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1 ANNEXES Disponibles dans le site Web de l OCCETS

2 ANNEXE 1 : Recherche documentaire Infliximab 1 exp arthritis, rheumatoid/ or *arthritis, juvenile rheumatoid/ or *caplan's syndrome/ or *felty's syndrome/ or *rheumatoid nodule/ or *sjogren's syndrome/ or *spondylitis, ankylosing/ or *still's disease, adult-onset/ 2 (felty$ adj2 syndrome).tw. 3 (caplan$ adj2 syndrome).tw. 4 rheumatoid nodule.tw. 5 (sjogren$ adj2 syndrome).tw. 6 (sicca adj2 syndrome).tw. 7 still$ disease.tw. 8 (spondylitis adj2 ankylosing).tw. 9 (arthritis adj2 rheumat$).tw. 10 or/ infliximab.tw. 12 remicade.tw. 13 anti-interleukin$.tw. 14 anti-tumour necrosis factor$.tw. 15 anti-tumor necrosis factor.tw. 16 anti-tnf.tw. 17 *Tumor Necrosis Factor/ 18 *Antibodies, Monoclonal/tu [Therapeutic Use] 19 or/ and from 20 keep randomized controlled trial.pt. 23. random$.tw or and 24 Etanercept 1. rheumatoid arthritis.mp. 2. (felty$ adj2 syndrome).tw. 3. arthritis, rheumatoid.mp. 4. (caplan$ adj2 syndrome).tw. 5. caplan's syndrome.mp. 6. rheumatoid nodule.tw. 7. rheumatoid nodule.mp. 8. (sjogren$ adj2 syndrome).tw. 9. still$ disease.tw. 10. (spondylitis adj2 ankylosing).tw. 11. bechetrew$ disease.tw 12. bechet$ disease.tw. A-1

3 13. (arthritis adj2 rheumat$).tw. 14. or/ etanercept.tw. 16. etanercept.mp 17. enbrel.tw. 18. anti-tumor necrosis factor$.tw 19. anti-tumour necrosis factor$.tw. 20. anti-tnf.tw. 21. or/ clinical trial.pt 23. randomized controlled trial.pt. 24. random$.tw 25. (double adj blind$).tw. 26. placebo$.tw. 27. or/ and 21 and 27 A-2

4 ANNEXE 2 : Critères révisés en 1987 de l American College of Rheumatology (ACR) 1 Critères 1987 de classification de la polyarthrite rhumatoïde Critère Définition 1. Raideur matinale Raideur matinale des groupes articulaires durant au moins une heure avant le dérouillage maximal. 2. Arthrite d au moins trois groupes articulaires 3. Arthrite des articulations de la main Tuméfaction du tissu mou ou épanchement synovial dans au moins trois groupes articulaires (pas seulement une excroissance osseuse) constaté par le médecin; les 14 groupes sont les articulations métacarpophalangiennes, les articulations métatarsophalangiennes, les articulations interphalangiennes proximales, le poignet, le coude, le genou et la cheville, du côté droit et du côté gauche. Au moins un groupe caractérisé par de la tuméfaction (tel qu elle est définie ci-dessus), soit le poignet, les articulations métacarpophalangiennes ou les articulations interphalangiennes proximales. 4. Arthrite symétrique Atteinte simultanée du même groupe articulaire (tel qu il est défini au point 2), bilatérale, symétrique (l atteinte bilatérale des articulations interphalangiennes proximales, métacarpophalangiennes ou métatarsophalangiennes sans symétrie absolue est acceptable). 5. Nodules rhumatoïdes Nodules sous-cutanés, recouvrant une proéminence osseuse ou la surface des extenseurs ou dans une région juxta-articulaire, décelés par le médecin. 6. Facteur rhumatoïde séropositif 7. Modifications radiologiques Détection d une quantité anormale du facteur rhumatoïde sérique en vertu de n importe quelle méthode donnant des résultats positifs dans <5 % des témoins normaux. Modifications types de l arthrite sur les clichés de la main et du poignet en position postéro-antérieure, plus précisément de l érosion ou de la décalcification osseuse claire dans les articulations atteintes ou dans les régions juxta-articulaires (à l exclusion des modifications types de l arthrose). Pour les besoins de la classification, le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde est posé quand au moins quatre des sept critères sont satisfaits. Les critères 1 à 4 sont présents pendant au moins six semaines. L établissement de deux diagnostics cliniques n est pas un facteur d exclusion. La polyarthrite rhumatoïde n est plus désignée comme étant classique, assurée ou probable. A-3

5 ANNEXE 3 : Infliximab Résultats de l étude clinique originale Tableau 1 : Caractéristiques de l essai clinique Essai clinique Maini 20 Maini* 21 Lipsky* 22 Structure Participants Intervention Critères de sélection des participants Étude randomisée et à double insu Étude randomisée et à double insu Étude randomisée et à double insu; prolongation d ATTRACT* 101 pts; méd 101; âge méd 47 à 56,3 a; durée mal 7,6 à 14,3 a; FR(+) 428 pts; âge méd 51 à 56 a; durée mal 7,2 à 9,0 a; FR(+) 77 % à 84 % Même chose que dans ATTRACT Infliximab 1 mg/kg, 3 mg/kg ou 10 mg/kg (avec ou sans MTX) aux sem 2, 6, 10, 14 Infliximab 3 mg/kg ou 10 mg/kg q 4 ou 8 sem plus MTX Même chose que dans ATTRACT Signes de maladie active et réponse incomplète après 6 mois de tx par MTX (à une dose d au moins 7,5 mg/sem) Signes de maladie active malgré au moins 3 mois de MTX à dose stable (d au moins 12,5 mg/sem) Paramètres DAE; DAS; douleur; RM; év. globale p/m; PCR; VSG; mhaq DAE; DAS; douleur; év. globale p/m; PCR; ACR 20, 50, 70; HAQ Même chose que dans ATTRACT et évaluation radiologique Jadad Qualité de l essai Dissimulation 4 Appropriée 5 Appropriée 5 Appropriée *ATTRACT; ACR=taux de réponse de l American College of Rheumatology; PCR=protéine C réactive; mal=de la maladie; RM=raideur matinale; VSG=vitesse de sédimentation globulaire; HAQ=Health Assessment Questionnaire; méd=médiane; mhaq=version modifiée de HAQ; MTX=méthotrexate; douleur=score de douleur du patient; PD=prednisone; NMA-DMARDS=nombre médian antérieur d agents antirhumatismaux modificateurs de la maladie, à l exclusion du méthotrexate; év. globale p/m=évaluation globale du patient et évaluation globale du médecin; pts=patients; q=aux; FR=facteur rhumatoïde; DAE=décompte des articulations enflées; DAS=décompte des articulations sensibles; tx=traitement; a=an A-4

6 Figure 1 : Taux de réponse ACR 20 après six mois de traitement Étude : Infliximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde Comparaison : 01 Efficacité après 6 mois (infliximab/mtx contre placebo/mtx ) Paramètre : 08 Taux de réponse ACR 20 Étude Infliximab/MTX Placebo/MTX RR (fixe) Pondération RR (fixe) 01 MTX et infliximab 3 mg/kg q 8 sem contre MTX (PBO) Maini /86 18/88 100,00 2,61 [1,66 à 4,13] Sous-total (IC de 95 %) ,00 2,61 [1,66 à 4,13] Nombre total d incidents : 46 (infliximab/mtx), 18 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 4,13 (P < 0,0001) 02 MTX et infliximab 3 mg/kg q 4 sem contre MTX (PBO) Maini /15 1/14 5,49 3,73 [0,47 à 29,49] Maini /86 18/88 94,51 2,56 [1,62 à 4,05] Sous-total (IC de 95 %) ,00 2,62 [1,67 à 4,11] Nombre total d incidents : 49 (infliximab/mtx), 19 (placebo/mtx) Test d hétérogénéité : X² = 0,12; nu = 1 (P = 0,73); I² = 0 % Test de l effet global : Z = 4,21 (P < 0,0001) 03 MTX et infliximab 10 mg/kg q 8 sem contre MTX (PBO) Maini /87 18/88 100,00 2,58 [1,64 à 4,08] Sous-total (IC de 95 %) ,00 2,58 [1,64 à 4,08] Nombre total d incidents : 46 (infliximab/mtx), 18 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 4,07 (P < 0,0001) 04 MTX et infliximab 10 mg/kg q 4 sem Maini /14 1/14 5,48 4,00 [0,51 à 31,46] Maini /81 18/88 94,52 2,90 [1,85 à 4,54] Sous-total (IC de 95 %) ,00 2,96 [1,90 à 4,60] Nombre total d incidents : 52 (infliximab/mtx), 19 (placebo/mtx) Test d hétérogénéité : X² = 0,09; nu = 1 (P = 0,76); I² = 0 % Test de l effet global : Z = 4,82 (P < 0,00001) 05 Infliximab combiné Maini /340 18/88 100,00 2,65 [1,73 à 4,04] Sous-total (IC de 95 %) ,00 2,65 [1,73 à 4,04] Nombre total d incidents : 184 (infliximab/mtx), 18 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 4,50 (P < 0,00001) 0,01 0, A-5

7 Figure 2 : Taux de réponse ACR 50 après six mois de traitement Étude : Infliximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde Comparaison : 01 Efficacité après 6 mois (infliximab/mtx contre placebo/mtx ) Paramètre : 09 Taux de réponse ACR 50 Étude Infliximab/MTX Placebo/MTX RR (fixe) Pondération RR (fixe) 01 MTX et infliximab 3 mg/kg q 8 sem contre MTX (PBO) Maini /86 4/88 100,00 5,63 [2,02 à 15,66] Sous-total (IC de 95 %) ,00 5,63 [2,02 à 15,66] Nombre total d incidents : 22 (infliximab/mtx), 4 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 3,31 (P = 0,0009) 02 Infliximab 3 mg/kg q 4 sem/mtx contre placebo/mtx Maini /15 0/14 11,55 14,06 [0,88 à 225,47] Maini /86 4/88 88,45 6,40 [2,32 à 17,61] Sous-total (IC de 95 %) ,00 7,28 [2,81 à 18,83] Nombre total d incidents : 32 (infliximab/mtx), 4 (placebo/mtx) Test d hétérogénéité : X² = 0,28; nu = 1 (P = 0,60); I² = 0 % Test de l effet global : Z = 4,09 (P < 0,0001) 03 MTX et infliximab 10 mg/kg q 8 sem contre MTX (PBO) Maini /87 4/88 100,00 6,57 [2,39 à 18,05] Sous-total (IC de 95 %) ,00 6,57 [2,39 à 18,05] Nombre total d incidents : 26 (infliximab/mtx), 4 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 3,65 (P = 0,0003) 04 Infliximab 10 mg/kg q 4 sem Maini /14 0/14 11,54 13,00 [0,80 à 210,81] Maini /81 4/88 88,46 5,70 [2,04 à 15,91] Sous-total (IC de 95 %) ,00 6,55 [2,50 à 17,10] Nombre total d incidents : 27 (infliximab/mtx), 4 (placebo/mtx) Test d hétérogénéité : X² = 0,30; nu = 1 (P = 0,58); I² = 0 % Test de l effet global : Z = 3,83 (P = 0,0001) 05 Infliximab combiné Maini /340 4/88 100,00 6,08 [2,30 à 16,09] Sous-total (IC de 95 %) ,00 6,08 [2,30 à 16,09] Nombre total d incidents : 94 (infliximab/mtx), 4 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 3,64 (P = 0,0003) 0,01 0, A-6

8 Figure 3 : Taux de réponse ACR 70 après six mois de traitement Étude : Infliximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde Comparaison : 01 Efficacité après 6 mois (infliximab/mtx contre placebo/mtx ) Paramètre : 10 Taux de réponse ACR 70 Étude Infliximab/MTX Placebo/MTX RR (fixe) Pondération RR (fixe) 01 MTX et infliximab 3 mg/kg q 8 sem contre MTX (PBO) Maini /86 0/88 100,00 15,34 [0,89 à 264,59] Sous-total (IC de 95 %) ,00 15,34 [0,89 à 264,59] Nombre total d incidents : 7 (infliximab/mtx), 0 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 1,88 (P = 0,06) 02 Infliximab 3 mg/kg q 4 sem/mtx contre placebo/mtx Maini /86 0/88 100,00 19,44 [1,15 à 328,85] Sous-total (IC de 95 %) ,00 19,44 [1,15 à 328,85] Nombre total d incidents : 9 (infliximab/mtx), 0 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 2,06 (P = 0,04) 03 MTX et infliximab 10 mg/kg q 8 sem contre MTX (PBO) Maini /87 0/88 100,00 31,35 [1,91 à 515,94] Sous-total (IC de 95 %) ,00 31,35 [1,91 à 515,94] Nombre total d incidents : 15 (infliximab/mtx), 0 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 2,41 (P = 0,02) 04 Infliximab 10 mg/kg q 4 sem/mtx contre placebo/mtx Maini /81 0/88 100,00 20,62 [1,22 à 348,73] Sous-total (IC de 95 %) ,00 20,62 [1,22 à 348,73] Nombre total d incidents : 9 (infliximab/mtx), 0 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 2,10 (P = 0,04) 05 Infliximab combiné (ATTRACT) Maini /340 0/88 100,00 21,14 [1,31 à 340,46] Sous-total (IC de 95 %) ,00 21,14 [1,31 à 340,46] Nombre total d incidents : 40 (infliximab/mtx), 0 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 2,15 (P = 0,03) 0,01 0, A-7

9 Figure 4 : Taux de réponse ACR 20 après 12 mois de traitement Étude : Infliximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde Comparaison : 04 Efficacité après 54 semaines (infliximab/mtx contre placebo/mtx) Paramètre : 08 Taux de réponse ACR 20 Étude Infliximab/MTX Placebo/MTX RR (fixe) Pondération RR (fixe) 01 MTX et infliximab 3 mg/kg q 8 sem contre MTX (PBO) Lipsky /86 15/88 100,00 2,46 [1,45 à 4,15] Sous-total (IC de 95 %) ,00 2,46 [1,45 à 4,15] Nombre total d incidents : 36 (infliximab/mtx), 15 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 3,36 (P = 0,0008) 02 MTX et infliximab 3 mg/kg q 4 sem contre MTX (PBO) Lipsky /86 15/88 100,00 2,80 [1,68 à 4,66] Sous-total (IC de 95 %) ,00 2,80 [1,68 à 4,66] Nombre total d incidents : 41 (infliximab/mtx), 15 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 3,94 (P < 0,0001) 03 MTX et infliximab 10 mg/kg q 8 sem contre MTX (PBO) Lipsky /87 15/88 100,00 3,44 [2,10 à 5,63] Sous-total (IC de 95 %) ,00 3,44 [2,10 à 5,63] Nombre total d incidents : 51 (infliximab/mtx), 15 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 4,90 (P < 0,00001) 04 MTX et infliximab 10 mg/kg q 4 sem contre MTX (PBO) Lipsky /81 15/88 100,00 3,48 [2,12 à 5,70] Sous-total (IC de 95 %) ,00 3,48 [2,12 à 5,70] Nombre total d incidents : 48 (infliximab/mtx), 15 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 4,93 (P < 0,00001) 05 Infliximab combiné Lipsky /340 15/88 100,00 3,04 [1,89 à 4,87] Sous-total (IC de 95 %) ,00 3,04 [1,89 à 4,87] Nombre total d incidents : 176 (infliximab/mtx), 15 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 4,61 (P < 0,00001) 0,01 0, A-8

