19/05/2012. Tauopathies et synucléinopathies

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1 Tauopathies et synucléinopathies 1

2 Agrégats de protéines et maladies neurodégénératives Accumulation anormale de protéines Intra- ou extracellulaire Quasi-totalité des démences et des syndromes parkinsoniens Fibrillaire, riche en feuillets plissés β Résistance partielle à la protéolyse Marqueur ou rôle clef dans la pathogénie? Rôle clef : mutations 2

3 Une physiopathologie commune? Protéine native Modifications conformationnelles Mono/oligomères toxiques Protofibrilles +/- amyloïdes Fibres et agrégats: toxiques ou protecteurs? Ross & Poirier Nature Médecine

4 Une science des agrégats Dépôts et inclusions Concernent l immense majorité des maladies neurodégénératives Place de l immunohistochimie Problème de leur spécificité, de leur relation avec le processus pathologique 4

5 Agrégats de protéines et maladies neurodégénératives Protéine/peptide Maladies Agrégats Localisation Mutations APP/Aβ MA Amyloïde Extracellulaire APP, PS1-2 Tau Tauopathies α-synucléine MA, Pick, DCB, PSP Parkinson MSA DNF Cytoplasmique Tau C. Lewy Inclusions Cytoplasmique Synucléine Huntingtine MH Inclusions Cytoplasmique Huntingtine Protéine Prion CJ, GSS Amyloïde Extracellulaire Prp TDP43 DFT, SLA Intracellulaire TDP43 5

6 Colorations histologiques standards A B C A B Hématéine-éosine (HE) A. Plaque sénile corticale B. Dégénérescence neurofibrillaire C. Corps de Lewy dans la substance noire Colorations de l amyloïde A. Plaque sénile corticale, thioflavine S B. Plaque sénile corticale, rouge Congo A B Colorations argentiques A. Corps de Pick (Bodian-Luxol) B. DNF (BL) C. DNF (dessins originaux de Aloïs Alzheimer) D. Corps de Lewy cortical (BL). C D 6

7 Immunohistochimie : principe Traceur Système Anticorps Système révélateur secondaire ur Plaque sénile Immunomarquage Aβ Anticorpsprimaire Epitope Antigène Echantillon Plaque sénile Immunomarquage Aβ (vert) + DiI (rouge) 7

8 Apport de l immunohistochimie Corps de Pick (BL/immunomarquage tau) Permet d appréhender la composition de l agrégat Approche biochimique et non plus seulement morphologique Vers une classification biochimique des démences? Plaque sénile (HE/immunomarquage Aβ) DNF (BL/immunomarquage tau) Corps de Lewy (HE/immunomarquage α-synucléine) 8

9 4 protéines font la majorité des maladies neurodégénératives sporadiques Tau : tauopathies Alpha-Synucléine : synucléinopathies TDP-43 Protéine β-amyloïde 9

10 Tau est le principal composant des lésions de DNF JP Brion, Arch Biol 1985;95:229 Juste un marqueur ou un acteur? Dégénérescences neurofibrillaires isocorticales dans la maladie d Alzheimer 10

11 Protéine tau et tauopathies Une protéine associée aux microtubules 3 ou 4 domaines de liaison aux microtubules selon l épissage alternatif de l exon 10 Région amyloïdogénique Tau 4R Tau 3R 11

12 Protéine tau et tauopathies Taupathies Taupathies 3R Maladie de Pick Tauopathies 4R Paralysie supranucléaire progressive (PSP) Dégénérescence cortico-basale (DCB) Taupathies mixtes Maladie d Alzheimer DLFT-17 (3R, 4R ou mixtes) 12

13 Protéine tau et tauopathies Taupathies Taupathies 3R Maladie de Pick Tauopathies 4R Paralysie supranucléaire progressive (PSP) Dégénérescence cortico-basale (DCB) Taupathies mixtes Maladie d Alzheimer DLFT-17 (3R, 4R ou mixtes) Corps de Pick du gyrus dentelé et corps bobinés (coiled threads) dans la maladie de Pick 13

14 Protéine tau et tauopathies Taupathies Taupathies 3R Maladie de Pick Tauopathies 4R Paralysie supranucléaire progressive (PSP) Dégénérescence cortico-basale (DCB) Taupathies mixtes Maladie d Alzheimer DLFT-17 (3R, 4R ou mixtes) PSP Touffe gliale (tufted astrocyte) dans la PSP DCB Plaque astrocytaire (astrocytic plaque) dans la DCB 14

15 Protéine tau et tauopathies Taupathies Taupathies 3R Maladie de Pick Tauopathies 4R Paralysie supranucléaire progressive (PSP) Dégénérescence cortico-basale (DCB) Taupathies mixtes Maladie d Alzheimer DLFT-17 (3R, 4R ou mixtes) Dégénérescences neurofibrillaires isocorticales dans la maladie d Alzheimer 15

16 Lien direct entre tau et pathologie neurodégénérative Frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17) Démence comportementale Atrophie fronto-temporale Agrégats intraneuronaux ou intragliaux de protéine tau 16

17 Mutations de tau à l origine de pathologies neurodégénératives 17

18 Alpha-synucléine Tout commence en

19 1997 : mutation A53T dans des formes familiales de MP De 1993 à 1997 : 20 publications Depuis 1997, 2200! 19

20 Composants des corps de Lewy avant l identification de l α-synucléine ab-crystallin (1) a-synuclein (2) Calcium-calmodulin-dependent protein kinase II (CaM kinase II) (3) Calbindin D28K (4) Chondroitin sulfate (5) Chromogranin A (6) Clusterin/apolipoprotein J (7) Cochaperone C terminus of Hsp-70-interacting protein (CHIP) (8) Complement proteins (C3d, C4d, C7, and C9) (9) Cyclin-dependent kinase 5 (cdk5) (10) Cytochrome c (11) DJ-1 (12) Dorfin (13) protein (14) Gelsolin-related amyloid protein Finnish type (15) Heat-shock proteins 27, 40, 70, 60, 90, and 110 (16, 17) Phosphorylated IkBa (18) Lipids (19) Microtubule-associated protein 2 (MAP-2) (20) MAP-5/MAP-1b (21, 22) Mitochondria (23-25) Multicatalytic proteinase (26) MxA protein (27) NEDD8 (28) Neurofilaments (29, 30) NFkB (18) Omi/HtrA2 (31) P35nck5a (32) p62/sequestosome 1 (33) Pael-R (34) ROC1 (18) Sphingomyelin (35) Superoxide dismutase 1 (Cu/Zn superoxide dismutase) (36) Superoxide dismutase 2 (Mn superoxide dismutase) (36) Synaptic vesicle-specific protein (37) Synphilin-1 (38) Synaptophysin (6) Tau (39) TorsinA (17, 40) Tubulin (41) Tyrosine hydroxylase (42) Ubiquitin (43) Ubiquitin C-terminal hydroxylase (44) Shults, Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:

21 1997 : α-synucléine principal composant des corps de Lewy Spillantini et al., Nature 1997;388:

22 Synucléinopathies Maladie de Parkinson et démence du Parkinson Démence à corps de Lewy Atrophie multisystématisée Alpha-synucléine et synucléinopathies Corps de Lewy de la substance noire dans la maladie de Parkinson (HE/IHC) Alpha-synucléine 22

23 Structure de l α-synucléine Région amphipathique 61 Domaine NAC Région acide N KTKEGV C Protéine de 140 acides aminés Extrémité amino-terminale amphipathique contenant 6 domaines consensus KTKEGV, permettant la liaison aux membranes Région centrale hydrophobique contenant le «nonamyloid-β-component», essentielle pour sa capacité a s agréger Une extrémité carboxy-terminale acide 23

