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1 MENTIONS LEGALES COMPLETES QR CODE FORME PHARMACEUTIQUE ET PRESENTATION: BIDONTOGYL 1,5 MUI / 250 mg, boîte de 15 comprimés pelliculés. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE: Substance active : Spiramycine + Métronidazole BIDONTOGYL 1,5 MUI / 250 mg Spiramycine.. 1,5 MUI Métronidazole.250 mg Excipients à effet notoire : Sorbitol. CLASSE PHARMACOTHERAPEUTIQUE : Associations d antibactériens spiramycine+métronidazole, code ATC : J01RA04. INDICATIONS THERAPEUTIQUES: Elles procèdent de l activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l éventail des produits antibactériens actuellement disponibles. Traitement curatif Les indications sont limitées aux infections stomatologiques aiguës, chroniques ou récidivantes : Abcès dentaires, phlegmons, cellulites périmaxillaires, péricoronarites, Gingivites, stomatites, Parodontites, Parotidites, sous-maxillites. Traitement préventif Traitement préventif des complications infectieuses locales post-opératoires en chirurgie odonto-stomatologique. L efficacité dans la prévention de l endocardite infectieuse n a pas été démontrée. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l utilisation appropriée des antibactériens. CONTRE-INDICATIONS: Hypersensibilité aux imidazolés, à la spiramycine et/ou au métronidazole ou à l un des excipients. Enfant de moins de 15 ans. MISES EN GARDE ET PRECAUTION D'EMPLOI: Hypersensibilité / peau et annexes Des réactions d allergie, y compris des chocs anaphylactiques, peuvent survenir et mettre en jeu le pronostic vital. Dans ces cas, le métronidazole doit être interrompu et un traitement médical adapté doit être mis en place. Des cas de réaction cutanées sévères incluant syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, Pustulose Exanthématique Aigüe Généralisée (PEAG) ont été Septembre 2018

2 rapportés avec spiramycine/ metronidazole. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et une surveillance cutanée rapprochée doit être pratiquée. La survenue de signes ou symptômes de Syndrome de Stevens-Jonhson, Syndrome de Lyell (ex : éruption progressive souvent accompagnée de bulles ou de lésions des muqueuses) ou AGEP (érythème généralisé fébrile associé à des pustules) impose l arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration de spiramycine ou de métronidazole seule ou associée. Système nerveux central Si des symptômes évocateurs d encéphalopathie ou de syndrome cérébelleux apparaissent, la pris en charge du patient doit être immédiatement réévaluée et le traitement par le métronidazole doit être arrêté. Des cas d encéphalopathie ont été rapportés avec le métronidazole lors de la surveillance post-commercialisation. Des cas de modifications de l IRM associées à une encéphalopathie ont également été observés. Les lésions observées sont localisées le plus fréquemment dans le cervelet (particulièrement dans le noyau dentelé) et dans le splenium du corps calleux. La plupart des cas d encéphalopathie et de modifications de l IRM sont réversibles à l arrêt du traitement. D exceptionnels cas d évolution fatale ont été rapportés. Surveiller l apparition de signes évocateurs d encéphalopathie ou en cas d aggravation chez les malades atteints d affection neurologique centrale. En cas de méningite aseptique sous métronidazole, la réintroduction du traitement est déconseillée ou doit faire l objet d une appréciation du rapport bénéfice-risque en cas d infection grave. Système nerveux périphérique Surveiller l apparition de signes évocateurs de neuropathies périphériques, en particulier en cas de traitement prolongé ou chez les malades atteints d affections neurologiques périphériques sévères, chroniques ou évolutives. Troubles psychiatriques Des réactions psychotiques avec possible comportement à risque pour le patient, peuvent survenir dès les premières prises du traitement, notamment en cas d antécédents psychiatriques. Le métronidazole doit alors être arrêté, le médecin informé et les mesures thérapeutiques nécessaires prises immédiatement. Lignée sanguine En cas d antécédents de troubles hématologiques, de traitement à forte dose et/ou de traitement prolongé, il est recommandé de pratiquer régulièrement des examens sanguins, particulièrement le contrôle de la formule leucocytaire. En cas de leucopénie, l opportunité de la poursuite du traitement dépend de la gravité de l infection. Alongement de l intervalle QT Des cas d allongement de l intervalle QT ont été rapportés chez des patients prenant des marolides, y compris la spiramycine. Septembre 2018

3 La prudence est recommandée lors d un traitement par spiramycine, chez des patients présentant des facteurs de risques connus pour allonger l intervalle QT tels que : o Un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple, l hypokaliémie, l hypomagnésémie), o Un syndrome du QT long congénital, o Des pathologies cardiaques (par exemple, une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde, une bradycardie). o Un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allonger l intervalle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, certains antibiotiques, certains antipsychotiques), o Les personnes agées, les nouveaux-nés et les femmes peuvent être plus sensibes à l allongement du QT. Déficit enzymatique en G6PD Chez les sujets porteurs d un déficit enzymatique en G6PD, des cas d hémolyse aiguë ont été rapportés avec la spiramycine administrée par voie orale ou injectable. Sa prescription doit donc être écartée, et le recours à une alternative thérapeutique, si elle existe, est fortement recommandé. En l absence d alternative, la décision doit prendre en compte pour chaque patient, le danger d hémolyse et le bénéfice potentiel attendu du traitement. Si la prescription de ce médicament est nécessaire, la survenue d une hémolyse éventuelle devra être dépistée. Interactions médicamenteuses L utilisation concomitante de métronidazole et d alcool est déconseillée. L utilisation concomitante de métronidazole et de busulfan est déconseillée L utilisation concomitante de métronidazole et disulfirame est déconseillée. Interactions avec les examens paracliniques Le métronidazole peut immobiliser les tréponèmes et donc faussement positiver un test de Nelson. Hépatotoxicité Des cas d'hépatotoxicité sévère/d'insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas entraînant une issue fatale avec une survenue très rapide après l'initiation du traitement chez des patients atteints du syndrome de Cockayne, ont été rapportés avec des produits contenant du métronidazole destinés à une utilisation systémique. Dans cette population, le métronidazole doit donc être utilisé après une évaluation approfondie du rapport bénéfice-risque et uniquement si aucun traitement alternatif n'est disponible. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés juste avant le début du traitement, tout au long de celui-ci et après la fin du traitement, jusqu'à ce que la fonction hépatique se situe dans les limites des valeurs normales, ou jusqu'à ce que les valeurs initiales soient obtenues. Si les tests de la fonction hépatique deviennent nettement élevés pendant le traitement, la prise du médicament doit être interrompue. Il faut informer les patients atteints du syndrome de Cockayne de rapporter immédiatement tous les symptômes de lésions hépatiques potentielles à leur médecin et d'arrêter la prise de métronidazole. Septembre 2018

4 Excipient à effet notoire Ce médicament contient du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare). INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS: LIÉES À LA SPIRAMYCINE Associations faisant l objet de précautions d emploi + Médicaments donnant des torsades de pointes : antiarythmiques de classe la (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), sultopride (neuroleptique benzamide), autres torsadogènes (arsénieux, bépridil, cisapride, diphémanil, dolasétron IV, érythromycine IV, lévofloxacine, mizolastine, moxifloxacine, prucalopride, torémifène, vincamine IV) Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes + Lévodopa En cas d association avec la carbidopa : inhibition de l absorption de la carbidopa avec diminution des concentrations plasmatiques de la lévodopa. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la lévodopa. LIÉES AU MÉTRONIDAZOLE Réaction antabuse Les médicaments provoquant une réaction antabuse avec l alcool sont nombreux et leur association avec l alcool est déconseillée. Associations déconseillées + Alcool (boisson ou excipient) Effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie). Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l alcool. Tenir compte de l élimination complète des médicaments en se référant à leur demi-vie avant la reprise de boissons alcoolisées ou du médicament contenant de l alcool. + Busulfan Avec le busulfan à fortes doses : doublement des concentrations de busulfan par le métronidazole. + Disulfirame Risque d épisodes de psychose aiguë ou d état confusionnel, réversibles à l arrêt de l association. Associations faisant l objet de précautions d emploi + Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoïne, phénobarbital, phénytoïne, primidone) Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l inducteur. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par l inducteur et après son arrêt. Septembre 2018

5 + Lithium Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques, avec signes de surdosage en lithium. Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de la posologie du lithium. + Rifampicine Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt. Associations à prendre en compte + Fluorouracile (et par extrapolation, tégafur et capécitabine) : Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de sa clairance. Problèmes particuliers du déséquilibre de l INR De nombreux cas d augmentation de l activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l âge et l état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l INR. Cependant, certaines classes d antibiotiques sont davantage impliquées : il s agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines. GROSSESSE ET ALLAITEMENT: Grossesse L utilisation de ce médicament peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin quel qu en soit le terme. MÉTRONIDAZOLE En clinique, l analyse d un nombre élevé de grossesses exposées n a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier du métronidazole Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l absence de risque. En conséquence, le métronidazole peut être prescrit pendant la grossesse si besoin. Les études chez l animal n ont pas mis en évidence d effet tératogène du métronidazole. SPIRAMYCINE L utilisation de la spiramycine peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin. En effet, l utilisation large de la spiramycine au cours de la grossesse n a pas révélé, à ce jour, d effet malformatif ou fœtotoxique de cette molécule. Allaitement Le métronidazole et la spiramycine passant dans le lait maternel, éviter l administration de ce médicament pendant l allaitement. Septembre 2018

6 POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION : Posologie Traitement curatif : ENFANT de plus de 15 ans et ADULTE : 2 à 3 comprimés par jour en 2 ou 3 prises, au cours des repas (soit : 3 à 4,5 M.U.I de spiramycine et 500 à 750 mg de métronidazole). Dans les cas sévères, la posologie peut être portée à 4 comprimés par jour. Traitement préventif des complications infectieuses locales post-opératoires en chirurgie odonto-stomatologique : ENFANT de plus de 15 ans et ADULTE : 2 à 3 comprimés par jour en 2 ou 3 prises, au cours des repas. Mode d administration Voie orale. EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES: Il convient d avertir les patients du risque potentiel de vertiges, de confusion, d hallucinations, de convulsions ou de troubles visuels et de leur recommander de ne pas conduire de véhicules ni d utiliser de machines en cas de survenue de ce type de troubles. EFFETS INDESIRABLES: LIÉS À LA SPIRAMYCINE Affections cardiaques : allongement de l'intervalle QT, arythmie ventriculaire, tachycardie ventriculaire, torsade de pointes pouvant conduire à un arrêt cardiaque. Affections gastro-intestinales Fréquent : douleur abdominale, nausées, vomissements, gastralgies, diarrhée. Très rares : colites pseudo-membraneuses. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : éruptions. : urticaire, prurit, œdème de Quincke, chocs anaphylactiques Syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG). Septembre 2018

7 Affections du système nerveux central et périphérique Très fréquent : paresthésies occasionnelles et transitoires. Fréquent : dysgueusie transitoire. Affections hépatobiliaires Très rares : anomalies des tests hépatiques. : cas d hépatite cholestatique, mixte ou plus rarement cytolytique. Affections hématologiques et du système lymphatique : leucopénie, neutropénie, anémie hémolytique. LIÉS AU MÉTRONIDAZOLE Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie, agranulocytose et thrombopénie. Affections psychiatriques Hallucinations ; Réactions psychotiques avec paranoïa et/ou délire pouvant s accompagner de manière isolée d idées ou d actes suicidaires ; Humeur dépressive. Affections du système nerveux Neuropathies sensitives périphériques ; Céphalées ; Vertiges ; Confusion ; Convulsions ; Encéphalopathies pouvant être associées à des modifications de l IRM généralement réversibles à l arrêt du traitement. D exceptionnels cas d évolution fatale ont été rapportés. Syndrome cérébelleux subaigu (ataxie, dysarthrie, troubles de la démarche, nystagmus, tremblements; Méningites aseptique. Septembre 2018

8 Affections oculaires Troubles visuels transitoires tels que vision trouble, diplopie, myopie, diminution de l acuité visuelle et changement dans la vision des couleurs ; neuropathies/névrites optiques. Affections gastro-intestinales Troubles digestifs bénins (douleurs épigastriques, nausées, vomissements, diarrhée) ; Glossites avec sensation de sécheresse de la bouche, stomatites, troubles du goût, anorexie ; Pancréatites réversibles à l arrêt du traitement ; Décoloration ou modification de l aspect de la langue (mycose). Affections hépatobiliaires Élévation des enzymes hépatiques (ALT, AST phosphatases alcalines), très rares cas d atteinte hépatique aiguë de nature cytolytique (parfois ictérique), cholestatiques ou mixtes. Des cas isolés d insuffisance hépatocellulaire pouvant nécessiter une transplantation hépatique ont été rapportés. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Bouffées congestives, prurit, éruption cutanée parfois fébrile ; Urticaire, œdème de Quincke, choc anaphylactique; Très rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée; Syndrome de Lyell ; Syndrome de Steven-Johnson ; Érythème pigmenté fixe. Divers Apparition d une coloration brun-rougeâtre des urines due à la présence de pigments hydrosolubles provenant du métabolisme du produit. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Vous pouvez déclarer les effets indésirables directement ou via le centre national de pharmacovigilance. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d informations sur la sécurité du médicament. Septembre 2018

9 SURDOSAGE : Il n existe pas d antidote spécifique pour la spiramycine ni le métronidazole. En cas de surdosage, le traitement est symptomatique. TROUBLES LIÉS À LA SPIRAMYCINE Il n y a pas de dose toxique connue pour la spiramycine. Les signes attendus à forte dose sont digestifs : nausées, vomissements, diarrhées. Des cas d allongement de l intervalle QT régressifs à l arrêt du traitement ont été observés chez des nouveau-nés traités à de fortes doses de spiramycine et après administration intraveineuse de spiramycine chez les sujets à risque d allongement de l intervalle QT. En cas de surdosage en spiramycine, un ECG est donc recommandé pour mesure de l intervalle QT, ce d autant qu il existe d autres facteurs de risque associé (hypokaliémie, allongement congénital de l intervalle QTc, association aux médicaments prolongeant l intervalle QT et/ou donnant des torsades de pointes). TROUBLES LIÉS AU MÉTRONIDAZOLE Des cas d administration d une dose unique jusqu à 12 g ont été rapportés lors de tentatives de suicide et de surdosage accidentel. Les symptômes se sont limités à des vomissements, ataxie et légère désorientation. CONSERVATION: Pas de conditions particulières de conservation. CONDITIONS DE DELIVRANCE: Liste I DATE DE REVISION: Septembre 2018 Pour toute autre information, s adresser aux Laboratoires Pharma 5 : Siège : 21, Rue des Asphodèles Casablanca - Maroc Site de fabrication : Zone industrielle, Ouled Saleh - Bouskoura - Maroc Pharmacien Responsable : Dr Yasmine Lahlou Filali Septembre 2018

