Forum Médical de Rangueil 19 Octobre 2006

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1 Forum Médical de Rangueil 19 Octobre 2006 Auto-immunité et Hémostase Modérateur : Dr M BINIASZ 1. Conduite à tenir devant une phlébite inopinée : Pr Daniel ADOUE, Service de Médecine Interne, Hôpital Purpan 2. Conduite à tenir devant une hémorragie spontanée sans cause évidente Pr Pierre SIE, Laboratoire d Hématologie, Hôpital Purpan Hémophilies acquises Circonstances de diagnostic Facteurs favorisant et maladies associées Diagnostic biologique Que faire devant une hémorragie d hémophilie acquise? Syndromes de Willebrand acquis 3. Prise en charge et suivi thérapeutique Pr Jacques POURRAT, Service de Néphrologie et d Immunopathologie, Hôpital Rangueil

2 Résumé Les troubles acquis de l hémostase responsables de pathologies thrombotiques ou hémorragiques sont relativement fréquents et, lorsqu ils ne surviennent pas dans le contexte évident d une maladie associée ou d un traitement médicamenteux, ils peuvent rester longtemps non reconnus et non traités. Certains d entre eux sont graves et peuvent conduire rapidement au décès du patient par embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral, ou hémorragie massive. Leur origine est le plus souvent de nature auto-immune (tableau). Le patient développe spontanément un anticorps dirigé contre un facteur de l hémostase, les plaquettes sanguines, ou les cellules endothéliales des vaisseaux. Suivant la spécificité de l anticorps, une activation pathologique de la coagulation conduit à la survenue de thromboses veineuses ou artérielles, ou, à l inverse, un déficit de l hémostase s installe, conduisant à un syndrome hémorragique comparable à un déficit constitutionnel (hémophilie ou maladie de Willebrand «acquise»). Le tableau ci-dessous Parmi les circonstances les plus communes pouvant révéler cette pathologie en pratique de ville, la survenue d une phlébite inopinée, ou d une tendance hémorragique spontanée sans lésion organique associée, seront développées dans le symposium. Ces désordres auto-immuns posent au médecin praticien plusieurs problèmes : Leur reconnaissance à partir des résultats du bilan d hémostase, qui doit être orienté vers cette recherche : présence d anticorps anti-phospholipides ou déficit d un facteur de la coagulation ; Le traitement des symptômes thrombotiques ou hémorragiques. Dans le premier cas, il sera fait appel aux anticoagulants suivant des modalités propres à ces pathologies, notamment pour ce qui concerne la durée du traitement. Dans le cas d hémorragies, le traitement sera compliqué par l effet inhibiteur de l anticorps, qui rend inefficace l apport du facteur déficitaire et oblige à utiliser des fractions coagulantes particulières ; La recherche d une pathologie auto-immune curable sous-jacente : hémopathie lymphoïde, maladie auto-immune de type lupique, mais aussi cancer occulte ; Le traitement de fonds de l auto-anticorps responsable, s il ne se confond pas avec celui d une pathologie associée, qui fera suivant les cas appel aux immunomodulateurs et/ou immunosuppresseurs. Tableau : Maladies de l hémostase à auto anticorps : Ce tableau reprend la liste des maladies de l hémostase qui peuvent survenir en association à un auto anticorps dont le rôle pathogène est reconnu. La présence de l auto anticorps va aboutir à la réduction de l activité de la cible antigénique. Dans le cas des anti-phospholipides et des thrombopénies immuno-allergiques à l héparine, c est la fixation des complexes antigène -anticorps à la surface des cellules cibles qui est pathogène. Cible antigénique Pathologie Phénotype clinique Plaquettes Thrombopénies autoimmunes Hémorragie Facteurs de coagulation (VIII, IX, XI, V, ) Hémophilies acquises Hémorragie Facteur de Willebrand Maladie de Willebrand acquise Hémorragie Anticoagulants physiologiques (AT, PC, PS) beta 2-glycoprotéine I Protéase du facteur de Willebrand Thrombophilie acquise Syndrome des antiphospholipides Purpura Thrombotique Thrombocytopénique Thrombose veineuse Thrombose veineuse ou artérielle Microangiopathie thrombotique Facteur 4 plaquettaire- héparine Thrombopénie immuno-allergique Thrombose