10 Figure 5 : Taux de réponse ACR 50 après 12 mois de traitement Étude : Infliximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde Comparaison : 04 Efficacité après 54 semaines (infliximab/mtx contre placebo/mtx) Paramètre : 09 Taux de réponse ACR 50 Étude Infliximab/MTX Placebo/MTX RR (fixe) Pondération RR (fixe) 01 MTX et infliximab 3 mg/kg q 8 sem contre MTX (PBO) Lipsky /86 7/88 100,00 2,63 [1,16 à 5,98] Sous-total (IC de 95 %) ,00 2,63 [1,16 à 5,98] Nombre total d incidents : 18 (infliximab/mtx), 7 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 2,31 (P = 0,02) 02 MTX et infliximab 3 mg/kg q 4 sem contre MTX (PBO) Lipsky /86 7/88 100,00 4,24 [1,96 à 9,16] Sous-total (IC de 95 %) ,00 4,24 [1,96 à 9,16] Nombre total d incidents : 29 (infliximab/mtx), 7 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 3,68 (P = 0,0002) 03 MTX et infliximab 10 mg/kg q 8 sem contre MTX (PBO) Lipsky /87 7/88 100,00 4,91 [2,30 à 10,48] Sous-total (IC de 95 %) ,00 4,91 [2,30 à 10,48] Nombre total d incidents : 34 (infliximab/mtx), 7 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 4,12 (P < 0,0001) 04 MTX et infliximab 10 mg/kg q 4 sem contre MTX (PBO) Lipsky /81 7/88 100,00 4,81 [2,24 à 10,32] Sous-total (IC de 95 %) ,00 4,81 [2,24 à 10,32] Nombre total d incidents : 31 (infliximab/mtx), 7 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 4,04 (P < 0,0001) 05 Infliximab combiné Lipsky /340 7/88 100,00 4,14 [2,00 à 8,57] Sous-total (IC de 95 %) ,00 4,14 [2,00 à 8,57] Nombre total d incidents : 112 (infliximab/mtx), 7 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 3,83 (P = 0,0001) 0,01 0, A-9

11 Figure 6 : Taux de réponse ACR 70 après 12 mois de traitement Étude : Infliximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde Comparaison : 04 Efficacité après 54 semaines (infliximab/mtx contre placebo/mtx) Paramètre : 10 Taux de réponse ACR 70 Étude Infliximab/MTX Placebo/MTX RR (fixe) Pondération RR (fixe) 01 MTX et infliximab 3 mg/kg q 8 sem contre MTX (PBO) Lipsky /86 2/88 100,00 4,60 [1,02 à 20,70] Sous-total (IC de 95 %) ,00 4,60 [1,02 à 20,70] Nombre total d incidents : 9 (infliximab/mtx), 2 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 1,99 (P = 0,05) 02 MTX et infliximab 3 mg/kg q 4 sem contre MTX (PBO) Lipsky /86 2/88 100,00 7,67 [1,81 à 32,56] Sous-total (IC de 95 %) ,00 7,67 [1,81 à 32,56] Nombre total d incidents : 15 (infliximab/mtx), 2 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 2,76 (P = 0,006) 03 MTX et infliximab 10 mg/kg q 8 sem contre MTX (PBO) Lipsky /87 2/88 100,00 11,13 [2,70 à 45,89] Sous-total (IC de 95 %) ,00 11,13 [2,70 à 45,89] Nombre total d incidents : 22 (infliximab/mtx), 2 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 3,33 (P = 0,0009) 04 MTX et infliximab 10 mg/kg q 4 sem contre MTX Lipsky /81 2/88 100,00 8,15 [1,92 à 34,54] Sous-total (IC de 95 %) ,00 8,15 [1,92 à 34,54] Nombre total d incidents : 15 (infliximab/mtx), 2 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 2,85 (P = 0,004) 05 Infliximab combiné Lipsky /340 2/88 100,00 7,89 [1,97 à 31,66] Sous-total (IC de 95 %) ,00 7,89 [1,97 à 31,66] Nombre total d incidents : 61 (infliximab/mtx), 2 (placebo/mtx) Test de l effet global : Z = 2,92 (P = 0,004) 0,01 0, A-10

12 Paramètre Tableau 3 : Abandons et effets indésirables après six mois Nombre pts dans groupe tx N bre absolu dans groupe tx Pourcentage dans groupe tx N bre pts dans groupe témoin N bre absolu dans groupe témoin Pourcentage dans groupe témoin RRA Abandons s agissant d infliximab 3 mg/kg q 8 sem (dose approuvée au Canada) plus MTX contre MTX N bre total 36, , ,92 d abandons N bre d abandons pour cause d inefficacité N bre d abandons pour cause d effets indésirables Autres motifs , , , , ,21 4,46 (PS) 3,41 2,25 (PS) Effets indésirables s agissant d infliximab toutes doses confondues contre MTX Décès , ,3 Infections , ,24 nécessitant une (PS) antibiothérapie Infections graves , ,27 (PS) Cancer , ,70 (PS) Lupus érythémateux disséminé , ,47(PS) RRA=réduction du risque absolu; MTX=méthotrexate, PS=pas significatif, q=aux; tx=traitement. A-11

