après BZD. Dans un autre essai comparant la prégabaline à doses fixes de 400 ou 600 mg/jour avec la venlafaxine à doses de 75 mg/jour sur 5 semaines le traitement a entraîné une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo dès la première semaine pour la prégabaline mais seulement dès la deuxième semaine pour la venlafaxine. En ce qui concerne la tolérance, les sorties d essai pour effets secondaires ont été plus fréquentes sous venlafaxine ; les symptômes à l arrêt ont aussi été plus importants et plus fréquents sous venlafaxine que sous prégabaline 600 mg/ jour, ceux observés après l arrêt de la prégabaline 400 mg/jour n étant pas différents de ceux observés sous placebo (56). La buspirone, chef de file des agonistes partiels des récepteurs 5-HT 1A La buspirone est un agoniste partiel des récepteurs 5-HT 1A de la famille des azapirones. Elle n a pas les effets secondaires sédatifs ou psychomoteurs des BZD (19) n interagit pas avec l alcool, mais peut entraîner des sensations vertigineuses et parfois un effet stimulant qui peuvent compromettre le développement de son effet anxiolytique. Les autres azapirones arrivées jusqu au stade de développement clinique (essais de phase II ou III) sont l ipsapirone, le flézinoxan, la gépirone et le lesopitron, 89

7 J.-P. Boulenger, D. Capdevielle L Encéphale, 2007 ; 33 : molécules qui malgré un profil d effets secondaires plus avantageux, n ont jamais obtenu d AMM pour le traitement du TAG. La buspirone a un effet anxiolytique démontré par de nombreuses études contrôlées contre placebo dans le TAG, mais en pratique ses effets secondaires en début de traitement, et de moins bons résultats chez les patients jusque-là traités par BZD en ont limité l usage (Pour revue, cf. Khalid-Khan et al., 46). De Martinis et al. (27) ont évalué dans une étude rétrospective sur une population importante de patients (n = 735) présentant les critères d un TAG selon le DSM III, l efficacité de la buspirone en fonction de la prise antérieure d une BZD : la buspirone était significativement moins bien tolérée et moins efficace sur l anxiété dans le groupe de patients récemment traités par BZD. Cette constatation pourrait être due au fait que les effets initiaux du traitement par cette molécule aient pu être confondus par certains prescripteurs avec ceux du sevrage du traitement antérieur par les BZD et ce notamment quand la fenêtre thérapeutique n est pas suffisamment longue pour permettre quelques jours sans exposition médicamenteuse une fois la BZD complètement éliminée de l organisme. Cette constatation pourrait aussi être due à des modifications neurobiologiques consécutives à l administration prolongée de BZD qui viendraient atténuer l efficacité thérapeutique de la buspirone. Enfin, les attentes d une anxiolyse rapide chez les patients antérieurement traités par BZD ne pouvant pas être remplies par le mode d action progressif de la buspirone, ces derniers évaluent probablement de façon négative l efficacité du produit, du moins lors des premières semaines d administration. Dans une étude à long terme (6 mois) comparant les effets de la buspirone et du clorazépate dans le TAG Rickels et al. (64) ont mis en évidence une efficacité plus rapide avec la BZD qu avec la buspirone mais des résultats thérapeutiques globaux identiques pour les deux produits, avec cependant une absence de manifestations cliniques lors de l arrêt de la buspirone alors qu une anxiétérebond était observée après BZD. À l occasion du suivi à plus long terme de cette cohorte (40 mois), 30 % des patients antérieurement traités par le clorazépate, mais aucun de ceux traités par buspirone, avaient de nouveau dû avoir recours aux BZD. Au total, la buspirone, à dose supérieure ou égale à 30 mg/j s avère un traitement efficace du TAG, utilisable notamment chez les patients âgés (absence d effets cognitifs), alcooliques (absence d interaction avec l alcool) ou présentant des symptômes dépressifs associés, mais la survenue possible d