Stéato-hépatite non alcoolique Yves Deugnier & Fabrice Lainé Points clés

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1 Stéato-hépatite non alcoolique Yves Deugnier & Fabrice Lainé Service des Maladies du Foie & Centre d Investigation Clinique INSERM CHU Pontchaillou Rennes yves.deugnier@univ-rennes1.fr - fabrice.laine@chu-rennes.fr Points clés La stéatopathie non alcoolique (SHNA) est une affection de plus en plus fréquente car liée au syndrome d insulino-résistance dont la prévalence augmente rapidement. Elle évolue en 2 temps : le premier est le fait d une stéatose pure dont on s accorde sur le caractère bénin et le second est marqué par des lésions de stéatohépatite évoluant dans 20% des cas vers une cirrhose ; le passage de l un à l autre est inconstant et a lieu sous l effet de l intensité même de l insulino-résistance ou/et de divers facteurs aggravants métaboliques, digestifs ou toxiques. Peu expressive cliniquement, la maladie se traduit par une cytolyse en ALAT et une hyper GGT chroniques et modérées qui s associent, dans 50% des cas, à une hyperferritinémie. L échographie met inconstamment en évidence une hypertrophie et une hyperéchogénicité hépatiques. Le diagnostic de certitude passe par l élimination des autres étiologies de cytolyse chronique et par la biopsie hépatique qui permet de différencier stéatose et stéatohépatite, d apprécier un éventuel retentissement fibreux et d évaluer les lésions associées. L indication de la biopsie est toutefois en retrait du fait de l émergence de facteurs non vulnérants prédictifs de fibrose comme l acide hyaluronique couplé au rapport CDT/transferrine. Le traitement repose sur une prise en charge diététique, l éviction de l alcool et des médicaments potentiellement stéatogènes, l intensification de l activité physique, la correction médicamenteuse des troubles métaboliques si les règles hygiéno-diététiques s avèrent insuffisantes, et l évacuation de toute surcharge hépatique en fer associée. L établissement d une définition claire, simple et consensuelle du syndrome d insulino-résistance et la mise en œuvre d une classification reproductible des lésions de SHNA sont les préalables indispensables à une meilleure évaluation des traitements actuels ou potentiels (metformine, thiazolinediones, bétaïne ). 43

2 La stéato-hépatite non alcoolique (SHNA) voit sa place grandir en pathologie hépatique parallèlement à l accroissement de l incidence des désordres métaboliques auxquels elle s associe volontiers (1). Elle est, avec l alcool, la cause la plus fréquente d affection chronique du foie. Elle touche les deux sexes à tout âge, y compris l adolescence, la plupart des cas se concentrant toutefois entre 40 et 60 ans. Son caractère bénin est actuellement remis en cause (2). CIRCONSTANCES DE DÉCOUVERTE (3) La SHNA est, le plus souvent, asymptomatique et découverte fortuitement par un bilan biologique effectué à titre systématique ou en raison d une pathologie autre. Lorsqu elle parle cliniquement, c est de manière non spécifique sous la forme de douleurs de l hypochondre droit parfois importantes chez l adolescent - et/ou d une asthénie fluctuante. EXPRESSION CLINICO-BIOLOGIQUE (3) L examen hépatologique est, en règle, peu informatif. Une hépatomégalie est présente dans 50 à 75% des cas mais inconstamment palpable du fait du fréquent surpoids. Les signes témoignant d une maladie chronique du foie évoluée (insuffisance hépatocellulaire chronique et/ou d une hypertension portale) sont rares mais possibles. L expression biologique de la stéato-hépatite est aspécifique. Elle est faite d une cytolyse prédominant en ALAT (en l absence de cirrhose constituée), modérée (1,5 à 5 xn), non corrélée à l importance des lésions histologiques hépatiques et associée à une élévation du taux sérique de la GGT de 2 à 8 xn sans autre stigmate de cholestase (normalité ou très faible augmentation du taux sérique de la phosphatase alcaline, absence d hyperbilirubinémie ). Diminution du TP et hypergammaglobulinémie sont tout à fait inhabituelles. DIAGNOSTIC Le diagnostic de SHNA se pose, en pratique, devant une cytolyse chronique et repose sur, successivement, l élimination des causes usuelles de maladie cytolytique chronique du foie, la présence d un cadre épidémiologique évocateur et la démonstration des lésions de SHNA. Elimination des causes usuelles de maladie cytolytique chronique Le bilan étiologique d une cytolyse chronique (4) est négatif en cas de SHNA : les recherches de l antigène HBs et de l anticorps anti VHC sériques sont négatives, il n est pas repéré 44

3 d auto-anticorps sériques anti muscle lisse, anti-mitochondrie ou anti-lkm, les taux sériques d alpha-1-antitrypsine et de céruloplasmine sont normaux, aucune pathologie endocrinienne n est présente (absence de signes de dysthyroïdie et d insuffisance surrénale) et il n y a pas de stigmates cliniques ou biologiques de maladie coeliaque. Il est cependant souvent difficile d éliminer une maladie alcoolique, une hépatopathie médicamenteuse ou une surcharge en fer : - L appréciation de la part éventuelle d une consommation d alcool à risque (> 21 doses par semaine chez l homme et > 14 doses / semaine chez la femme) dans le développement des lésions hépatiques est toujours délicate. Il est recommandé de refaire un point clinique et biologique après la suppression de toute consommation d alcool pendant 1 à 2 mois. - Une prise médicamenteuse potentiellement hépato-toxique (médicaments antihypertenseurs, anti-diabétiques ou hypolipémiants et médicaments stéatogènes) est fréquemment identifiée (Tableau 1). Il convient alors de suivre l évolution des perturbations biologiques hépatiques après arrêt et éventuel remplacement du médicament incriminable. - Une hyperferritinémie modérée (< 1000 ng/ml) est retrouvée dans près de la moitié des cas de stéato-hépatite non alcoolique (5). Le plus souvent, la saturation de la transferrine est normale (< 45%), ce qui permet d écarter, sans autre examen complémentaire, le diagnostic d hémochromatose génétique. Lorsque la saturation est augmentée, la réalisation d un test HFE est nécessaire afin d écarter le diagnostic d hémochromatose génétique. Cette hyperferritinémie peut être le fait d une surconsommation associée d alcool, de la cytolyse, mais aussi d une réelle surcharge hépatique en fer décrite sous le terme d hépatosidérose dysmétabolique (insulin resistance associated hepatic iron overload) (6). Présence d un cadre épidémiologique évocateur (Tableau 1) Pathologie dysmétabolique (7) Le plus souvent, il s agit d une insulino-résistance (8) traduite par un syndrome métabolique (9) d expression variée La surcharge pondérale est l anomalie métabolique la plus fréquemment décrite chez les sujets atteints de SHNA. Sa prévalence varie de 40 à 100% selon les séries en fonction des 45

4 critères adoptés pour la définition tant de la surcharge pondérale que de la SHNA. Un quart à un tiers des sujets présentant une obésité sévère ou morbide sont atteints d une SHNA au sens strict du terme, mais plus qu à l importance du surpoids, le développement de la stéatose et de la stéato-hépatite serait lié à une répartition androïde de la masse grasse excédentaire (augmentation du tour de taille et du rapport tour de taille / tour de hanche). Des anomalies du métabolisme du glucose (hyperglycémie/intolérance au glucose ou diabète de type II) sont retrouvées dans 20 à 75% des cas de SHNA. Une dyslipidémie est rapportée chez 20 à 81% des sujets atteints de SHNA. Il s agit, le plus souvent, d une hypertriglycéridémie ou d une hyperlipidémie mixte. L HTA, autre constituant du syndrome métabolique, est également fréquente au cours de la SHN. Sa prévalence y a été évaluée entre 10 et 45%. D autres conditions dysmétaboliques acquises ou héréditaires sont plus rarement en cause : amaigrissement rapide, maladie de Weber-Christian, lipodystrophie partielle, a ou hypobetalipoprotéinémie Pathologie digestive De nombreuses conditions digestives ayant en commun l exclusion fonctionnelle ou organique de tout ou partie du grêle sont à l origine de SHNA (Tableau 1). Pathologie toxique Différents médicaments et produits toxiques sont susceptibles d induire une SHNA ou d en précipiter l évolution sur un terrain dysmétabolique favorisant (Tableau 1). Absence de cadre étiologique Un certain nombre de cas de SHNA se développent chez des sujets apparemment indemnes de pathologie métabolique, digestive ou toxique. Des études récentes suggèrent que de tels cas relèvent en fait d une insulino-résistance et posent la question des critères diagnostiques de ce syndrome en pratique quotidienne. Il n existe en effet pas de définition simple et consensuelle du syndrome d insulino-résistance en dehors de l épreuve du clamp euglycémiquehyperinsulinique qui demeure réservé à la recherche clinique. Les marqueurs plus simples, tels le HOMA (insulinémie à jeun x glycémie à jeun / 22,5), sont largement utilisés dans les études épidémiologiques mais n ont pas fait réellement leurs preuves diagnostiques en pratique quotidienne (Tableau 2). 46

5 Démonstration des lésions de stéato-hépatite (10) Dans cette indication, la biopsie hépatique demeure la référence car elle permet d affirmer la stéatose et de différencier stéatose et stéato-hépatite. Plus exceptionnellement, elle ré-oriente le diagnostic vers une autre pathologie telle une hépatite chronique active. Il s agit toutefois d un geste vulnérant et cher, si bien qu on tente de lui substituer des marqueurs non agressifs et moins coûteux susceptibles d être répétés sans crainte au fil du temps. En pratique quotidienne, l échographie est largement utilisée pour affirmer ou écarter le diagnostic de SHNA, l hyperéchogénicité hépatique étant considérée comme un marqueur spécifique et sensible de stéatose. Ses performances sont, en réalité, très surévaluées (11) car, d une part, elle ne permet pas de différencier stéatose pure et stéato-hépatite (12) et, d autre part, elle apparaît même peu fiable dans le diagnostic de stéatose. En effet, une hyperéchogénicité hépatique peut être le fait d une fibrose diffuse en dehors de toute stéatose associée (13) et l échographie ne classe correctement les patients atteints de SHNA qu en cas de stéatose importante (> 33% des hépatocytes) (12), les autres étant l objet de faux négatifs fréquents mais aussi de faux positifs. La tomodensitométrie est encore moins fiable (11). Quant à l IRM, elle est en cours d évaluation dans cette indication (11). Aucun marqueur clinico-biologique, notamment le taux sérique des transaminases, n a fait la preuve de son utilité isolément pour établir le diagnostic de stéatose ni, a fortiori, pour différencier stéatose et stéato-hépatite. Il est toutefois vraisemblable qu en combinant plusieurs marqueurs il soit possible d y parvenir comme l illustre le travail de Dixon et Coll. (14). Ces auteurs ont démontré, dans une population de 130 patients nord américains souffrant d obésité sévère (BMI > 35 kg/m2), que l hypertension artérielle, l augmentation de l ALAT ( > 40 ui/l) et l élévation de l index d insulino-résistance au delà de 5 étaient des facteurs prédictifs indépendants de stéato-hépatite. En combinant ces trois facteurs, ils ont élaboré le score HAIR (Hypertension [0/1], Alat [0/1] et Insulin-Resistance [0/1]) susceptible, avec un seuil fixé à 2, de prédire l existence d une NASH chez leurs patients avec une sensibilité de 80% et une spécificité de 89%. Toutefois, ce travail concernait une population très particulière d obèses rarement rencontrés en France. PRONOSTIC Le pronostic de la SHNA est lié aux lésions histologiques initiales. Il est admis que l évolution des patients ayant une simple stéatose macrovésiculaire est en règle bénigne alors que celle des sujets ayant une stéato-hépatite se ferait, dans 20% des cas, vers une fibrose sévère ou une cirrhose et ses habituelles complications dont le carcinome hépatocellulaire (3). 47

6 La biopsie hépatique demeure la méthode de référence pour mettre en évidence une telle fibrose et en suivre l évolution sous traitement (10), mais il est vraisemblable que, dans un proche avenir, il sera possible d en limiter l indication grâce au développement de scores prédictifs de fibrose basé sur des combinaisons de variables cliniques et/ou biologiques. Quatre études ont déjà été publiées : - Angulo et Coll. (15) ont étudié 144 patients présentant une SHNA et démontré que les facteurs indépendants prédictifs de fibrose sévère chez ces sujets étaient l âge ( 45 ans), la présence d une obésité (BMI > 31.1 chez l homme et 32.3 chez la femme) et l existence d un diabète. Ils ont proposé de restreindre l indication de la biopsie hépatique à ceux de leurs patients présentant l un de ces facteurs. - Ratziu et Coll. (16) ont élaboré le score BAAT (Body mass index < 28 = 0 ; 28 = 1 - Age < 50 = 0 ; 50 = 1 - Alat < 2N = 0 ; 2N = 1 Triglycérides < 1,7 mmol/l = 0 ; 1,7 mmol/l = 1). Dans une population de 93 sujets non alcooliques, en surpoids (BMI > 25 kg/m2) et présentant une cytolyse et/ou une hyperggt chronique inexpliquée, un score BAAT 1 avait une valeur prédictive négative de 100% vis de l existence d une fibrose. - Dixon et Coll. (14) ont identifié, dans leur population d obèses avec BMI > 35 kg/m2, 3 facteurs indépendants prédictifs d une fibrose sévère en zone 3 (hypertension artérielle et taux élevés d ALAT et de C-peptide) et l hypertension artérielle comme seul facteur prédictif indépendant de fibrose portale. Dans la mesure où seuls leurs cas de SHNA présentaient une fibrose, ils ont proposé de réserver la biopsie hépatique à ceux de leurs patients ayant un score HAIR 2. - Lainé et Coll. (5) ont proposé un algorithme décisionnel fondé sur le dosage de l acide hyaluronique et le rapport CDT / transferrine (Tableau 3). Contrairement aux travaux précédents, leur étude était prospective et résolument pragmatique puisqu elle s adressait à des sujets cytolytiques et dysmétaboliques qu elle que soit leur consommation d alcool. Ces travaux démontrent qu il est possible, dans une population donnée, de définir des facteurs cliniques et biologiques prédictifs de fibrose (ou de non fibrose) et de les combiner en des scores d aide à la décision de biopsier (ou de ne pas biopsier). Elles connaissent toutefois d importantes limites. Les trois premières (14-16) étaient 48

7 rétrospectives, ont été menées sur des effectifs réduits où la prévalence des cas avec fibrose sévère était faible et ont exclu les buveurs réguliers, ce qui limite leur intérêt pratique. Aucune n a été validée prospectivement en interne ni, a fortiori, dans un autre centre et toutes, sauf celle de Dixon et Coll. (14), n ont pris en compte que des patients cytolytiques chroniques. Or, il est bien démontré qu il peut exister une fibrose sévère voire une cirrhose chez des sujets atteints de SHNA et indemnes de cytolyse. TRAITEMENT (17) Règles hyginéo-diététiques Tout le monde s accorde sur la nécessité de corriger le surpoids et les anomalies métaboliques par des règles diététiques appropriées établies par une diététicienne ou un nutritionniste. La perte de poids permet, chez l obèse, une amélioration de la biologie hépatique et, vraisemblablement, une diminution de la stéatose. L amaigrissement doit être progressif car, trop rapide, il expose au risque paradoxal d un accroissement des lésions de stéatohépatite et de fibrose. La perte de poids hebdomadaire ne devrait pas excéder 500 g chez l enfant et 1600 g chez l adulte. La consommation régulière d alcool doit être arrêtée ou, pour le moins, contrôlée au dessous de 2 à 3 doses quotidiennes. Enfin, mesure souvent négligée, la reprise d une activité physique régulière est indispensable car elle participe à la correction du surpoids et des anomalies lipidiques et glucidiques associées. Phlébotomies (18) En cas de surcharge en fer dûment documentée par la biopsie ou l IRM, on peut proposer la réalisation de phlébotomies sur la base d une soustraction sanguine de 300 à 400 cc tous les 7 ou 15 jours jusqu à l obtention d une ferritinémie inférieure à 100 ng/ml. Un tel traitement est bien toléré, permet d évacuer la surcharge et entraîne, à lui seul, une diminution de la cytolyse et une amélioration de la tolérance aux hydrates de carbone (19). Il pourrait même être à l origine d autres bénéfices, lesquels restent toutefois à démontrer : diminution de la progression de la fibrose et moindres risques de complications cardio-vasculaire et cancéreuse à long terme. Dans l état actuel de nos connaissances, il n y a cependant aucune justification à mettre en place des phlébotomies d entretien. 49

8 Traitements médicamenteux Sont à éviter, les médicaments potentiellement stéatogènes (Tableau 1). Sont à discuter, selon la nature et la gravité des désordres métaboliques associés, les antihypertenseurs, les hypouricémiants et les hypolipémiants. Parmi ces derniers, le clofibrate s est avéré, au bout d un an de traitement, sans effet significatif vis à vis des lésions de SHNA. Par contre, dans une étude en double aveugle, l administration de gemfibrozil pendant 4 semaines a été suivie d une diminution significative du taux des transaminases chez des sujets dyslipidéminiques atteints de SHNA. Sont à évaluer, les médicaments visant à diminuer l insulino-résistance et les «hépatoprotecteurs» - Médicaments améliorant la sensibilité à l insuline o La metformine a permis la normalisation du taux des transaminases chez la moitié des 20 sujets atteints de SHNA auxquels elle était administrée pendant 4 mois à la dose de 500 mg x 3 / jour (20). Son efficicacité et sa tolérance à plus long terme méritent d être testées dans le cadre d études contrôlées o Les thiazolinediones forment une classe thérapeutique prometteuse La troglitazone a montré son efficacité vis à vis de la cytolyse chez des sujets atteints de SHNA mais s est avérée par ailleurs pourvoyeuse d hépatites parfois sévères. La rosiglitazone et la pioglitazone semblent mieux tolérées au plan hépatique. La rosiglitazone administrée pendant 48 semaines à la dose de 8 mg / jour à 30 sujets en surpoids voire obèses atteints de SHNA a permis une baisse significative du taux des transaminases avec une amélioration histologique dans 45% des cas, au prix toutefois d un gain pondéral moyen de 7% chez 67% des patients. La pioglitazone délivrée pendant 48 semaines à la dose quotidienne de 30 mg à 18 sujets non diabétiques atteints de SHNA a entraîné la normalisation du taux des transaminases chez 72% des patients et une amélioration histologique dans 2/3 des cas. La tolérance en a été bonne malgré un gain pondéral moyen de 4%. - Hépatoprotecteurs o L acide ursodésoxycholique administré à la dose de mg/kg/j pendant 2 ans à 80 sujets atteints de SHNA n a pas démontré d efficacité vis à vis de la 50

9 cytolyse et des lésions hépatiques comparativement à un placebo (21) au contraire de plusieurs études ouvertes antérieures. o Plusieurs courtes études pilotes ont suggéré l efficacité de la bétaïne, précurseur de la S-adenosylmethionine connue pour ses propriétés protectives hépatiques, vis à vis de la cytolyse et des lésions histologiques. o Une étude ouverte a montré une diminution du taux des transaminases chez 11 sujets atteints de SHNA traités par la N-Acétyl-cystéine. o Enfin, une récente étude pilote portant sur 16 patients atteints de SHNA n a pas retrouvé l effet bénéfique de la vitamine E vis à vis de la cytolyse (22) qu avaient suggéré deux études antérieures chez l enfant et l adulte. Transplantation hépatique (23). Face à une SHNA au stade de cirrhose décompensée, la transplantation hépatique doit être discutée. Toutefois, le terrain dysmétabolique peut contre-indiquer un tel geste d autant que le traitement immunosuppresseur est susceptible d aggraver les éléments du syndrome d insulino-résistance et de précipiter la récidive de la SHNA. SURVEILLANCE Si la prise en charge thérapeutique aboutit à la correction des anomalies métaboliques et hépatiques, la surveillance peut se résumer à un contrôle semestriel du taux des transaminases. Attention toutefois dans ce cas à ne pas méconnaître à titre définitif une cirrhose qui se révèlera, quelques années plus tard, par la survenue d un carcinome hépatocellulaire. Lorsque les anomalies hépatiques persistent en dépit de la correction des troubles métaboliques, mieux vaut ne pas tarder à faire (ou refaire) une biopsie hépatique car il y a peut-être eu erreur diagnostique initiale. Enfin, comme c est souvent le cas, lorsque les troubles hépatiques et métaboliques persistent, il apparaît raisonnable d effectuer une surveillance biologique (marqueurs de fibrose) et/ou histologique dont la périodicité est déterminée en fonction de la gravité initiale du tableau. D énormes progrès ont été récemment faits dans le domaine de la physiopathologie de la SHNA. Restent cependant en chantier des pans entiers de la prise en charge de cette affection : épidémiologie et histoire naturelle (nécessitant, en préalable, une meilleure définition de la maladie et de sa principale cause, l insulino-résistance), diagnostic 51

10 (validation de marqueurs non vulnérants utiles à l affirmation de la stéato-hépatite et à l appréciation de son retentissement fibreux) et traitement (mise en place des études contrôlées qui aujourd hui font défaut pour évaluer les stratégies thérapeutiques disponibles). Table 1 Cadres épidémiologique de la SHNA - Pathologie dysmétabolique o Acquise Surpoids et obésité Diabète de type II Dyslipidémie Amaigrissement rapide o Héréditaire A- et hypo-betalipoprotéinémie - Pathologie digestive o Diverticulose jéjunale avec pullulation bactérienne o Nutrition parentérale totale o Anomalies post-chirugicales Bypass jéjuno-iléal Dérivation bilio-pancréatique Résection intestinale grêle étendue Gastroplastie pour obésité morbide - Pathologie toxique o Médicaments Amiodarone Glucocorticoïdes Maléate de perhexiline Oestrogènes de synthèse Tamoxifène 4-4 -diethylaminoethoxyhexestrol Isoniazide o Produits pétrochimiques 52

11 Table 2 Principales définitions du syndrome métabolique (9) (1) Organisation Mondiale de la Santé a. Diabète (glycémie à jeun 7 mmol/l (1,26 g/l) à 2 reprises, intolérance au glucose ou HOMA (glycémie à jeun x insulinémie à jeune / 22,5) évocateur d une insulino-résistance, et b. Au moins 2 des critères suivants i. Rapport taille / hanche > 0,90 chez l homme (> 0,85 chez la femme) ii. Triglycéridémie 1,5O g/l ou HDL cholestérolémie < 0,35 g/l chez l homme (< 0,39 g/l chez la femme) iii. Albuminurie > 20 µg / mn iv. Tension artérielle 140/90 mmhg (2) Adult Treatment Panel III (ATP III) : au moins 3 des critères suivants a. Tour de taille> 102 cm chez l homme (> 88 cm chez la femme) b. Triglycéridémie 1,50 g/l c. HDL cholestérolémie < 0,40 g/l chez l homme (< 0,50 g/l chez la femme) d. Pression artérielle 130/85 mmhg e. Glycémie 1,10 g/l Table 3 Algorithme décisionnel de la biopsie hépatique chez les sujets cytolytiques et dysmétaboliques indépendemment de leur consommation d alcool (d après Lainé F et Coll (5). 53

12 Principales références 1. Ruhl CE, Everhart JE. Determinants of the association of overweight with elevated serum alanine aminotransferase activity in the United States. Gastroenterology 2003;124: Bugianesi E, Leone N, Vanni E, Marchesini G, Brunello F, Carucci P, Musso A, De Paolis P, Capussotti L, Salizzoni M, Rizzetto M. Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis: from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2002;123: Falck-Ytter Y, Younossi ZM, Marchesini G, McCullough AJ. Clinical features and natural history of nonalcoholic steatosis syndromes. Semin Liver Dis 2001;21: Lainé F, Guyader D. Conduite à tenir devant une cytolyse chronique. Encycl Méd Chir (Hépatologie) 2003;7-007-B-20: Laine F, Bendavid C, Moirand R, Tessier S, Perrin M, Guillygomarc'h A, Guyader D, Calon E, Renault A, Brissot P, Turlin B, Deugnier Y. Prediction of liver fibrosis in patients with features of the metabolic syndrome regardless of alcohol consumption. Hepatology 2004;39: Mendler MH, Turlin B, Moirand R, Jouanolle AM, Sapey T, Guyader D, Le Gall JY, Brissot P, David V, Deugnier Y. Insulin resistance-associated hepatic iron overload. Gastroenterology 1999;117: Reid AE. Nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2001;121: Chitturi S, Farrell GC. Etiopathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis 2001;21: Bloomgarden ZT. Definitions of the insulin resistance syndrome: the 1st World Congress on the Insulin Resistance Syndrome. Diabetes Care 2004;27: Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis: definition and pathology. Semin Liver Dis 2001;21: Siegelman E, Rosen M. Imaging of hepatic steatosis. Sem Liver Dis 2001;21: Saadeh S, Younossi ZM, Remer EM, Gramlich T, Ong JP, Hurley M, Mullen KD, Cooper JN, Sheridan MJ. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002;123: Graif M, Yanuka M, Baraz M, Blank A, Moshkovitz M, Kessler A, Gilat T, Weiss J, Walach E, Amazeen P, Irving CS. Quantitative estimation of attenuation in ultrasound video images: correlation with histology in diffuse liver disease. Invest Radiol 2000;35: Dixon JB, Bhathal PS, O'Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology 2001;121: Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999;30: Ratziu V, Giral P, Charlotte F, Bruckert E, Thibault V, Theodorou I, Khalil L, Turpin G, Opolon P, Poynard T. Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterology 2000;118: Angulo P. Current best treatment for non-alcoholic fatty liver disease. Expert Opin Pharmacother 2003;4: Guillygomarc'h A, Mendler MH, Moirand R, Laine F, Quentin V, David V, Brissot P, Deugnier Y. Venesection therapy of insulin resistance-associated hepatic iron overload. J Hepatol 2001;35:

13 19. Facchini FS, Hua NW, Stoohs RA. Effect of iron depletion in carbohydrate-intolerant patients with clinical evidence of nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002;122: Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Zoli M, Melchionda N. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis. Lancet 2001;358: Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, Harrison ME, Jorgensen R, Angulo P, Lymp JF, Burgart L, Colin P. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. Hepatology 2004;39: Kugelmas M, Hill DB, Vivian B, Marsano L, McClain CJ. Cytokines and NASH: a pilot study of the effects of lifestyle modification and vitamin E. Hepatology 2003;38: Burke A, Lucey MR. Non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis and orthotopic liver transplantation. Am J Transplant 2004;4: