Répondre à un appel à projet - Vie d un projet Carine Coffre 1, Nathalie Juteau 1, Ken Haguenoer 2,3 16 décembre 2011 1. Centre d Investigation Clinique - Inserm 202 CHRU de Tours 2. Laboratoire de Santé Publique - Université François Rabelais 3. Centre de Coordination des Dépistages des Cancers CHRU de Tours
Introduction Le CIC de Tours De l idée de recherche à la publication : projet mise en promotion étude 2
De l idée de recherche à la publication Mise en promotion <------------------------------- PROJET ------------------------------> <--------------------------------- ETUDE ----------------------------> Idée de recherche Réflexion méthodologique Corédaction protocole Estimation du budget Expertise Préparation Mise en place Suivi Clôture Analyse Publication Dépôt du dossier à la direction de la recherche Dépôt du dossier aux instances réglementaires Gel de base 3
Présentation Médecin coordonnateur CIC-P (202) CIC-IT (806) Assurance et Contrôle Qualité Biométrie Investigation Clinique Innovation et valorisation des technologies de santé Ultrasons/ Radio-pharmaceutiques 4
Missions Aide méthodologique Assistance pour les procédures administratives auprès des instances réglementaires : CPP, AFSSaPS, CNIL, CCTIRS Soutien technique et logistique pour la réalisation de protocoles 5
Missions Mise à disposition d'une équipe soignante Contrôle qualité de la réalisation de la recherche et des données Aide à la saisie, la gestion des données Analyse des données 6
APACHE : idée de recherche Cancer du col de l utérus Papillomavirus Humain (HPV) Dépistage du cancer du col de l utérus Frottis cervico-utérin 50% de femmes non dépistées Perspectives Mise en place de programmes de dépistage organisé Introduction du test HPV Récemment : Auto-Prélèvement Vaginal (APV) + test HPV
APACHE : idée de recherche Rationnel Aller vers les femmes APV = geste simple Test HPV = OK pour dépistage du cancer du col HPV infectant le col HPV infectant le vagin Bibliographie +++ (+/- contacts avec experts) Encourageante Concordance col - vagin satisfaisante Bonne acceptabilité Atteint les femmes non participante Mais Hétérogénéité des méthodes Hétérogénéité des résultats de concordance Pas de kit commercial validé Pas de données sur le transport sec Aucune données françaises Projet APACHE
APACHE : travail d équipe Équipe médicale Gynécologie Virologie Équipe méthodologique CIC INSERM 202 Méthodologie «théorique» Méthodologie «pratique»
Réflexion méthodologique Formulation des objectifs : 1 question = 1 objectif 1 objectif principal plusieurs objectifs secondaires souvent long et difficile à définir Design / schéma d étude : biais potentiels contraintes de l étude argumentation 10
Réflexion méthodologique Nombre de sujets : design hypothèses Critères de jugement : objectif reproductible Contacter rapidement un des méthodologistes du CIC 11
Formulation des objectifs Objectif principal Souvent long et difficile à définir Très important Objectifs secondaires Pas trop nombreux
Formulation des objectifs Objectif principal Tester la performance technique et l'acceptabilité en population générale de l'apv pour atteindre les femmes ne participant pas au dépistage du cancer du col de l utérus 2 phases
Formulation des objectifs phase 1 Objectif principal Valider une approche par auto-prélèvement vaginal pour la détection d infections cervicales à papillomavirus humains oncogènes Objectifs secondaires Comparer la performance du test HPV sur APV transporté dans un milieu liquide et du test HPV sur APV transporté sans milieu liquide. Comparer la distribution des génotypes d'hpv sur les APV et sur les prélèvements cervicaux
Formulation des objectifs phase 2 Objectif principal Évaluer l efficacité de deux interventions incitant les femmes à participer au dépistage du cancer du col de l utérus : relance par courrier et envoi d un kit d autoprélèvement Objectifs secondaires Comparer le coût et l efficacité des interventions proposées pour participer au dépistage du cancer du col de l utérus. Évaluer la perception et l acceptabilité de l autoprélèvement vaginal pour le dépistage du cancer du col de l utérus
Schéma d étude / Nb de sujets 900 femmes recrutées en consultation + frottis 4 sites investigateurs IRSA 37 + IRSA 72 CHU de Tours (Gynécologie + Orthogénie) 3 prélèvements / femme 1 APV avec milieu de transport liquide 1 APV sans milieu de transport 1 Frottis Test HPV sur les 3 prélèvements
Schéma d étude / Nb de sujets Étude du taux de réponse à l'envoi d'un kit d APV au domicile de femmes non dépistées Modalités 8 000 femmes identifiées comme non dépistées (tirées au sort) Invitation à réaliser un frottis Non répondantes ( 6 000) randomisation Relance postale Envoi d un kit pour auto-prélèvement vaginal Groupe témoin Comparaison des taux de dépistage dans les différents bras Début : Décembre 2011
Critères de jugement APACHE-1 Présence/absence d une infection à HPV selon les différents prélèvements APACHE-2 Participation/Non participation à une action de dépistage (frottis ou test HPV sur auto-prélèvement vaginal).
Co-rédaction du protocole A partir d un plan type détaillé : Avis du médecin délégué du CIC : Implication de l investigation clinique Relecture du protocole finalisé par un ARC : Aspects règlementaires et pratiques (logistique faisabilité) Recueillir le retour de co-investigateurs avant le dépôt 19
Co-rédaction du dossier Co-rédaction 1 rédacteur-coordonnateur Co-rédacteurs Équipes scientifiques (viro, gynéco) Équipe méthodologique
Co-rédaction du dossier Points clés Bien lire l appel à projet Modalités de dépôt Dates limites Critères d évaluation des candidatures Langue Nombre de pages limites
Co-rédaction du dossier Votre dossier doit montrer L intérêt du projet La faisabilité Équipe Méthodologie Recrutement Budget Les retombées
Co-rédaction du dossier Critères d évaluation scientifique (exemples) Originalité du projet et caractère innovant de l approche Clarté des objectifs Positionnement du projet dans le contexte national et international Complémentarité des différentes équipes associées au projet et valeur ajoutée scientifique La méthodologie expérimentale et statistique sera particulièrement regardée. Existence et qualité d une recherche pluridisciplinaire incluant une dimension translationnelle Niveau d excellence et d expertise scientifique des responsables et des équipes participant au projet Aptitude du responsable à diriger le projet
Co-rédaction du dossier Critères d évaluation de faisabilité (exemples) Adéquation entre les ressources humaines, l environnement technologique et les besoins du projet Crédibilité du calendrier du projet Justification du financement demandé Aspect managérial qualité de l organisation de la collaboration entre les équipes candidates planification de la production de documents de synthèse, de la tenue des réunions de suivi et de la mise en forme des résultats
Co-rédaction du dossier Ne pas négliger Le fond Exigence scientifique Bibliographie La forme Orthographe Qualité rédactionnelle Mise en page, iconographie se mettre à la place de la personne qui évaluera votre dossier parmi 10 autres
Co-rédaction du dossier
Co-rédaction du dossier
Estimation du budget Une fois le protocole finalisé : Nb de centres, de patients arrêtés Visites et examens déterminés Evaluation des postes budgétaires : avec l investigateur et les personnes impliquées (CQ, biologistes, CRB, CRPV ) Validation avec la direction de la recherche 28
Estimation du budget Ne rien oublier Investissement Fonctionnement Personnel Frais de gestion Être réaliste Prévoir des co-financements
Estimation du budget
Réponse à un appel d offre Exemples : PHRC national, interrégional recherche translationnelle INCA Bien lire l appel à projet : modalités de dépôt dates limites fixées par l organisme critères d évaluation des candidatures langue nombre de pages limité 31
Calendrier du PHRI 2012 Réflexion méthodologique Lettre d intention 1 er dépôt à la DR Dépôt final à la DR Expertise locale Eté 10.10.2011 17.10.2011 10.11.2011 Délai idéal pour faire mûrir le projet 32
Dépôt d un projet hors appel d offre Contacter un méthodologiste avant la recherche du financement Etablir le budget nécessaire avec les différents intervenants Solliciter la source de financement Demander la mise en promotion à la direction de la recherche 33
Anticipation & équipe projet S y prendre le plus tôt possible et communiquer avec les différents intervenants du projet est donc gage de qualité pour la soumission à l appel d offre! 34
Anticipation & équipe projet Diplomatie ne pas se décourager «Cher collègue, Plus de 15 jours se sont écoulés depuis votre courriel et je trouve aujourd'hui mes collaborateurs amollis par la tournure que prend le projet. La lecture de votre synopsis m'a fait comprendre certaines des raisons de cette démobilisation. [ ] Il semble qu'une partie du débat lors de votre dernière réunion ait porté sur le choix de l'investigateur principal. Le travail prévu repose essentiellement sur des compétences xx, je serais donc l'investigateur principal si nous parvenons à nous mettre d'accord sur un protocole. Je suggère que nous réduisions les réunions plénières au minimum car elles n'ont pas paru apporter beaucoup d'allant à ce projet.»
Après le dépôt et avant la mise en promotion Une attente parfois longue AAP : 02/2008 Dépôt : 04/2008 Réponse INCa : 07/2008 Mise en promotion : 10/2008 Mise en place : 09/2009 Fin Phase 1 : 03/2011 1 er article???
Réponse
Etude clinique Mise en promotion <-------------------------- PROJET ----------------------> <--------------------------------- ETUDE ------------------------> Idée de recherche Réflexion méthodologique Co-rédaction protocole Estimation du budget Expertise Préparation Mise en place Suivi Clôture Analyse Publication Dépôt du dossier à la direction de la recherche 1 ère Inclusion Dépôt du dossier aux instances réglementaires Dernière visite / dernier patient Gel de base 38
Mise en promotion Suite à la sélection du projet en commission d AO ou au financement : délégation par le promoteur, pour toute étude promue par le CHU, du C Q aux ARCs du CIC envoi d un courrier de mise en promotion par la DR au porteur de projet et chef de projet du CIC affectation par le chef de projet d un ARC référent 39
Préparation du dossier d AEC (Autorisation d Essai Clinique) Organisation conjointe de réunions de prise en charge : équipe projet, différents intervenants Organisation générale / circuits, calendrier Elaboration des documents de l étude : lettre d information, consentement, finalisation protocole 40
Préparation du dossier d AEC Dans notre cas Appel à projet protocole
Faisabilité de l étude Concertation des centres associés : réunion investigateurs / téléconférences questionnaires de faisabilité visites de pré - sélection dans les centres Cette phase de préparation est essentielle «rien ne sert de courir» 42
Dépôt de dossier d AEC Dépôt du dossier finalisé autorités de santé : selon classification étude si RBM : CPP / AFSSAPS si non interventionnelle ou si gestion de données personnelles : CCTIRS / CNIL, déclaration collection au ministère Délai d instruction du dossier : 2 mois minimum 43
Conception des documents de l étude Lettre d information Consentement Notice d utilisation Fiche d inclusion Fiche d identification
Notice d utilisation
Fiche d inclusion et d identification
Aspects pratiques Circuit des prélèvements Circuits des résultats
Pendant l instruction du dossier Préparation des réunions de mise en place par l ARC : logistique et documents spécifiques à l étude : procédures / circuits des prélèvements / circuit du médicament Reprographie des docs papier : lettre d info- consentements, synopsis, supports de communication Convocation des différents intervenants de l étude à la MEP 48
CRF papier ou ecrf? Avantages CRF Papier Pratique courante Mise en place immédiate ecrf Saisie simple et assistée Insertion de commentaires Bonne lisibilité Données accessibles à tout moment Gestion des données en continu Randomisation en ligne Inconvénients Tracking régulier Lisibilité Opérateur de saisie Temps de traitement des données Pratique informatique Accessibilité internet Mise en place plus longue 49
Conception du CRF Conception après la soumission du protocole Ni trop / Ni trop peu : se limiter aux informations nécessaires ne pas faire disparaître des informations du protocole CRF type à adapter en fonction des exigences du protocole ou des examens recueillis 50
Mémo pour le CRF idéal A ne pas oublier: Respecter l ordre des visites / des données Soigner la mise en page Etre précis dans les caractéristiques des variables A éviter: Questions négatives Abréviations Cases à cocher Questions ouvertes 51
Circuit d approbation du CRF Conception du CRF lors de réunions par : le coordonnateur de l étude l ARC, le biostatisticien le data manager Mise en forme du CRF par l ARC Validation du CRF par les participants à la conception 52
Gestion des données Saisie Qui, Quand, Comment? Contrôles Plan de contrôles de cohérence rédigé par le data manager Programmation et validation Envoi des queries 53
Alertes mail Types : Identification et mot de passe Ajout d un patient Randomisation d un patient Survenue d un EIG Fin de participation à l étude Stock d alerte pour les unités thérapeutiques Paramétrages de l envoi : A qui, Quand? 54
Randomisation Définition des strates Génération et validation de la liste Intégration et paramétrage pour un ecrf Paramétrage de déclenchement de la randomisation : Qui, Quand, Comment? 55
Sauvegarde et sécurité des données Sauvegarde automatique Traçabilité : Qui, Quand, Pourquoi? Connexions : rôles droits 56
Rôles et droits Investigateur ARC 57
Autorisation d étude A réception de l Autorisation de l Étude Clinique Finalisation de l ecrf Début des réunions de MEP : 1 Mise en place / centre associé 58
Autorisation Attention, chaque modification substantielle doit être validée par les autorités sanitaires Nouvel investigateur Changement de référence du matériel
Objectifs du monitoring s assurer que : les droits et le bien être des personnes sont respectés l étude est conduite conformément au protocole, lois et règlements en vigueur les données sont exactes,complètes et vérifiables 60
Suivi d étude : monitoring Un grade de monitoring en fonction : du risque lié à l étude (type de ME ou procédure) de la quantité de données à recueillir du nombre de patients prévus / centre Détermine un plan de monitoring : fréquence des visites de monitoring type de données à contrôler 61
Étapes du monitoring Visites de mise en place Visites de suivi ou de monitoring Visites de clôture 62
Visite de mise en place : participants Réunion dans chaque centre investigateur regroupant : ARC +/- coordonnateur d étude investigateur principal du centre + co-investigateurs si applicable «intervenants clé» spécifiques / étude : biologiste pharmacien infirmière,tec. 63
Visite de mise en place : pré-requis Disponibilité autorisations règlementaires Disponibilité des traitements à l étude et placebo CRF finalisé Signature des conventions hospitalières
Visites de mise en place : déroulement Présentation de l étude par l ARC +/- coordonnateur d étude Particularités organisationnelles du centre Réponse aux éventuelles questions Visite à la pharmacie (étude avec ME, si applicable) Signature des documents d accord au protocole / engagement investigateur Formation à l ecrf (Capture System) 65
Visite de mise en place Étape fondamentale à ne pas négliger : Bonne compréhension du protocole et des procédures spécifiques au protocole Adhésion des différents intervenants et connexion entre eux La MEP déclenche la possibilité de recruter des patients dans l étude : Recrutement 66
Capture System 67
Page d accueil 68
Tableau de suivi 69
Première inclusion Enregistrement «Clinical Trial» préalable Déclaration de 1ère inclusion dans l étude par le promoteur aux autorités de santé (CPP / AFSSAPS) = Obligation règlementaire à faire sans délai Dès la 1 ère inclusion le centre doit donc en avertir l ARC référent de l étude Saisie des données correspondantes dans l ecrf 70
Suivi d étude : monitoring A distance à partir des données saisies dans l ecrf /contacts avec centres Lors de visites de monitoring sur site : respect du protocole vérification des données / dossier source (dossier médical, examens complémentaires ) respect des BPC 71
Suivi d étude : monitoring Pré-requis pour optimiser les visites de monitoring Remplissage des CRF rigoureux et régulier par investigateur ou (TEC / IRC) dûment mandaté et sous sa responsabilité Documents source à disposition de l ARC Disponibilité de l investigateur pour réponse aux questions de l ARC et corrections sur CRF 72
Suivi d étude : monitoring A l issue de la visite, rédaction : d un rapport de visite destiné au promoteur d un courrier post-visite destiné au centre : points revus éventuels dysfonctionnements 73
Suivi d étude : monitoring En cas de problème / dysfonctionnement : ARC : recherche de solutions Chef de projet : revue du rapport de visite ARC+CDP Plan d action pour correction réunions / téléconférences avec les # intervenants pour mise en place de solutions 74
Après Pendant Avant Suivi à distance via ecrf Prise de RDV Contrôle qualité des données Correction / résolution queries MAJ tableau reporting Rapport + courrier post visite Préparation MAJ classeur investigateur Résolution problèmes Les étapes d une visite de Monitoring 75
Suivi d étude : avancement Suivi / atteinte des objectifs de recrutement Si objectifs non atteints : Actions de relances : newsletters, téléconf.? Freins au recrutement? Modification substantielle? Impact financier? 76
Suivi d étude : avancement Rapports intermédiaires scientifique financier Possibilité d audit et inspection scientifique financier 77
2009_37 2009_38 2009_39 2009_40 2009_41 2009_42 2009_43 2009_44 2009_45 2009_46 2009_47 2009_48 2009_49 2009_50 2009_51 2010_01 2010_02 2010_03 2010_04 2010_05 2010_06 2010_07 2010_08 2010_09 2010_10 2010_11 2010_12 2010_13 2010_14 2010_15 2010_16 2010_17 2010_18 2010_19 2010_20 2010_21 2010_22 2010_23 2010_24 2010_25 2010_26 2010_27 2010_28 2010_29 2010_30 2010_31 2010_32 2010_33 2010_34 2010_35 2010_36 2010_37 2010_38 2010_39 2010_40 2010_41 2010_42 2010_43 2010_44 2010_45 2010_46 2010_47 2010_48 2010_49 2010_50 2010_51 2011_01 2011_02 2011_03 2011_04 2011_05 2011_06 2011_07 2011_08 2011_09 Nombre d'inclusions Suivi d étude : avancement APACHE : Nombre d'inclusions par Semaine et par Centre Gynéco IRSA 37 IRSA 72 Ortho 25 20 15 10 5 0 Semaine
Effectifs cumulés Suivi d étude : avancement Rythme théorique des inclusions Positifs attendus 900 Rythme réel des inclusions Positifs observés 800 700 600 500 400 300 200 100 0 1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 51 56 61 66 71 Semaines
Suivi d étude : avancement
Suivi d étude : avancement Rapport intermédiaires Scientifique Financier Audit Scientifique Financier
Suivi d étude : vigilance Responsabilité du promoteur : veiller à la sécurité du médicament / dispositif expérimental ou de la recherche «Balance bénéfice / risque» L investigateur doit notifier sans délai tous les EIG au promoteur Analyse de l EIG par CRPV : grave / non grave inattendu / attendu relié / non relié à la recherche 82
Suivi d étude : vigilance Si l évènement est grave, relié, inattendu = Effet IGI (=SUSAR) Déclaration immédiate : EMEA +AFSSaPS +CPP Déclaration différée des autres types d EIG Pour tous : report dans le rapport annuel de sécurité 83
Modification substantielle De différents types : ajout de nouveaux investigateurs modification du protocole Lettre d info / consentement? A valider avec l équipe projet, le promoteur Demande d autorisation / autorités de santé 84
Administration de la base Ajout / Suppression / Modification de variables Gestion des droits d'accès Maintenance et assistance : Perte de mot de passe, problème de compatibilité internet pour l ecrf 85
Suivi de la saisie Comparaison des données dans le cas de double saisie Import de données, si nécessaire Relecture des commentaires des investigateurs Point sur l avancement de la saisie 86