effets secondaires subjectifs exige chez la plupart des patients une augmentation très progressive des doses (46). Un anti-histaminique utilisé comme anxiolytique : l hydroxyzine L hydroxyzine est commercialisée en France depuis 1955 : ce dérivé de la pipérazine est un antagoniste très spécifique des récepteurs H1 qui n a pas d AMM dans le TAG mais dans les «manifestations mineures de l anxiété» et dont le principal métabolite, la cétirizine, est commercialisé depuis peu avec l indication AMM de «rhinite allergique». Peu d essais contrôlés ont été réalisés avec l hydroxyzine dans le TAG. Dans une première étude de quatre semaines utilisant les critères du DSM III-R, Ferreri et al. (31) mettent en évidence une efficacité statistiquement supérieure au placebo à dose de 50 mg/j mais uniquement à la fin de la première semaine de traitement. Dans une deuxième analyse du même essai, l hydroxyzine s avère supérieure au placebo à la première et à la quatrième semaine de traitement sans que ces différences par rapport à l étude originale soient clairement explicitées (32). D autre part, Lader et Scotto (49) ont comparé dans un essai contrôlé multicentrique, réalisé chez des patients répondant aux critères du DSM IV du TAG, l hydroxyzine (50 mg/j), la buspirone (20 mg/j) et un placebo : contrairement à la buspirone (utilisée à une posologie infrathérapeutique) l hydroxyzine y entraîne une amélioration significative des scores de l échelle HARS par rapport au placebo mais seulement après quatre semaines de traitement. Cette action retardée est également rapportée par Llorca et al. (52) qui, dans un essai contrôlé hydroxyzine (50 mg/j) contre bromazépam (6 mg/j) utilisant les critères du DSM IV, mettent en évidence une amélioration statistiquement significative des scores de l échelle HARS par rapport au placebo uniquement à la 12 e semaine pour l hydroxyzine, mais aux 3 e, 6 e, 9 e et 12 e semaine pour le bromazépam. À cette posologie quotidienne de 50 mg, l hydroxyzine est parfois susceptible d entraîner des effets secondaires de type sédatif ; cependant, dans un essai contrôlé sur des sujets sains, comparant les effets cognitifs de la prise de 50 mg d hydroxyzine à ceux de 2 mg de lorazépam de Brabander et Deberdt (26), n ont pas mis en évidence l altération de la mémoire, de l attention ou des performances cognitives observée sous BZD. Dans un essai contrôlé utilisant les critères du DSM III-R, Samuelian et al. (73) ont également évalué les conséquences cognitives de l administration de 100 mg/j d hydroxyzine, versus lorazépam (4 mg/j) et placebo, dans le TAG : à 28 jours, il existait une amélioration significativement plus importante des fonctions cognitives avec l hydroxyzine qu avec le lorazépam. Enfin, Lemoine et al. (51) dans un essai contrôlé versus placebo, comparant plusieurs modalités de sevrage de patients traités pour TAG par lorazépam depuis au moins trois mois, ont montré une amélioration significative de l anxiété dans les groupes traités par hydroxyzine 25 et 50 mg/j ainsi qu une réduction significative du nombre de symptômes de sevrage dans le groupe hydroxyzine 50 mg/j. Les principaux effets secondaires de l hydroxyzine sont dose-dépendants : somnolence et effets anticholinergiques. Bien que jamais étudiée de manière spécifique la marge posologique séparant ses effets anxiolytiques de ses effets sédatifs est probablement beaucoup plus étroite que celle de la plupart des BZD. Par rapport à ces dernières l hydroxyzine n engendrerait pas de dépression respiratoire et n augmenterait pas le risque de chute et de fracture chez le sujet âgé. Contrairement aux BZD, les 90

8 L Encéphale, 2007 ; 33 : Le traitement pharmacologique de l anxiété généralisée : utilisation rationnelle et limitations observations de pharmacovigilance n ont pas suggéré d effets de dépendance ou de détournement d usage toxicomaniaque liés à l hydroxyzine. En l absence d études suffisamment démonstratives concernant l efficacité et le délai d action de l hydroxyzine par rapport aux BZD mais aussi du fait de l absence d étude à long terme de ses effets thérapeutiques, cette molécule n a pas reçu jusqu à maintenant d AMM dans le TAG. Du fait de ses effets sédatifs potentiels, son utilisation comme anxiolytique n est en tout cas justifiée qu aux doses où son rapport bénéfice/risque a été étudié, c est-à-dire 50 mg/j. Le problème des neuroleptiques Quoique largement utilisés dans le traitement symptomatique de l anxiété, les neuroleptiques n ont jamais été correctement étudiés dans cette indication. Dans une revue récente de la littérature, El Khayat et Baldwin (28) concluent non seulement à l absence de données solides en faveur de l efficacité et de la sécurité d emploi des neuroleptiques dans le TAG, mais rappellent qu ils sont déconseillés ou passés sous silence dans cette indication dans la plupart des ouvrages de référence anglo-saxons. Ils présentent en effet des effets secondaires nombreux qui en compromettent l usage, notamment la possibilité de dyskinésies tardives irréversibles (dont on sait qu elles sont indépendantes des doses administrées) et celle d un allongement potentiel de l espace QT, facteur de risque de mort subite. Utilisés le plus souvent pour leurs propriétés sédatives les neuroleptiques administrés dans les TAG devraient être arrêtés dès la survenue d effets secondaires caractéristiques de cette famille thérapeutique (81). La plupart des auteurs recommandent, en cas de prescription de neuroleptiques, d informer le patient sur les risques d effets secondaires afin d obtenir un consentement éclairé. Le développement des neuroleptiques atypiques, mieux tolérés que leurs prédécesseurs, pourrait néanmoins modifier la stratégie actuelle du traitement du TAG. Comme dans la dépression résistante certaines données préliminaires permettent de penser que l addition de rispéridone (76) ou d olanzapine (62) puisse potentialiser les effets d un traitement insuffisamment efficace par les ISRS. Cette indication devra bien sûr être étayée par des études contrôlées ultérieures mais dors et déjà des neuroleptiques atypiques pratiquement dénués d effets secondaires neurologiques font l objet d essais thérapeutiques en monothérapie contre placebo dans cette indication. Conclusion Parmi les alternatives pharmacologiques aux BZD et aux antidépresseurs seule la buspirone bénéficie actuellement d une AMM dans le TAG. Elle semble devoir être utilisée préférentiellement chez les patients naïfs de toute prise récente de BZD et préalablement informés de la latence de son effet thérapeutique. Le fait que la buspirone soit dénuée d effets secondaires de nature cognitive en fait un traitement potentiellement intéressant chez le sujet âgé. De même, l absence de manifestations cliniques à l occasion de l arrêt du traitement, l absence d interaction avec l alcool et l absence de risque de dépendance avec cette molécule en font un traitement de choix de l anxiété des patients alcooliques ou présentant d autres types de dépendance ou d abus. L hydroxyzine à dose de 50 mg/j peut également avoir sa place comme traitement de deuxième intention du TAG en remplacement des BZD ou de façon plus ponctuelle dans le traitement des exacerbations anxieuses ; ses effets mériteraient d être mieux précisés dans le traitement de longue durée du TAG, où son faible potentiel de dépendance semblerait plus favorable que celui des BZD, même si son efficacité à court terme apparaît inférieure. STRATÉGIE D UTILISATION DES PSYCHOTROPES DANS LE TROUBLE ANXIEUX GÉNÉRALISÉ Les traitements pharmacologiques représentent donc une option thérapeutique validée mais dont l utilisation dans le TAG devra être soigneusement évaluée en fonction des autres traitements classiquement utilisés dans cette indication : relaxation, thérapies comportementales et/ou cognitives (TCC), thérapies analytiques. Bien qu encore peu disponibles dans certaines régions, les TCC représentent la principale alternative à l utilisation des