Prise en charge des dysthyroidies, y compris durant la grossesse

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1 Prise en charge des dysthyroidies, y compris durant la grossesse Chantal Daumerie Université catholique de Louvain Cliniques Universitaires Saint-Luc Brussels-Belgium

2 Rappel anatomique Unité fonctionnelle = follicule thyroïdien Repos Les cellules parafolliculaires sécrètent de la calcitonine

3 Métabolisme de l iode 200 µg I - (alimentation) LEC 120 µg I - 40 µg I - 60 µg I µg I - urines Thyroïde 20 µg I - selles 80 µg T3 &T4 Foie autres tissus 90 % de l iode de l organisme sont concentrés au niveau de la glande thyroïde Pour une ingestion de 200 µg d I - /j, 180 µg (90 %) seront éliminés dans les urines, d où l iode urinaire = bon reflet de l iode ingéré

4 Métabolisme de l iode Sources alimentaires Eau de mer, sel marin : pauvres! Poissons, crustacés, sel fortifié (+KI) 150 µg/j (sud de la Belgique <)

5 Cycle de l iode

6 Synthèse & sécrétion T3 & T4

7 Hypothalamic-Pituitary-Thyroid Axis Negative Feedback Mechanism

8 Taux circulants, métabolisme Dans le plasma, quasi complètement liées à des protéines (TBG, thyroid-binding globulin ++ ; réservoir) TBG lors de grossesse T 4 total mais T 4 libre et TSH sont nx, la patiente est donc euthyroïdienne 1/3 de T4 est transformé en T3 dans les tissus périphériques

9 Médicaments et Conditions qui augmentent les taux sériques de T 4 and T 3 en augmentant la TBG. Médicaments qui augmentent la TBG Contraceptifs oraux et autres sources d oestrogènes. Methadone Clofibrate 5-Fluorouracil Heroine Tamoxifen Conditions qui augmentent la TBG. Grossesse Hépatite infectieuse, chronique active HIV infection Cirrhose biliaire Porphyrie aigüe intermittente Facteur Génétique

10 Régulation Axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien stress TRH RC négatif de T3 & T4 libres TSH T 3 et T 4 libres

11 Régulation Axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien stress T 3 et T 4 libres TRH TSH TRH tripeptide hypothalamique inhibé par le stress TSH Glycoprotéine dimérique (α, β) toutes étapes synthèse & sécrétion hor thyr + rôle trophique Se lie à GPCR (camp)

12 Hypothalamus Hypothalamic-Pituitary-Thyroid Physiology TRH Pituitary T 4 TSH Blood Levels T3 Thyroid Gland 20% Target Tissues T 3 Heart T 4 T 4 T 3 Peripheral Tissues 80% T 3 TR Liver Bone CNS

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14 Diagnosis Algorithm for Hypothyroidism Suspect Hypothyroid? TSH TSH <0.4 µu/ml TSH 0.4 to 3.5 µu/ml TSH >3.5 µu/ml Patient Hyperthyroid? Consult Hyperthyroidism Diagnosis Algorithms Patient Euthyroid Go to Next Step

15 Que faire si découverte d une TSH supérieure à la normale? Valeurs Normales: 0,2-3,5µU/ml. Dosage par techniques immunologiques. Selon méthode: différence analytique de 35%. Coût: 7,7 Euros Eliminer autres causes d élévation de la TSH (Convalescence, Jeune prolongé, Artéfact) Avoir 2 dosages différents à 2 à 3 mois d intervalle Hormones libres et AC anti TPO. Hypothyroïdie subclinique: T4L Normale et TSH sup Hypothyroïdie: T4 libre basse et TSH sup à la normale

16 TSH et bilan cardio-vasculaire Hypothyroïdie influence risques d athérosclérose (hypercholesterolémie et HTA diastolique) 20 à 40% patients ont HTA diastolique 58% des hypo ont LDL- cholestérol et Cholest T élevés Prévalence de 4% hypo chez hypercholestérolémie (2X plus que la population générale) Controverse si augm de l incidence maladie coronarienne en cas de hypo

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18 Traitement: LT4 80% absorbée, T1/2 vie: 7 jours Dose chez adulte: 1,6µg/Kg/j ( mais variable) et prudence chez personne âgées ( palier de 25µg) A prendre sur estomac vide, au moins 1/2h avant déjeuner avec de l eau ou au coucher au moins 2H après le repas Rester même marque Pas en même temps que médicaments qui interfèrent avec absorption