10 ACLAV Formes orales MENTIONS LEGALES COMPLETES FORMES PHARMACEUTIQUES ET PRESENTATIONS ACLAV 500 mg/62,5 mg, poudre pour suspension buvable en sachets, boîte de 12, 14, 16 et 24 sachets ACLAV 1 g/125 mg, poudre pour suspension buvable en sachets, boîte de 12, 14, 16 et 24 sachets ACLAV 100 mg/12,5 mg/ml, poudre pour suspension buvable en flacon, boîte d un flacon de 30 ml ACLAV 100 mg/12,5 mg/ml, poudre pour suspension buvable en flacon, boîte d un flacon de 60 ml COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE ACLAV poudre pour suspension buvable en sachets ACLAV 500 mg/62,5 mg, poudre pour suspension buvable en sachets Amoxicilline mg (Sous forme d'amoxicilline trihydratée) Acide clavulanique... 62,50 mg (Sous forme de Clavulanate de potassium) Excipients q.s.p.1 sachet Excipient à effet notoire : aspartam ACLAV 1 g/125 mg, poudre pour suspension buvable en sachets Amoxicilline... 1 g (Sous forme d'amoxicilline trihydratée) Acide clavulanique mg (Sous forme de Clavulanate de potassium) Excipients q.s.p.1 sachet Excipient à effet notoire : aspartam ACLAV poudre pour suspension buvable en flacon ACLAV 100 mg/12,5 mg/ml, poudre pour suspension buvable en flacon de 30 ml Amoxicilline... 3 g (Sous forme d'amoxicilline trihydratée) Acide clavulanique... 0,375 g (Sous forme de Clavulanate de potassium) Excipients q.s.p.30 ml Excipients à effet notoire : aspartam, sodium et potassium ACLAV 100 mg/12,5 mg/ml, poudre pour suspension buvable en flacon de 60 ml Amoxicilline... 6 g (Sous forme d'amoxicilline trihydratée) Acide clavulanique... 0,750 g (Sous forme de Clavulanate de potassium) Excipients q.s.p.60 ml Excipients à effet notoire : aspartam, sodium et potassium CLASSE PHARMACOTHERAPEUTIQUE Association de pénicillines, y compris inhibiteurs de la bêta-lactamase, code ATC J01CR02. INDICATIONS THERAPEUTIQUES ACLAV est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez l adulte et l enfant : Sinusite bactérienne aiguë (diagnostiquée de façon appropriée) Otite moyenne aiguë Exacerbation de bronchite chronique (diagnostiquée de façon appropriée) Pneumonie aiguë communautaire Novembre 2018

11 ACLAV Formes orales MENTIONS LEGALES COMPLETES Cystite Pyélonéphrite Infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite, morsures animales, abcès dentaire sévère avec propagation de cellulite Infections des os et des articulations, en particulier ostéomyélite Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l utilisation appropriée des antibactériens. CONTRE-INDICATIONS Hypersensibilité aux substances actives, aux pénicillines ou à l un des excipients. Antécédents de réaction d hypersensibilité immédiate sévère (par ex., anaphylaxie) à une autre bêta-lactamine (par ex., une céphalosporine, un carbapénème ou un monobactame). Antécédent d ictère/atteinte hépatique liés à l amoxicilline/acide clavulanique. MISES EN GARDE ET PRECAUTION D EMPLOI Avant de débuter un traitement par l amoxicilline/acide clavulanique, un interrogatoire approfondi est nécessaire afin de rechercher les antécédents de réactions d hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d autres bêta-lactamines. Des réactions d hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été observées chez des patients traités par pénicillines. La survenue de telles réactions est plus probable chez les patients ayant des antécédents d hypersensibilité à la pénicilline et chez les personnes atteintes d atopie. La survenue de toute manifestation allergique impose l arrêt du traitement par l amoxicilline/acide clavulanique et la mise en œuvre d un autre traitement adapté. En cas d infection avérée par des organismes sensibles à l amoxicilline, il conviendra d envisager de remplacer l association amoxicilline/acide clavulanique par l amoxicilline, selon les recommandations officielles. Cette formulation de ACLAV peut ne pas convenir lorsqu il existe un risque important que les pathogènes escomptés soient résistants aux bêta-lactamines, sans médiation par les bêtalactamases sensibles à l inhibition par l acide clavulanique. Cette formulation peut ne pas convenir pour traiter S. pneumoniae résistant à la pénicilline. Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients recevant des doses élevées. L association amoxicilline/acide clavulanique doit être évitée en cas de suspicion de mononucléose infectieuse, car la survenue d une éruption morbilliforme a été associée à cette pathologie après l utilisation d amoxicilline. L utilisation concomitante d allopurinol pendant le traitement par amoxicilline peut augmenter la probabilité de survenue de réactions cutanées allergiques. L utilisation prolongée d ACLAV peut dans certains cas entraîner un développement excessif d organismes non sensibles. La survenue au début du traitement d un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, peut être le symptôme d une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG). Cette réaction nécessite l arrêt du traitement par ACLAV, et contre-indique toute future utilisation d amoxicilline chez le patient. L association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des signes d insuffisance hépatique. Des effets hépatiques ont été signalés essentiellement chez les hommes et les patients âgés et pourraient être associés à un traitement prolongé. Ces effets ont très rarement été rapportés chez l enfant. Dans toutes les populations, les signes et symptômes apparaissent généralement pendant ou peu de temps après le traitement mais, dans certains cas, ils peuvent ne survenir que plusieurs semaines après l arrêt du traitement. Ils sont généralement réversibles. Les effets hépatiques peuvent être sévères et des décès ont été signalés dans des circonstances extrêmement rares. Ils ont presque toujours concerné des patients présentant une pathologie sous-jacente grave ou prenant des médicaments concomitants connus pour leur potentiel à induire des effets hépatiques. Novembre 2018

12 ACLAV Formes orales MENTIONS LEGALES COMPLETES Une colite associée aux antibiotiques a été observée avec pratiquement tous les agents antibactériens, y compris l amoxicilline ; sa sévérité est variable, de légère à menaçant le pronostic vital. Par conséquent, il est important d envisager ce diagnostic en cas de survenue de diarrhée pendant ou après l administration de tout antibiotique. En cas de survenue de colite associée aux antibiotiques, l association amoxicilline/acide clavulanique doit immédiatement être arrêtée ; un médecin devra être consulté et un traitement approprié devra être instauré. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation. En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveiller régulièrement les fonctions organiques, en particulier les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique. De rares cas de prolongation du temps de Quick ont été signalés chez des patients recevant de l amoxicilline/acide clavulanique. Une surveillance appropriée doit être mise en place lorsque des anticoagulants sont prescrits simultanément. Une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire pour maintenir le niveau souhaité d anticoagulation. Chez les patients avec une insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée à la sévérité de celle-ci. De très rares cas de cristallurie ont été observés chez des patients ayant un faible débit urinaire, principalement lors d une administration parentérale. En cas d administration de doses élevées d amoxicilline, il est conseillé de maintenir un apport hydrique et une émission d urine adéquats pour réduire le risque de cristallurie. Chez les patients porteurs de sondes vésicales, il convient de contrôler régulièrement la perméabilité de la sonde. Lors d un traitement par l amoxicilline, il convient d utiliser la méthode enzymatique avec la glucose oxydase lors de la recherche de la présence de glucose dans les urines car les méthodes non enzymatiques peuvent conduire à des résultats faussement positifs. La présence d acide clavulanique dans ACLAV peut être à l origine d une liaison non spécifique des IgG et de l albumine sur les membranes des globules rouges, conduisant à un test de Coombs faussement positif. Il a été rapporté une positivation du test d épreuve immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad chez des patients sous amoxicilline/acide clavulanique. Or ces patients n étaient pas infectés par Aspergillus. Des réactions croisées avec des polysaccharides et polyfuranoses non- Aspergillus ont été signalés lors du test de dosage immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad. Par conséquent, les résultats d analyse positifs chez les patients sous amoxicilline/acide clavulanique doivent être interprétés avec prudence et confirmés par d autres méthodes diagnostiques. ACLAV poudre pour suspension buvable en sachets Ce médicament contient de l Aspartam qui est une source de phénylalanine. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie. ACLAV poudre pour suspension buvable en flacon Ce médicament contient de l Aspartam qui est une source de phénylalanine. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie. Ce médicament contient 4,91 mg de potassium par ml de solution reconstituée (soit 0,12 mmol/ml) : en tenir compte chez les personnes suivant un régime hypokaliémiant. Ce médicament contient 0,744 mg de sodium par ml de solution reconstituée (soit 0,032 mmol/ml) : en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict. INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS Anticoagulants oraux Les anticoagulants oraux sont souvent administrés simultanément avec des antibiotiques de la famille des pénicillines et aucune interaction n a été signalée. Toutefois, des cas d augmentation de l INR ont été rapportés chez des patients maintenus sous acénocoumarol ou warfarine pendant l administration d amoxicilline. Si une coadministration est nécessaire, il convient de surveiller avec attention le temps de Quick ou l INR lors de l ajout ou du retrait Novembre 2018

13 ACLAV Formes orales MENTIONS LEGALES COMPLETES d amoxicilline. En outre, une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire. Méthotrexate Les pénicillines peuvent réduire l excrétion de méthotrexate et augmenter ainsi sa toxicité. Probénécide L utilisation concomitante de probénécide n est pas recommandée. Le probénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de l amoxicilline. L utilisation concomitante de probénécide peut conduire à une augmentation prolongée de la concentration sanguine d amoxicilline, mais pas de l acide clavulanique. Mycophénolate mofétil Chez des patients traités par du mycophénolate mofétil, une diminution d'environ 50 % des concentrations résiduelles du métabolite actif, l acide mycophénolique (MPA), a été rapportée dans les jours qui suivent le début du traitement oral associant amoxicilline et acide clavulanique. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de modification dans l'exposition globale au MPA. Par conséquent, une modification de la dose de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas s avérer nécessaire en l absence de signe clinique de dysfonctionnement du greffon. Toutefois, une étroite surveillance clinique s impose pendant l administration de l association, ainsi que peu de temps après la fin du traitement antibiotique GROSSESSE ET ALLAITEMENT Grossesse Les études de l association amoxcilline/ acide clavulanique, effectuées chez l animal n ont pas montré d effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire/fœtal et/ou l accouchement et/ou le développement post-natal. Les données limitées sur l utilisation de l association amoxicilline/acide clavulanique chez la femme enceinte n indiquent pas d augmentation du risque de malformations congénitales. Une seule étude menée chez des femmes présentant une rupture prématurée des membranes fœtales avant terme a indiqué que le traitement prophylactique par amoxicilline/acide clavulanique pourrait être associé à une augmentation du risque d entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés. L utilisation doit être évitée pendant la grossesse, à moins que le médecin la considère nécessaire. L'éventualité d'une sensibilisation doit être prise en compte. Allaitement Les deux substances sont excrétées dans le lait maternel (les effets de l acide clavulanique sur le nourrisson allaité ne sont pas connus). Par conséquent, une diarrhée et une infection fongique des muqueuses sont possibles chez le nourrisson allaité et pourraient nécessiter l arrêt de l allaitement. L association amoxicilline-acide clavulanique ne peut être utilisée pendant l allaitement qu après évaluation du rapport bénéfice/risque par le médecin traitant. POSOLOGIE, MODE D'ADMINISTRATION, FREQUENCE D ADMINISTRATION ET DUREE DE TRAITEMENT Les doses sont exprimées en quantité d amoxicilline/acide clavulanique, sauf lorsqu elles sont indiquées par référence à un constituant individuel. La dose de ACLAV choisie pour traiter une infection particulière doit prendre en compte : - Les pathogènes escomptés et leur sensibilité probable aux agents antibactériens. - La sévérité et le foyer de l infection - L âge, le poids et la fonction rénale du patient (voir ci-dessous). Pour l adulte et l enfant 40 kg, cette formulation de ACLAV fournit une dose quotidienne totale de 2000 mg d amoxicilline/250 mg d acide clavulanique, en deux prises quotidiennes, et 3000 mg d amoxicilline/375 mg d acide clavulanique, en trois prises quotidiennes, lorsqu elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. Novembre 2018

14 ACLAV Formes orales MENTIONS LEGALES COMPLETES Pour l enfant < 40 kg, cette formulation de ACLAV fournit une dose quotidienne maximale de mg d amoxicilline/ mg d acide clavulanique, lorsqu elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. Si une dose quotidienne supérieure d amoxicilline est jugée nécessaire, il est recommandé de choisir une autre formulation d ACLAV afin d éviter l administration inutile de fortes doses quotidiennes d acide clavulanique La durée du traitement dépendra de la réponse du patient au traitement. Certaines infections (par ex., ostéomyélite) imposent un traitement prolongé. Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 14 jours sans avis médical. Adultes et enfants 40 kg Doses recommandées : - dose standard (pour toutes les indications) : 1000 mg/125 mg trois fois par jour ; - dose plus faible - (en particulier pour les infections de la peau et des tissus mous, et les sinusites non sévères) : 1000 mg/125 mg deux fois par jour. Enfants < 40 kg Chez l enfant, utiliser ACLAV en suspension ou sachet pédiatrique. Dose recommandée : - De 40 mg/5 mg/kg/jour à 80 mg/10 mg/kg/jour (sans dépasser 3000 mg/375 mg par jour) en trois prises, selon la sévérité de l infection. Patients âgés Aucune adaptation posologique n est considérée nécessaire. Patients insuffisants rénaux Aucune adaptation posologique n est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) supérieure à 30 ml/min. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, l utilisation de formulations de ACLAV ayant un rapport entre amoxicilline et acide clavulanique de 8/1 n est pas recommandée, car aucune recommandation d adaptation posologique n est disponible. Patients insuffisants hépatiques Utiliser avec prudence et surveiller la fonction hépatique régulièrement. Mode d administration ACLAV est destiné à une administration orale. Prendre le médicament en début de repas, afin de réduire au maximum le risque d intolérance gastro-intestinale et d améliorer l absorption de l amoxicilline/acide clavulanique. ACLAV poudre pour suspension buvable en sachets Le contenu du sachet-dose est à disperser dans un demi-verre d eau avant ingestion. ACLAV poudre pour suspension buvable en flacon Agiter le flacon avant chaque utilisation. EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES Les effets sur l aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n ont pas été étudiés. Toutefois, la survenue d effets indésirables (par ex., réactions allergiques, vertiges, convulsions) pouvant avoir une incidence sur l aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines est possible. EFFETS INDESIRABLES Les effets indésirables les plus fréquents sont les diarrhées, les nausées et les vomissements. Les effets indésirables identifiés dans les études cliniques effectuées sur l association amoxicilline/acide clavulanique et depuis sa commercialisation de l association amoxicilline/ acide clavulanique sont mentionnés ci-dessous selon la classification MedDRA par systèmeorgane. Novembre 2018

