Editions Elsevier Masson. Ouvrage collectif dans la collection «Médecine et Psychothérapie»

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1 Editions Elsevier Masson Ouvrage collectif dans la collection «Médecine et Psychothérapie» «Alcool et psychiatrie de la compréhension à la prise en charge du double diagnostic». Neurobiologie de l alcoolisme Mickaël Naassila Professeur de Physiologie, Université de Picardie Jules Verne, UFR de Pharmacie, directeur Unité INSERM ERi 24, Groupe de Recherche sur l Alcool & les Pharmacodépendances. mickael.naassila@inserm.fr 1

2 Un défi majeur dans la compréhension des troubles liés à la consommation excessive d alcool est de déterminer pourquoi un faible pourcentage (10-20%) des individus deviennent de véritables esclaves de la drogue et perdent la liberté de s abstenir alors que d autres ne se laissent pas aspirer dans la spirale de l addiction. La recherche sur les mécanismes neurobiologiques qui sous-tendent le développement de l addiction à l alcool a mené, depuis ces dernières années, à un changement radical dans la compréhension de cette maladie qui est bel et bien un trouble neurobiologique. Même si les facteurs génétiques (environ 50% du risque à développer la maladie), développementaux et environnementaux impliqués dans le risque de perdre le contrôle de la consommation d alcool commencent à être bien appréhendés, les processus neurobiologiques qui sont à la base de cette vulnérabilité restent encore à élucider [1]. Les cibles cellulaire et moléculaire de l alcool ainsi que les systèmes de neurotransmission et les circuits cérébraux impliqués dans le développement de l addiction à l alcool sont maintenant bien identifiés. Les prises initiales d alcool sont associées au plaisir qu elles produisent (renforcement positif) à l instar des autres drogues par l intermédiaire de l augmentation de la transmission dopaminergique du circuit mesolimbique. A long terme, la perte de contrôle de la consommation, la consommation pour se soulager des effets néfastes du sevrage (renforcement négatif), la compulsion (prise en dépit des effets néfastes) et le craving qui est un facteur précipitant la rechute sont associés à d autres circuits cérébraux. Ces circuits sont impliqués notamment dans les fonctions exécutives (contrôle inhibiteur, prise de décision, attribution de la plus-value), la mémoire (conditionnement, habitude), la récompense, le conditionnement, la motivation (énergie, dynamisme), l humeur (réactivité au stress, état hédonique) et l intéroception (conscience des perturbations interne à l organisme). Le chemin qui mène du plaisir à la dépendance, passe très certainement par des phénomènes liés à l automatisme dans lequel le comportement initialement motivé devient par la suite une habitude et aussi ceux liés à une augmentation progressive de la motivation à consommer (tolérance inverse ou sensibilisation) [2]. L automatisme ou le comportement lié à l habitude n est pas affecté lorsque la récompense (drogue) devient moins attractive (dévaluée) ou si l action n est plus nécessaire à l obtention de la récompense. Enfin la consommation chronique d alcool entraîne de nombreuses adaptations cérébrales (processus opposants ou allostasie) dont on pense qu elles expliquent pourquoi le sujet dépendant présente un affect négatif (dysphorie, anxiété, irritabilité) [3]. 1. Les effets aigus Il est important de considérer le fait que l alcool n est pas une drogue comme les autres. Tout d abord elle doit être consommée en quantité importante pour produire un effet pharmacologique (plusieurs grammes), contrairement aux autres drogues qui agissent à des doses de l ordre du milligramme par kilogramme de poids corporel. Comme les autres drogues elle interfère avec les phénomènes de neurotransmission en perturbant le fonctionnement de protéines localisées à la surface des cellules mais l alcool pénètre aussi dans les cellules et bouleverse leur fonctionnement et rentre même dans le noyau et modifie ainsi l expression génique. L alcool perturbe de nombreux systèmes de neurotransmission aussi bien excitateur, qu inhibiteur ou encore neuromodulateur en agissant sur les canaux ioniques, les récepteurs membranaires et de nombreuses protéines intracellulaires [4]. Un des récepteurs membranaires les plus sensibles à l alcool identifiés à ce jour est le récepteur du GABA de type A (récepteur GABA A ). On sait qu une concentration cérébrale de 3mM qui est atteinte dès la consommation du premier verre suffit pour affecter l activité de ce récepteur qui est la cible des benzodiazépines. C est la liaison de l alcool sur ce récepteur qui est à l origine de ses effets subjectifs à faibles doses (anxiolyse et désinhibition comportementale) et sédation et ataxie à doses plus élevées. 2