19 Monitoring et ajustement de la dose Amélioration après 2 semaines mais parfois plusieurs mois et équilibre pas avant 6 semaines (surtout pour TSH) Dosage toutes les 6 semaines de TSH et T4 libre jusque stabilisation et normalisation de la TSH ( valeurs normales entre 0,5 et 3 µu/ml) Légère augmentation nécessaire si métabolisme est augmenté Attention au surdosage

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21 Quand Traiter une Hypothyroidie Subclinique? Associé à un risque cardio-vasculaire 2 méta-analyses: augmentation risque chez patients de moins de 65 ans. Etudes controversées et manque d études randomisées Traitement si TSH > 10µU/ml Si TSH < 10µU/ml et AC +: Pour: prévention de l hypothyroidie vraie, amélioration goitre, contactilité cardiaque, symptômes Contre: Coût, monitoring régulier, surdosage, induction troubles du rythme Si pas de traitement: suivi

22 Hypothyroïdie durant grossesse Screening? Controverses TSH et Anti-TPO Vitamines iodées à donner avant conception

23 Questions posées Screening Thyroidien durant la grossesse reste controversé Screening ciblé recommandé (2007 Endocrine Society s Clinical Practice Guidelines, 2011 Guidelines of the American Thyroid Association). 2 questions: - Le screening ciblé identifie t il toutes les dysfonctions thyroïdiennes? - Peut on laisser des femmes enceintes avec des anomalies thyroidiennes non diagnostiquées?

24 Algorithme (2004) In 2004: Clin Univ ST Luc, screening thyroidien pré-natal basé sur TSH and TPOAb values Si AC antitpo + et TSH > 2 µu/ml: avant grossesse: 50 µg/j Si AC anti TPO + et TSH > 1 µu/ml: 1ere visite pré natale: 50 µg/j Valeurs de TSH et T4 pendant grossesse, différentes des valeurs habituelles, varient d un trimestre à l autre (TSH < 2,5 µu/ml 1 er trimestre, < 3 µu/ml 2ème et 3 ème trimestres) Etude rétrospective: Lepoutre T, Debiève F,Gruson D, Daumerie Ch Gynecol Obstet Invest 2012;74: ) Etudier l utilité d un screening thyroidien chez les femmes enceintes 2) Proposer un traitement précose à la LT4 dans des cas particuliers

25 Conclusion Take home messages En faveur d un dépistage précoce des dysthyroïdies chez toutes les femmes enceintes LT4 pour TPOAb+ diminue le taux de fausses couches Efforts. doivent encore être faits pour diminuer les taux de FC Dépistage à faire dès que la grossesse est confirmée ou avant Organisation d une collaboration optimale entre endocrinologues et Obstétriciens

26 Hypothyroïdie durant la grossesse S assurer de l euthyroïdie parfaite et donner vitamines iodées avant grossesse. Augmentation de 50 % de la dose initiale de T4. Dès la 4 ou 5 ème semaine aménorrhée, augmenter la dose de T4 de 25 ou 50µg/j Suivi de la TSH toutes les 4 à 6 semaines jusque mi- Grossesse. A l accouchement, retourner à la dose avant grossesse Contrôle post-partum

27 Thyrotoxicose Syndrome qui résulte d un excès d hormones thyroidiennes circulantes. Causes: Maladie de Basedow ou de Graves Goitre multinodulaire toxique Adénome toxique Factice Iod-basedow Autres

28 Clinique ( Suite) Maladie de Basedow: ophtalmologie,femme de 20 à 50 ans,pathogénie autoimmune familiale. Thyroïdite subaigüe: douleur et fièvre. Thyroïdite silencieuse: post-partum. Thyrotoxicose factice: personnel médical, obèse

29 Laboratoire TSH basse Elévation des T4 et T3 totales et libres Autoanticorps thyroïdiens: TPO Ab (peroxidase) TG Ab (thyroglobuline) TRAB (anti- récepteur TSH)

30 Anticorps anti récepteur TSH Agent causal de la maladie de Basedow Indications: Diagnostic de la maladie de Basedow Index pronostic après traitement aux ATS Stimulants: 90% Basedow Bloquants: 10% Thyroïdite d Hashimoto

31 Scintigraphie Thyroïdienne Utile d avoir scintigraphie avec test de captation 1) Mesure de l avidité de la glande: Eliminer contamination iodée Utile si traitement au radioiode 2) Anatomie de la glande

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38 Pharmacocinétique Strumazol Thiamazol co 10mg Propylthiouracile co 50 mg Néomercazol, Carbimazol co 5 mg rapidement absorbés par TD accumulés dans thyroïde

39 Avantages et Inconvénients des ATS Avantages: préservation de la glande taux de réponse coût Désavantages: récidives ( 50 à 70%) compliance effets secondaires

40 Effets secondaires des ATS Liés au groupe sulfydryle Surtout en début de traitement Dépendants de la dose Hypersensibilité: 1 à 3 % Moëlle: 0,5 % Divers

41 Effets sur la Moelle 0,5 % Leucopénie Thrombocytopénie Agranulocytose: réaction idiosyncrasique brutale Si fièvre, pharyngite, ulcers buccaux: faire complet sanguin si GB< 2000/mm3 si N< 1000/mm3 STOP ATS et HOSPITALISATION

42 Hypersensibilité 1 à 5 % Rash, urticaire, prurit, arthralgie toxique croisée endéans les 3 semaines diminue avec la dose

43 Rares effets Secondaires Plus fréquents avec PTU Surviennent à n importe quel moment vasculite toxique hépatite toxique syndrome néphrotique

44 Choix de l ATS Strumazol : toujours premier choix PTU: Indications Allergie au Strumazol Avant conception Premier trimestre grossesse Thyroid Storm

45 Dose ATS Dose d attaque Effet immunosuppresseur accru Meilleure réponse au traitement Récidives diminuées Difficulté de prévoir réponse thérapeutique Amélioration en 15 jours Etat métabolique normal en 6 semaines Ajouter Hormones Thyroïdiennes Si euthyroïdie Si goitre

46 Durée du Traitement 12 à 18 mois: temps de rémission plus important Facteurs influençant la rémission: petit goitre diminution du goitre pendant le traitement TSH normale Disparition des AC anti récepteur TSH

47 Radioiode: Mécanisme d action Rayonnement actif: beta ( parcours de 2mm), gamma peu absorbés Localisation: dans la colloïde Effets précoces: pycnose et nécrose cellules folliculaires Effets plus tardifs: fibrose disparition de la colloïde destruction autoimmune diminution de la vascularisation

48 Radioiode: Avantages et Inconvénients Avantages: simple administration per os patient ambulant Inconvénient: hypothyroïdie tardive hyperthyroïdie récidivante thyroïdite d irradiation Risque accru de Ophtalmopathie (fumeurs et hypo non traitée)

49 Traitement : Maladie de Basedow Petit goitre: ATS (ou I-131) si récidive: nouveau cycle de ATS Goitre volumineux: chirurgie après euthyroidie Si récidive après chirurgie : I-131

50 Surdosage en hormones thyroïdiennes exogènes. Hyperthyroïdie traitée. Hypothyroïdie centrale. Traitement par hautes doses de Glucocorticoïdes, de Dopamine ou de Somatostatine.

51 Les causes les plus fréquentes d HTS sont les adénomes autonomes et les goitres multinodulaires. Gerontology 2003 Sep-Oct;49(5):316-23, Diez JJ Patients > 55 ans. Hyperthyroïdie secondaire à un GMN est subclinique chez 57% des patients. Hyperthyroïdie secondaire à une maladie de Basedow est subclinique chez 6% des patients.

52 Prévalence de HTS de 1 à 2 % dans la population générale. + fréquente chez la femme. Prévalence augmente avec l âge.

53 Chez 40 à 60 % des patients, on observe une normalisation des valeurs de TSH à 1 an. La progression vers une hyperthyroïdie franche est rare. Arch Intern Med 1991 Jan;151(1):165-8, Sawin CT 2575 patients, > 60 ans, HTS. Progression vers l hyperthyroïdie chez 4.3% patients après un suivi de 4 ans. Recommande le contrôle de la fonction thyroïdienne à distance.

54 Peu ou pas de symptômes. Symptômes classiques de l hyperthyroïdie. Atypiques chez la personne âgée (fatigue, confusion, inappétence, tremblements, disparition d une constipation ancienne ). Installation lente et progressive, parfois sur plusieurs années inaperçus et bien tolérés.