psychotropes, l importance de leurs effets thérapeutiques étant globalement similaire à moyen terme à celle observée avec les antidépresseurs et les BZD dans le TAG. Dans une méta-analyse regroupant les résultats de 35 études contrôlées, Gould et al. (35) démontrent en particulier des résultats voisins de ceux des psychotropes pour la relaxation et les traitements cognitifs mais supérieurs (bien que non significatifs du point de vue statistique) en cas d utilisation conjointe de techniques cognitives et comportementales. L association de ces thérapies aux traitements psychotropes n a cependant pas été suffisamment étudiée jusqu à maintenant pour permettre de recommander leur utilisation conjointe (29). La première étape du traitement du TAG consistera en une évaluation soigneuse des éléments cliniques susceptibles d orienter le choix des méthodes disponibles notamment l ancienneté du trouble, ses modalités évolutives, son retentissement fonctionnel, les comorbidités éventuelles, les tentatives thérapeutiques antérieures et leurs résultats. La chronicité habituelle des symptômes est ici un élément majeur qui doit faire privilégier l utilisation des monothérapies plutôt que des associations qui risqueraient d emblée d épuiser rapidement un arsenal thérapeutique encore limité et de nuire à la compréhension des phénomènes observés. Dans ce sens, les attentes du patient devront aussi être évaluées et orienteront d autant plus le choix des premiers moyens thérapeutiques qu on connaît maintenant leur importance pronostique dans le succès des traitements entrepris. L existence d une comorbidité actuelle avec un autre trouble anxieux ou un état dépressif majeur devrait ame- 91

9 J.-P. Boulenger, D. Capdevielle L Encéphale, 2007 ; 33 : ner à privilégier dans un premier temps le traitement du trouble associé, l amélioration de ces troubles étant susceptible à elle seule d atténuer l intensité des symptômes d anxiété généralisée. Si le tableau du TAG est apparu de façon contemporaine ou secondaire à celui de l état dépressif majeur, sa persistance après disparition du trouble thymique devrait être considérée avant tout comme un symptôme résiduel et amener le prescripteur à obtenir d abord un effet plus complet des médicaments antidépresseurs prescrits plutôt que d associer à ce stade un autre psychotrope. En dehors de comorbidités éventuelles, les caractéristiques évolutives du TAG sont la deuxième caractéristique clinique à prendre en considération. Certains patients présentent en effet des troubles d intensité modérée et au retentissement limité qui vont s exacerber sous l effet de facteurs environnementaux divers alors que d autre présentent des troubles évoluant sur un mode plus chronique et dont le retentissement sur les activités sociales et/ou professionnelles est plus durable et plus invalidant. Dans le premier cas un traitement limité à quelques semaines ou quelques mois sera suffisant pour contrôler les symptômes et l apprentissage de techniques de relaxation ou la prescription transitoire de BZD pourrait être envisagée. Les techniques de relaxation progressive ou de relaxation appliquée ont en effet une efficacité démontrée dans le TAG (57) et sont plus facilement accessibles que celles relevant de traitements cognitivo-comportementaux plus spécifiques. D autre part la prescription intermittente de BZD pour des périodes de 6 à 12 semaines n expose qu à un risque limité de dépendance et pourrait être suffisante chez 30 à 40 % des patients présentant un TAG chez qui les périodes d amélioration séparant celles d exacerbation des symptômes peuvent durer jusqu à plusieurs mois (63). Dans les troubles anxieux plus chroniques l importance des conséquences fonctionnelles du TAG permet d envisager la prescription de psychotropes dont l efficacité se développe de manière plus progressive ou de thérapies cognitivo-comportementales plus élaborées et qui de ce fait risquent de nécessiter un nombre de séances plus élevé que celui requis par l