13 Paramètre Tableau 4 : Abandons et effets indésirables après 12 mois Nombre pts dans groupe tx N bre absolu dans groupe tx Pourcentage dans groupe tx N bre pts dans groupe témoin N bre absolu dans groupe témoin Pourcentage dans groupe témoin RRA Abandons s agissant d infliximab 3 mg/kg q 8 sem (dose approuvée au Canada) plus MTX contre MTX Nombre total , ,00 23,26 Inefficacité , ,36 16,59 Effets 7,95 2, , indésirables (PS) Autres 5,68 4, , (PS) Effets indésirables s agissant d infliximab 3 mg/kg ) q 8 sem (dose approuvée au Canada) plus MTX contre MTX Infections 20,9 9, , graves (PS) Apparition d anticorps antinucléaires , ,1 41,5 à un titre d au moins 1:320 Hausse d anticorps , ADN double 0 10,2 brin RRA=réduction du risque absolu; MTX=méthotrexate, PS=pas significatif, q=aux; tx=traitement. A-12

14 Étanercept Essai clinique Tableau 5 : Caractéristiques des essais cliniques Structure Participants Interventions Paramètres Critères de Qualité de l essai sélection des participants Jadad Dissimulation Bathon 25 Randomisé 632 pts; PR débutante Moreland 24 Weinblatt 23 Randomisé, à double insu Randomisé, à double insu 234 pts PR active, 99 % des pts traités par MTX auparavant E10 SC contre E25 SC contre MTX po 7,5 mg E10 contre E25 contre PBO deux fois par semaine SC 83 pts E25 SC deux fois par semaine plus MTX contre E PBO plus MTX ACR 20, ACR 50, ACR 70 (év. radiologique) ACR 20, ACR 50, ACR 70 (év. radiologique); DAE; DAS; HAQ DAS; DAE; HAQ; ACR 20, ACR 50, ACR 70; VSG; PCR; év. globale pt et MD PR <3 a; jamais traités par MTX Réponse incomplète à 1 de 4 DMARD Réponse incomplète à MTX à dose stable pendant au moins 6 mois 3 Imprécise 4 Appropriée 3 Imprécise ACR=American College of Rheumatology; PCR=protéine C réactive; DMARD=agents antirhumatismaux modificateurs de la maladie; E=étanercept; E10=étanercept à 10 mg; E25=étanercept à 25 mg; VSG=vitesse de sédimentation globulaire; HAQ=Health Assessment Questionnaire; MD=médecin; MTX=méthotrexate; PBO=placebo; po=voie orale; pts=patients; PR=polyarthrite rhumatoïde; SC=injection sous-cutanée; DAE=décompte des articulations enflées; DAS=décompte des articulations sensibles; a=an. A-13

15 Figure 7 : Taux de réponse ACR 20 après six mois de traitement Étude : Étanercept dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde Comparaison : 01 Efficacité après 6 mois : étanercept contre témoin (Weinblatt et Moreland) Paramètre : 01 ACR 20 Étude Traitement Témoin RR (fixe) Pondération RR (fixe) 01 Étanercept 10 mg SC deux fois par semaine Moreland /76 9/80 100,00 4,56 [2,37 à 8,77] Sous-total (IC de 95 %) ,00 4,56 [2,37 à 8,77] Nombre total d incidents : 39 (traitement), 9 (témoin) Test de l effet global : Z = 4,55 (P < 0,00001) 02 Étanercept 25 mg SC deux fois par semaine Moreland /78 9/80 45,59 5,24 [2,76 à 9,97] Weinblatt /59 8/30 54,41 2,67 [1,44 à 4,94] Sous-total (IC de 95 %) ,00 3,84 [2,47 à 5,98] Nombre total d incidents : 88 (traitement), 17 (témoin) Test d hétérogénéité : X² = 2,24; nu = 1 (P = 0,13); I² = 55,4 % Test de l effet global : Z = 5,97 (P < 0,00001) 0,1 0,2 0, Figure 8 : Taux de réponse ACR 50 après six mois de traitement Étude : Étanercept dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde Comparaison : 01 Efficacité après 6 mois : étanercept contre témoin (Weinblatt et Moreland) Paramètre : 02 ACR 50 Étude Traitement Témoin RR (fixe) Pondération RR (fixe) 01 Étanercept 10 mg SC deux fois par semaine Moreland /76 4/80 100,00 4,74 [1,68 à 13,36] Sous-total (IC de 95 %) ,00 4,74 [1,68 à 13,36] Nombre total d incidents : 18 (traitement), 4 (témoin) Test de l effet global : Z = 2,94 (P = 0,003) 02 Étanercept 25 mg SC deux fois par semaine Moreland /78 4/80 74,87 7,95 [2,94 à 21,47] Weinblatt /59 1/30 25,13 11,69 [1,66 à 82,47] Sous-total (IC de 95 %) ,00 8,89 [3,61 à 21,89] Nombre total d incidents : 54 (traitement), 5 (témoin) Test d hétérogénéité : X² = 0,12; nu = 1 (P = 0,72); I² = 0 % Test de l effet global: Z = 4,75 (P < 0,00001) 0,01 0, Figure 9 : Taux de réponse ACR 70 après six mois de traitement Étude : Étanercept dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde Comparaison : 01 Efficacité après 6 mois : étanercept contre témoin (Weinblatt et Moreland) Paramètre : 03 ACR 70 Étude Traitement Témoin RR (fixe) Pondération RR (fixe) 01 Étanercept 10 mg SC deux fois par semaine Moreland /76 1/80 100,00 7,37 [0,93 à 58,49] Sous-total (IC de 95 %) ,00 7,37 [0,93 à 58,49] Nombre total d incidents : 7 (traitement), 1 (témoin) Test de l effet global : Z = 1,89 (P = 0,06) 02 Étanercept 25 mg SC deux fois par semaine Moreland /78 1/80 59,96 12,31 [1,64 à 92,41] Weinblatt /59 0/30 40,04 9,82 [0,59 à 163,15] Sous-total (IC de 95 %) ,00 11,31 [2,19 à 58,30] Nombre total d incidents: 21 (traitement), 1 (témoin) Test d hétérogénéité : X² = 0,02; nu = 1 (P = 0,90); I² = 0 % Test de l effet global : Z = 2,90 (P = 0,004) 0,001 0,01 0, A-14