15 ACLAV Formes orales MENTIONS LEGALES COMPLETES La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirables en fonction de leur fréquence : Très fréquent ( 1/10) Fréquent ( 1/100 à <1/10) Peu fréquent ( 1/1 000 à <1/100) Rare ( 1/ à <1/1 000) Très rare (<1/10 000) (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Infections et infestations Candidose cutanéo-muqueuse Fréquent Développement excessif d organismes non sensibles Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie réversible (y compris Rare neutropénie) Thrombocytopénie Rare Agranulocytose réversible Anémie hémolytique Prolongation du temps de saignement et du temps de Quick Affections du système immunitaire Œdème de Quincke Anaphylaxie Maladie sérique Vascularite d hypersensibilité Affections du système nerveux Étourdissements Peu fréquent Céphalées Peu fréquent Hyperactivité réversible Convulsions Méningite aseptique Affections gastro-intestinales Diarrhée Fréquent Nausée 1 Fréquent Vomissements Fréquent Indigestion Peu fréquent Colite associée aux antibiotiques 2 Glossophytie Colorations dentaires 6 Affections hépatobiliaires Élévations des taux d ASAT et/ou d ALAT 3 Peu fréquent Hépatite 4 Ictère cholestatique 4 Affections de la peau et du tissu sous-cutané 5 Éruption cutanée Peu fréquent Prurit Peu fréquent Novembre 2018

16 ACLAV Formes orales MENTIONS LEGALES COMPLETES Urticaire Peu fréquent Érythème polymorphe Rare Syndrome de Stevens-Johnson Épidermolyse nécrosante suraiguë Dermatite bulleuse ou exfoliatrice Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) 9 Syndrome d hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) Affections du rein et des voies urinaires Néphrite interstitielle Cristallurie 8 1 Les nausées sont plus souvent associées aux doses orales élevées. Les manifestations gastro-intestinales peuvent être atténuées en prenant l'association amoxicilline/acide clavulanique au début d un repas. 2 Y compris colite pseudo-membraneuse et colite hémorragique (voir rubrique 4.4) 3 Une élévation modérée des taux d ASAT et/ou d ALAT a été notée chez des patients traités par des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, mais la signification de ces augmentations est inconnue. 4 Ces effets ont été observés avec d autres pénicillines et céphalosporines (voir rubrique 4.4). 5 En cas de survenue de dermatite d hypersensibilité, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.4). 6 Les colorations dentaires superficielles ont été très rarement constatées chez des enfants. Une bonne hygiène buccale aide à prévenir les colorations dentaires, car celles-ci peuvent généralement être éliminées au brossage. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Vous pouvez déclarer les effets indésirables directement ou via le centre national de pharmacovigilance. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d informations sur la sécurité du médicament. SURDOSAGE Signes et symptômes de surdosage Des symptômes gastro-intestinaux et des troubles de l équilibre hydro-électrolytique sont possibles. Des cas de cristallurie conduisant dans certains cas à une insuffisance rénale ont été observés sous amoxicilline. Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou ceux recevant des doses élevées. Traitement de l intoxication Le traitement des signes gastro-intestinaux est symptomatique et fait intervenir une surveillance particulière de l équilibre hydro-électrolytique. L amoxicilline et l acide clavulanique peuvent être éliminés de la circulation sanguine par hémodialyse. Novembre 2018

17 ACLAV Formes orales MENTIONS LEGALES COMPLETES CONSERVATION ACLAV poudre pour suspension buvable en sachets A conserver à une température ne dépassant pas 25 C et à l abri de l humidité. ACLAV poudre pour suspension buvable en flacon Avant reconstitution A conserver à une température ne dépassant pas 25 C et à l abri de l humidité. Après reconstitution A conserver au réfrigérateur pendant 8 jours (entre +2 C et +8 C). CONDITIONS DE DELIVRANCE Liste I DATE DE REALISATION Novembre 2018 Pour toute autre information, s adresser aux laboratoires Pharma 5 : Siège : 21, Rue des Asphodèles Casablanca - Maroc Site de fabrication : Zone industrielle, Ouled Saleh - Bouskoura Maroc Pharmacien Responsable : Dr Yasmine Lahlou Filali Novembre 2018

18 ACLAV Formes injectables MENTIONS LEGALES COMPLETES FORMES PHARMACEUTIQUES ET PRESENTATIONS ACLAV 500 mg/50 mg Enfant et Nourrisson (IV lente et perfusion), poudre pour solution injectable IV, boîte d un flacon ACLAV 1 g/100 mg Enfant, poudre pour solution injectable IV, boîte d un flacon ACLAV 1 g/200 mg Adulte, poudre pour solution injectable (IV lente et perfusion), boîte d un flacon ACLAV 2 g/200 mg Adulte, poudre pour solution injectable IV, boîte d un flacon COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE ACLAV 500 mg/50 mg, poudre pour solution injectable Amoxicilline anhydre mg (Sous forme d'amoxicilline sodique) Acide clavulanique mg (Sous forme de clavulanate de potassium) ACLAV 1 g/100 mg, poudre pour solution injectable Amoxicilline anhydre mg (Sous forme d'amoxicilline sodique) Acide clavulanique mg (Sous forme de clavulanate de potassium) ACLAV 1 g/200 mg, poudre pour solution injectable Amoxicilline anhydre mg (Sous forme d'amoxicilline sodique) Acide clavulanique mg (Sous forme de clavulanate de potassium) ACLAV 2 g/200 mg, poudre pour solution injectable Amoxicilline anhydre mg (Sous forme d'amoxicilline sodique) Acide clavulanique mg (Sous forme de clavulanate de potassium) CLASSE PHARMACOTHERAPEUTIQUE Association de pénicillines, y compris inhibiteurs de la bêta-lactamase, code ATC J01CR02. INDICATIONS THERAPEUTIQUES ACLAV est indiqué pour le traitement des infections suivantes chez l adulte et l enfant : Infections sévères O.R.L (telles que mastoïdite, infections péri-amygdaliennes, épiglottite et sinusite, lorsqu elles sont accompagnées de signes et symptômes systémiques sévères), Exacerbation de bronchite chronique (diagnostiquée de façon appropriée), Pneumonie aiguë communautaire, Cystite, Pyélonéphrite, infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite, morsures animales, abcès dentaire sévère avec propagation de cellulite, infections des os et des articulations, en particulier ostéomyélite, infections intra-abdominales, infections génitales de la femme. Prophylaxie des infections post-opératoires chez l adulte impliquant : L appareil digestif, La cavité pelvienne, Décembre 2018

19 ACLAV Formes injectables MENTIONS LEGALES COMPLETES La tête et le cou, Le système biliaire. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l utilisation appropriée des antibactériens. CONTRE-INDICATIONS Hypersensibilité aux substances actives, aux pénicillines ou à l un des composants de ce médicament. Antécédents de réaction d hypersensibilité immédiate sévère (par ex., anaphylaxie) à une autre bêta-lactamine (par ex., une céphalosporine, un carbapénème ou un monobactame). Antécédents d ictère/atteinte hépatique liés à l association amoxicilline/acide clavulanique. MISES EN GARDE ET PRECAUTION D EMPLOI Avant de débuter un traitement par l amoxicilline/acide clavulanique, un interrogatoire approfondi est nécessaire afin de rechercher les antécédents de réactions d hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d autres bêta-lactamines. Des réactions d hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été observées chez des patients traités par pénicillines. La survenue de telles réactions est plus probable chez les patients ayant des antécédents d hypersensibilité à la pénicilline et chez les personnes atteintes d atopie. La survenue de toute manifestation allergique impose l arrêt du traitement par l amoxicilline/acide clavulanique et la mise en œuvre d un autre traitement adapté. En cas d infection avérée par des organismes sensibles à l amoxicilline, il conviendra d envisager de remplacer l association amoxicilline/acide clavulanique par l amoxicilline, selon les recommandations officielles. Cette formulation d ACLAV peut ne pas convenir lorsqu il existe un risque important que les pathogènes escomptés soient résistants aux bêta-lactamines, sans médiation par les bêtalactamases sensibles à l inhibition par l acide clavulanique. Comme aucune donnée spécifique sur le T>MIC n est disponible et comme les données des formulations orales comparables sont insuffisantes, cette formulation (sans ajout supplémentaire d amoxicilline) peut ne pas convenir au traitement de S. pneumoniae résistant à la pénicilline. Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients recevant des doses élevées. L association amoxicilline/acide clavulanique doit être évitée en cas de suspicion de mononucléose infectieuse, car la survenue d une éruption morbilliforme a été associée à cette pathologie après l utilisation d amoxicilline. L utilisation concomitante d allopurinol pendant le traitement par amoxicilline peut augmenter la probabilité de survenue de réactions cutanées allergiques. L utilisation prolongée d ACLAV peut dans certains cas entraîner un développement excessif d organismes non sensibles. La survenue au début du traitement d un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, peut être le symptôme d une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG). Cette réaction nécessite l arrêt du traitement par ACLAV, et contre-indique toute future utilisation d amoxicilline chez le patient. L association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des signes d insuffisance hépatique. Des effets hépatiques ont été signalés essentiellement chez les hommes et les patients âgés et pourraient être associés à un traitement prolongé. Ces effets ont très rarement été rapportés chez l enfant. Dans toutes les populations, les signes et symptômes apparaissent généralement pendant ou peu de temps après le traitement mais, dans certains cas, ils peuvent ne survenir que plusieurs semaines après l arrêt du traitement. Ils sont généralement réversibles. Les effets hépatiques peuvent être sévères et des décès ont été signalés dans des circonstances extrêmement rares. Ils ont presque toujours concerné des patients présentant une pathologie sous-jacente grave ou prenant des médicaments concomitants connus pour leur potentiel à induire des effets hépatiques. Décembre 2018

20 ACLAV Formes injectables MENTIONS LEGALES COMPLETES Une colite associée aux antibiotiques a été observée avec pratiquement tous les agents antibactériens ; sa sévérité est variable, de légère à menaçant le pronostic vital. Par conséquent, il est important d envisager ce diagnostic en cas de survenue de diarrhée pendant ou après l administration de tout antibiotique. En cas de survenue de colite associée aux antibiotiques, ACLAV doit immédiatement être arrêté ; un médecin devra être consulté et un traitement approprié devra être instauré. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation. En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveiller régulièrement les fonctions organiques, en particulier les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique. De rares cas de prolongation du temps de Quick ont été signalés chez des patients recevant de l amoxicilline/acide clavulanique. Une surveillance appropriée doit être mise en place lorsque des anticoagulants sont prescrits simultanément. Une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire pour maintenir le niveau souhaité d anticoagulation. Chez les patients avec une insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée à la sévérité de celle-ci. De très rares cas de cristallurie ont été observés chez des patients ayant un faible débit urinaire, principalement lors d une administration parentérale. En cas d administration de doses élevées d amoxicilline, il est conseillé de maintenir un apport hydrique et une émission d urine adéquats pour réduire le risque de cristallurie. Chez les patients porteurs de sondes vésicales, il convient de contrôler régulièrement la perméabilité de la sonde. Lors d un traitement par l amoxicilline, il convient d utiliser la méthode enzymatique avec la glucose oxydase lors de la recherche de la présence de glucose dans les urines car les méthodes non enzymatiques peuvent conduire à des résultats faussement positifs. La présence d acide clavulanique dans ACLAV peut être à l origine d une liaison non spécifique des IgG et de l albumine sur les membranes des globules rouges, conduisant à un test de Coombs faussement positif. Il a été rapporté une positivation du test d épreuve immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad chez des patients sous amoxicilline/acide clavulanique. Or ces patients n étaient pas infectés par Aspergillus. Des réactions croisées avec des polysaccharides et polyfuranoses non-aspergillus ont été signalées lors du test de dosage immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad. Par conséquent, les résultats d analyse positifs chez les patients sous amoxicilline/acide clavulanique doivent être interprétés avec prudence et confirmés par d autres méthodes diagnostiques. ACLAV 500 mg/50 mg, poudre pour solution injectable Ce médicament contient 31,5 mg (1,4 mmol) de sodium par flacon. À prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict. Ce médicament contient 9,8 mg (0,3 mmol) de potassium par flacon. À prendre en compte chez les patients insuffisants rénaux ou les patients suivant un régime hypokaliémiant. ACLAV 1 g/100 mg, poudre pour solution injectable Ce médicament contient 62,9 mg (2,7 mmol) de sodium par flacon. À prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium. Ce médicament contient 19,6 mg (0,5 mmol) de potassium par flacon. À prendre en compte chez les patients insuffisants rénaux ou les patients contrôlant leur apport alimentaire en potassium. ACLAV 1 g/200 mg, poudre pour solution injectable Ce médicament contient 62,9 mg (2,7 mmol) de sodium par flacon. À prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict. Ce médicament contient 39,3 mg (1,0 mmol) de potassium par flacon. À prendre en compte chez les patients insuffisants rénaux ou les patients suivant un régime hypokaliémiant. Décembre 2018

21 ACLAV Formes injectables MENTIONS LEGALES COMPLETES ACLAV 2 g/200 mg, poudre pour solution injectable Ce médicament contient 125,9 mg (5,5 mmol) de sodium par flacon. À prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict. Ce médicament contient 39,3 mg (1,0 mmol) de potassium par flacon. À prendre en compte chez les patients insuffisants rénaux ou les patients suivant un régime hypokaliémiant. INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS Anticoagulants oraux Les anticoagulants oraux sont souvent administrés simultanément avec des antibiotiques de la famille des pénicillines et aucune interaction n a été signalée. Toutefois, des cas d augmentation de l INR ont été rapportés chez des patients maintenus sous acénocoumarol ou warfarine pendant l administration d amoxicilline. Si une coadministration est nécessaire, il convient de surveiller avec attention le temps de Quick ou l INR lors de l ajout ou du retrait d amoxicilline. En outre, une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire. Méthotrexate Les pénicillines peuvent réduire l excrétion de méthotrexate et augmenter ainsi sa toxicité. Probénécide L utilisation concomitante de probénécide n est pas recommandée. Le probénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de l amoxicilline. L utilisation concomitante de probénécide peut conduire à une augmentation prolongée de la concentration sanguine d amoxicilline, mais pas de l acide clavulanique. Mycophénolate mofétil Chez des patients traités par du mycophénolate mofétil, une diminution d'environ 50 % des concentrations résiduelles du métabolite actif, l acide mycophénolique (MPA), a été rapportée dans les jours qui suivent le début du traitement oral associant amoxicilline et acide clavulanique. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de modification dans l'exposition globale au MPA. Par conséquent, une modification de la dose de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas s avérer nécessaire en l absence de signe clinique de dysfonctionnement du greffon. Toutefois, une étroite surveillance clinique s impose pendant l administration de l association, ainsi que peu de temps après la fin du traitement antibiotique GROSSESSE ET ALLAITEMENT Grossesse Les études de l association amoxcilline/ acide clavulanique, effectuées chez l animal n ont pas montré d effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire/fœtal et/ou l accouchement et/ou le développement post-natal. Les données limitées sur l utilisation de l association amoxicilline/acide clavulanique chez la femme enceinte n indiquent pas d augmentation du risque de malformations congénitales. Une seule étude menée chez des femmes présentant une rupture prématurée des membranes fœtales avant terme a indiqué que le traitement prophylactique par amoxicilline/acide clavulanique pourrait être associé à une augmentation du risque d entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés. L utilisation doit être évitée pendant la grossesse, à moins que le médecin la considère nécessaire. Allaitement Les deux substances sont excrétées dans le lait maternel (les effets de l acide clavulanique sur le nourrisson allaité ne sont pas connus). Par conséquent, une diarrhée et une infection fongique des muqueuses sont possibles chez le nourrisson allaité et pourraient nécessiter l arrêt de l allaitement. L association amoxicilline-acide clavulanique ne peut être utilisée pendant l allaitement qu après évaluation du rapport bénéfice/risque par le médecin traitant. Décembre 2018