3 Conduite à tenir devant une hémorragie spontanée sans cause évidente Un saignement spontané ou provoqué par un traumatisme minime, impose une enquête clinique et éventuellement biologique. Seront recherchées en premier lieu une lésion d organe, suivant le siège de l hémorragie, une pathologie susceptible de perturber l hémostase, telle une insuffisance hépato-cellulaire, et la notion d antécédents semblables personnels ou familiaux. C est en l absence de ces éléments, ou lorsque ceux-ci sont sans proportion avec la symptomatologie, que l on parlera d hémorragie sans cause évidente. Souvent, les antécédents sont suffisants pour éliminer formellement une pathologie constitutionnelle, si le patient ne se souvient pas d avoir saigné dans des circonstances à risque antérieures : chirurgie, spécialement ORL et dentaire, trauma etc. L hémogramme, demandé pour apprécier le retentissement éventuel d un saignement chronique, permettra de reconnaître ou d éliminer une thrombopénie acquise, qui peut reconnaître de nombreuses étiologies, centrales ou périphériques. Le Purpura Thrombopénique Idiopathique (PTI) est la pathologie auto-immune de l hémostase la plus fréquente et celle responsable de thrombopénies/thrombopathies les plus sévères, qui expliquent sans ambiguïté la survenue des hémorragies. Le PTI ne sera pas considéré dans cette revue, car il est bien connu, par comparaison aux affections secondaires à des auto-anticorps dirigés contre des protéines de l hémostase. Lorsque la cible de ces autoanticorps est un facteur de coagulation, on parlera d hémophilie acquise : tous les facteurs peuvent être concernés mais les anti-facteur VIII (FVIII) sont, de loin, les plus fréquents. La symptomatologie et la prise en charge des inhibiteurs des autres facteurs éventuellement concernés (FIX, FXI, FV essentiellement) sont voisine de celles des anti-fviii. Lorsque la cible est le facteur de Willebrand, facteur de l hémostase primaire indispensable à l adhésion des plaquettes à une brèche vasculaire, on parlera de maladie de Willebrand acquise. Hémophilies acquises Contrairement à la forme classique, connue depuis l antiquité, l hémophilie acquise a été décrite plus récemment (1) et atteint des sujets dont les caractéristiques démographiques sont différentes (tableau). Caractéristiques des patients atteints d hémophilie constitutionnelle et acquise. Constitutionnelle Acquise Origine Génétique Auto-immune Age moyen de découverte Avant 2 ans si forme majeure 60 ans Antécédents familiaux 2/3 des cas Non Sexe ratio (M : F) M 1 : 2 Incidence par million d habitants (estimation) Circonstances du diagnostic Il s agit généralement d une pathologie de l adulte qui se manifeste par une hémorragie qui surprend par le contexte de survenue ou par son intensité. Les saignements surviennent spontanément ou sont hors de proportion avec un traumatisme minime. Le tableau se caractérise par la survenue fréquente de saignements cutanéo-muqueux extensifs alors que, dans l hémophilie constitutionnelle, les hémarthroses sont plus fréquentes. Les autres localisations sont les hématomes musculaires, les hémorragies postopératoires et les saignements viscéraux et rétro péritonéaux. Le pronostic vital peut être menacé par l intensité des saignements (épistaxis, hématuries et saignements gastro-intestinaux) ou par leur localisation (hémorragie intracrânienne) (2, 3).