16 Figure 10 : Score radiologique total Sharp après 12 mois de traitement Étude : Étanercept dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde Comparaison : 03 Efficacité après 12 mois : étanercept contre MTX (Bathon) Paramètre : 04 Score radiologique total Sharp (0 à 398) Étude Traitement Témoin DMP (fixe) Pondération DMP (fixe) ou sous-catégorie N Moyenne (ÉT) N Moyenne (ÉT) IC de 95 % % IC de 95 % 01 Étanercept 10 mg SC deux fois par semaine Bathon ,20(14,80) ,90(13,80) 100,00-1,70 [-4,42 à 1,02] Sous-total (IC de 95 %) ,00-1,70 [-4,42 à 1,02] Test de l effet global : Z = 1,22 (P = 0,22) 02 Étanercept 25 mg SC deux fois par semaine Bathon ,40(15,80) ,90(13,80) 100,00-10,50 [-13,33 à -7,67] Sous-total (IC de 95 %) ,00-10,50 [-13,33 à -7,67] Test de l effet global : Z = 7,27 (P < 0,00001) Figure 11 : Abandons au terme de l étude (les trois études) Étude : Étanercept dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde Comparaison : 10 Abandons au terme de l étude (les trois études) Paramètre : 01 Total Étude Traitement Témoin RR (aléatoire) Pondération RR (aléatoire) 01 Étanercept 10 mg SC deux fois par semaine Moreland /76 54/80 50,10 0,47 [0,33 à 0,67] Bathon /208 48/217 49,90 0,91 [0,63 à 1,32] Sous-total (IC de 95 %) ,00 0,65 [0,34 à 1,26] Nombre total d incidents : 66 (traitement), 102 (témoin) Test d hétérogénéité : X² = 6,50; nu = 1 (P = 0,01); I² = 84,6 % Test de l effet global : Z = 1,27 (P = 0,21) 02 Étanercept 25 mg SC deux fois par semaine Moreland /78 54/80 44,43 0,36 [0,24 à 0,55] Weinblatt /59 6/30 10,88 0,17 [0,04 à 0,79] Bathon /207 48/217 44,69 0,66 [0,43 à 0,99] Sous-total (IC de 95 %) ,00 0,43 [0,24 à 0,77] Nombre total d incidents : 51 (traitement), 108 (témoin) Test d hétérogénéité : X² = 5,68; nu = 2 (P = 0,06); I² = 64,8 % Test de l effet global : Z = 2,85 (P = 0,004) 0,01 0, Figure 12 : Abandons pour cause d inefficacité au terme de l étude (les trois études) Étude : Étanercept dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde Comparaison : 10 Abandons au terme de l étude (les trois études) Paramètre : 02 Inefficacité Étude Traitement Témoin RR (fixe) Pondération RR (fixe) 01 Étanercept 10 mg SC deux fois par semaine Moreland /76 42/80 83,94 0,40 [0,25 à 0,65] Bathon /208 8/217 16,06 1,96 [0,85 à 4,52] Sous-total (IC de 95 %) ,00 0,65 [0,44 à 0,97] Nombre total d incidents : 31 (traitement), 50 (témoin) Test d hétérogénéité : X² = 10,51; nu = 1 (P = 0,001);I² = 90,5 % Test de l effet global : Z = 2,14 (P = 0,03) 02 Étanercept 25 mg SC deux fois par semaine Moreland /78 42/80 75,11 0,29 [0,17 à 0,51] Weinblatt /59 4/30 10,75 0,06 [0,00 à 1,03] Bathon /207 8/217 14,15 1,31 [0,53 à 3,26] Sous-total (IC de 95 %) ,00 0,41 [0,27 à 0,64] Nombre total d incidents : 22 (traitement), 54 (témoin) Test d hétérogénéité : X² = 9,42; nu = 2 (P = 0,009); I² = 78,8 % Test de l effet global : Z = 3,97 (P < 0,0001) 0,001 0,01 0, A-15

17 Figure 13 : Abandons pour cause d effets indésirables au terme de l étude (les trois études) Étude : Étanercept dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde Comparaison : 10 Abandons au terme de l étude (les trois études) Paramètre : 03 Effets indésirables Étude Traitement Témoin RR (fixe) Pondération RR (fixe) 01 Étanercept 10 mg SC deux fois par semaine (grosseurs Bathon, EI et LTF) Moreland /76 3/80 11,95 1,75 [0,43 à 7,09] Bathon /208 22/217 88,05 0,43 [0,20 à 0,91] Sous-total (IC de 95 %) ,00 0,59 [0,31 à 1,10] Nombre total d incidents : 14 (traitement), 25 (témoin) Test d hétérogénéité : X² = 3,05; nu = 1 (P = 0,08); I² = 67,2 % Test de l effet global : Z = 1,65 (P = 0,10) 02 Étanercept 25 mg SC deux fois par semaine (grosseurs Bathon, EI et LTF) Moreland /78 3/80 10,93 0,68 [0,12 à 3,98] Weinblatt /59 2/30 9,79 0,51 [0,08 à 3,43] Bathon /207 22/217 79,28 0,48 [0,23 à 0,98] Sous-total (IC de 95 %) ,00 0,50 [0,27 à 0,94] Nombre total d incidents : 14 (traitement), 27 (témoin) Test d hétérogénéité : X² = 0,14; nu = 2 (P = 0,93); I² = 0 % Test de l effet global : Z = 2,14 (P = 0,03) 0,01 0, Paramètre Tableau 6 : Abandons et effets indésirables après six mois N bre absolu ds groupe tx N bre ds groupe tx Pourcentage ds groupe tx A-16 N bre absolu ds groupe témoin N bre ds groupe témoin Pourcentage ds groupe témoin Abandons : étanercept 25 mg contre témoin N bre total ,33 % ,54 % 39,21 Inefficacité ,76 % ,82 % 39,06 Effets indésirables ,92 % ,54 % 1,62 Décès PI Effets indésirables : étanercept 25 mg contre témoin Réaction au site ,99 % ,9 % 35,09 d injection Céphalée ,79 % ,82 % 4,97 (PS) Rhinite ,68 % ,09 % 2,59 (PS) Diarrhée ,03 % % 1,97 (PS) Sinusite Infection des voies respiratoires sup. Nausée Étourdissement Asthénie Douleur abdominale Dyspepsie Aphtes buccaux PI PI PI PI PI PI PI PI tx=traitement; RRA=réduction du risque absolu; PI=pas indiqué; PS=pas significatif. RRA

18 ANNEXE 4 : Études rejetées Étude Lipsky 22 (Seules les données portant sur la période de deux ans ont été écartées.) Brennan 49 Elliott 50 Elliott 51 Elliott (ECR) 52 Elliott 53 Ferraccioli 54 Kalden-Nemeth 55 Kavanaugh 56 Ohshima 57 Perkins 58 Étude Garnero 59 Genovese 60 Lukina 61 Moreland 62 Moreland 28 Paleolog 63 Reneses 64 Infliximab Motifs de rejet Mécanisme d insu levé après un an, donc données de deux ans exclues. Une seule perfusion; d autres études rendent compte des données. Pas un ECR Pas un ECR Une seule perfusion : durée trop brève (4 semaines) Pas un ECR Essai ouvert; répartition dans un seul groupe d intervention, pas de groupe témoin. Durée trop brève (4 semaines) L ECR comme tel ne dure que 12 semaines; l essai par la suite n est plus un ECR. Pas un ECR Durée trop brève (4 semaines); données en double. Étanercept Motifs de rejet Sous-groupe de patients participant à des études publiées qui examinent les marqueurs du collagène et la destruction articulaire; le lien entre les marqueurs du collagène et la destruction articulaire n est pas le paramètre d intérêt de la présente étude. Prolongation de l étude Bathon à 24 mois; patients traités par étanercept 10 mg ou 25 mg ou MTX d une façon ouverte. Comparaison entre TNFα (sans savoir l agent précis), l interféron gamma et le placebo; médicaments administrés IM une fois par jour x 5 jours avec détermination du résultat aux jours 7 et 28; même si l étude porte sur l étanercept, sa durée est trop brève. Étude de trois mois, donc ne correspond pas au critère de sélection. Évaluation de tous les patients chez qui on a administré au moins une dose d étanercept dans des essais cliniques contrôlés ou ouverts pour déterminer l efficacité et l innocuité au moment du retrait de l essai; ne correspond pas aux critères de sélection. Examen des cellules synoviales des patients traités par un anti-tnfα; pas un paramètre d intérêt dans la présente étude. Étude méthodique d inhibiteurs TNFα pas en anglais (pas traduite). A-17

19 ANNEXE 5 : Fiche d extraction des données Fiche d extraction des données d ECR sur des agents biologiques dans la polyarthrite rhumatoïde Identification Numéro de l article Date Examinateur Titre Chercheurs Revue Année Volume Page de début Durée de l étude Paramètres décompte des articulations enflées décompte des articulations sensibles douleur indice Ritchie d intérêt force de préhension raideur matinale évaluation globale du patient ou du chercheur PCR VSG Facteur rhumatoïde HAQ/Lee radiographie Évaluation fonctionnelle du patient QdeV autre Extraction de graphiques : oui ou non; dans l affirmative, paramètres Observations Structure de l étude Conception expérimentale Groupe parallèle En chassé-croisé Intervention Médicament Autre (préciser) Groupes d intervention Traitements concomitants Rigueur méthodologique Dissimulation de l affectation des ressources A. Randomisation à l aveugle B. Méthode de randomisation imprécise C. Quasi-randomisation (p. ex., date de naissance paire ou impaire) Mécanisme d insu Double Évaluateur Simple Patient Ouvert Chercheur Analyse Efficacité En intention de traiter Pays Milieu A-18

20 Participants Critères de sélection Critères d exclusion Caractéristiques Nombre Abandons Âge Hommes et femmes Durée de la maladie Gravité et stade Facteur rhumatoïde (+) Érosion (oui ou non) Corticostéroïdes (oui ou non) et dose quotidienne moyenne en mg Nombre de DMARD auparavant Durée de la raideur matinale (heures) Autre (préciser) Données Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Groupe 4 Autre moyenne/médiane ET/ÉT moyenne/médiane ET/ÉT moyenne/médiane ET/ÉT Paramètres d intérêt Paramètre DAS (n, ÉT) DAE (n, ÉT) ACR 20 (n(%), ÉT) ACR 50 (n(%), ÉT) ACR 70 (n(%), ÉT) Score de douleur du patient (ÉAV 10 cm) (n, moyenne, ÉT) Év. globale pt (ÉAV 10 cm) (n, moyenne, ÉT) Év. globale MD (ÉAV 10 cm) (n, moyenne, ÉT) HROoL (n, moyenne, ÉT) Autre (référence) Période (semaines) Différences entre les groupes avant le traitement Fidélité thérapeutique A-19

21 Effets indésirables Décrits Oui Non Dans l affirmative Concernant le patient Données statistiques globales Autres moments d évaluation Non Oui Dans l affirmative, préciser Paramètres d intérêt des sous-groupes de patients Effets indésirables Paramètre Peau et muqueuses Poumon Cardiovasculaire Hypertension Rein Appareil GI Numération sanguine Infections Infections graves Cancer Autres systèmes Décès Autre Total N bre éprouvant effets indésirables Abandons Effets indésirables graves Autre gr 1 gr 2 gr 3 gr 4 gr 1 gr 2 gr 3 gr 4 gr 1 gr 2 gr 3 gr 4 Cotation de la qualité 1. L étude est-elle décrite comme étant randomisée (par des mots comme au hasard, randomisation, aléatoire)? 2. L étude est-elle décrite comme étant à double insu? 3. Y a-t-il une description des abandons et des retraits? Oui Non Cotation Accorder un point à chaque réponse «oui», ne pas accorder de point aux réponses «non». Il n y a pas de note intermédiaire. Accorder un point supplémentaire à la question 1 si la méthode de randomisation est décrite et qu elle est appropriée (table de numéros aléatoires générée par ordinateur, tirage au sort) et à la question 2 si le mécanisme de double insu est décrit et qu il est approprié (placebo identique, placebo actif, technique du double placebo). Soustraire un point à la question 1 si la méthode de randomisation est décrite et qu elle est inappropriée (répartition en alternance ou selon la date de naissance ou le numéro d hôpital) et à la question 2 si A-20

22 l étude est décrite comme étant à double insu mais que le mécanisme d insu est inapproprié (p. ex., comparaison entre des comprimés et une solution injectable sans le recours à la technique du double placebo). Score Évaluation de la qualité Identification de l étude Initiales de l examinateur Structure de l étude : essai clinique comparatif et randomisé A. La randomisation dans les groupes d intervention a-t-elle été effectuée à l aveugle? 0 = pas de randomisation, donc score de 0 et fin de l évaluation 1 = mention de la randomisation sans description ou «pseudorandomisation» 2 = risque faible mais présent de divulgation de l affectation 3 = méthode qui empêche la divulgation de l affectation B. Est-ce que l évaluation des patients qui ont abandonné est décrite et prise en considération dans l analyse (intention de traitement) 1 = pas d indication ou seule mention du nombre d abandons 2 = mention du nombre et des motifs d abandon sans modification de l analyse 3 = l analyse primaire est fondée sur tous les participants randomisés C. Évaluation des paramètres : les évaluateurs connaissaient-ils la nature de l intervention? 1 = pas mentionné 2 = risque moyen d une évaluation non à l aveugle 3 = mesures adoptées pour que l évaluation soit à l aveugle afin de réduire au minimum le risque de biais D. Comparabilité des groupes d intervention active et témoin au début de l étude 1 = grand risque de confusion ou pas de mention 2 = risque faible de confusion; indiqué mais pas pris en compte 3 = pas de confusion; bonne comparabilité des groupes et potentiel de confusion pris en considération E. Y a-t-il un groupe sous placebo dans la randomisation? 1 = non 2 = oui Score total Score A-21