22 ACLAV Formes injectables MENTIONS LEGALES COMPLETES POSOLOGIE, MODE D'ADMINISTRATION, FREQUENCE D ADMINISTRATION ET DUREE DE TRAITEMENT Les doses sont exprimées en quantité d amoxicilline/acide clavulanique, sauf lorsqu elles sont indiquées par référence à un constituant individuel. La dose d ACLAV choisie pour traiter une infection particulière doit prendre en compte : Les pathogènes escomptés et leur sensibilité probable aux agents antibactériens La sévérité et le foyer de l infection, L âge, le poids et la fonction rénale du patient (voir ci-dessous). L utilisation d autres formulations d ACLAV (par ex., fournissant des doses supérieures d amoxicilline et - ou des rapports amoxicilline/acide clavulanique différents) doit être envisagée, si nécessaire. ACLAV 500 mg/ 50 mg, ACLAV 1 g/ 100 mg et ACLAV 2 g/ 200 mg poudre pour solution injectable fournissent une dose quotidienne totale de 6 g d amoxicilline et de 600 mg d acide clavulanique lorsqu elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. ACLAV 1 g/ 200 mg poudre pour solution injectable fournit une dose quotidienne totale de 3 g d amoxicilline et de 600 mg d acide clavulanique lorsqu elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. Si une dose quotidienne supérieure d amoxicilline est jugée nécessaire, il est recommandé de choisir une autre formulation intraveineuse d ACLAV afin d éviter l administration inutile de fortes doses quotidiennes d acide clavulanique. La durée du traitement dépendra de la réponse du patient au traitement. Certaines infections (par ex., ostéomyélite) imposent un traitement prolongé. Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 14 jours sans avis médical. Il convient de tenir compte des recommandations locales concernant la fréquence des prises d amoxicilline/d acide clavulanique. Adultes et enfants 40 kg ACLAV 500 mg/ 50 mg, ACLAV 1 g/ 100 mg et ACLAV 2 g/ 200 mg poudre pour solution injectable : Doses recommandées pour le traitement des infections : 1 g /100 mg toutes les 8 à 12 heures ou 2 g /200 mg toutes les 12 heures. En cas d infection très grave, la dose peut être augmentée jusqu à un maximum de 2 g /200 mg administré toutes les 8 heures. ACLAV 1 g/ 200 mg poudre pour solution injectable : Pour le traitement des infections : 1 g/200 mg toutes les 8 heures. Prophylaxie chirurgicale En prophylaxie chirurgicale ACLAV 500 mg/ 50 mg, ACLAV 1 g/ 100 mg et ACLAV 2 g/ 200 mg poudre pour solution injectable : Pour les interventions de durée inférieure à 1 heure, la dose recommandée d ACLAV est de 1 g/100 mg à 2 g/200 mg administrés à l induction de l anesthésie. Pour les interventions de durée supérieure à 1 heure, la dose recommandée d ACLAV est de 1 g/100 mg à 2 g/200 mg administrés à l induction de l anesthésie, pouvant aller jusqu à 3 doses de 1 g/100 mg en 24 heures. ACLAV 1 g/ 200 mg poudre pour solution injectable : Pour les interventions de durée inférieure à 1 heure, la dose recommandée d ACLAV est de 1 g/200 mg à 2 g/200 mg administrée à l induction de l anesthésie (pour obtenir des doses de 2 g/200 mg, utiliser une autre formulation IV d ACLAV). Pour les interventions de durée supérieure à 1 heure, la dose recommandée d ACLAV est de 1 g/200 mg à 2 g/200 mg Décembre 2018

23 ACLAV Formes injectables MENTIONS LEGALES COMPLETES administrés à l induction de l anesthésie, pouvant aller jusqu à 3 doses de 1 g/200 mg en 24 heures. Les signes cliniques d infection au cours de l intervention nécessiteront l administration postopératoire d un traitement curatif intraveineux ou oral. Enfants < 40 kg ACLAV 500 mg/ 50 mg, ACLAV 1 g/ 100 mg et ACLAV 2 g/ 200 mg poudre pour solution injectable : Doses recommandées : Enfants de 3 mois et plus : 50 mg/5 mg par kg toutes les 8 heures Enfants âgés de moins de 3 mois ou pesant moins de 4 kg : 50 mg/5 mg par kg toutes les 12 heures. ACLAV 1 g/ 200 mg poudre pour solution injectable : Doses recommandées : Enfants de 3 mois et plus : 25 mg/5 mg par kg toutes les 8 heures Enfants âgés de moins de 3 mois ou pesant moins de 4 kg : 25 mg/5 mg par kg toutes les 12 heures. Patients âgés Aucune adaptation posologique n est considérée nécessaire. Patients insuffisants rénaux Les adaptations posologiques reposent sur la concentration maximale recommandée d amoxicilline. Aucune adaptation posologique n est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) supérieure à 30 ml/min. ACLAV 500 mg/ 50 mg et ACLAV 1 g/ 100 mg, poudre pour solution injectable : Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, l utilisation de formulations d ACLAV ayant un rapport entre amoxicilline et acide clavulanique de 10/1 n est pas recommandée car aucune adaptation posologique n est disponible. Chez ces patients, les formulations d ACLAV ayant un rapport entre amoxicilline et acide clavulanique de 5/1 sont recommandées. ACLAV 1 g/ 200 mg, poudre pour solution injectable : Adultes et enfants 40 kg ClCr : 10 à 30 ml/min Dose initiale de 1 g/200 mg, puis 500 mg/100 mg deux fois par jour ClCr < 10 ml /min Hémodialyse Enfants < 40 kg ClCr : 10 à 30 ml/min ClCr < 10 ml /min Hémodialyse Dose initiale de 1 g/200 mg, puis 500 mg/100 mg toutes les 24 heures Dose initiale de 1 g/200 mg, puis 500 mg/100 mg toutes les 24 heures, plus une dose de 500 mg/100 mg à la fin de la dialyse (car les concentrations sériques de l amoxicilline et de l acide clavulanique sont diminuées) 25 mg/5 mg par kg toutes les 12 heures 25 mg/5 mg par kg toutes les 24 heures 25 mg/5 mg par kg toutes les 24 heures, plus une dose de 12,5 mg/2,5 mg par kg à la fin de la dialyse (car les concentrations sériques de l amoxicilline et de l acide clavulanique sont diminuées) ACLAV 2 g/ 200 mg, poudre pour solution injectable : ACLAV 2 g/200 mg ne doit être utilisé pour la prophylaxie chirurgicale chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min que lorsqu il doit être administré en une perfusion. Patients insuffisants hépatiques Utiliser avec prudence et surveiller la fonction hépatique régulièrement. Mode d administration ACLAV est destiné à une administration intraveineuse. Décembre 2018

24 ACLAV Formes injectables MENTIONS LEGALES COMPLETES ACLAV peut être administré soit par injection intraveineuse lente sur une période de 3 à 4 minutes directement dans une veine ou en perfusion de 30 à 40 minutes. ACLAV n est pas adapté à une administration intramusculaire. Chez l enfant de moins de 3 mois, ACLAV doit être administré en perfusion uniquement. Le traitement par ACLAV peut être débuté par une formulation intraveineuse et complété par une formulation orale appropriée, selon le patient. EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES Les effets sur l aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n ont pas été étudiés. Toutefois, la survenue d effets indésirables (par ex., réactions allergiques, vertiges, convulsions) pouvant avoir une incidence sur l aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines est possible. EFFETS INDESIRABLES Les effets indésirables les plus fréquents sont les diarrhées, les nausées et les vomissements. Les effets indésirables identifiés dans les études cliniques et depuis la commercialisation de l association amoxicilline/ acide clavulanique sont mentionnés ci-dessous selon la classification MedDRA par système-organe. La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirables en fonction de leur fréquence : Très fréquent ( 1/10) Fréquent ( 1/100 à <1/10) Peu fréquent ( 1/1 000 à <1/100) Rare ( 1/ à <1/1 000) Très rare (<1/10 000) (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Infections et infestations Candidose cutanéo-muqueuse Fréquent Développement excessif d organismes non sensibles Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie réversible (y compris neutropénie) Rare Thrombocytopénie Rare Agranulocytose réversible Anémie hémolytique Prolongation du temps de saignement et du temps de Quick Affections du système immunitaire Œdème de Quincke Anaphylaxie Maladie sérique Vascularite d hypersensibilité Affections du système nerveux Étourdissements Peu fréquent Céphalées Peu fréquent Convulsions Méningite aseptique Décembre 2018

25 ACLAV Formes injectables MENTIONS LEGALES COMPLETES Troubles vasculaires Thrombophlébite 1 Affections gastro-intestinales Diarrhée Nausée Vomissements Indigestion Colite associée aux antibiotiques 2 Affections hépatobiliaires Élévations des taux d ASAT et/ou d ALAT 3 Hépatite 4 Ictère cholestatique 4 Affections de la peau et du tissu sous-cutané 5 Éruption cutanée Prurit Urticaire Érythème polymorphe Syndrome de Stevens-Johnson Épidermolyse nécrosante suraiguë Dermatite bulleuse ou exfoliatrice Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) Syndrome d hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) Affections du rein et des voies urinaires Néphrite interstitielle Cristallurie Rare Fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Rare 1 Au site d injection 2 Y compris colite pseudo-membraneuse et colite hémorragique 3 Une élévation modérée des taux d ASAT et/ou d ALAT a été notée chez des patients traités par des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, mais la signification de ces augmentations est inconnue. 4 Ces effets ont été observés avec d autres pénicillines et céphalosporines 5 En cas de survenue de dermatite d hypersensibilité, le traitement doit être interrompu Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Vous pouvez déclarer les effets indésirables directement ou via le centre national de pharmacovigilance. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d informations sur la sécurité du médicament. SURDOSAGE Signes et symptômes de surdosage Des symptômes gastro-intestinaux et des troubles de l équilibre hydro-électrolytique sont possibles. Des cas de cristallurie conduisant dans certains cas à une insuffisance rénale ont été observés sous amoxicilline. Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou ceux recevant des doses élevées. Une précipitation de l amoxicilline a été constatée dans les sondes vésicales, en particulier après administration intraveineuse de doses importantes. Il convient de contrôler régulièrement la perméabilité de la sonde. Décembre 2018

26 ACLAV Formes injectables MENTIONS LEGALES COMPLETES Traitement de l intoxication Le traitement des signes gastro-intestinaux est symptomatique et fait intervenir une surveillance particulière de l équilibre hydro-électrolytique. L amoxicilline et l acide clavulanique peuvent être éliminés de la circulation sanguine par hémodialyse. CONSERVATION A conserver à une température ne dépassant pas 25 C, dans l emballage d origine, à l abri de l humidité. Après reconstitution : une utilisation immédiate est recommandée. CONDITIONS DE DELIVRANCE Liste I DATE DE REALISATION Décembre 2018 Pour toute autre information, s adresser aux laboratoires Pharma 5 : Siège : 21, Rue des Asphodèles Casablanca - Maroc Site de fabrication : Zone industrielle, Ouled Saleh - Bouskoura Maroc Pharmacien Responsable : Dr Yasmine Lahlou Filali Décembre 2018

27 MOLGAM MENTIONS LEGALES COMPLETES QR CODE FORME PHARMACEUTIQUE ET PRESENTATIONS: MOLGAM 100 mg comprimé, boîte de 10, boîte de 20 et boîte de 30 comprimés MOLGAM 200 mg comprimé, boîte de 10 et boîte de 20 comprimés. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE: La substance active est : Acide tiaprofénique. MOLGAM 100 mg Chaque comprimé contient : Acide tiaprofénique mg. Excipients q.s.p comprimé. MOLGAM 200 mg Chaque comprimé contient : Acide tiaprofénique mg. Excipients q.s.p comprimé. Excipient à effet notoire : Lactose monohydrate. CLASSE PHARMACOTHERAPEUTIQUE : Classe pharmacothérapeutique : ANTI-INFLAMMATOIRE, ANTIRHUMATISMAL, NON STEROIDIEN - Code ATC : M01AE11. L acide tiaprofénique est un anti-inflammatoire non stéroïdien, appartenant au groupe des propioniques, dérivé de l acide aryl-carboxylique. INDICATIONS THERAPEUTIQUES: Elles procèdent de l activité anti-inflammatoire de l acide tiaprofénique, de l importance des manifestations d intolérance auxquelles le médicament donne lieu et de sa place dans l éventail des produits anti-inflammatoires actuellement disponibles. MOLGAM 100 mg est destiné à l adulte et l enfant à partir de 15 kg (soit environ 4 ans). MOLGAM 200 mg est destiné à l adulte et l enfant à partir de 20 kg (soit environ 6 ans). Les indications de MOLGAM sont limitées au : Traitement symptomatique au long cours : o Des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthrite rhumatoïde, o De certaines arthroses douloureuses et invalidantes. Traitement symptomatique de courte durée : o Des poussées aiguës d arthrose, de lombalgies, o Des affections aiguës post-traumatiques bénignes de l appareil locomoteur. Dysménorrhée après recherche étiologique. Traitement symptomatique de la douleur au cours des manifestations inflammatoires dans les domaines ORL et stomatologiques. Dans cette indication, les risques encourus, en particulier Juillet 2018

28 l extension d un processus septique concomitant sont ceux des AINS. Ils doivent être évalués par rapport au bénéfice antalgique attendu. CONTRE-INDICATIONS: Ce médicament est contre indiqué dans les situations suivantes : au-delà de 24 semaines d aménorrhée (5 mois de grossesse révolus). antécédent d allergie ou d asthme déclenchés ou non par la prise d acide tiaprofénique ou de substances d activité proche, telles qu autres AINS, acide acétylsalicylique, Hypersensibilité à la substance active ou à l un des excipients, Antécédents d hémorragie ou de perforation digestive au cours d un précédent traitement par AINS, Hémorragie en cours, ulcère peptique évolutif, antécédents d ulcère peptique ou d hémorragie récurrente (2 épisodes distincts, ou plus, d hémorragie ou d ulcération objectivés), Insuffisance hépatocellulaire sévère, Insuffisance rénale sévère, Insuffisance cardiaque sévère, Enfant de moins de 15 kg, soit environ de moins de 4 ans, en raison du caractère inadapté du dosage unitaire. (Contre-indication liée au MOLGAM 100 mg). Enfant de moins de 20 kg, soit environ de moins de 6 ans, en raison du caractère inadapté du dosage unitaire. (Contre-indication liée au MOLGAM 200 mg). MISES EN GARDE ET PRECAUTION D'EMPLOI: Mises en garde spéciales L utilisation concomitante de MOLGAM, comprimé avec d autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (cox-2), doit être évitée. La survenue d effets indésirables peut être minimisée par l utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes. Effets allergiques : Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à une sinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestation allergique lors de la prise d acide acétylsalicylique et/ou d anti-inflammatoires non stéroïdiens plus élevé que le reste de la population. L administration d acide tiaprofénique peut entraîner une crise d asthme notamment chez certains sujets allergiques à l acide acétylsalicylique ou à un AINS. Sujets âgés : Les sujets âgés présentent un risque accru d effets indésirables aux AINS, en particulier d hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvant être fatales. Effets gastro-intestinaux : Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfois fatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n importe quel moment du traitement, sans qu il y ait eu nécessairement de signes d alerte ou d antécédents d effets indésirables gastro-intestinaux graves. Le risque d hémorragie, d ulcération ou de perforation gastro-intestinale augmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédents d ulcère, en particulier en cas de complication à type d hémorragie ou de perforation ainsi que chez le sujet âgé. Chez ces patients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faible possible. Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemple misoprostol ou inhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, comme pour les patients nécessitant un traitement par de faible dose d acide acétylsalicylique ou traités par d autres médicaments susceptibles d augmenter le risque gastro-intestinal. Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s il s agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début de traitement. Juillet 2018