24 Tauopathies motrices PSP, DCB Des entités distinctes ou une expression phénotypique distincte d une même maladie? 24

25 Paralysie supranucléaire progressive (PSP), description princeps Décrite en par John Steele, John Clifford Richardson et Jerzy Olzewski «Progressive Supranuclear palsy» A heterogenous degeneration involving the brain stem, basal ganglia and cerebellum with vertical gaze and pseudobulbar palsy, Distinct nuchal dystonia de la maladie and de dementia. Parkinson Archives of Neurology 1964, Vol 10, April; cas, 7 autopsiés, tous des hommes Description très précise Clinique (sauf chutes ) Anatomo-pathologique 25

26 PSP, description antérieure Nouvelle Iconographie de la Salpêtrière A. Dutil, 1889 Syndrome parkinsonien Peu de tremblements Rétrocolis «Yeux immobiles» Goetz. Mov Disord 1996;11:617 26

27 PSP, description antérieure A chilled, slow, earthy, fixed old man. A cadaverous man of measured speech. An old man who seemed as unable to wink, as if his eyelids had been nailed to his forehead. An old man whose eyes - two spots of fire - had no more motion that if they had been connected with the back of his skull by screws driven through it, and rivetted and bolted outside, among his grey hair. (p. 195). He had come in and shut the door, and he now sat down. He did not bend himself to sit, as other people do, but seemed to sink bolt upright, as if in water, until the chair stopped him. (p. 194). Syndrome parkinsonien Dysarthrie Rareté clignement Ophtalmoplégie Aspect visage Dystonie Instabilité posturale Signe de la «fusée» 27

28 PSP, données épidémiologiques Age de début ans Pas de prédominance H/F Nath et al. Neurology 2003;60:910 Survie moyenne 6 ans-10 ans Prévalence plus élevée aux Antilles : 14/ en Guadeloupe Caparros-Lefebvre et al. Brain 2002;125:801 Sporadique, quelques cas familiaux rapportés Brown et al. JNNP 1993;56:473. de Yebenes et al. Brain 1995;118:1095. Année Pays, état Population Prévalence (100000) Référence 1988 NJ, USA ,39 Golbe et al. Neurology Londres ,9 Schrag et al. Lancet Newcastle ,5 Nath et al. Brain

29 PSP, difficultés diagnostiques Durée moyenne d évolution avant diagnostic : 3,6 ans Diagnostic «Parkinson» 29% Trouble statique 21% AVC 10% Dépression 7% Démence 6% «Problème visuel» 3% Nath et al. Neurology 2003;60:910 29

30 Clinique de la PSP Critères diagnostiques Début progressif et après 40 ans Instabilité posturale (1ère année) Paralysie supranucléaire ou lenteur des saccades verticales (1ère année) Critères en faveur Syndrome parkinsonien symétrique Dystonie axiale, rétrocollis Syndrome pseudo-bulbaire Troubles cognitifs Litvan et al., Neurology 1996;47:1-9 30

31 Syndrome parkinsonien Fréquent mais inconstant (55 à 88% cas) cas) Nath Axial Symétrique 2003;60:910 et al., Neurology Tremblement rare ou atypique (3 à 30% des Aspect particulier de la face 31

32 Aspect de la face et PSP «Etonné» Décrit par Steele, Richardson et Olzewski 32

33 Aspect de la face et PSP «reptilien» «inquiet» Romano and Colosimo, Neurology

34 Anomalies des mouvements des paupières et PSP Apraxie d ouverture ou fermeture des paupières 34

35 Anomalies des mouvements des paupières et PSP Apraxie d ouverture des paupières Fréquent, 26 à 40% des patients Inhibition du releveur de la paupière Non spécifique mais évocateur Lepore and Duvoisin, Neurology 1985;35:423 Golbe et al., Mov Disord 1989;4:297 Boghen, Neurology 1997;48:1491 Nath et al., Neurology 2003;60:910 35