4 Facteurs favorisants et maladies associées Dans la moitié des cas, aucun facteur favorisant ou maladie associée n est retrouvé. Dans les autres cas, l hémophilie acquise survient dans un contexte obstétrical, ou est associée à une pathologie sous-jacente ou à certains traitements. Chez la femme jeune, l hémophilie acquise est observée habituellement dans les mois qui suivent l accouchement (1 à 4 mois mais jusqu à 1 an) ou plus rarement pendant la grossesse. Les anticorps disparaissent de façon spontanée, en 30 mois en moyenne, et le pronostic est habituellement favorable. Toutefois, une hémorragie intarissable de la délivrance nécessitant l hystérectomie d hémostase peut compliquer le tableau dans de rares cas. Trois décès par hémorragie, toujours à distance de l accouchement (1, 5 et 36 mois), ont été rapportés dans une revue de la littérature portant sur 51 patientes entre 1937 et Une autre revue, portant sur la période , retrouve 14 patientes et aucun décès, ce qui témoigne probablement de la meilleure prise en charge de ces situations dans la période plus récente. Bien que l association entre hémophilie acquise et grossesse soit classique, il est indispensable de dépister la survenue d une maladie auto immune de type lupus ou arthrite rhumatoïde, qui implique une prise en charge adaptée. En dehors de la grossesse, chez des patients beaucoup plus âgés, les pathologies associées sont des néoplasies (hémopathies lymphoïdes ou tumeurs solides) et des maladies auto-immunes systémiques (lupus érythémateux disséminé, arthrite rhumatoïde, dermato-polymyosite, syndrome de Sjögren, réaction du greffon contre l hôte après transplantation allogénique de moelle) ou plus rarement d organe (myasthénie, Basedow, anémie hémolytique, SEP ). Contrairement aux anticorps associés à la grossesse, les patients atteints d une maladie auto-immune ont généralement un titre élevé en inhibiteur et il n y a pas de rémission spontanée. L évolution parallèle de l hémophilie acquise et de la maladie auto-immune ou de l hémopathie maligne est habituelle. L évolution dans le cas d association aux tumeurs solides est plus controversée. L hémophilie acquise peut constituer une complication d un traitement médicamenteux par antibiotiques (pénicillines, sulphonamides, chloramphénicol), par anticonvulsivants (diphenyl hydantoïne) et par interféron α et fludarabine. L inhibiteur apparaît généralement après une réaction d hypersensibilité et disparaît de façon spontanée à l arrêt du médicament. Diagnostic biologique. Le déficit en facteur est dépisté par l allongement du temps de céphaline avec activateur (TCA), le temps de Quick (TP) restant normal. Cet allongement conduit à la découverte d un déficit isolé en facteur de coagulation, généralement sévère (taux de facteur < 2 %), non corrigé par le mélange avec un plasma témoin, évocateur de la présence d un inhibiteur. Après élimination des diagnostics différentiels, le biologiste procédera au titrage de l inhibiteur, indispensable pour décider des modalités thérapeutiques et suivre la réponse au traitement. Le résultat est exprimé en Unités Bethesda (UB), 1 UB étant, par définition la quantité d inhibiteur capable de neutraliser 50 % de l activité du facteur de coagulation considéré, présente dans 1 ml de plasma normal. Que faire devant une hémorragie d hémophilie acquise? La prise en charge thérapeutique comprend deux volets : le contrôle immédiat d une saignement et l obtention rapide de la disparition de l inhibiteur. Le principal facteur pronostic de décès par hémorragie est en effet, avec l âge, la durée pendant laquelle l inhibiteur est présent et l importance du titre. La disparition spontanée de l inhibiteur est possible, mais elle est difficile à prédire et tant que l inhibiteur est présent, un risque hémorragique et vital persiste. Le second volet sera traité par J Pourrat dans le chapitre «Prise en charge thérapeutique et traitement de fonds».

