Intoxication aigue aux bêtabloquants S. Achour, K. Elhajjaoui, N. Rhalem, R. soulaymani Bencheikh 1. cas clinique Suite à un conflit familial, NR pris 20 cp d avlocardyl dans un but d autolyse. Une heure après, elle a présente des convulsions. L examen clinique effectué à son admission aux urgences, a montré une hypotension artérielle à 85/04mmHg et à l ECG, des espaces QRS larges. Le bilan biologique a montré une hypoglycémie initiale à 0,6mg/l. l évolution a été était marquée par l apparition de signes de choc résistants au remplissage vasculaire. 2. ce qui a été fait pour le malade l hypotension artérielle initiale n a pas répondu au remplissage seul et l administration de 250 ml de bicarbonates molaires a amélioré le tracé électrocardiographique. L évolution a été était marquée par l apparition de signes de choc résistants au remplissage vasculaire et à l augmentation progressive des doses d adrénaline avec des épisodes d hypoglycémie répétitifs. Ce tableau a nécessité le recours au glucagon à la dose de 5mg IV en bolus, suivi d une perfusion continue de 4 mg/heure. L évolution a été favorable et la patiente a pu quitter l hôpital 6 jours après son admission. 3. Introduction Les intoxications par bêtabloquants sont plutôt rares et représentent 1 à 3% des intoxications médicamenteuses aigues admises dans un service de réanimation toxicologique français, 0.23% de l ensemble des cas d intoxications médicamenteuses recensés au Centre Antipoison du Maroc et 8,7% parmi les intoxications par médicaments utilisés en cardio-angiologie. Au cours des dernières années, l incidence aurait tendance à augmenter, en raison de l élargissement des indications de prescriptions de cette classe médicamenteuse : migraine, algie de la face, anxiété, ces intoxications se caractérisent par une gravité potentielle ce qui justifie une bonne connaissance des aspects cliniques et thérapeutiques. 4. Généralités pharmacologiques : Une connaissance précise du rôle des récepteurs visés par les bêtabloquants et des actions du calcium sur le muscle contractile est un préalable indispensable à la compréhension de la clinique et des choix thérapeutiques. La concentration intracellulaire de l ion calcium dans le muscle contrôle l intensité du couplage excitation-contraction. Dans le myocyte cardiaque le calcium pénètre par des canaux calciques T, activés par phosphorylation et ouverts pendant la phase 2 du potentiel d action (canaux voltage dépendants) l entrée du calcium dans la cellule active le réticulum sarcoplasmique qui libère alors sa réserve de calcium dans le cytosol. Le calcium libéré se fixe sur la troponine C, ce qui désinhibe la tropomyosine et autorise l interaction de l actine et de la myosine (fig 1). Le raccourcissement cellulaire qui survient déclenche la systole mécanique. Le calcium participe également à la phase 4 de dépolarisation spontanée du nœud sinusal et facilite la conduction auriculo-ventriculaire. Dans les cellules musculaires lisses vasculaires, le calcium pénètre par un canal calcique L (canal «récepteur-dépendant») ou par un canal T. Le complexe calcium-calmoduline qui se forme accroît l activité de la kinase de la chaîne légère de la myosine (MLC-Kinase), une 1
enzyme qui phosphoryle la myosine provoquant la contraction du muscle artériel et l augmentation des résistances périphériques. Cette enzyme est inhibée par une protéine kinase (PKA) induite par l adénosine monophosphate cyclique (AMPC). Les agents bêtaadrénergiques qui active l adénylate cyclase des myocytes cardiaques et vasculaires sont donc inotropes positifs (effet bêta 1) et vasodilatateurs (effet bêta 2). 5. Propriétés pharmaco toxicologiques des bêtabloquants : La famille des bêtabloquants présente quatre propriétés fondamentales, permettant de déterminer un spectre pharmacologique spécifique et d approcher les mécanismes de toxicité des différentes molécules 5.1 Effet bêtabloquant (bêta- adrenolytique) Cette propriété anti-adrénergique par définition, commune à toutes les substances étudiées, elle abolit le tonus sympathique des organes et réduit les réactions à support bêta de l organisme. Au niveau cardiaque, les bêtabloquants exercent une action chronotrope, inotrope, dromotrope, bathmotrope négative. Ils inhibent l entrée du Na + et du Ca ++ à la phase zéro de la dépolarisation myocardique en réduisant la quantité d AMPc intracellulaire, leur action sur la contractilité est secondaire à l inhibition de la libération de Ca ++ à partir du réticulum sarcoplasmique. Seul le sotalol possède des propriétés de la classe III des Anti-arythmiques, avec augmentation de la durée du potentiel d action et de période réfractaire responsable d un allongement de l espace QT sur l ECG. 5.2 Effet Stabilisant de membrane Certains bêtabloquants sont à l origine d un effet stabilisant de membrane ou quinidine like avec un blocage des canaux sodiques responsable du courant sodique entrant dans les cellules au cours de la phase zéro du potentiel d action (3), toutes ces molécules induisent des manifestations cardiaques graves mettant en jeu le pronostic vital en raison du blocage de la conduction et de l inhibition de l inotropisme cardiaque. 5.3 Cardioséléctivité Certains bêta bloquant sont cardioséléctifs. Ils agissent par blocage préférentiel des récepteurs bêta 1 se trouvant au niveau du coeur, cette propriété recherchée en thérapeutique n est pas valable en toxicologie puisqu elle est dose dépendante.exemple : acébutolol (sectral ),aténolol tenormine,bisoprotol soprol ). 5.4 Activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) 2
Elle correspond à un effet agoniste partiel du à certains bêtabloquants lors du blocage des récepteurs, entraînant une réduction de leurs effets bradycardisant, vasoconstricteur et bronchoconstricteur (le pindolol a l ASI la plus importante de tous les bêtabloquants). Il semble que cette ASI ne soit pas dose dépendante ; son effet protecteur en thérapeutique pourrait se retrouver en cas d intoxication mais de façon insuffisante pour compenser les effets inhibiteurs bêta-adrenergiques en cas d ingestion importante. 6. Toxico-pharmacocinétique: La résorption digestive des bêtabloquants lipophiles est rapide et presque complète (90%), elle est plus irrégulière et modérée pour les autres. Les molécules les plus liposolubles (propranolol, alprénolol, bisoprolol) pénètrent le mieux à travers les membranes biologiques, notamment la barrière hémato-encéphalique favorisant l apparition des effets centraux (Coma, convulsions, dépression respiratoire). La fixation protéique est très variable selon les molécules, en général une augmentation de la lipophilie va de pair avec une augmentation de la liaison avec fixation préférentielle au niveau du cœur, du foie, du poumon et du cerveau. Le pic plasmatique est obtenu entre 1 et 4 heures, mais les concentrations plasmatiques sont très variables du fait d importantes variations dans les capacités d extraction. Les bêtabloquants lipophiles subissent en général un important effet de premier passage hépatique. Pour les molécules hydrosolubles (nadolol, céliprolol, aténolol, sotalol), un plus faible effet de premier passage hépatique est compensé par une absorption intestinale plus réduite, donnant une biodisponibilité similaire aux molécules liposolubles. Le métabolisme hépatique de certains bêtabloquants (acébutolol, propranolol, l alprénolol ) donnent naissance à des métabolites actifs ce qui prolonge leur durée d action. L élimination est préférentiellement biliaire pour les molécules liposolubles. La durée des manifestations cliniques est fonction de la demie vie d élimination du produit, lors d intoxication, elles sont considérablement prolongées, en effet, l altération de l état hémodynamique (dépression de la fonction circulatoire) peut réduire le flux sanguin hépatique et rénale réduisant ainsi les capacités d extraction de la molécule. Il peut être néanmoins intéressant de savoir, qu en l absence de survenue d un événement cardiocirculatoire significatif dans les 6 heures après l ingestion d un bêtabloquants à libération immédiate, l intoxication est le plus probablement bénigne. 7. Manifestations cliniques : 7.1 Manifestations cardio-vasculaires : L expression habituelle de la toxicité cardiovasculaire consiste en une diminution isolée de la fréquence cardiaque (40 à 50% des intoxiqués). Cette bradycardie devient paradoxale dans le contexte d une chute tensionnelle. Des troubles de conduction auriculo-ventriculaire sont fréquents (un tiers des cas), associés ou non à un effet stabilisant de membrane (complexes QRS élargis et espace QT allongé). Toutefois, 30 à 40% des intoxiqués restent asymptomatiques. La baisse de la pression artérielle et la réduction de l inotropisme peuvent conduire au choc cardiogénique (20%), point de départ de troubles du rythme. 7.2 Autres manifestations 3
Des troubles neurologiques à type de troubles de la vigilance pouvant aller jusqu au coma et convulsions Des troubles respiratoires à type de dépression respiratoire et bronchospasme Des hypoglycémies et des hyperkaliémies ont été rapportées de manière exceptionnelle 8. Traitement : L excellent pronostic dont jouissent les intoxications par bêtabloquant au sein des intoxications par cardiotropes s explique en partie par l efficacité de l arsenal thérapeutique disponible Traitement évacuateur et épurateur Le lavage gastrique doit être précoce dans les deux heures suivant l ingestion, et ne doit en aucun cas retarder les mesures symptomatiques ou antidotiques seules capables d améliorer le pronostic du sujet intoxiqué. Le charbon activé est préféré au lavage gastrique, puisque les bêtabloquants sont bien adsorbés par le charbon. Les méthodes d épuration extra-corporelle (hémodialyse ou hémofiltration) et la diurèse osmotique n ont aucune efficacité en raison du large volume de distribution et de leur liaison élevée aux protéines plasmatiques. Traitement symptomatique Devant une bradycardie isolée on commence par administrer 0,5 mg d atropine en IV directe, l atropine réactive l adénylate cyclase en s opposant à l action inhibitrice de l acétylcholine. L effet de l atropine est toutefois inconstant sur cette bradycardie non vagale. L administration de l isoprénaline s impose en cas d intoxication au Sotalol, même en présence d une bradycardie isolée sans hypotension, en raison du risque de torsade de pointe. La présence d une hypotension artérielle nécessite un remplissage prudent débutant par 500 ml de macromolécules ou de sérum salé isotonique. La perfusion de bicarbonate molaire de sodium (250ml, à répéter si besoin, en fonction de l affinement des QRS et à associer à 2g de KCL) est recommandée, en cas d effet stabilisant de membrane. L entraînement électrosystolique peut être proposé pour les blocs auriculo-ventriculaires de haut degré. L intubation et la ventilation assistée doivent être rapidement discutées en cas d intoxication sévère caractérisée par une dépression respiratoire, un collapsus ou des QRS élargies, un coma, des convulsions, ou un bronchospasme. L échec d un traitement symptomatique justifie alors le recours aux antidotes, dont les plus constamment efficaces sont la dobutamine, le Glucagon, l adrénaline et l isoprénaline. Traitement antidotique par le glucagon Le glucagon a un effet antidotique indiscutable dans l intoxication aux bêtabloquants ; il corrige la dépression de la contractilité myocardique en augmentant l inotropisme cardiaque Mécanisme d action 4
Il présente des effets similaires à ceux des catécholamines mais agirait sur des récepteurs distincts de ceux responsables des effets des catécholamines. Il agit par activation d une adénylcyclase membranaire indépendante de celle associée au récepteur bêta. Au niveau myocardique, il favorise la pénétration intracellulaire du calcium et augmente la concentration intra cellulaire d AMPcyclique, indépendamment du récepteur bêta, effets qui expliquent en partie son action inotrope positive (Fig : 2). Utilisation Le glucagon peut être utilisé en première intention ou en complément des catécholamines, lorsqu elles sont insuffisantes. Il est utilisé en cas d hypotension, à la posologie initiale de 5-10mg (0,15mg/kg) bolus IV, suivi en cas d efficacité, par une perfusion continue à la dose de 1-5mg/h, en raison de sa demie vie courte de 20min. Seuls son coût et des problèmes de disponibilité peuvent en limiter l emploi. L adrénaline : L adrénaline est la catécholamine de choix en cas de collapsus persistant ou d inefficacité de la dobutamine et du glucagon. Elle est préférée pour les intoxications par les alphabêtabloquants, tel le labétalol. Utilisée en excès, elle peut exposer au risque d élévation rapide des résistances systémiques entraînant une baisse du débit cardiaque et un oedème pulmonaire cardiogénique, justifiant à ce stade, la nécessité d une investigation par échocardiographie ou cathétérisme cardiaque droit Autres thérapeutiques Références : Les inhibiteurs des phosphodiestérases (énoximone, amrinone) présentent des propriétés inotropes et vasodilatatrices intéressantes en cas d insuffisances cardiaque à pression artérielle conservée. Ces molécules agissent en prévenant la dégradation de l AMPc intracytoplasmique en 5 AMP. Leur utilisation n est cependant pas de routine et n est conseillée qu en association au traitement conventionnel après appréciation du statut hémodynamique. Des techniques d assistances circulatoires externes, comme le ballon contrepulsion intra-aortique ou l assistance par pompe centrifuge, ont été proposées, au cours d intoxications massives avec état de choc cardiogénique, après échec des traitements médicaux conventionnels. Au moins 7 cas d assistance circulatoire ont été rapportés dans la littérature 1/ Mégarbane B., Baud F. Intoxications aigues médicamenteuses. Encyclopédie Médicochirurgicales, Toxicologi pathologie professionnelle, Editions scientifiques et Médicales Elsevier SAS, 2002 2/ Taboulet P. Intoxications aigues par les bétabloquants et par les inhibiteurs calciques. La revue de praticien. Paris 1997.47 5
3/ Rhodes AS., Hanna J., Intoxication par les bêtabloquants. In Intoxications aigues en réanimation (2 ème édition) ; Arnette, Rueil-Malmaison (France), 1999 :425-438. 4/ Mégarbane B., Karyo S., BAUD F., Annales de Toxicologie Analytique, Vol. XVI, n 4, 2004. 245-252. 5/ Beattie J. M. Sotalol induced torsade de pointe. Scott. Med. J. 1984; 29; 240-244 6/ Danel V. Le Glucagon. In : Baud F., Barriot P., Les antidotes. Paris, Masson 1992 ; 139-148. 7/ Benowitz NL. Beta-adrenoceptor blocker poisoning. In Haddad LM, Winchester JF, eds. Clinical management of poisoning and drug overdose. Philadelphia: WB Saunders, 2 nd Ed; 1990: 1315-1325. 8/ Hicks P.R., Rankin A.P. Massive adrenaline dose in labetalol overdose. Anaesth. Intensive care 1991; 19: 447-9 9/ Cariou A., Taboulet P. Réanimation des intoxications aigus par bêta-bloquants in : Baud F., ed. Réanimation des intoxications aigues. Masson, Paris, 1995; 131-9. 1O/ Lane A.S., Woodward A.C., Goldman M.R. Massive Propranolol overdose poorly responsive to pharmacologie therapy: use of the intra-aortic balloon pump. Ann. Emerg. Med. 1987; 16: 1381-3 11/ Babatasi G., Massetti M., Verrier V., Lehoux P., Le Page O., Bruno P.G., Khayat A. Intoxication sévère par médicaments cardiotoxiques : intérêt de l assistance cardiocirculatoire percutanée en urgence. Arch. Mal. Cœur 2001 ; 94 : 1386-92 12/ Bosquet C., Jeager A. Thérapeutiques d exception au cours des défaillances circulatoires et respiratoires d origine toxique. Réanimation 2001 ; 10 : 02-11 6