29 Une attention particulière doit être portée aux patients recevant des traitements associés susceptibles d augmenter le risque d ulcération ou d hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie orale, les anticoagulants oraux tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les antiagrégants plaquettaires comme l acide acétylsalicylique et le nicorandil. En cas d apparition d hémorragie ou d ulcération survenant chez un patient recevant MOLGAM, comprimé, le traitement doit être arrêté. Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroite surveillance chez les malades présentant des antécédents de maladies gastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raison d un risque d aggravation de la pathologie. Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires : Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez les patients présentant des antécédents d hypertension et/ou d insuffisance cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d œdème ayant été rapportés en association au traitement par AINS. Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l utilisation de certains AINS (surtout lorsqu ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d évènements thrombotiques artériels (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les données sont actuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pour l acide tiaprofénique. Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artérielle périphérique, et/ou ayant un antécédent d accident vasculaire cérébral (y compris l accident ischémique transitoire) ne devront être traités par l acide tiaprofénique qu après une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque. Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d un traitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risques pour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, une hyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique). Une augmentation du risque d évènements thromboemboliques artériels ont été rapportés chez des patients traités par des AINS (hors aspirine) pour des douleurs préopératoires dans le cadre de pontage aorto-coronarien. Effets cutanés : Des réactions cutanées graves dont certaines d évolution fatale, incluant des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des syndromes de Lyell ont été très rarement rapportées lors de traitements par les AINS. L incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début de traitement, le délai d apparition se situant, dans la majorité des cas, pendant le premier mois de traitement. MOLGAM, comprimé devra être arrêté dès l apparition d un rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d hypersensibilité. Insuffisance rénale fonctionnelle : Les AINS, en inhibant l action vasodilatatrice des prostaglandines rénales, sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle par diminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable est dose dépendant. En début de traitement ou après une augmentation de la posologie, une surveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée chez les patients présentant les facteurs de risque suivants : Sujets âgés, Médicaments associés tels que : IEC, sartans, diurétiques, Hypovolémie quelle qu en soit la cause, Insuffisance cardiaque, Insuffisance rénale chronique, Syndrome néphrotique, Néphropathie lupique, Cirrhose hépatique décompensée. Rétention hydro-sodée : Juillet 2018

30 Rétention hydro-sodée avec possibilité d œdèmes, d HTA ou de majoration d HTA, d aggravation d insuffisance cardiaque. Une surveillance clinique est nécessaire, dès le début du traitement en cas d HTA ou d insuffisance cardiaque. Une diminution de l effet des antihypertenseurs est possible. Hyperkaliémie : Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement concomitant par des médicaments hyperkaliémiants. Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans ces circonstances. Effets urinaires et cystites : En cas de survenue de symptômes urinaires ou cystites, le traitement par acide tiaprofénique doit être immédiatement arrêté. Précautions d emploi : L acide tiaprofénique, comme tout médicament inhibiteur de la synthèse des cyclo-oxygénases et des prostaglandines, peut altérer la fertilité. Son utilisation n est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir un enfant. Chez les femmes qui présentent des difficultés à procréer ou pour lesquelles des examens sur la fertilité sont en cours, l arrêt du traitement par AINS doit être envisagé. Une augmentation du risque de fibrillation auriculaire a été rapportée en cas d association avec des traitements par des AINS. La varicelle peut exceptionnellement être à l origine de graves complications infectieuses cutanées et des tissus mous. A ce jour, le rôle favorisant des AINS dans l aggravation de ces infections ne peut être écarté. Il est donc prudent d éviter l utilisation d acide tiaprofénique en cas de varicelle. L acide tiaprofénique doit être utilisé avec précaution dans les affections de nature infectieuse ou comportant un risque infectieux, même bien contrôlé ; en effet : Il pourrait être susceptible de réduire les défenses naturelles de l organisme contre l infection, Il pourrait être susceptible de masquer les signes et les symptômes habituels de l infection. Des éruptions localisées de type bulleuse et d évolution régressive sont possibles. Leur survenue doit imposer l arrêt immédiat du traitement. L acide tiaprofénique existe sous forme d autres dosages qui peuvent être plus adaptés. Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS: Risques liés à l'hyperkaliémie : Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime. L association de ces médicaments majore le risque d hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l association d un IEC et d un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées. Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance. Toutefois certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l objet d interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisant lorsqu ils sont associés à d autres médicaments comme ceux sus mentionnés. L administration simultanée d acide tiaprofénique avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l état clinique et biologique du malade. Associations déconseillées Juillet 2018

31 + Autres AINS Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif. + Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires ( 1 g par prise et/ou 3 g par jour), et à des doses antalgiques ou antipyrétiques ( 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif. + Anticoagulants : antivitamine K (comme la warfarine), inhibiteurs de la thrombine (comme le dabigatran), inhibiteurs direct du facteur Xa (comme l apixaban, le rivaroxaban, l edoxaban) Augmentation du risque hémorragique Si l association de ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, voire biologique. + Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaire et apparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé) Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueuse gastroduodénale par les AINS). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite. + Lithium Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'ains. + Méthotrexate (utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine) Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires). + Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale faible à modérée, clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min) Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance rénale par les AINS). Associations faisant l'objet de précautions d emploi + Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté, traitement associé avec diurétiques, altération de la fonction rénale) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS). Ces effets sont généralement réversibles. Par ailleurs, réduction de l effet antihypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l association. + Diurétiques Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS). Par ailleurs, réduction de l effet antihypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement. + Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS). Ces effets sont généralement réversibles. Par ailleurs, réduction de l effet antihypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l association. + Méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à 20 mg/semaine) Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé. + Nicorandil Juillet 2018

32 Chez les patients recevant concomitamment du nicorandil et des AINS, que ce soit en prévention cardiovasculaire ou à des doses anti-inflammatoires, le risque de complications sévères telles que des ulcérations gastro-intestinales, des perforations et des hémorragies est majoré. + Pemetrexed (chez les patients ayant une fonction rénale normale) Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de sa clairance rénale par les AINS). Surveillance biologique de la fonction rénale. + Ciclosporine, Tacrolimus Risque d addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé. Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l AINS. Associations à prendre en compte + Acide acétylsalicylique aux doses anti-agrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises) Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif. + Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) Augmentation du risque d ulcération et d hémorragie gastro-intestinale. + Anti-agrégants plaquettaires Augmentation du risque d hémorragie gastro-intestinale. + Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS) Augmentation du risque d hémorragie gastro-intestinale. + Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires (doses préventives) Augmentation du risque hémorragique. + Bêta-bloquants (sauf esmolol) Réduction de l effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec la phénylbutazone). + Déférasirox Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif. + Autres hyperkaliémiants Risque de majoration de l hyperkaliémie, potentiellement létale. + Pentoxifylline Augmentation du risque de saignement Précautions d emploi + Ténofovir disoproxil Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir. GROSSESSE ET ALLAITEMENT: Grossesse Aspect malformatif : 1er trimestre Les études qui ont été effectuées sur l acide tiaprofénique chez l animal n ont pas mis en évidence d effet tératogène. En l absence d effet tératogène chez l animal, un effet malformatif dans l espèce humaine n est pas attendu. En effet à ce jour, les substances responsables de malformations dans l espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l animal au cours d études bien conduites sur 2 espèces. Dans l espèce humaine, aucun effet malformatif particulier, lié à une administration au cours du 1er trimestre de la grossesse, n a été signalé. Cependant, des études épidémiologiques complémentaires sont nécessaires afin de confirmer l absence de risque. Aspect fœtotoxique et néonatal : 2ème et 3ème trimestre Il s agit d une toxicité de classe concernant tous les inhibiteurs de synthèse des prostaglandines. L administration pendant le 2ème et 3ème trimestre expose à : Juillet 2018

33 Une atteinte fonctionnelle rénale : o in utero pouvant s observer dès 12 semaines d aménorrhée (mise en route de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible à l arrêt du traitement), voir anamnios en particulier lors d une exposition prolongée. o à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peut persister en particulier en cas d exposition tardive et prolongée (avec un risque d hyperkaliémie sévère retardée). Un risque d atteinte cardiopulmonaire : constriction partielle ou complète in utero du canal artériel. La constriction du canal artériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à une insuffisance cardiaque droite fœtale ou néonatale voire une mort fœtale in utero. Ce risque est d autant plus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle. Un risque d allongement du temps de saignement pour la mère et l enfant. En conséquence : Jusqu à 12 semaines d aménorrhée : l utilisation d acide tiaprofénique est déconseillée. Entre 12 et 24 semaines d aménorrhée (entre le début de la diurèse fœtale et 5 mois révolus) : une prise brève ne doit être prescrite que si nécessaire. Une prise prolongée est fortement déconseillée. Au-delà de 24 semaines d aménorrhée (5 mois révolus) : toute prise même ponctuelle est contreindiquée. Une prise par mégarde au-delà de 24 semaines d aménorrhée (5 mois révolus) justifie une surveillance cardiaque et rénale ; fœtale et/ou néonatale selon le terme d exposition. La durée de cette surveillance sera adaptée à la demi-vie d élimination de la molécule. Allaitement Les AINS passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d éviter de les administrer chez la femme qui allaite. POSOLOGIE, MODE D'ADMINISTRATION, FREQUENCE D ADMINISTRATION ET DUREE DE TRAITEMENT: Posologie La survenue d effets indésirables peut être minimisée par l utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes. Adulte : Traitement d attaque : 2 comprimés à 100 mg, ou 1 comprimé à 200 mg 3 fois par jour, soit 600 mg maximum par jour ; Traitement d entretien : à partir du 4ème jour, il est possible de réduire la posologie à 3 ou 4 comprimés à 100 mg, ou 1 comprimé et demi ou 2 comprimés à 200 mg ; soit 300 ou 400 mg par jour. Population pédiatrique : MOLGAM 100 mg est indiqué chez les enfants à partir de 15 kg. MOLGAM 200 mg est indiqué chez les enfants à partir de 20 kg. La posologie est de 10 mg/kg/jour. A titre indicatif : Juillet 2018

34 o Pour un enfant qui pèse entre 15 et 20 kg (environ de 4 à 6 ans) : ½ comprimé à 100 mg, 3 fois par jour à 1 comprimé à 100 mg, 2 fois par jour, soit 150 à 200 mg par jour. o Pour un enfant qui pèse entre 20 kg et 30 kg (environ de 6 à 10 ans) : 1 comprimé à 100 mg ou ½ comprimé à 200 mg, 2 à 3 fois par jour, soit 200 à 300 mg par jour. o Pour un enfant qui pèse plus de 30 kg (environ à partir de 10 ans) : 1 comprimé à 100 mg ou ½ comprimé à 200 mg, 3 fois par jour, soit 300 mg par jour. Les âges approximatifs en fonction du poids sont donnés à titre indicatif. Mode d administration Voie orale. Les comprimés sont à avaler tels quels avec un grand verre d eau. Fréquence d administration : Les comprimés doivent être pris de préférence au cours des repas. La posologie est à répartir en 2 à 3 prises par jour. EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES: Prévenir les patients de l apparition possible de vertiges. EFFETS INDESIRABLES: Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l utilisation de certains AINS (surtout lorsqu ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d évènement thrombotique artériel (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Affections gastro-intestinales : Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Très fréquent : o douleur abdominale Fréquent : o nausées, vomissements, dyspepsie, diarrhées, constipation, gastrites. : o flatulences, stomatite ulcérative, melaena, hématémèse, exacerbation d une rectocolite ou d une maladie de Crohn. o Ces troubles digestifs ont été rapportés à la suite de l administration d AINS. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé. Affections cardiovasculaires : Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés en association au traitement par AINS. Rarement ont été rapportés : o élévation de la pression artérielle, tachycardie, douleur thoracique, arythmie, palpitations, hypotension, insuffisance cardiaque congestive. Affections du système immunitaire : Fréquent : o la survenue de crise d asthme peut être liée chez certains sujets à une allergie à l aspirine ou à un AINS. Juillet 2018

35 : o malaise général avec hypotension, œdème de Quincke, choc anaphylactique. Affection de la peau et des tissus sous-cutanés : Fréquent : o rash, urticaire, aggravation d urticaire chronique, prurit. Rare : o érythème polymorphe. Très rare : o réactions bulleuses (comprenant le syndrome de Stevens Johnson et le syndrome de Lyell). : o purpura, cas de photosensibilisation, œdème de Quincke. Affections du système nerveux : Sensations vertigineuses. Affections de l oreille et du labyrinthe : : o vertiges, acouphène. Affections du rein et des voies urinaires : Fréquent : o cystite. Insuffisance rénale aiguë (IRA) fonctionnelle chez les patients présentant des facteurs de risque. Atteintes rénales organiques pouvant se traduire par une IRA ; des cas isolés de néphrite interstitielle, de nécrose tubulaire aiguë, de syndrome néphrotique, de nécrose papillaire ont été rapportés. Des troubles urinaires de fréquence indéterminée (cystalgie, dysurie et pollakiurie) ou une hématurie peuvent survenir. Des cas graves ont été exceptionnellement rapportés lorsque le traitement a été poursuivi. Ces troubles sont réversibles à l arrêt du traitement. Autres : Exceptionnellement, survenue de graves complications infectieuses cutanées et des tissus mous au cours de la varicelle. Troubles du métabolisme et de la nutrition : : o rétention hydrosodée, hyperkaliémie. Investigations : Fréquent : o anomalies des tests hépatiques, : o allongement du temps de saignement. Affections du sang et du système lymphatique : : o thrombocytopénie, anémie due à un saignement. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Juillet 2018

36 Vous pouvez déclarer les effets indésirables directement ou via le centre national de pharmacovigilance. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d informations sur la sécurité du médicament. SURDOSAGE : En cas d intoxication massive, le risque est surtout gastro intestinal. Transfert immédiat en milieu hospitalier. Evacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique. Traitement symptomatique. CONSERVATION: Pas de précautions particulières de conservation. CONDITIONS DE DELIVRANCE: Liste II DATE DE REALISATION: Juillet 2018 Pour toute autre information, s adresser aux Laboratoires Pharma 5 : Siège : 21, Rue des Asphodèles Casablanca - Maroc Site de fabrication : Zone industrielle, Ouled Saleh - Bouskoura - Maroc Pharmacien Responsable : Dr Yasmine Lahlou Filali Juillet 2018

37 BETASTENE_GAMME (Comprimés dispersibles & Solution buvable) MENTIONS LEGALES COMPLETES FORMES PHARMACEUTIQUES ET PRESENTATIONS BETASTENE 2 mg, comprimé dispersible, boîte de 20 comprimés BETASTENE 0,05 %, solution buvable sous forme de gouttes, boîte d un flacon de 30 ml COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Substance active : Bétaméthasone. BETASTENE 2 mg, comprimé dispersible Bétaméthasone... 2 mg Excipients q.s.p comprimé Excipients à effet notoire : aspartam et lactose BETASTENE 0,05 %, solution buvable en gouttes Bétaméthasone... 0,05 g Excipients q.s.p..100 ml Excipients à effet notoire : saccharose, propylène glycol et sorbitol CLASSE PHARMACOTHERAPEUTIQUE GLUCOCORTICOIDE USAGE SYSTEMIQUE (H. Hormones non sexuelles), code ATC : H02AB01. INDICATIONS THERAPEUTIQUES AFFECTIONS OU MALADIES : I- COLLAGENOSES-CONNECTIVITES Poussées évolutives de maladies systémiques, notamment : lupus érythémateux disséminé, vascularite, polymyosite, sarcoïdose viscérale. II- DERMATOLOGIQUES a- dermatoses bulleuses autoimmunes sévères, en particulier pemphigus et pemphigoïde bulleuse b- formes graves des angiomes du nourrisson c- certaines formes de lichen plan d- certaines urticaires aiguës e- formes graves de dermatoses neutrophiliques III- DIGESTIVES a- poussées évolutives de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn b- hépatite chronique active auto-immune (avec ou sans cirrhose). c- hépatite alcoolique aiguë sévère, histologiquement prouvée IV- ENDOCRINIENNES a- thyroïdite subaiguë de De Quervain sévère b- certaines hypercalcémies V- HEMATOLOGIQUES a- purpuras thrombopéniques immunologiques sévères b- anémies hémolytiques auto-immunes c- en association avec diverses chimiothérapies dans le traitement d hémopathies malignes lymphoïdes d- érythroblastopénies chroniques acquises ou congénitales VI- INFECTIEUSES a- péricardite tuberculeuse et formes graves de tuberculose mettant en jeu le pronostic vital b- pneumopathie à Pneumocystis carinii avec hypoxie sévère VII- NEOPLASIQUES a- traitement anti-émétique au cours des chimiothérapies antinéoplasiques b- poussée œdémateuse et inflammatoire associée aux traitements antinéoplasiques (radio et chimiothérapie) VIII- NEPHROLOGIQUES a- syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes b- syndrome néphrotique des hyalinoses segmentaires et focales primitives c- stade III et IV de la néphropathie lupique d- sarcoïdose granulomateuse intrarénale e- vascularites avec atteinte rénale f- glomérulonéphrites extra-capillaires primitives IX- NEUROLOGIQUES a- myasthénie Novembre 2018

38 BETASTENE_GAMME (Comprimés dispersibles & Solution buvable) MENTIONS LEGALES COMPLETES b- œdème cérébral de cause tumorale c- polyradiculonévrite chronique, idiopathique, inflammatoire d- spasme infantile (syndrome de West) / syndrome de Lennox-Gastaut e- sclérose en plaques en poussée, en relais d une corticothérapie intraveineuse X- OPHTALMOLOGIQUES a- uvéite antérieure et postérieure sévère b- exophtalmies œdémateuses c- certaines neuropathies optiques, en relais d une corticothérapie intraveineuse (dans cette indication, la voie orale en première intention est déconseillée) XI- ORL a- certaines otites séreuses b- polypose nasosinusienne c- certaines sinusites aiguës ou chroniques d- rhinites allergiques saisonnières en cure courte e- laryngite aiguë striduleuse (laryngite sous-glottique) chez l enfant XII- RESPIRATOIRES a- asthme persistant de préférence en cure courte en cas d échec du traitement par voie inhalée à fortes doses b- exacerbations d asthme, en particulier asthme aigu grave c- bronchopneumopathie chronique obstructive en évaluation de la réversibilité du syndrome obstructif d- sarcoïdose évolutive e- fibroses pulmonaires interstitielles diffuses XIII- RHUMATOLOGIQUES a- polyarthrite rhumatoïde et certaines polyarthrites b- pseudo polyarthrite rhizomélique et maladie de Horton c- rhumatisme articulaire aigu d- névralgies cervico-brachiales sévères et rebelles XIV- TRANSPLANTATION D ORGANE ET DE CELLULES SOUCHES HEMATOPOIETIQUES ALLOGENIQUES a- prophylaxie ou traitement du rejet de greffe b- prophylaxie ou traitement de la réaction du greffon contre l hôte. CONTRE-INDICATIONS Ce médicament est généralement contre-indiqué dans les situations suivantes (il n existe toutefois aucune contre-indication absolue pour une corticothérapie d indication vitale) : Tout état infectieux à l exclusion des indications spécifiées, Certaines viroses en évolution (notamment hépatites, herpès, varicelle, zona), Etats psychotiques encore non contrôlés par un traitement, Vaccins vivants, Hypersensibilité à l un des constituants, Phénylcétonurie (liée à la présence d aspartam) pour BETASTENE comprimé. Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les médicaments non antiarythmiques, donnant des torsades de pointe. MISES EN GARDE ET PRECAUTION D EMPLOI Mises en garde spéciales En cas d ulcère gastro-duodénal, la corticothérapie n est pas contre-indiquée si un traitement antiulcéreux est associé. En cas d antécédents ulcéreux, la corticothérapie peut être prescrite, avec une surveillance clinique et au besoin après fibroscopie. La corticothérapie peut favoriser la survenue de diverses complications infectieuses dues notamment à des bactéries, des levures et des parasites. La survenue d une anguillulose maligne est un risque important. Tous les sujets venant d une zone d endémie (régions tropicale, subtropicale, sud de l Europe) doivent avoir un examen parasitologique des selles et un traitement éradicateur systématique avant la corticothérapie. Les signes évolutifs d une infection peuvent être masqués par la corticothérapie. II importe, avant la mise en route du traitement, d écarter toute possibilité de foyer viscéral, notamment tuberculeux, et de surveiller, en cours de traitement l apparition de pathologies infectieuses. Novembre 2018

39 BETASTENE_GAMME (Comprimés dispersibles & Solution buvable) MENTIONS LEGALES COMPLETES En cas de tuberculose ancienne, un traitement prophylactique anti-tuberculeux est nécessaire, s il existe des séquelles radiologiques importantes et si l on ne peut s assurer qu un traitement bien conduit de 6 mois par la rifampicine a été donné. L emploi des corticoïdes nécessite une surveillance particulièrement adaptée, notamment chez les sujets âgés et en cas de colites ulcéreuses (risque de perforation), anastomoses intestinales récentes, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, ostéoporose, myasthénie grave. BETASTENE 2 mg, comprimé dispersible Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). BETASTENE 0,05 %, solution buvable en gouttes Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase. Ce médicament contient du propylène glycol et peut provoquer des symptômes semblables à ceux provoqués par l'alcool. Ce médicament contient du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare). Ce médicament contient du sodium, en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict. Précautions d emploi En cas de traitement par corticoïdes au long cours : o Un régime pauvre en sucres d absorption rapide et hyperprotidique doit être associé, en raison de l effet hyperglycémiant et du catabolisme protidique avec négativation du bilan azoté. o Une rétention hydrosodée est habituelle, responsable en partie d une élévation éventuelle de la pression artérielle. L apport sodé sera réduit pour des posologies quotidiennes supérieures à 15 ou 20 mg d équivalent prednisone et modéré dans les traitements au long cours à doses faibles. o La supplémentation potassique n est justifiée que pour des traitements à fortes doses, prescrits pendant une longue durée ou en cas de risque de troubles du rythme ou d associations à un traitement hypokaliémiant. o Le patient doit avoir systématiquement un apport en calcium et vitamine D. o Lorsque la corticothérapie est indispensable, le diabète et l hypertension artérielle ne sont pas des contre-indications mais le traitement peut entraîner leur déséquilibre. II convient de réévaluer leur prise en charge. o Les patients doivent éviter le contact avec des sujets atteints de varicelle ou de rougeole. L attention est attirée chez les sportifs, cette spécialité contenant un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage. Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale (notamment par voie nasale, inhalée et intra-oculaire). En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche de troubles visuels notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale. INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS Associations déconseillées Médicaments donnant des torsades de pointe (astémizole, bépridil, érythromycine IV, halofantrine, pentamidine, sparfloxacine, sultopride, terfénadine, vincamine) Utiliser des substances ne présentant pas l inconvénient d entraîner des torsades de pointe en cas d hypokaliémie. + Inhibiteurs du CYP3A Il est prévu que l administration concomitante d inhibiteurs du CYP3A, y compris de produits contenant du cobicistat, augmente le risque d effets secondaires systémiques. L association doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d effets secondaires systémiques des corticostéroïdes; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques des corticostéroïdes. Associations faisant l'objet de précautions d emploi Acide acétylsalicylique par voie générale et par extrapolation autres salicylés Diminution de la salicylémie pendant le traitement par les corticoïdes et risque de surdosage salicylé après son arrêt, par augmentation de l élimination des salicylés par les corticoïdes. Novembre 2018

40 BETASTENE_GAMME (Comprimés dispersibles & Solution buvable) MENTIONS LEGALES COMPLETES Adapter les doses de salicylés pendant l association et après l arrêt du traitement par les corticoïdes. Antiarythmiques donnant des torsades de pointe (amiodarone, brétylium, disopyramide, quinidiniques, sotalol). L hypokaliémie est un facteur favorisant de même que la bradycardie et un espace QT long préexistant. Prévenir l hypokaliémie, la corriger si besoin ; surveiller l espace QT. En cas de torsade, ne pas administrer d antiarythmique (entraînement électrosystolique). Anticoagulants oraux Impact éventuel de la corticothérapie sur le métabolisme de l anticoagulant oral et sur celui des facteurs de la coagulation. Risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive, fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à 10 jours. Lorsque l association est justifiée, renforcer la surveillance : contrôle biologique au 8ème jour, puis tous les 15 jours pendant la corticothérapie et après son arrêt. Autres hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants seuls ou associés, laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV)). Risque accru d hypokaliémie par effet additif. Surveiller la kaliémie, la corriger si besoin surtout en cas de thérapeutique digitalique. Digitaliques Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Surveiller la kaliémie, la corriger si besoin et éventuellement ECG. Héparines par voie parentérale Aggravation par l héparine du risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive, fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à 10 jours. L association doit être justifiée, renforcer la surveillance. Inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine. Diminution des taux plasmatiques et de l efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique. Les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens et en cas de transplantation. Surveillance clinique et biologique, adaptation de la posologie des corticoïdes pendant l association et après arrêt de l inducteur enzymatique. Insuline, metformine, sulfamides hypoglycémiants Elévation de la glycémie avec parfois cétose (diminution de la tolérance aux glucides par les corticoïdes). Prévenir le patient et renforcer l autosurveillance sanguine et urinaire, surtout en début de traitement. Adapter éventuellement la posologie de l antidiabétique pendant le traitement par les corticoïdes et après son arrêt. Isoniazide (décrit pour la prednisolone) Diminution des taux plasmatiques de l isoniazide. Mécanisme invoqué : augmentation du métabolisme hépatique de l isoniazide et diminution de celui des glucocorticoïdes. Surveillance clinique et biologique. Topiques gastro-intestinaux : sels, oxydes et hydroxydes de magnésium, aluminium et calcium (décrit pour la prednisolone, la déxaméthasone). Diminution de l absorption digestive des glucocorticoïdes. Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance des glucocorticoïdes (plus de 2 heures si possible). Associations à prendre en compte Antihypertenseurs Diminution de l effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes). Interféron alpha Risque d inhibition de l action de l interféron. Vaccins vivants atténués Risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu il existe (poliomyélite). GROSSESSE ET ALLAITEMENT Grossesse Chez l animal, l expérimentation met en évidence un effet tératogène variable selon les espèces. Novembre 2018

41 BETASTENE_GAMME (Comprimés dispersibles & Solution buvable) MENTIONS LEGALES COMPLETES Dans l espèce humaine, il existe un passage transplacentaire. Cependant, les études épidémiologiques n ont décelé aucun risque malformatif lié à la prise de corticoïdes lors du premier trimestre. Lors de maladies chroniques nécessitant un traitement tout au long de la grossesse, un léger retard de croissance intra-utérin est possible. Une insuffisance surrénale néonatale a été exceptionnellement observée après corticothérapie à doses élevées. II est justifié d observer une période de surveillance clinique (poids, diurèse) et biologique du nouveau-né. En conséquence, les corticoïdes peuvent être prescrits pendant la grossesse si besoin. Allaitement En cas de traitement à doses importantes et de façon chronique, l allaitement est déconseillé. POSOLOGIE, MODE D'ADMINISTRATION, FREQUENCE D ADMINISTRATION ET DUREE DE TRAITEMENT Posologie Voie orale. Equivalence anti-inflammatoire (équipotence) pour 5 mg de prednisone : 0,75 mg de bétaméthasone. BETASTENE 2 mg, comprimés dispersibles Les comprimés peuvent être avalés tels quels avec un peu d eau ou dissous dans un peu d eau, de préférence au cours des repas. RESERVE A L ADULTE BETASTENE 2 mg est plus particulièrement adapté aux traitements d attaque ou aux traitements de courte durée nécessitant des doses moyennes ou fortes chez l adulte. En traitement d entretien, il existe des dosages plus appropriés. Chez l enfant, il existe des dosages et des formes pharmaceutiques plus adaptés. La posologie est variable en fonction du diagnostic, de la sévérité de l affection, du pronostic, de la réponse du patient et de la tolérance au traitement. Traitement d attaque : de 0,05 mg à 0,2 mg/kg/jour (soit 0,35 mg à 1,2 mg/kg/jour équivalent prednisone). A titre indicatif : 1,5 à 6 comprimés chez un adulte de 60 kg. Au cours des maladies inflammatoires graves, la posologie varie de 0,1 à 0,2 mg/kg/jour de bétaméthasone (0,75 mg/kg/jour à 1,2 mg/kg/jour équivalent prednisone). A titre indicatif : 3 à 6 comprimés par jour pour un adulte de 60 kg. Des situations très exceptionnelles peuvent requérir des doses plus élevées. BETASTENE 0,05 %, solution buvable en gouttes 40 gouttes correspondent à 1 ml de solution et à 0,5 mg de bétaméthasone. Mettre les gouttes dans un verre d eau. L ingestion de la solution se fait de préférence à la fin du repas. RESERVE AUX NOURRISSONS ET AUX ENFANTS La posologie doit être adaptée à l affection et au poids de l enfant. Traitement d attaque : 0,075 mg/kg/jour, soit 6 gouttes/kg/jour à 0,3 mg/kg/jour de bétaméthasone, soit 24 gouttes/kg/jour (0,5 à 2 mg/kg/jour équivalent prednisone). A titre indicatif : 150 à 600 gouttes pour un enfant de 25 kg. Traitement d entretien : 0,03 mg/kg/jour (soit 3 gouttes/kg/jour). A titre indicatif : 75 gouttes pour un enfant de 25 kg. La prescription de la corticothérapie à jour alterné (un jour sans corticoïde et le deuxième jour avec une posologie double de la posologie quotidienne qui aurait été requise) s utilise chez l enfant pour tenter de limiter le retard de croissance. Ce schéma à jour alterné ne peut s envisager qu après le contrôle de la maladie inflammatoire par les fortes doses de corticoïdes, et lorsqu au cours de la décroissance aucun rebond n est observé. EN GENERAL Le traitement «à la dose d attaque» doit être poursuivi jusqu au contrôle durable de la maladie. La décroissance doit être lente. L obtention d un sevrage est le but recherché. Le maintien d une dose d entretien (dose minimale efficace) est un compromis parfois nécessaire. Novembre 2018

42 BETASTENE_GAMME (Comprimés dispersibles & Solution buvable) MENTIONS LEGALES COMPLETES Pour un traitement prolongé et à fortes doses, les premières doses peuvent être réparties en deux prises quotidiennes. Par la suite, la dose quotidienne peut être administrée en prise unique de préférence le matin au cours d un repas. Arrêt du traitement Le rythme du sevrage dépend principalement de la durée du traitement, de la dose de départ et de la maladie. Le traitement entraîne une mise au repos des sécrétions d ACTH et de cortisol avec parfois une insuffisance surrénalienne durable. Lors du sevrage, l arrêt doit se faire progressivement, par paliers en raison du risque de rechute : réduction de 10 % tous les 8 à 15 jours en moyenne. Pour les cures courtes de moins de 10 jours, l arrêt du traitement ne nécessite pas de décroissance. Lors de la décroissance des doses (cure prolongée) : à la posologie de 5 à 7 mg d équivalent prednisone, lorsque la maladie causale ne nécessite plus de corticothérapie, il est souhaitable de remplacer le corticoïde de synthèse par 20 mg/jour d hydrocortisone jusqu à la reprise de la fonction corticotrope. Si une corticothérapie doit être maintenue à une dose inférieure à 5 mg d équivalent prednisone par jour, il est possible d y adjoindre une petite dose d hydrocortisone pour atteindre un équivalent d hydrocortisone de 20 à 30 mg par jour. Lorsque le patient est seulement sous hydrocortisone, il est possible de tester l axe corticotrope par des tests endocriniens. Ces tests n éliminent pas à eux seuls, la possibilité de survenue d insuffisance surrénale au cours d un stress. Sous hydrocortisone ou même à distance de l arrêt, le patient doit être prévenu de la nécessité d augmenter la posologie habituelle ou de reprendre un traitement substitutif (par exemple 100 mg d hydrocortisone en intramusculaire toutes les 6 à 8 heures) en cas de stress : intervention chirurgicale, traumatisme, infection. EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES Sans objet. EFFETS INDESIRABLES Ils sont surtout à craindre à doses importantes ou lors d un traitement prolongé sur plusieurs mois : Désordres hydro-électrolytiques : hypokaliémie, alcalose métabolique, rétention hydrosodée, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque congestive. Troubles endocriniens et métaboliques : syndrome de Cushing iatrogène, inertie de la sécrétion d ACTH, atrophie corticosurrénalienne parfois définitive, diminution de la tolérance au glucose, révélation d un diabète latent, arrêt de la croissance chez l enfant, irrégularités menstruelles. Troubles musculosquelettiques : atrophie musculaire précédée par une faiblesse musculaire (augmentation du catabolisme protidique), ostéoporose, fractures pathologiques en particulier tassements vertébraux, ostéonécrose aseptique des têtes fémorales. Troubles digestifs : hoquet, ulcères gastroduodénaux, ulcération du grêle, perforations et hémorragie digestive, des pancréatites aiguës ont été signalées, surtout chez l enfant. Troubles cutanés : acné ; purpura ; ecchymose, hypertrichose, retard de cicatrisation et angioœdème. Troubles neuropsychiques : o fréquemment : euphorie, insomnie, excitation ; o rarement : accès d allure maniaque, états confusionnels ou confuso-oniriques, convulsions (voie générale ou intrathécale). o état dépressif à l arrêt du traitement. Troubles oculaires : certaines formes de glaucome et de cataracte ; vision. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Vous pouvez déclarer les effets indésirables directement ou via le centre national de pharmacovigilance. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d informations sur la sécurité du médicament. SURDOSAGE Le traitement d un surdosage aigu comprend le lavage gastrique et le déclenchement de vomissements, suivis d un traitement symptomatique, si nécessaire. CONSERVATION Tenir hors de la vue et de la portée des enfants. BETASTENE 2 mg, comprimé dispersible Novembre 2018

43 BETASTENE_GAMME (Comprimés dispersibles & Solution buvable) MENTIONS LEGALES COMPLETES Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation. BETASTENE 0,05 %, solution buvable en gouttes Conserver le flacon dans l emballage extérieur, à l abri de la lumière, à une température ne dépassant pas 25 C. Après ouverture, ce médicament peut être conservé pendant 8 semaines au maximum. CONDITIONS DE DELIVRANCE Liste I DATE DE REVISION Novembre 2018 Pour toute autre information, s adresser aux Laboratoires Pharma 5 : Siège : 21, Rue des Asphodèles Casablanca - Maroc Site de fabrication : Zone industrielle, Ouled Saleh - Bouskoura - Maroc Pharmacien Responsable : Dr Yasmine Lahlou Filali Novembre 2018

44 Mentions légales complètes d OMIZ 10mg et 20mg Formes pharmaceutiques et présentations : OMIZ 10 mg, microgranules gastro-résistants en gélule, boîte de 7, boîte de 14 et boîte de 28 gélules. OMIZ 20 mg, microgranules gastro-résistants en gélule, boîte de 7, boîte de 14 et boîte de 28 gélules. Composition qualitative et quantitative : OMIZ 10 mg Oméprazole mg Excipients q.s.p.1 gélule Excipient à effet notoire : Saccharose OMIZ 20mg Oméprazole mg Excipients q.s.p..1 gélule Excipient à effet notoire : Saccharose Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les troubles liés à l acidité, inhibiteurs de la pompe à protons. Code ATC : A02BC01 Indications thérapeutiques : Les gélules OMIZ sont indiquées dans : Adultes : Traitement des ulcères duodénaux Prévention des récidives d ulcères duodénaux Traitement des ulcères gastriques Prévention des récidives d ulcères gastriques En association à des antibiotiques appropriés, éradication d Helicobacter pylori (H. pylori) dans la maladie ulcéreuse gastroduodénale. Traitement des ulcères gastriques et duodénaux associés à la prise d antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) Prévention des ulcères gastriques et duodénaux associés à la prise d antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) chez les patients à risque Traitement de l œsophagite par reflux Traitement d entretien des patients après cicatrisation d une œsophagite par reflux Traitement du reflux gastro-œsophagien symptomatique Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison Utilisation pédiatrique : Enfants à partir d un an et à 10 kg Traitement de l œsophagite par reflux. Traitement symptomatique du pyrosis et des régurgitations acides en cas de reflux gastro-œsophagien. Enfants de plus de 4 ans et adolescents En association à des antibiotiques, traitement de l ulcère duodénal consécutif à une infection par H. pylori.

45 Contre-indications : Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés benzimidazolés ou à l un des excipients. L oméprazole, comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), ne doit pas être administré de façon concomitante avec le nelfinavir. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi : En présence de tout symptôme alarmant (tel que perte de poids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse ou méléna) et en cas de suspicion ou de présence d un ulcère gastrique, l éventualité d une lésion maligne doit être écartée car le traitement peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic. L association concomitante d atazanavir avec des inhibiteurs de la pompe à proton n est pas recommandée. Si l association de l atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à proton est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite (ex : surveillance de la charge virale) est recommandée associée à une augmentation de la dose de l atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; une dose maximale de 20 mg d oméprazole ne doit pas être dépassée. L oméprazole, comme tous les médicaments anti-sécrétoires gastriques acides, peut réduire l absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine), en raison de l hypo ou achlorhydrie. Ceci devra être pris en compte lors d un traitement au long cours chez les patients disposant de réserves réduites ou présentant des facteurs de risque de diminution de l absorption de la vitamine B12. L oméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début et à la fin d un traitement avec l oméprazole, le risque d interactions avec les produits métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interaction entre le clopidogrel et l oméprazole a été observée. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution, l utilisation concomitante d oméprazole et de clopidogrel doit être déconseillée. Des cas d hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que l'oméprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pendant un an. L hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques graves tels que fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensations vertigineuses, arythmie ventriculaire mais elle peut débuter de façon insidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients, l hypomagnésémie s est améliorée après supplémentation en magnésium et arrêt de l'ipp. Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en cas d association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvant induire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du taux de magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santé avant de commencer le traitement par l IPP puis régulièrement pendant le traitement. Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s ils sont utilisés à fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmenter modérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres, principalement chez les patients âgés ou en présence d'autres facteurs de risque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à 40%. Cette augmentation peut être en partie due à d autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être pris en charge conformément aux recommandations en vigueur, et recevoir un apport approprié en vitamine D et en calcium. Lupus érythémateux cutané Subaigu (LECS) Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à de très rares cas de LECS. Si des lésions surviennent, en particulier sur les zones de la peau exposées au soleil, et si elles sont accompagnées d arthralgies, le patient doit consulter un médecin rapidement et le

46 professionnel de la santé devrait envisager l arrêt de l OMIZ. L apparition d un LECS après un traitement antérieur avec un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons. Interférence avec les tests de laboratoire L augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec les tests réalisés pour l exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par l oméprazole doit être interrompu au moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA. Si les taux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours après l arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe à protons. Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase. Population pédiatrique Certains enfants atteints d affections chroniques peuvent nécessiter un traitement à long terme bien que cela ne soit pas recommandé. Un traitement par inhibiteurs de la pompe à protons pourrait légèrement augmenter le risque d infections gastrointestinales, comme une infection par Salmonella et par Campylobacter et possiblement par Clostridium difficile chez les patients hospitalisés. Comme dans tous les traitements à long terme, en particulier lorsque la période de traitement est supérieure à un an, une surveillance régulière des patients est nécessaire. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions : Effets de l oméprazole sur la pharmacocinétique des autres substances actives Substances actives dont l absorption est dépendante du ph La diminution de l acidité intragastrique au cours du traitement par l oméprazole peut diminuer ou augmenter l absorption des substances actives dont l absorption est dépendante du ph. Nelfinavir, atazanavir Les concentrations plasmatiques de l'atazanavir et du nelfinavir diminuent en cas de coadministration avec l'oméprazole. L'administration concomitante d'oméprazole avec le nelfinavir est contre-indiquée. L'administration concomitante d'oméprazole (40 mg une fois par jour) a entraîné une diminution de l exposition moyenne au nelfinavir de 40 % et une diminution de l exposition moyenne de son métabolite pharmacologiquement actif M8 de %. L interaction pourrait également entraîner une inhibition du CYP2C19. L'administration concomitante d'oméprazole avec l atazanavir n'est pas recommandée. L oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré en association avec l atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez des volontaires sains, a entraîné une diminution de 75 % de l exposition à l atazanavir. L augmentation de la posologie de l atazanavir à 400 mg n a pas compensé l impact de l oméprazole sur l exposition à l atazanavir. L association d oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminué approximativement de 30% l exposition à l atazanavir en comparaison à l exposition observée avec l atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg une fois par jour. Digoxine Un traitement concomitant par oméprazole (20 mg par jour) et digoxine chez des sujets sains augmente la biodisponibilité de la digoxine de 10%. La toxicité de la digoxine est rarement rapportée. Cependant, il faut être prudent chez les patients âgés lorsque l oméprazole est

47 administré à de fortes doses. La surveillance thérapeutique de la digoxine doit alors être renforcée. Clopidogrel Les résultats des études menées chez des sujets sains ont montré une interaction pharmacocinétique (PK)/ pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (pour une dose de charge de 300 mg / suivie d une dose d entretien de 75 mg par jour) et l oméprazole (80 mg par jour par voie orale) entrainant une diminution moyenne de 46% de l exposition au métabolite actif du clopidogrel et entrainant une diminution de l inhibition maximale de l agrégation plaquettaire (induite par l ADP) de 16% en moyenne. Des données contradictoires sur les conséquences cliniques d une interaction PK/PD de l oméprazole en termes d événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées à la fois dans les études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l utilisation concomitante d oméprazole et de clopidogrel doit être déconseillée. Autres substances actives L absorption du posaconazole, de l erlotinib, du kétoconazole et de l itraconazole est significativement diminuée et l efficacité clinique peut donc être affaiblie. L association concomitante du posaconazole et de l erlotinib avec l oméprazole doit être évitée. Substances actives métabolisées par le CYP2C19 L oméprazole est un inhibiteur modéré du CYP2C19, principal enzyme de métabolisation de l oméprazole. De ce fait, lors d une administration concomitante avec des substances actives métabolisées par le CYP2C19, la métabolisation peut être diminuée et l exposition systémique de ces substances augmentée. Des exemples de tels médicaments sont la R-warfarine et les autres anti-vitamines K, le cilostazol, le diazépam et la phénytoïne. Cilostazol L oméprazole administré à la dose de 40 mg à des sujets sains dans une étude en cross-over, a augmenté la Cmax et l ASC pour le cilostazol de 18% et 26% respectivement, et pour l un de ses métabolites actifs de 29% et 69% respectivement. Phénytoïne Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de phénytoïne durant les deux premières semaines qui suivent l initiation d un traitement par oméprazole. Si un ajustement de dose de phénytoïne est réalisé, une surveillance et des ajustements de doses successifs peuvent être nécessaires jusqu à la fin du traitement par oméprazole. Mécanisme inconnu Saquinavir Il résulte de l'administration concomitante d'oméprazole avec du saquinavir/ritonavir une augmentation des concentrations plasmatiques d environ 70% pour le saquinavir, ceci est associé à une bonne tolérance chez les patients infectés par le VIH. Tacrolimus L administration concomitante d oméprazole augmente les concentrations sériques du tacrolimus. Une surveillance renforcée des concentrations du tacrolimus et de la fonction rénale (clairance de la créatinine) doit être réalisée ainsi qu un ajustement du dosage du tacrolimus si nécessaire. Méthotrexate Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chez certains patients en cas d administration concomitante de méthotrexate avec les inhibiteurs de la pompe à protons

48 (IPP). Lors de l'administration de fortes doses de méthotrexate, un arrêt provisoire du traitement par oméprazole peut être nécessaire. Effets des autres substances actives sur la pharmacocinétique de l oméprazole Inhibiteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4 Comme l oméprazole est métabolisé par CYP2C19 et CYP3A4, des substances actives connues pour inhiber CYP2C19 ou CYP3A4 (telles que la clarithromycine et le voriconazole) peuvent conduire à une augmentation des taux sériques d oméprazole par diminution de sa métabolisation. L administration concomitante du voriconazole a entraîné plus d un doublement de l exposition à l oméprazole. L oméprazole à forte dose a été bien toléré, l ajustement des doses d oméprazole n est généralement pas nécessaire. Cependant, un ajustement de dose peut être nécessaire chez les patients souffrant d une insuffisance hépatique sévère et si un traitement à long terme est indiqué. Inducteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4 Des substances actives connues pour être inductrices du CYP2C19 ou du CYP3A4 ou des deux (comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d oméprazole par augmentation de sa métabolisation. Fertilité, grossesse et allaitement : Grossesse Les résultats de trois études épidémiologiques prospectives (plus de 1000 résultats d expositions) indiquent qu il n y a aucun effet indésirable de l oméprazole lors de la grossesse ou sur la santé du fœtus/nouveau-né. L oméprazole peut être utilisé lors de la grossesse. Allaitement L oméprazole est excrété dans le lait maternel, mais n a probablement pas d influence sur l enfant s il est utilisé à dose thérapeutique. Fertilité Des études conduites chez l animal avec un mélange racémique d oméprazole, administré par voie orale, n indiquent pas d effets sur la fertilité. Posologie, mode d administration, fréquence d administration et durée de traitement : Posologie SE CONFORMER STRICTEMENT A L ORDONNANCE DU MEDECIN. La dose devra être prise en fonction de l indication. Adultes Traitement des ulcères duodénaux La dose recommandée chez les patients ayant un ulcère duodénal évolutif est de 20 mg d OMIZ une fois par jour. Chez la plupart des patients, la cicatrisation survient dans les 2 semaines. Chez les patients avec une cicatrisation incomplète après le traitement initial, la cicatrisation sera généralement obtenue après 2 semaines supplémentaires de traitement. Chez les patients faiblement répondeurs, la dose de 40 mg d OMIZ une fois par jour est recommandée et la cicatrisation est généralement obtenue en 4 semaines.

49 Prévention des récidives des ulcères duodénaux Pour la prévention des récidives de l ulcère duodénal chez les patients non infectés par H. pylori ou lorsque l éradication de H. pylori n est pas possible, la dose recommandée est de 20 mg d OMIZ une fois par jour. Chez certains patients, une dose journalière de 10 mg peut être suffisante. En cas d échec thérapeutique, la dose peut être augmentée à 40 mg. Traitement des ulcères gastriques La dose recommandée est de 20 mg d OMIZ une fois par jour. Chez la plupart des patients, la cicatrisation survient dans les 4 semaines. Chez les patients non cicatrisés après le traitement initial, la cicatrisation sera obtenue au cours des 4 semaines supplémentaires de traitement. Chez les patients faiblement répondeurs, la dose recommandée est de 40 mg d OMIZ une fois par jour et la cicatrisation est généralement obtenue dans les 8 semaines. Prévention des récidives des ulcères gastriques Pour la prévention de la récidive chez les patients faiblement répondeurs, la dose recommandée est de 20 mg d OMIZ une fois par jour. Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 40 mg d OMIZ une fois par jour. Eradication d Helicobacter. pylori dans la maladie ulcéreuse gastroduodénale Pour l éradication d H. pylori, le choix des antibiotiques devra prendre en compte la tolérance individuelle du patient et devra tenir compte des profils de résistance locaux, régionaux et nationaux, ainsi que des recommandations en vigueur. OMIZ 20 mg + Clarithromycine 500 mg + Amoxicilline 1000 mg, chacun deux fois par jour pendant une semaine, ou OMIZ 20 mg + Clarithromycine 250 mg (ou 500 mg) + Métronidazole 400 mg (ou 500 mg ou tinidazole 500 mg), chacun deux fois par jour pendant une semaine, ou OMIZ 40 mg une fois par jour avec l amoxicilline 500 mg et le métronidazole 400 mg (ou 500 mg ou tinidazole 500 mg) chacun des deux trois fois par jour pendant une semaine. Si le patient présente encore H. Pylori après cette trithérapie, le traitement peut être répété. Traitement des ulcères gastriques et duodénaux associés à la prise d AINS Pour le traitement des ulcères gastriques et duodénaux induits par les AINS, la dose recommandée est de 20 mg d OMIZ une fois par jour. Chez la plupart des patients, la cicatrisation survient dans les 4 semaines. Chez les patients non cicatrisés après le traitement initial, la cicatrisation sera obtenue au cours des 4 semaines supplémentaires de traitement. Prévention des ulcères gastriques et duodénaux associés à la prise d AINS chez les patients à risque Pour la prévention des ulcères gastriques ou duodénaux associés à la prise d AINS chez les patients à risque (âge > 60 ans, antécédents d ulcères gastriques et duodénaux, antécédent d hémorragie digestive haute) la dose recommandée est de 20 mg d OMIZ une fois par jour.

50 Traitement de l œsophagite par reflux La dose recommandée est de 20 mg d OMIZ une fois par jour. Chez la plupart des patients, la cicatrisation survient dans les 4 semaines. Chez les patients non cicatrisés après le traitement initial de 4 semaines, la cicatrisation sera obtenue au cours de 4 semaines supplémentaires de traitement. Chez les patients ayant une œsophagite sévère, la dose recommandée est de 40 mg d OMIZ une fois par jour, et la cicatrisation est généralement obtenue dans les 8 semaines. Traitement d entretien des patients après cicatrisation d une œsophagite par reflux Après cicatrisation des œsophagites par reflux, le traitement d entretien recommandé est de 10 mg d OMIZ une fois par jour. Si nécessaire, la dose peut être augmentée à mg d OMIZ une fois par jour. Traitement du reflux gastro-œsophagien symptomatique La dose recommandée est de 20 mg d OMIZ par jour. Certains patients répondent à la dose de 10 mg par jour et par conséquent, la posologie peut être ajustée individuellement. Si les symptômes ne sont pas contrôlés après 4 semaines de traitement par 20 mg d OMIZ par jour, des investigations supplémentaires sont recommandées. Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison Chez les patients ayant un syndrome de Zollinger-Ellison, la posologie doit être ajustée individuellement et le traitement poursuivi aussi longtemps que nécessaire. La dose initiale journalière recommandée est de 60 mg d OMIZ. Tous les patients ayant une maladie sévère et une réponse inadaptée aux autres traitements ont été efficacement contrôlés, et plus de 90 % d entre eux ont été maintenus à des doses comprises entre 20 et 120 mg d OMIZ par jour. Pour des posologies supérieures à 80 mg par jour, la dose journalière devra être divisée et donnée en 2 prises. Population pédiatrique Chez l enfant à partir d un an et 10 kg - Traitement de l œsophagite par reflux Traitement symptomatique du pyrosis et des régurgitations acides en cas de reflux gastroœsophagien. Les posologies recommandées sont les suivantes : Âge Poids Posologie 1 an 10 à 20 kg 10 mg une fois par jour. La posologie peut être augmentée à 20 mg une fois par jour si nécessaire. 2 ans > 20 kg 20 mg une fois par jour. La posologie peut être augmentée à 40 mg une fois par jour si nécessaire. Œsophagite par reflux : la durée du traitement est de 4 à 8 semaines. - Traitement symptomatique du pyrosis et des régurgitations acides en cas de reflux gastro-œsophagien : la durée du traitement est de 2 à 4 semaines. Si les symptômes ne sont pas contrôlés après 2 à 4 semaines de traitement, des investigations supplémentaires sont recommandées. Adolescents et enfants de plus de 4 ans Traitement de l ulcère duodénal consécutif à une infection par Helicobacter Pylori : Lors du choix des antibiotiques à utiliser, il conviendra de tenir compte des recommandations officielles locales, régionales et nationales, concernant la résistance bactérienne, la durée du

51 traitement (le plus souvent 7 jours, mais cette durée peut atteindre parfois 14 jours), et l utilisation adéquate de ces antibiotiques. Le traitement devra être surveillé par un spécialiste. Les posologies recommandées sont les suivantes : Poids Posologie Association avec deux antibiotiques : OMIZ 10 mg, amoxicilline 25 mg/kg de kg poids corporel et clarithromycine 7,5 mg/kg de poids corporel sont tous administrés simultanément deux fois par jour pendant 1 semaine. Association avec deux antibiotiques : OMIZ 20 mg, amoxicilline 750 mg kg et clarithromycine 7,5 mg/kg de poids corporel sont tous administrés simultanément deux fois par jour pendant 1 semaine. Association avec deux antibiotiques : OMIZ 20 mg, amoxicilline 1 g et >40 kg clarithromycine 500 mg sont tous administrés simultanément deux fois par jour pendant 1 semaine. Populations particulières Insuffisance Rénale : Aucun ajustement posologique n est nécessaire en cas d insuffisance rénale. Insuffisance Hépatique : Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une dose journalière de 10 mg-20 mg peut suffire. Sujets âgés Aucune adaptation posologique n est nécessaire chez le sujet âgé. Mode d administration Voie orale Il est recommandé de prendre les gélules d OMIZ le matin, et de les avaler en entier avec un demi-verre d eau. Les gélules ne doivent être ni mâchées ni croquées. Chez les patients ayant des difficultés de déglutition et chez les enfants capables de boire ou d avaler des aliments semi-liquides Les patients peuvent ouvrir les gélules et avaler le contenu avec un demi-verre d eau ou après mélange avec un aliment légèrement acide comme par exemple : jus de fruit, compote de pomme ou eau non gazeuse. On doit conseiller aux patients de prendre le mélange immédiatement (ou dans les 30 minutes) et de toujours remuer le mélange juste avant de le boire, puis de rincer le verre avec un demi-verre d eau et le boire. Les patients peuvent également avaler les granulés avec un demi-verre d eau. Les granulés gastro-résistants ne doivent pas être mâchés. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines : OMIZ, gélule gastro-résistante n a aucun effet ou qu un effet négligeable sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels qu étourdissements et troubles visuels peuvent se produire. Si cela est le cas, les patients ne doivent pas conduire de véhicules automobiles ou utiliser des machines. Effets indésirables : Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquents (1-10% des patients) sont les céphalées, les douleurs abdominales, la constipation, la diarrhée, les flatulences et les nausées/vomissements.

52 Tableau des effets indésirables : Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au cours des essais cliniques de l oméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucun des effets n a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés par fréquence et par classe de système d organes. La fréquence est définie par la convention suivante : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à <1/100), rare ( 1/ à 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Fréquence et classe de système d organes Effet indésirable Affections hématologiques et du système lymphatique. Rare : Très rare : Leucopénie, thrombocytopénie. Agranulocytose, pancytopénie. Affections du système immunitaire. Rare : Réactions d hypersensibilité telles que fièvre, angio-œdème et réaction/choc anaphylactique. Troubles du métabolisme et de la nutrition. Rare : Indéterminée : Hyponatrémie Hypomagnésémie ; une hypomagnésémie sévère peut conduire à une hypocalcémie. Une hypomagnésémie peut également être associée à une hypokaliémie. Affections psychiatriques. Peu fréquent : Rare : Très rare : Insomnie Agitation, confusion, dépression Agressivité, hallucinations Affections du système nerveux. Fréquent : Peu fréquent : Rare : Céphalées Étourdissements, paresthésie, somnolence Troubles du goût Affections oculaires. Rare : Vision trouble

53 Affections de l oreille et du labyrinthe. Peu fréquent : Vertiges Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales. Rare : Bronchospasme Affections gastro-intestinales. Fréquent : Douleurs abdominales, constipation, diarrhée, flatulence, nausées/vomissements, polypes des glandes fundiques (bénins) Rare : Indéterminée Sécheresse buccale, stomatite, candidose gastro-intestinale Colite microscopique Affections hépatobiliaires. Peu fréquent : Rare : Très rare : Augmentation des enzymes hépatiques Hépatite avec ou sans ictère Insuffisance hépatique, encéphalopathie chez les patients ayant une insuffisance hépatique préexistante Affections de la peau et du tissu sous-cutané. Peu fréquent : Rare : Dermatite, prurit, rash, urticaire Alopécie, photosensibilité Très rare : Erythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique Indéterminée : Lupus Erythémateux cutané subaigu. Affections musculo-squelettiques et systémiques. Peu fréquent : Rare : Très rare : Fracture de la hanche, du poignet ou des vertèbres Arthralgies, myalgies Faiblesses musculaires Affections du rein et des voies urinaires. Rare : Néphrite interstitielle

54 Affections des organes de reproduction et du sein Très rare : Gynécomastie Troubles généraux et anomalies au site d administration Peu fréquent : Rare : Malaise, œdème périphérique Augmentation de la sudation Population pédiatrique : La tolérance de l oméprazole a été évaluée chez 310 enfants âgés de 0 à 16 ans souffrant de maladies liées à l acidité gastrique. Les données sur l usage à long terme sont limitées et proviennent de 46 enfants ayant reçu un traitement d entretien par oméprazole lors d une étude clinique dans l œsophagite érosive sévère pendant une durée allant jusqu à 749 jours. Le profil des événements indésirables a été généralement identique à celui observé chez les adultes, aussi bien dans les traitements à court et long terme. Il n existe pas de données à long terme concernant les effets d un traitement par oméprazole sur la puberté et la croissance. Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Vous pouvez déclarer les effets indésirables directement ou via le centre national de pharmacovigilance. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir d avantage d informations sur la sécurité du médicament. Surdosage Il y a peu d information disponible relative aux effets d un surdosage d oméprazole chez les humains. Dans la littérature, des doses allant jusqu à 560 mg ont été décrites, et des administrations de doses uniques orales d oméprazole allant jusqu à 2400 mg (120 fois la dose clinique usuelle recommandée) ont été rapportées de façon occasionnelle. Nausées, vomissements, étourdissements, douleurs abdominales, diarrhées et céphalées ont été rapportés. De même des cas d apathie, de dépression et de confusion ont été décrits dans des cas isolés. Les symptômes liés à un surdosage d oméprazole décrits sont transitoires, et aucun effet grave n a été rapporté. Le taux d élimination est resté inchangé (cinétique de premier ordre) avec l augmentation des doses. Le traitement, s il est nécessaire, est symptomatique. Conservation : Tenir hors la portée et la vue des enfants. A conserver à une température ne dépassant pas 25 C et à l abri de l humidité. Ne pas utiliser OMIZ après la date de péremption mentionnée sur la boîte. Conditions de réalisation: Liste II (Médicament soumis à prescription médicale). Date de réalisation : Juillet 2018 Pour toute autre information, s adresser aux laboratoires Pharma 5 : Siège : 21, Rue des Asphodèles Casablanca - Maroc

55 Site de fabrication : Zone industrielle, Ouled Saleh - Bouskoura Maroc Pharmacien Responsable : Dr Yasmine Lahlou Filali