5 Devant un saignement ne menaçant pas le pronostic vital ou fonctionnel, par exemple des ecchymoses extensives, un traitement hémostatique n est pas nécessaire. Le risque de saignement grave inopiné est toutefois important et le patient doit être hospitalisé pour le bilan diagnostic et la mise en œuvre rapide du traitement de fonds. Il est également important, lorsque le diagnostic n est pas encore établi, d éviter, comme chez l hémophile constitutionnel, tout traitement pouvant favoriser un saignement : AINS, voie intra-musculaire Devant un saignement grave, il convient de rétablir immédiatement l hémostase. Le pronostic lié au saignement est à pondérer par le pronostic lié à la pathologie sous-jacente qui contribue environ à la moitié des décès observés. Bien que la mortalité liée au saignement semble avoir diminué au cours du temps, elle reste supérieure à 5 % dans les dernières séries. La gravité potentielle des complications, la difficulté et le coût élevé de la prise en charge justifient l hospitalisation en urgence, de préférence dans un centre ayant l expérience de ces pathologies. On peut classer les stratégies thérapeutiques selon 2 modalités, suivant l intensité de l inhibiteur titré en UB: Si l inhibiteur est «faible» (en pratique, titre < 5 UB/mL), on tentera d élever le taux de facteur déficient par l administration de facteur exogène. Le traitement nécessitera des doses du facteur concerné très supérieures à celles nécessaire à la simple substitution telle qu elle est réalisée chez un hémophile constitutionnel non compliqué. Le taux de récupération du facteur transfusé et sa demi-vie plasmatique sont imprédictibles. Ceci implique une surveillance étroite afin d ajuster la posologie en fonction de l évolution clinique et des résultats biologiques. Dans le cas des anti-fviii, si le titre est très faible, la desmopressine (Minirin ) en administration intraveineuse (0,3 µg/kg) peut induire une augmentation des taux en FVIII suffisante pour arrêter une hémorragie. Ceci est proposé dans des situations où le saignement est peu inquiétant, mais l utilisation de ce médicament ne doit pas retarder l instauration de traitements plus efficaces. En cas d échec ou d emblée si le titre est 5 UB/mL, l utilisation de concentrés en facteurs «activés» s impose : FVIIa recombinant (Novoseven ) ou complexe prothrombinique activé (FEIBA ). Ces facteurs de coagulation activés, administrés à des doses élevée la thrombine par des voies de coagulation non physiologiques, insensibles au facteur dont le déficit ne peut être compensé (4). En cas de chirurgie programmée ou si les saignements ne répondent pas au traitement de première intention, l extraction rapide des auto-anticorps (plasmaphérèse et immunoabsorption) peut être proposée de façon à ramener temporairement le titre à un taux inférieur à 5 UB et permettre un traitement substitutif. EN CONCLUSION, l hémophilie acquise est une pathologie rare mais qui peut mettre en cause le pronostic vital. Le diagnostic biologique est facile dans un laboratoire qui dispose des tests appropriés. La prise en charge est multidisciplinaire et doit se faire en milieu spécialisé. Le traitement hémostatique est assuré par l équipe spécialisée en Hémostase et le traitement de fond par l équipe d Immunopathologie. La maladie reste néanmoins mal connue. Pour cette raison, une étude internationale de cohorte (étude EACH : a été initiée. Tous les patients diagnostiqués d hémophilie acquise sont éligibles et il est important de rassembler les observations de ces pathologies rares mais graves pour améliorer leur prise en charge thérapeutique. Syndromes de Willebrand acquis Les syndromes de Willebrand acquis sont rares (186 patients recensés dans un registre international jusqu en 2000), mais surtout non reconnu (5). Il est recommandé de continuer à enregistrer les cas de syndrome de Willebrand acquis dans le registre international de l ISTH : pour contribuer à une meilleure connaissance de cette affection. L incidence en Midi-Pyrénées, sur la base des hospitalisations au CHU de Toulouse (6), est voisine de 1/an/million d habitants. La présentation clinique est celle d une maladie de Willebrand constitutionnelle, survenant tardivement, à un age moyen de 62 ans, chez un sujet jusque là sans antécédents de saignements. Il s agit essentiellement d hémorragies cutaneo-muqueuses. La symptomatologie est assez souvent modérée, mais la maladie peut

6 être révélée par une anémie due à des saignements digestifs secondaires à une angiodysplasie. Cette pathologie associée est un facteur de gravité. Contrairement aux hémophilies acquises, les syndromes de Willebrand acquis sont rarement idiopathiques. Ils sont secondaires dans près de 50 % des cas à un syndrome lymphoprolifératif (gammapathie monoclonale de signification indéterminée MGUS-, myélome multiple ou maladie de Waldenstrom), 25 % des cas un syndrome myéloprolifératif ou un cancer épithélial, et à des pathologies variées, incluant les maladies de système, dans le reste des cas. Le mécanisme physiopathologique est ici du à une élimination accélérée du facteur Willebrand endogène in vivo, particulierement des molécules les plus hautement polymérisée de celui-ci, qui sont aussi les plus actives pour promouvoir l adhésion des plaquettes. Au cours des syndromes lymphoprolifératifs, cette clairance augmentée est due à un auto-anticorps anti-facteur Willebrand, qui n est pas neutralisant in vitro. Dans les autres situations, c est une protéolyse in vivo du facteur Wilebrand, qui est en cause, sans intervention d un mécanisme immmunologique. Le diagnostic biologique est plus difficile que celui des hémophilies acquises, ce qui explique que l affection soit souvent non reconnue. Les tests d hémostase usuels (TP, TCA) peuvent être normaux, mais le TCA est parfois légèrement allongé du fait d un déficit associé en FVIII. Le temps de saignement est variable, souvent normal. Seule la mesure du facteur WIllebrand (activité biologique et antigène) conduit au diagnostic, mais celle-ci doit être spécifiquement demandée au laboratoire devant la suspicion clinique. Les résultats montre une activité Willebrand effondrée (< 10 %), et les compléments d examen indiquent une anomalie de distribution en taille des molécules de facteur Willebrand, avec disparition des formes les plus fortement polymérisées. Contrairement à l hémophilie acquise, il est très rare de mettre en évidence un anticorps neutralisant. Comme pour l hémophilie acquise, le traitement associe la prise en charge de l hémorragie aigue, si celleci est menaçante, et le traitement de fonds visant à faire disparaître l anticorps responsable ou à contrôler le mécanisme de protéolyse endogène anormal. Les hémorragies aigues peuvent être traitées par l administration de facteur Willebrand purifié, efficace à des doses supérieures à celles utilisées dans la maladie constitutionnelle car la demi-vie du facteur purifié est très courte. La desmopressine injectable (Minirin ) a une efficacité imprévisible et de courte durée, mais elle peut aider à contrôler une hémorragie non grave à relativement faible coût. Lorsque le mécanisme immunologique est probable ou démontré, le traitement hémostatique de semi-urgence le plus efficace est l administration d immunoglobulines intraveineuses à dose immunomodulatrice, qui relève le taux de facteur Willebrand au seuil permettant pour une hémostase suffisante en 24 à 72 heures (7). Références 1) LEVESQUE H, BORG JY, BOSSI P et al. L hémophilie acquise : approches diagnostiques et thérapeutiques actuelles. Rev Méd Interne 2001 ; 22(9): ) DELGADO J, JIMENEZ-YUSTE V, HERNANDEZ-NAVARRO F et al. Acquired haemophilia: review and meta-analysis focused on therapy and prognostic factors. Br J Haematol. 2003; 121(1): ) BOSSI P, CABANE J, NINET J et al. Acquired hemophilia due to factor VIII inhibitors in 34 patients. Am J Med 1998; 105: ) HAY CR, NEGRIER C, LUDLAM CA. The treatment of bleeding in acquired haemophilia with recombinant factor VIIa: a multicenter study. Thromb Haemost 1997; 78: ) FEDERICI AB. Acquired von Willebrand syndrome : an underdiagnosed and misdiagnosed bleeding complication in patients with lymphoproliferative and myeloproliferative disorders. Semin Hematol 2006; 43 (sup 1): S ) LAMBOLEY V, ZABRANIECKI L, SIE P, POURRAT J, FOURNIE B. Myélome et gammapathie monoclonale de signification indéterminée associés à un syndrome de Willebrand acquis. Sept nouvelles observations et revue de la littérature. Rev Rhum 2002 ; 69 : ) FEDERICI AB. Use of intravenous immunoglobulin in patients with acquired von Willebrand disease. Human Immunology 2005; 66: