Traitement des syndromes myélodysplasiques de haut risque

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1 Traitement des syndromes myélodysplasiques de haut risque Odile BEYNE-RAUZY Médecine Interne CHU Purpan Toulouse Toulouse, 31/01/2009

2 RAPPELS.

3 Le «MDS boom» Incidence globale 5/ habitants 36,3/ chez les >80 ans Sex ratio 1,5 H/F Age moyen de 70 ans 5 Formes secondaires0 10% , <50ans 50-70ans >70ans 10% de la population française aura plus de 75 ans en 2020

4 Circonstances de découverte Anémie = 90% Fatigue, vertiges, angine de poitrine, insuffisance cardiaque Neutropénie Infections (pneumopathie, pyélonéphrite, septicémie) Thrombopénie Hémorragie (purpura cutané, hémorragie viscérale)

5 Circonstances de découverte Manifestations auto-immunes (10%) Polyarthrite séronégative 1,5-2,5% Polychondrite atrophiante <1% Vascularite cutanée ou systémique 2-4% Dermatoses neutrophiliques

6 Cytologie Benett 1982 BJH

7 Harris 1999 JCO

8 Diagnostic cytologique (2008)

9 Cytopénie réfractaire avec dysplasie d une lignée Anémie réfractaire, neutropénie réfractaire et thrombopénie réfractaire 1 ou 2 cytopénies, 1 dysplasie, <5% blastes Anémie réfractaire sidéroblastique Dysplasie érythroïde 15% sidéroblastes en couronne, <5% blastes Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée 2-3 cytopénies, <5% blastes Anomalie isolée du 5q <5% de blastes, del 5q isolée Anémie réfractaire avec excès de blastes AREB 1 et AREB 2 SMD non classés 5-9% et 10-19% Cytogénétique isolée, pas de cytologie (myélofibrose)

10 SMD/SMP LMMC Dysplasie, >1G/L monocytes depuis > 3 mois et 0-20% blastes SMD/SMP inclassable Entité inclassable ARS-T Entité provisoire

11 Score pronostique : IPSS International Prognosis Scoring System Cytopénies Blastes Caryotype SCORE Greenberg Blood 1997

12 Score IPSS 0 0,5 1 1,5 Cytopénies Hb<10g/dL plaq<100g PNN<1,8G Caryotype 0 ou 1 2 ou 3 N/5q - -Y/20q - autres atteinte 7 ou 3 anomalies Blastes 0-4% 5-10% 11-20%

13 Score WPSS OMS Caryotype Dépendance transfusionnelle 1 /8sem 4 mois AR, ARS, 5q- N/5q - -Y/20q - CRDM CRDM-S autres AREB-1 atteinte 7 ou 3 anomalies AREB-2 non régulière Malcovati JCO 2007

14 Survie Risque LAM Malcovati JCO 2007

15 SMD low risk (faible risque) et high risk (haut risque) L O W H I G H Score IPSS Médiane de survie (année) Low = 0 5,7 Int-1 = 0,5-1 3,5 Int-2 = 1,5-2 1,2 High > 2 0,4 Anémie Cytopénies Clone /LAM

16 Principes des traitements Faible risque IPSS 1 Risque élevé IPSS >1 Traitement de support FACTEURS DE CROISSANCE Traitement de fond HYPOMETHYLANTS

17 Révolutions thérapeutiques L EPO améliore La qualité de vie La survie Park Blood 2008 Jadersten JCO 2008 L AZA améliore La qualité de vie Les cytopénies La survie Fenaux ASH 2007 Le Lenalidomide 1 e thérapeutique ciblée List NEJM 2005

18 HISTORIQUE Passé Aracytine faible dose (caryotypes normaux) Présent Agents hypométhylants Futur Association avec les hypométhylants

19 AGENTS HYPOMETHYLANTS

20 Premiers essais cliniques Silverman JCO 2002

21 FDA 19/05/2004 Silverman JCO 2002

22 Réponse globale 18% Réponse complète 9% Kantarjian 2006 Cancer

23 FDA 3/05/2006 Kantarjian 2007 Cancer

24 ASH 2007 Azacitidine versus CCR (AZA-001 Trial) Proportion Survivants mois 50,8% 26,2% Différence : 9,4 mois 24,5 mois AZA CCR Temps (mois) après randomisation FENAUX P, et al. Blood. 2007;110(11):817a

25 ASH 2008 Azacitidine versus CCR (AZA-001 Trial) Bénéfice confirmé en particulier >75ans survie 55% à 2 ans versus 15% Abs 3629 Po III-711 J SEYMOUR et al. Abs 3636 Po III-718 P FENAUX et al.

26 AZA-001 Trial Probabilité cumulée % (2 cycles) 87% (6 cycles) Extrêmes : 1-22 cycles 0 Temps (cycles) : Nombre de cas : Délai de réponse varie de 2 à > 6 cycles Délai médian de RP/HI à RC = 3,2 mois Délai médian indépendance transfusionnelle = 1,6 mois Abs 227 CO L R SILVERMAN et al.

27 Délai pour obtenir la meilleure réponse après la première réponse Probabilité cumulée PR 6 CP+PR CR 9 12 temps (cycles) Après l obtention de la meilleure réponse, l azacitidine est administrée pour un nombre médian de 8 cycles supplémentaires (entre 0 et 27) En faveur d un traitement prolongé Abs 227 CO L R SILVERMAN et al.

28 EORTC Decitabine versus BSC Survie sans progression significativement améliorée mais pas la survie globale Nombre médian de cycles reçus = 4, schéma sur 3 j Survie sans progression Supportive care Médiane (mois) 6,6 vs 3 mois p=0,004 Decitabine Supportive care Survie globale Médiane (mois) 10,1 vs 8,5 p=0,38 Decitabine Mois Mois Abs 226 CO P WIJERMANS et al.

29 L AZA PRATIQUE

30 Pendant le cycle Protocole de traitement AMM 75mg/m²/j pendant 7 jours tous les 28 jours Interrogation? Fonction rénale altérée INFORMATION PATIENT+ENTOURAGE+GENERALISTE+ SPECIALISTES

31 Pendant le cycle Les injections Lieu hôpital ou domicile Aspects techniques Voie sous-cutanée profonde Certains sites préférentiels Homogénéiser l AZA avant l injection Pli cutané, injection perpendiculaire, massage doux à la fin de l injection

32 Site d injection Pendant le cycle

33

34 La prévention des nausées et de la constipation Zophren conseillé puis à adapter Mesures diététiques et médicamenteuses pour lutter contre la constipation

35 Dans l intercycle Les points d injections Réaction inflammatoire de degré variable Application de Biafine, emplâtres d argile, (dermocorticoïdes?, solution alcoolisées?) Asthénie, anorexie La prise en charge des cytopénies hémogramme systématique minimum 1/sem

36 Dans l intercycle L anémie Transfusions Hb<9g/dL La chélation? Sujet jeune Allogreffe envisagée

37 Anémie et sujet âgé Gravité Facteur indépendant de mortalité et de morbidité Facteur de perte d autonomie (chute), d hospitalisation, d institutionnalisation Penninx J Gerontol A Biol 2006, Chaves 2004 J Am Geriat Soc

38 Rythme transfusionnel Recommandations de l ANAES 9-10g/dL si polypathologie et âgé Etude échocardiographie Seuil de remodelage 10,7g/dL 8g 2 chiffres : MDS = 3% des transfusions 25% des hospitalisations pour transfusion Oliva E Leuk Res 2005

39 Dans l intercycle Les infections et la neutropénie Traiter tout épisode fébrile Si neutropénie=urgence THERAPEUTIQUE Discuter G-CSF?

40 Dans l intercycle Les saignements et la thrombopénie Transfusions plaquettaires pour tout saignement significatif Attention médicaments anticoagulants associés en règle stop si plaquettes <30-50G/L Transfusion si plaquettes <10G/L

41 Avant le cycle suivant Toujours vérifier la tolérance globale Activité quotidienne Poids, labstix, créatinine, bilan hépatique Hémogramme Adaptation posologique? En pratique difficile

42 Une histoire vraie Mr R. 78 ans AREB-T (LAM) 24% blastes + anémie 12 cycles reçus Non transfusé, Hb 11,3g/dl, plaquettes 105G/L, PNN 1G/L, dernier médullo 18% blastes Voyage en famille

43 Les documents d info

44 Votre patient suit un traitement par VIDAZA (Azacitidine) pour sa myélodysplasie Document d information destiné à l équipe soignante dans le cadre de la prise en charge et du suivi à domicile des patients traités par Vidaza. Contact tél / beynerauzy.o@chu-toulouse.fr Document destiné à l équipe soignante dans le cadre de l éducation thérapeutique lors d un traitement par Vidaza (septembre 2008 Pr O. Beyne-Rauzy Purpan)

45 INDICATIONS VIDAZA bénéficie d une ATU Indications: traitement des MDS agressives de score pronostique élevé IPSS>1 (voir feuille suivante). Efficacité: démontrée sur les cytopénies (50% d amélioration) et en particulier les thrombopénies. survie doublée sous VIDAZA par rapport au support transfusionnel seul (+10 mois en moyenne). MODALITES DU TRAITEMENT Injections sous-cutanées Instauration en hospitalisation puis poursuite possible en ambulatoire 6 cycles minimum de 5 à 7 jours de traitement par mois Myélogramme de contrôle à l issue des 6 cycles => discussion de la poursuite éventuelle du traitement en entretien. Posologie initiale: 75mg/m²/j, pourra être diminuée en fonction de la tolérance du patient Mécanisme d action des autres chimiothérapies: action lente => minimum de 4 cycles pour juger de l efficacité. MODE D ACTION Agent hypométhylant de l ADN, action de régulation de l expression des gènes suppresseurs de tumeur et action cytotoxique directe sur les hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse. Bénéfice survie Bénéfice cytopénies Transcription Agent hypométhylant Méthylation du promoteur Transcription Gène suppresseur de tumeur

46 Les myélodysplasies - Anémie réfractaire AR - Anémie réfractaire sidéroblastique ARS - Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée CRMD - Anémie réfractaire avec excès de blastes AREB Le score IPSS Score IPSS définissant le pronostic basé sur: - le nombre de cytopénies, - le % de blastes médullaires, - les anomalies cytogénétiques. ARS Nb de points: variable pronostique Nb de cytopénies % de blastes médullaires 0 0,5 1 1,5 0 ou 1 2ou3 < Score IPSS Survie médiane (année) 25% de transformation en LAM (années) Low 0 5,7 9,4 Int-1 0,5-1 3,5 3,3 Catégories cytogénétiques Favorable N Y 5q- 20q- Intermédiaire autres anomalies Défavorable Anomalies du 7, anomalies complexes Int-2 1,5-2 1,2 1,1 High > 2 0,4 0,2 International Prognosis Scoring System

47 EFFETS DU TRAITEMENT Effets recherchés: Efficacité du traitement basée sur 2 critères Réponse hématologique : amélioration des cytopénies Réponse médullaire: maladie stable, réponse partielle voire rémission complète si éradication totale des blastes (<5%) Effets indésirables: extra-hématologiques: Douleur et rougeur au point d injection Digestifs: anorexie, nausées, rares vomissements => prévention par traitement anti-émétique (PRIMPERAN, ZOPHREN, EMEND ) Asthénie Chutes de cheveux, rares alopécies Néphropathies => surveillance par un labstix à chaque cycle hématologiques: Aggravation des cytopénies => adaptation de dose voire suspension du traitement Il est cependant nécessaire de relativiser les chiffres au vu des cytopénies préexistantes. SURVEILLANCE Surveillance biologique effectuée suivant la profondeur des cytopénies: 1 fois/ semaine, 1 fois/ 15j, au minimum 1 fois/ mois avant chaque cycle. COÛT Pour information, le prix d une cure de VIDAZA est de 5334.

48 VIDAZA constitue le traitement actuel de votre myélodysplasie Document d information destiné au patient et à sa famille en complément des informations habituelles données par voie orale. Ce document ne remplace pas le dialogue instauré avec l équipe soignante. Document destiné à l éducation thérapeutique lors d un traitement par Vidaza (septembre 2008 Pr O. Beyne-Rauzy Purpan)

49 MODALITES DU TRAITEMENT Injections sous cutanées Cycles de 5 à 7 jours de traitement/ mois pendant 4 à 6 cycles minimum Instauration du traitement en hospitalisation puis poursuite possible en ambulatoire (hospitalisation de jour) Myélogramme de contrôle proposé après 3 et/ou 6 cycles => discussion de la poursuite éventuelle du traitement Durée du traitement fonction du type de maladie et de l efficacité du traitement EFFETS Effets recherchés Efficacité du traitement basée sur 2 critères: Amélioration des conséquences de la maladie: - amélioration de votre état de santé (diminution de la fatigue et des besoins transfusionnels) - amélioration des résultats de la prise de sang ( des plaquettes, de l hémoglobine, des globules blancs ou leucocytes) Contrôle de la maladie: le myélogramme de contrôle après 3 et/ou 6 cycles permettra d évaluer l effet direct sur la maladie. Effets indésirables Rougeur et douleur au point d injection Digestifs: nausées, rares vomissements prévenus par des médicaments comme PRIMPERAN, ZOPHREN, EMEND Manque d appétit, fatigue Chutes de cheveux, rares alopécies Dysfonctionnement des reins, qui nécessite un contrôle des urines à chaque cycle En début de traitement aggravation possible des paramètres sanguins (hémoglobine, globules blancs, plaquettes)

50 PRECAUTIONS A PRENDRE DURANT LA PERIODE DE TRAITEMENT En cas de fièvre? Toute fièvre ou infection ou suspicion d infection doit faire prendre des antibiotiques sans délai et contacter dans le même temps votre médecin. Pour cela il est important que vous disposiez chez vous, à tout moment, des antibiotiques qui auront été prescrits par votre médecin ou le cas échéant de l ordonnance nécessaire à leur dispensation. Sauf allergie, les antibiotiques seront généralement AUGMENTIN (Amoxicilline/acide clavulanique) et CIFLOX (ciprofloxacine). En cas d inefficacité sous 48H il faut contacter votre médecin pour adapter le traitement. En cas d hémorragie? En cas d hémorragies (saignements de nez, des gencives, des urines, des selles, hématomes volumineux ) des transfusions plaquettaires pourront être réalisées. Généralement, elles ne seront pas envisagées de façon systématique en l absence de saignements pour un chiffre de plaquettes donné. Transfusions sanguines, dans quels cas? Des transfusions sanguines seront effectuées en fonction des résultats de la prise de sang (taux d hémoglobine) et de votre tolérance vis-à-vis de l anémie (fatigue, essoufflement, douleur dans la poitrine ). Valeur seuil habituelle à partir de laquelle on envisage des transfusions: Hb= 8g/dl MAIS si vous présentez une maladie du cœur ou des poumons, il est possible de vous transfuser à partir d un taux d hémoglobine de 9-10g/dl. En cas de rougeur anormale au point d injection? Si une rougeur importante, étendue apparaît au point d injection => contacter votre médecin.