Transmission mère-enfant du VHB : données récentes et prévention

Transcription

1

2 Transmission mère-enfant du VHB : données récentes et prévention Gonzague JOURDAIN, MD, PhD Institut de recherche pour le développement, Marseille, France Chiang Mai University, Chiang Mai, Thailand Harvard T. H. Chan School of Public Health, Boston, MA, USA

3 Conflits d intérêts potentiels Détenteur d actions de Sanofi SA

4 Chez certains enfants, le risque d infection est majeur dès le début de la vie mais l immunisation ne peut réussir qu en l absence d infection Facteurs de risque : ADN VHB élevé, AgHBe chez la mère

5 Le vaccin de l hépatite B Vaccin recombinant : parties de l Ag HBs, peu coûteux Induit la production d anticorps contre l antigène HBs, très efficace, à vie? Très bien toléré, même si prématurité, petit poids de naissance, infection maternelle par le VIH Doit être conservé entre 2 et 8 C. Peut être gardé à température ambiante (jusqu à 37 C) jusqu à un mois mais ne doit JAMAIS être gelé Recommandation : une injection à la naissance (10 μg monovalent) suivie de 2 ou 3 injections espacées d un mois avant l âge de 6 mois (mono- ou multivalent)

6 Les immunoglobulines anti-hépatite B Ig anti-hbs prélevées chez des personnes avec taux élevés Assurent une protection d environ 2 mois Onéreuses, nécessitent une chaîne du froid, de durée de validité limitée, avenir? Recommandation : administration aux nouveau-nés de mères AgHBs+ (ou seulement celles AgHbe+) dès la naissance ou aussitôt que possible après

7 La césarienne Une étude de cohorte montre un effet bénéfique de la césarienne élective mais ne discute pas les possibilité de biais. Méta-analyses d études et de cohortes de qualité diverse conduisent à des conclusions variables Absence d études randomisées Aspects pratiques? Pas de recommandation consensuelle Pan, Am Gastroenterological Assoc, 2013 Chang, Can J GastroEnterol Hepatol, 2014 Yang, BMC Pregnancy and Childbirth, 2017

8 Les antiviraux : rationnel 1. Réduire l exposition du fœtus/de l enfant aux virus maternels in utero et pendant l accouchement 2. Mettre en œuvre une prophylaxie préexposition au fœtus et au nouveau-né (les antiviraux passent la barrière placentaire) 3. Réduire aussi les populations de virus mutants soupçonnés d échapper aux anticorps anti- HBs

9 Efficacité de la prophylaxie antivirale (2015) Des méta-analyses dont: une conduite pour l AASLD, d études comparatives de méthodologies variées, menées essentiellement en Chine : efficacité suggérée mais médiocre qualité des études Résultat de ces études: Pas d enregistrement de l indication (FDA, EMA) Pas de recommandation par l OMS en 2015 Des recommandations prudentes de l AASLD mais pas de protocole précis

10 Tolérance du ténofovir disoproxil dans le cadre de la prophylaxie de la transmission Pas d augmentation du risque d anomalies congénitales ou de toxicité fœtale/néonatale (chez des femmes infectées par le VIH) Allaitement maternel: faible quantité de TDF qui est essentiellement transformé en ténofovir faible quantité de ténofovir dont l absorption est extrêmement limitée EASL : Breast feeding is not contraindicated in HBsAgpositive untreated women or on TDF-based treatment or prophylaxis (Evidence level III, grade of recommendation 2).

11 Deux essais randomisés récents Etude de Pan et al 1 (Chine) NCT (financée par Gilead) Plan expérimental Randomisée, en ouvert TDF vs. Soins standards semaines d aménorrhée à 4 semaines postpartum Hôpitaux académiques tertiaires (inclusions Mar 2012-Juin 2013) Etude itap-1 2 (Thaïlande) NCT (fonds public Etats-Unis et France) Plan expérimental Randomisée, en double insu TDF vs. placebo 28 semaines d aménorrhée à 2 mois postpartum Hôpitaux provinciaux et communautaires (inclusions Jan 2013-Août 2015) 200 femmes enceintes incluses 331 femmes enceintes incluses Audits indépendants sur site 1 Pan, NEJM Jourdain, NEJM 2018

12 Sélection des participantes, interventions Etude de Pan (Chine) Inclusion Ag HBe positif, ADN VHB >200,000 UI/mL Exclusion Antécédent d avortement ou de perte du fœtus ou de malformation congénitale Infection chronique VHB du père biologique Interventions Pas d allaitement maternel HBIg 200 IU (fabriquées en Chine) administrées à la naissance et à 1 mois de vie Vaccin HB 10 à la naissance, 1, and 6 mois Etude itap-1 (Thaïlande) Inclusion Ag HBe positif Exclusion ALT >60 UI/L Interventions Allaitement maternel HBIg 110 IU (fabriquées en UE) administrées à la naissance seulement Vaccin HB 10 à la naissance, 1, 2, 4, 6 mois

13 itap: plan expérimental Jourdain, NEJM 2018 Randomization Delivery Mère 28 sem. Antepartum 3 e trimestre 2 mois Postpartum Placebo Tenofovir DF Placebo Tenofovir DF Follow-up until 12 months postpartum Femmes enceintes avec HBeAg+ et ALT normales dans 17 sites Critère de jugement: statut infectieux VHB à l âge de 6 mois (Ag HBs positif, confirmé par la détection d ADN VHB en PCR) Enfant Naissance à 12 mois Vaccin HB à la naissance, 1, 2, 4 and 6 mois* plus Ig HB à la naissance * following Thai national guidelines

14 Amniocentèse, mode d accouchement et prophylaxie Etude de Pan et al (China) Amniocentèse :? Césariennes : 50% Les enfants qui ont été suivis jusqu à la fin de l étude ont reçu: Immunoglobulines à la naissance et 4 semaines après Vaccin HB dans les 6 heures après la naissance Etude itap-1 (Thaïlande) Amniocentèse: aucune Césariennes : 26% 99% des enfants ont reçu après la naissance: Immunoglobulines (médiane 1,3 heure après la naissance) et Vaccin HB (1,2 heure)

15 Efficacité de la prophylaxie par TDF 8% 6% 7% Témoins TDF 4% 2% 0% Etude de Pan* 2% 0% 0% Etude itap** 6 of 88 vs. 0 of 92 3 of 147 vs. 0 of 147 Résultats confirmés à 9 and 12 mois Taux d anticorps anti-hbs 10 UI/L chez 99% des enfants non infectés à 6 m.

16 Bonne tolérance par la mère Pas de différence en ce qui concerne les élévations d ALT chez les mères mais différences de timing ALT >300 IU/mL dans l étude itap: Placebo Total 8 TDF Accouchement 3 e trimestre 2 mois PP Jourdain, NEJM 2018

17 Etude de la densité minérale osseuse : hanche et vertèbres lombaires chez les mères 10 mois après la fin du traitement par TDF, et des vertèbres lombaires chez les enfants à 1 an Echantillon calculé : 45 enfants par bras pour une puissance de 80% pour détecter une différence of 13.5% de densité chez l enfant Hologic Discovery A DXA (Software Version: 4.0.2) * Salvadori, CID 2018 TDF Placebo Total Mères Enfants Densité minérale osseuse similaire Vertèbres et hanche (mère) Vertèbres (enfant)

18 Autres évaluations de tolérance chez l enfant (itap-1) Comparaisons TDF versus placebo: Croissance similaire des enfants (taille/longueur poids, périmètre crânien) Pas de différences en terme de signes évocateurs de mitochondriopathies

19 Différences entre l infection périnatale par VIH et par VHB VIH Caractéristiques VHB CD4 Lieu principal de l infection Hépatocytes > 1000 copies/ml In utero, accouchement, ou allaitement maternel Quelques jours Mère Antirétroviraux Charge virale plasmatique minimale associée à l infection de l enfant Voie, moment de la transmission De l entrée du virus à l établissement de l infection Origine habituelle Prophylaxie > UI/mL, 10 6 copies ou plus? In utero, accouchement, proches contacts Quelques semaines, mois? Mère, autre proche contact Vaccin, immunoglobulines, antiviraux

20 A retenir Excellente réponse au vaccin HB (>99%) Avec vaccin et HBIg, sans antiviral, 7% et 2% de transmission bien que les mères avaient des charges ADN VHB très élevées Aucune transmission chez les enfants dont les mères avaient reçu l antiviral Pas de problème de tolérance Peut-on se passer des immunoglobulines?

21 Remerciements Femmes et enfants participants de l étude et leur familles Membres des Community Advisory Boards Comités d éthique Coinvestigateurs, en particulier: Nicole Ngo-Giang-Huong Linda Harrison Woottichai Khamduang Luc Decker Personnels de l étude sur site et au centre de coordination Data and Safety Monitoring Board Kenneth McIntosh Marc Bulterys Suwachai Intaraprasert Jean-Yves Mary Mark Mirochnick Yong Poovorawan Tawesak Tanwandeev Financement: Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) (U01HD071889) dans le cadre d un contrat de collaboration avec les Centers for Disease Control and Prevention, USA Institut de recherche pour le développement, France Médicaments à l essai (tenofovir disoproxil fumarate et placebo) donnés par Gilead Sciences Inc., CA, USA Kits PCR ADN VHB pour la mesure de la charge virale à l accouchement donnés par Abbott Molecular (Singapore)

22