3 Les effets plaisants, dits encore récompensants, sont relayés par la libération de dopamine dans le noyau accumbens (Nac) par les terminaisons neuronales en provenance des neurones de l aire tegmentale ventrale (ATV), le circuit mesolimbique, voir Figure 1. Cet effet aigu de l alcool, qui augmente de 25 à 50% la concentration de dopamine extracellulaire, s explique par différents mécanismes dont la diminution du tonus inhibiteur qu exercent les neurones inhibiteurs gabaergiques sur les neurones dopaminergiques de l ATV, la libération d opioïdes endogènes et une action directe mais encore non identifiée sur les neurones dopaminergiques en augmentant leur fréquence de décharge. Des études d imagerie cérébrale chez l Homme ont établi que les effets plaisants des drogues étaient bien corrélées à la quantité de dopamine libérée et que d autre part le déficit en récepteur D2 de la dopamine pourrait jouer un rôle majeur dans la vulnérabilité à devenir alcoolodépendant. Il faut aussi souligner que des études expérimentales précliniques montrent que la consommation volontaire aiguë entraîne une libération d endocannabinoïdes dans le Nac. La dopamine libérée sous-tend non seulement les effets plaisants mais intervient aussi dans des phénomènes beaucoup plus complexes d attribution de la «plus-value» («valeur incitatrice») associée à l alcool ainsi que dans la prédiction de l erreur lorsque qu un indice contextuel (neutre) qui a été apparié de manière répétée à la prise d alcool n est plus suivi par la délivrance d alcool [5]. Ainsi, un indice contextuel («cue») associé à la prise d alcool, se voit attribuer (après une période de conditionnement) la valeur de la drogue elle-même et est capable de précipiter la rechute en provoquant un envahissement de l esprit par le désir impérieux, urgent et irrépressible de consommer de l alcool (craving). Il faut noter que la libération de dopamine induite par l indice contextuel dans la partie dorsale du striatum (région qui semble jouer un rôle majeur dans les aspects liés aux habitudes et aux automatismes caractéristiques du comportement addictif et de la recherche compulsive d alcool) pourrait même être supérieure à celle induite par la drogue elle-même. Cela expliquerait pourquoi l environnement jouerait un rôle important et que ces indices associés avec le désir de consommer de l alcool entraînent des réponses conditionnées en contrôlant la transmission dopaminergique et maintiennent une forte motivation à consommer cette drogue. Contrairement à l augmentation de la neurotransmission dopaminergique qui est observée après la prise aiguë d alcool, les étudies d imagerie cérébrale ont montré que chez les sujets dépendants, des niveaux supraphysiologiques de dopamine dans le Nac sont suivis d une diminution marquée de la fonction dopaminergique avec notamment une diminution des taux de récepteurs D2 de la dopamine. Cette diminution de la transmission dopaminergique est à l origine de la baisse généralisée de la sensibilité du système de la récompense aux effets des récompenses naturelles. Par contre, les effets de l alcool et l apprentissage conditionné entre les ses effets et les stimuli neutres associés (indices contextuels) se renforcent. 2. Les circuits cérébraux de l addiction à l alcool et les effets chroniques L identification du circuit cérébral de la récompense date des années 50 lorsque Olds et Milner ont mis en évidence que les rats qui s autostimulent électriquement dans certaines structures cérébrales (dont l ATV) s infligent un jeûne fatal démontrant ainsi que l activation de ces régions du cerveau surpasse celle induite par des récompenses naturelles comme la nourriture. Ainsi l effet de l alcool ne fait qu usurper celui de récompenses naturelles pour lesquelles notre cerveau est programmé et l alcool a un effet plus intense et prolongé. D ailleurs, les rongeurs sont capables de s auto-administrer de l alcool directement dans l ATV. La consommation aiguë d alcool diminue le seuil de récompense (récompense augmentée) alors que la consommation chronique augmente ce seuil (récompense diminuée et donc besoin de consommer plus d alcool pour atteindre ce seuil) [3]. Cette libération de dopamine dans le Nac joue un rôle majeur dans le développement de l addiction. Le Nac constitue en fait un véritable «carrefour» vers lequel convergent différentes voies de 3

4 transmission en provenance des structures cérébrales variées. Il est donc situé à un endroit stratégique et reçoit des informations limbiques importantes de l amygdale, du cortex frontal et de l hippocampe qui sont converties en action motivée au travers de sa connectivité avec le système moteur extrapyramidal [6]. A côté du circuit mesolimbique (ATV et Nac), d autres voies dopaminergiques (mesostriatale : neurones dopaminergiques de la substance noire projetant dans le striatum dorsal et mesocorticale : neurones dopaminergiques de la substance noire projetant dans le cortex frontal) contribuent aussi aux effets récompensants de l alcool et à l addiction. Dans les premières étapes du développement de l addiction, les consommations associées au plaisir voire à l intoxication excessive et au binge drinking activent le circuit de la récompense (Nac, ATV et pallidum ventral) et donc de la sortie motrice (striatum dorsal et cortex moteur). Ce circuit de la récompense est toujours sous le contrôle inhibiteur cortical du circuit impliqué dans le contrôle exécutif (cortex préfrontal dorsolatéral (CPFDL), cortex cingulaire antérieur (CCA), cortex frontal inférieur et le cortex orbitofrontal latéral (COF)). La perte de contrôle de la consommation, un des critères importants de l addiction à l alcool, se caractérise par un déséquilibre qui favorise la suractivation des circuits de la récompense, de la motivation et de la mémoire/conditionnement (amygdale, COF médian pour l attribution de la plus-value et le striatum dorsal pour les habitudes/automatismes) qui entraîne une exagération de la valeur attendue de la drogue [6]. Deux autres circuits sont aussi suractivés impliquant un réseau de neuronal jouant un rôle dans l humeur incluant la réactivité au stress (amygdale et hypothalamus) et l intéroception (insula et CCA contribuant au craving). Plusieurs systèmes de neurotransmission interviennent dans ces neuro-adaptations incluant le glutamate, le GABA, la noradrénaline, la corticolibérine (CRF) et les opioïdes. 3. Humeur, réactivité au stress et addiction à l alcool L addiction à l alcool se caractérise aussi par l apparition d un syndrome de sevrage à l arrêt de la consommation et d un état émotionnel négatif. L alcool initialement consommé pour ses effets plaisants est alors consommé, au moins en partie, pour se soulager de ces effets néfastes du sevrage («renforcement négatif). Cette phase induit une diminution de la motivation pour les récompenses naturelles alors que celle pour l alcool est largement amplifiée. Cette phase de l addiction fait intervenir l amygdale étendue jouant un rôle majeur dans le conditionnement et les émotions. Elle est composée de différents noyaux (noyau central, le noyau du lit de la strie terminale et l écorce du Nac). Les axes hypothalamo-hypophysaire et du stress sont recrutés et un état émotionnel négatif et une anxiété s installent avec l intervention de nombreux neurotransmetteurs (CRF, dynorphine, noradrénaline, neuropeptide Y, endocannabinoïdes, vasopressine et nociceptine). Le sevrage alcoolique est associé à une libération accrue de CRF dans le noyau central de l amygdale. La combinaison de l atteinte du système de récompense et le recrutement des systèmes impliqués dans le stress constituent une base neurobiologique solide de l état émotionnel négatif qui est responsable du renforcement négatif et en partie de la compulsion. 4. Addiction à l alcool et neuroplasticité Les modifications persistantes du comportement, induites par des indices environnementaux ou par la consommation chronique d alcool, sont très certainement relayées par des changements durables de la transmission synaptique et de l excitabilité neuronale. Ces changements durables de la transmission synaptique, encore appelés plasticité synaptique à long terme, sont généralement définis comme une modification (augmentation/diminution ou potentialisation/dépression de l activité) de l efficacité de transmission au niveau d une synapse particulière. Ces phénomènes de plasticité sont à l heure actuelle le meilleur substratum neurobiologique des mécanismes de l apprentissage et de la mémorisation. De 4

5 manière intéressante, les systèmes gabaergiques et glutamatergiques qui sont des cibles privilégiées de l alcool sont aussi des acteurs essentiels des phénomènes de plasticité synaptique [7]. L exposition aiguë et chronique à l alcool perturbe, respectivement, le fonctionnement de ces systèmes et l expression des différents types de récepteurs du GABA et du glutamate. Relier les effets chroniques de l alcool à des perturbations des mécanismes cellulaires et moléculaires à la base des processus de mémorisation conduit à la notion que l alcool et les drogues en général sont à l origine d une mémoire pathologique. Cette mémoire pathologique explique, au moins en partie, comment l alcool laisse des traces cérébrales, ou engrammes, qui font que le sujet alcoolodépendant peut rechuter même après une très longue période d abstinence lors d une re-consommation, même faible, d alcool ou l exposition à un indice contextuel qui avait été associé avec les prises régulières d alcool. Des études précliniques très récentes ont démontré que la transition d une consommation contrôlée de drogue vers l addiction est liée à la perte de capacité des neurones du Nac à présenter le phénomène de dépression à long terme de la transmission synaptique. Les modifications persistantes du comportement nécessitent donc des changements durables de la transmission synaptique et de l expression de certains gènes codant les protéines impliquées dans cette transmission synaptique. Mais comment expliquer les changements durables de l expression génique? Une réponse probable est l épigénétique ou remodelage de la chromatine [8]. On sait maintenant depuis deux décennies que la consommation chronique d alcool augmente l expression du gène Grin2B codant la sous-unité NR2 du récepteur NMDA du glutamate par un mécanisme de déméthylation de la région promotrice du gène. Des études plus récentes ont démontré que l alcool perturbe aussi l activité des enzymes impliquées dans le remodelage de la chromatine. L alcool inhibe l activité des histones désacétylases, les enzymes qui retirent les groupements acétyles des protéines histones. Les histones, protéines sur lesquelles s enroule la molécule d ADN, ainsi plus acétylées maintiennent la structure de l ADN dans un état décondensé plus propice à la transcription génique. Ces modifications épigénétiques peuvent être très durables dans le temps et constituent à l heure actuelle un champ d investigation très intense dans la recherche des neuroadaptations liées à l addiction à l alcool. 5. Conclusion Depuis 3 décennies les recherches sur la neurobiologie de l alcoolisme ont permis d identifier les systèmes de neurotransmission et circuits cérébraux, ainsi que les dysfonctionnements impliqués dans cette maladie comportementale complexe tant sur la vulnérabilité à développer la maladie que sur la susceptibilité à la rechute. Les enjeux à venir restent à identifier les mécanismes impliqués dans la transition de la consommation contrôlée à l addiction, ceux qui jouent un rôle dans les phénomènes de rechute même après une abstinence très prolongée et enfin s intéresser à la réactivité des systèmes de neurotransmission à la ré-exposition à l alcool chez les sujets qui réussissent à retrouver le contrôle de leur consommation. Si les mécanismes qui sous-tendent le passage du plaisir à la dépendance commencent à être bien appréhendés, il n en est pas de même pour ceux qui peuvent sous-tendre le plaisir de l abstinence. 5

6 Références: 1. Naassila M. Du plaisir à la dépendance. Cerveau&Psycho N 29 - septembre - octobre Vanderschuren LJ, Pierce RC. Sensitization processes in drug addiction. Curr Top Behav Neurosci. 2010;3: Koob GF, Le Moal M. Neurobiological mechanisms for opponent motivational processes in addiction. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci ;363(1507): Vengeliene V, Bilbao A, Molander A, Spanagel R. Neuropharmacology of alcohol addiction. Br J Pharmacol. 2008;154(2): Schultz W. Dopamine signals for reward value and risk: basic and recent data. Behav Brain Funct. 2010;6: Baler RD, Volkow ND. Drug addiction: the neurobiology of disrupted self-control. Trends Mol Med. 2006;12(12): Lovinger DM, Roberto M. Synaptic Effects Induced by Alcohol. Curr Top Behav Neurosci Shukla SD, Velazquez J, French SW, Lu SC, Ticku MK, Zakhari S. Emerging role of epigenetics in the actions of alcohol. Alcohol Clin Exp Res. 2008;32(9): Figure 1 : Neurone dopaminergique de l aire tegmentale ventrale projetant dans le noyau accumbens et sous le contrôle d interneurones gabaergiques et opioïdergiques. L alcool augmente la libération de dopamine directement en augmentant par un mécanisme encore indéterminé la décharge des neurones dopaminergiques ou bien en levant le tonus inhibiteur exercé par les neurones gabaergiques directement ou via une libération d opioïdes endogènes. 6

7 Cortex préfrontal Striatum Noyau accumbens Amygdale VTA Hippocampe Figure 2 : Circuits cérébraux de l addiction à l alcool. Vue sagittale simplifiée et schématique du cerveau montrant les différentes structures jouant un rôle dans l addiction. Nac ATV Striatum dorsal Cortex moteur Nac ATV Striatum dorsal Cortex moteur Figure 3 : Circuits cérébraux qui sous-tendent la perte de contrôle de la consommation d alcool : 1) Le Nac, le pallidum ventral (PV) et l ATV impliqués dans la prédiction de l erreur et la sensation de plaisir, 2) L amygdale et l hippocampe :apprentissage et mémoire ainsi que conditionnement, 3) le cortex orbitofrontal (COF) : motivation et évaluation de la plus-value associée à la drogue, 4) les cortex préfrontal et le gyrus cingulaire antérieur : 7

8 contrôle cognitif, frein sur le phénomène de craving. Chez le sujet dépendant (à droite), la plus-value associée à l alcool ainsi que ses stimuli associés est amplifiée (Nac, ATV, PV amygdale, hippocampe) alors que la force du contrôle inhibiteur est affaiblie (cortex préfrontal, gyrus cingulaire antérieur), aboutissant à une motivation exacerbée hors de contrôle et ainsi une prise compulsive d alcool en dépit de ses conséquences catastrophiques pour l individu [6]. 8