Suivi des queries Modifications du plan de contrôles de cohérence et de la programmation, si nécessaire Lancement des queries sur les données monitorées Point sur l avancement des réponses aux queries 87
Interventions ponctuelles du méthodo Interlocuteur en cas de questions sur le déroulement de l étude : collaboration constante avec l ARC et le data manager Relecture du protocole en cas : amendement modification substantielle Consulter le méthodologiste avant toute modification 88
Rappels Méthodo Sortie d étude : si l essai est en intention de traiter les données de ces patients doivent être recueillies Retrait du consentement : si le patient retire son consentement important de savoir si il s oppose à l analyse de ses données Analyse intermédiaire : uniquement réalisée si prévue dans le protocole seulement sur le critère de jugement principal et les données de tolérance 89
Fin d étude Monitoring : dernières visites des derniers patients Gestion des réponses aux queries Récupération de toutes les infos requises pour clôture gestion des EIG? Déclaration réglementaire de la date de dernière visite du dernier patient aux autorités de santé (CPP, AFSSaPS) 90
Revue des données (Blind review) Réunion se déroulant après la dernière validation des données, regroupant le coordonnateur, l ARC, le data manager, le biostatisticien Objectifs : Faire la synthèse de l ensemble des informations de la base de données Définir les déviations par rapport au protocole et les classer en «mineures» ou «majeures» Définir les populations d analyse 91
Revue des données (Blind review) Critère d inclusion 3 patientes ont été incluses malgré le non respect au critère d inclusion #1 (âge: 20 ans moins 3 semaines. 67, 19). Déviations mineures. Dernières incohérences Date de consentement et date de signature incorrectes, date d inclusion après signature du médecin Résultats Résultats ininterprétables, manquants. => Déviations majeures. 92
Gel de base Lorsque les données sont «propres» et la revue des données terminée analyse statistique intermédiaire analyse statistique finale Objectif : empêcher toute modification de données par un verrouillage physique de la base ou une copie des données 93
Clôture des centres Après revue finale des données, réponse aux dernières queries et gel de base Visites de clôture des centres : clôture administrative du centre préparation archivage investigateur préparation archivage promoteur 94
Analyses statistiques Révision du plan d analyse (PAS) rédigé dans le protocole si nécessaire Réalisation des analyses uniquement planifiées o Réalisation du rapport d analyse selon un standard et selon les recommandations du consort, stard, strobe statement (http://www.consort-statement.org/) 95
APACHE 1 - Premiers Résultats Début inclusions : Sept. 2009 Fin inclusions : Mars 2011 Nb d inclusions : 733 Nb positifs : 217 HPV HR (30%) 110 co-infections TS FCU HPV+ HPV- HPV+ 134 45 179 HPV- 17 533 550 151 578 729 κ = 0.76
Valorisation des résultats Aide à l interprétation des résultats Co-rédaction des articles scientifiques Important pour la valorisation de l activité du CIC et de son évaluation annuelle 97
Rapport final Résumé du rapport final : Obligation règlementaire «arrêté du 19 mai 2006»: Dernière Visite Dernier patient +12 mois Rapport final: description de l étude, matériel et méthodes,présentation et évaluation des résultats cliniques / analyses statistiques, évaluation critique statistique et clinique 98
Conclusion Être coordonnateur d un projet de recherche Expérience très riche et valorisante Pour être bon, nécessité Rigueur scientifique Capacité managériale (et diplomatique) S intéresser à tous les aspects du projet Réglementation Aspects financiers Mise en place Suivi, chef de projet avec vision à moyen terme
Conclusion De l idée de la recherche à la publication : un parcours du combattant facilité par le CIC!!!! 100