55 Squelette Système cardiovasculaire Fibrillation auriculaire Autres Mortalité Autres

56 Le squelette: Hormones thyroïdiennes stimulent la résorption osseuse. marqueurs de la résorption osseuse. densité osseuse à long terme, surtout chez les patientes ménopausées. Le taux de fracture osseuse n est pas augmenté de manière significative.

57 Système cardiovasculaire: Fibrillation auriculaire: Même incidence de fibrillation auriculaire dans l HTS que dans l hyperthyroïdie franche. Am Heart J 2001 Nov;142(5):838-42, Auer J o patients hospitalisés o Fibrillation auriculaire présente chez : 2% des patients du groupe contrôle. 13% des patients avec HTS. 14% des patients avec hyperthyroïdie franche.

58 Système cardiovasculaire: Fibrillation auriculaire N Engl J Med 1994 Nov 10;331(19): , Sawin CT: Evalue le risque de fibrillation auriculaire en fonction du taux de TSH chez 2000 patients, âgés de > 60 ans, sur un suivi de 10 ans. Increased incidence of atrial fibrillation in subclinical hyperthyroidism N Engl J Med 1994; 331:1249.

59 Système cardiovasculaires: Autres conséquences (moins fréquentes que pour l hyperthyroïdie franche) fréquence cardiaque tachycardie par réentrée nodale auriculoventriculaire chez les patients prédisposés contractilité cardiaque dysfonction diastolique angor et décompensation cardiaque (controversé) tolérance à l effort

60 Mortalité: mortalité objectivée dans certaines études Liée à des causes cardiovasculaires Controversé!

61 Autres: force musculaire quantité de sommeil Amélioration de l humeur qualité de vie Elévation des enzymes hépatiques fibrinogène excrétion des catécholamines urinaires risque de démence (controversé)

62 2 nd contrôle biologique: à 2 semaines si fibrillation auriculaire, pathologie cardiaque. à 3 mois, 6 mois, un an... Anticorps anti-tsh Iodurie Scintigraphie Echographie

63 Types: Médicamenteux Radioiode Chirurgie Bénéfices du traitement Squelette Système cardiovasculaire

64 Médicamenteux: Antithyroïdiens de synthèse: Strumazol PTU si allergie Pas curatif en cas de goitre toxique ou d adénome autonome. Avant traitement ablatif si: Hyperthyroïde très symptomatique Pathologie cardiaque sous-jacente

65 Chirurgie: Indications: Goitre compressif Goitre avec nodules non fonctionnels < 60 ans Effets secondaires: Complications de le plaie chirurgicale Infection Cheloïde Hypoparathyoïdie transitoire ou définitive Atteinte des nerfs récurrents

66 Bénéfice du traitement: Effet de la normalisation de la TSH sur: Le squelette: Clin Endocrinol (Oxf) 1998 Mar;48(3):285-90, Faber J 28 patientes ménopausées avec HTS Non traitées: perte osseuse de 2% par an Traitées: perte osseuse de 0,4% sur 2 ans. Le système cardiovasculaire: J Clin Endocrinol Metab 2003 Apr;88(4): , Sgarbi JA 20 patients, âge moyen de 59 ans, HTS fréquence cardiaque, extrasystoles auriculaires et ventriculaires, l HVG. peu d étude, petit nombre de patients

67 Patients à haut risque: - Personnes âgées - F. Ménopausées - Patho. C-V Qui traiter? TSH < 0.1 mcu/ml TSH= mcu/ml Bilan et traitement de l hyperthyroïdie Zone d hyperfixation à la scintigraphie et/ou Densité osseuse basse Scintigraphie négative Densité osseuse normale Traitement par βbloquant JAMA, January 14,2004 Traitement de l hyperthyroïdie Surveillance

68 Qui traiter? Patients à faible risque TSH < 0.1 mcu/ml TSH = mcu/ ml zone d hyperfixation à la scintigraphie densité osseuse basse Scintigraphie négative Densité osseuse normale Suivi JAMA, January 14,2004 Traitement de l hyperthyroïdie Suivi

69 CONCLUSIONS Les guidelines sont un bon outil de travail pour traiter individuellement le patient mais ne remplaceront pas le jugement du médecin PRIMUM NON NOCERE