apprentissage de la relaxation. C est ici que sera envisagée la prescription d un des traitements antidépresseurs mentionnés antérieurement (venlafaxine, escitalopram ou paroxétine) ou celle de la buspirone, dont l activité thérapeutique est également progressive. La durée de prescription de ces traitements au long cours sera au minimum de 6 à 8 mois, période à l issue de laquelle une diminution progressive devra être tentée. En l absence d études spécifiques la décision de prolonger le traitement au-delà de cette durée sera essentiellement basée sur le rapport bénéfice-risque du traitement entrepris et l expérience du clinicien (3, 54). Bien qu à notre connaissance aucune définition précise d un TAG résistant n ait encore été proposée dans la littérature ces cas sont loin d être exceptionnels. La conduite à tenir dans ces cas repose avant tout sur une réévaluation soigneuse des aspects médicaux, pharmacologiques et psychiatriques des patients concernés et notamment sur la recherche d une comorbidité qui aurait pu jusque-là passer inaperçue. Dans un second temps, le diagnostic de TAG étant confirmé, une augmentation progressive des posologies de venlafaxine jusqu à 300 mg/j pourrait être envisagée si le patient est traité par cet antidépresseur. Une telle attitude semble par contre moins appropriée avec les ISRS (escitalopram, paroxétine) pour lesquels les essais cliniques n ont par clairement démontré de relation effet-dose dans cette indication. L utilisation d imipramine est une autre alternative envisageable à ce stade, de même que l association d approches psychothérapiques si celles-ci n ont pas déjà été tentées. Dans ces TAG résistants l utilisation conjointe d antidépresseurs et de BZD pourrait aussi être justifiée et ce, même pour une durée de temps prolongée, si les troubles revêtent un caractère invalidant. Enfin, l utilisation des neuroleptiques atypiques dans cette indication ouvre des perspectives thérapeutiques actuellement en cours de validation (14). Malgré les progrès réalisés dans ces approches pharmacologiques du TAG les prescripteurs doivent cependant garder à l esprit deux limitations importantes de la littérature actuelle qui devraient faire l objet dans le futur d études plus particulières. La première concerne la généralisabilité des essais cliniques dont les populations non comorbides sont peu représentatives des patients souffrant de TAG. La seconde concerne la nature des critères d efficacité utilisés dans ces essais, critères reposant exclusivement pour l instant sur la HARS et ses deux facteurs d anxiété psychique ou somatique. Bien que l évaluation très globale de la symptomatologie multiforme d un trouble comme le TAG reste souhaitable le développement d outils plus spécifiques, axés sur les cibles thérapeutiques potentielles de ce syndrome (hypervigilance, aspect incontrôlable des processus cognitifs, intolérance aux situations d incertitude, évaluation des stimuli anxiogènes ) devrait être encouragé. Les modifications possibles des critères du TAG dans le DSM V (72) devraient en tout cas contribuer à mieux spécifier les caractéristiques cliniques de ce trouble fréquent dont le traitement adéquat devrait contribuer à limiter les conséquences fonctionnelles qui lui sont associées (20) et à prévenir son évolution possible vers d autres troubles psychiatriques, notamment dépressifs. Remerciements. Les auteurs remercient F. Jollant et F. Garcia pour leur contribution à cet article ainsi que N. Sylvain pour son support secrétarial. Références 1. ALLGULANDER C, CLONINGER CR, PRZYBECK TR. et al. Changes on the temperament and character inventory after paroxétine treatment in volunteers with generalized anxiety disorder. Psychopharmacol Bull 1998 ; 34 : ALLGULANDER C, HACKETT D, SALINAS E. Venlafaxine extended release (ER) in the treatment of generalised anxiety disorder. Brit J Psychiatry 2001 ; 179 : ALLGULANDER C, BANDELOW B, HOLLANDER E et al. 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