36 Anomalies des mouvements oculaires et PSP Rascol et al. JNNP 1991;54:599 36

37 Anomalies des mouvements oculaires et PSP 37

38 Anomalies des mouvements oculaires et PSP 38

39 Imagerie et PSP Vérin et al. Rev Neurol 2005;161:234 39

40 Macroscopiquement Substance noire Pallidum interne Noyau sous thalamique Mésencéphale Cellulaire Neuronales DNF Astrocytaires «Tufted astrocytes» Oligodendrocytes Corps bobinés Neuropathologie 40

41 Dégénérescence cortico-basale (DCB), description princeps Décrite en 1968 par Jean Rebeiz, Edwin Kolodny et Edward Richardson «Corticodentatonigral degeneration with neuronal achromasia» Archives of Neurology 1968, Vol 18; cas, 2 femmes. 59, 62 et 65 ans Progressif, tableau asymétrique Maladresse MS/MI, apraxie, lévitation, tremblement, atteinte des mouvements oculaires verticaux vers le haut, hypertonie («Gegenhalten») et troubles de la marche Tous d origine irlandaise et atteinte hémicorps gauche Diagnostic différentiel PSP 41

42 DCB, données épidémiologiques Age moyen de début : 63 ans Plus jeune cas rapporté, 45 ans Répartition entre les deux sexes comparable Sporadique, quelques cas familiaux rapportés Brown et al. JNNP 1998;65:600. Vérin et al. Mov Disord 1997;12S1:55. Incidence inconnue Wenning et al., JNNP 1998;64:184 Rinne et al., Brain 1994;117:

43 Présentation clinique de la DCB Mode de début Atteinte asymétrique Asymétrique, 2/3 cas MS, droite ou gauche Maladresse, comme si la main n obéissait pas ou ne savait plus réaliser le geste Tremblement myoclonique, main capricieuse, dystonie MS possibles Troubles de la marche (28 à 50% des cas) Syndrome parkinsonien aréactif à la L-DOPA» Atteinte cognitive considérée comme tardive Özsancak et al. Rev Neurol 1999;155:12 Mahapatra et al. Lancet Neurol 2004;3:736 43

44 44

45 45

46 Présentation clinique de la DCB Phase d état Après 2 à 5 ans d évolution Syndrome akinéto hypertonique constant Persistance d une asymétrie Dystonie MS/MI (50% cas) Tremblement postural et myoclonies (44% à 60%) Troubles sensitifs Main capricieuse, lévitante Troubles de la posture et de la marche Atteinte de l oculomotricité (60 à 90% des cas) Apraxie Troubles du langage (25%) et cognitifs Özsancak et al. Rev Neurol 1999;155:12 Mahapatra et al. Lancet Neurol 2004;3:736 46

47 47

48 48

49 Neuropathologie et DCB Macroscopiquement Atrophie corticale périrolandique Substance noire Cellulaire Neurones ballonnés achromatiques Inclusions tau-positives Neuronales Astrocytaires, plaques astrocytaires Feany and Dickson. Am J Pathol 1995;146:

50 Imagerie cérébrale et DCB Winkelmann et al., Mov Disord 1999;14:669 50

51 Mutations de tau à l origine de pathologies neurodégénératives PSP Stanford et al. Brain 2000;123:880 Poorkaj et al. Ann Neurol 2002;52:511 Delisle et al. Acta Neuropathol 1999;98:62 DCB Hutton et al. Nature 1998;393:702 Spillantini et al. Ann Neurol 2000;48:939 Bugiani et al. J Neuropathol 1999;58:667 51

52 PSP et DCB, une ou deux pathologies? Signes PSP DCB En commun Bilatéraux Dystonie Cou MS/MI Chutes Précoce Tardif Paralysie SN Dysarthrie Précoce Tardif Cognitif Précoce Tardif Apraxie MS - ++ Main étrangère - ++ Oide et al. Acta Neuropathol 2002;104:209 Barclay et al. JNNP 1997;62:352 Rinne et al. Brain 1994;117:1183 Schneider et al. Neurology 1997;48:959 Grimes et al. Neurology 1999;53:1969 Pharr et al. Neurology 2001;56:957 Barclay et al. Neurology 1999;52:879 52