FLASH SCLÉROSE EN PLAQUES SFN - NEUROSCIENCE 2015

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1 FLASH SCLÉROSE EN PLAQUES SFN - NEUROSCIENCE 2015 CHICAGO, USA - 17 AU 21 OCTOBRE par Dr Richard Macrez, Université de Caen & Hôpital de Caen

2 CONGRES NEUROSCIENCES CHICAGO, USA Du 17 au 21 Octobre 2015 s est déroulée à CHICAGO (USA) la grande messe annuelle des neuroscientifiques du monde entier : le congrès international de la société américaine de neurosciences (SFN). La SFN réunit tous les ans, aux USA, plus de chercheurs en neurosciences (principalement en recherche fondamentale). Cette année encore, les chiffres faisaient tourner la tête : plus de chercheurs, plus de conférences affichées par poster, plus d un millier de conférences orales par des étudiants et plusieurs centaines de conférences orales par des chercheurs confirmés. Ce congrès s intéresse à toutes les neurosciences, à toutes les maladies neurologiques et bien entendu à la sclérose en plaques (plus de 200 conférences affichées par posters, plusieurs dizaines de conférences orales). Devant le nombre important de présentations et conférences, il a fallu sélectionner de manière fine les conférences comportant les mots-clés suivant : sclérose en plaques, barrière hémato-encéphalique, modèle expérimental, neuro-inflammation. Grâce à ces mots-clés, plus de 160 conférences apparaissaient dans le moteur de recherche du congrès. Ces conférences allaient du très fondamental (du gène) au plus intégré (effets de l exercice physique). Ici sont présentées les 3 conférences qui ont semblé être les plus pertinentes pour les personnes atteintes de SEP et en accord avec les thématiques de la Fondation ARSEP : l effet du sport, une cible thérapeutique pour les SEP secondairement progressives et les biomarqueurs de la démyélinisation. Le sport et la sclérose en plaques Effet de l exercice physique sur les processus physiopathologiques des patients atteints de SEP : étude chez l animal. (Étude réalisée par le groupe du Pr Centonze de l Université de Rome, Italie) La sclérose en plaques est une maladie neuro-inflammatoire et la cause la plus fréquente de handicap chez les jeunes adultes. Les approches thérapeutiques actuelles sont basées sur des traitements immunomodulateurs ou immunosuppresseurs, capables de fournir une récupération fonctionnelle. Des données cliniques et précliniques suggèrent fortement l effet bénéfique de l exercice physique chez les patients souffrant de sclérose en plaques mais les mécanismes impliqués sont encore mal compris. Au cours des dernières années un lien entre l inflammation et l altération de la synapse (zone fonctionnelle de contact entre 2 neurones ou un neurone et une autre cellule) dans plusieurs zones du cerveau, comme le cervelet, a été mis en évidence dans l encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), modèle animal de la SEP. En particulier, il a récemment été montré que la cytokine pro-inflammatoire interleukine 1-bêta (IL1-bêta), secrétée par les lymphocytes T, a un rôle crucial dans le déclenchement des dysfonctionnements synaptiques des neurones au niveau cérébelleux. p 2

3 Fait intéressant, les symptômes liés à la dysfonction cérébelleuse dans la SEP semblent être sensibles à l exercice physique. Les chercheurs du groupe du Pr. Centonze ont posé la question suivante : l exercice physique pourrait-il atténuer la réaction inflammatoire, conduisant ainsi à l amélioration de la pathologie du cervelet dans le modèle EAE? Pour répondre à cette question, la SEP a été induite chez des souris femelles. Les souris étaient ensuite placées soit dans des cages "standard" (avec juste eau et nourriture) soit dans des cages équipées de roues. L analyse quotidienne des symptômes cliniques chez les souris (via l utilisation d une échelle permettant de coter les déficits) a révélé une réduction significative de l invalidité liée à la maladie chez les souris SEP placées dans les cages où se trouvaient les roues d exercice. En outre, les tests permettant de mesurer la force des animaux ont montré une augmentation des fonctions neuromusculaires chez ces souris entrainées. Au pic de la maladie (21 jours après le début des symptômes), des prélèvements ont été effectués. Les chercheurs ont mesuré les niveaux d IL1-bêta libérées par les lymphocytes T périphériques chez les souris SEP entrainées et non entrainées : ils ont pu trouver que l exercice réduit systématiquement la quantité d IL1-bêta libérée par les lymphocytes T. Bien que préliminaires, ces résultats fournissent la preuve d un effet anti-inflammatoire de l exercice volontaire avec un impact potentiel sur l altération de la neurotransmission cérébelleuse, corroborant l hypothèse que l exercice physique est capable d interférer avec les mécanismes pathologiques de la sclérose en plaques. Une nouvelle cible thérapeutique pour les SEP secondairement progressives La Galectine-3 : Nouvelle cible thérapeutique chez les patients atteints de sclérose en plaques secondairement progressive. (Étude chez l animal par le groupe du Pr. KANDA de l université d UBE au Japon) Le groupe du Pr. Kanda a récemment démontré que des auto-anticorps dirigés contre les cellules endothéliales cérébrales formant la barrière hémato-encéphalique (BHE, barrière physique protégeant le cerveau et la moelle épinière des agressions) jouaient un rôle dans les processus physiopathologiques de la sclérose en plaques secondairement progressive (SEP-SP) et que ces auto-anticorps pourraient compromettre l intégrité de la barrière hémato-encéphalique. Dans cette étude, le groupe du Pr. Kanda a travaillé à partir d échantillons de sang de patients souffrant de SEP secondairement progressive (7 patients), de patients souffrants de SEP récurrente-rémittente (9 patients) et d échantillons de sang contrôles provenant de sujets souffrants de neuromyélite optiques (14 patients) et 20 échantillons de patients contrôles non malades. A l aide de différentes techniques de séparation des protéines et anticorps, les chercheurs ont pu identifier une protéine appelée galectine-3 comme un antigène cible dans le groupe de patients souffrant de sclérose en plaques secondairement progressive. En effet, ils ont découvert les patients SEP avaient un seuil de positivité significativement plus élevé pour cette protéine comparativement aux autres patients. De plus, ils ont pu mettre en évidence que seuls les patients atteints de sclérose en plaques secondairement progressive p 3

4 possédaient des anticorps anti-galectine-3 (aucune trace de ces anticorps dans le sang des autres patients testés). En essayant de diminuer l expression de cette protéine dans un modèle expérimental de BHE, les chercheurs ont montré qu ils étaient capables de protéger cette barrière hémato-encéphalique expérimentale. Les chercheurs du groupe du Pr. Kanda pensent donc que la galactine-3 et les anticorps anti-galactine 3 seraient une cible thérapeutique prometteuse pour la mise au point de nouveau traitement dans le cadre des SEP-SP. Biomarqueurs précoces de l inflammation : pouvoir prédire l évolution des lésions Biomarqueurs précoces de démyélinisation et de la neuro-inflammation dans l encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE), modèle animal pour la sclérose en plaques. (Étude chez l animal par le groupe du Pr. CALZA de l université de Bologne en Italie) Ces travaux font échos au thème du dernier congrès scientifique organisé par la Fondation ARSEP en Juin dernier. La sclérose en plaques est une maladie très variable. Le profil de la maladie diffère fortement d une personne à l autre. Pour connaître le pronostic ou encore l efficacité d un traitement à préconiser, il serait utile de pouvoir disposer de paramètres ou de scores composites permettant d évaluer l évolution probable de la maladie. Même si l on connaît aujourd hui un certain nombre de facteurs pronostics dans de grands groupes de patients, il est impossible à l heure actuelle de les appliquer à l échelle individuelle. Plusieurs facteurs affectant l évolution de la maladie ont été identifiés, parmi lesquels : l âge d apparition de la maladie, l origine ethnique, l âge des premiers symptômes, l évolution au début de la maladie ou encore les résultats d imagerie. Les avancées technologiques améliorent la capacité prédictive de l IRM et de nouvelles techniques et mesures fournissent d autres moyens pour prédire l évolution de la maladie et la réponse au traitement. La recherche d un biomarqueur prédictif ou encore de facteurs génétiques sont des domaines de recherche très actifs mais les études préliminaires restent peu concluantes. Les biomarqueurs potentiels incluent l expression génique, la génétique ou encore les anticorps. L une des pistes prometteuses est la recherche de biomarqueurs prédictifs précoces de l inflammation et de la démyélinisation. En effet, l inflammation et la démyélinisation sont les principaux phénomènes pathologiques au cours de la SEP. Néanmoins, malgré les efforts réalisés dans le domaine des biomarqueurs pour déterminer les facteurs pronostics de l évolution clinique de la maladie, un biomarqueur permettant de définir une corrélation entre inflammation, démyélinisation et neurodégénérescence n existe pas encore. Dans cette étude menée dans un modèle animal de SEP, l équipe du Pr. Calza s est intéressée aux molécules se retrouvant dans le liquide céphalo-rachidien (LCR - liquide entourant le cerveau p 4

5 et la moelle épinière). Pour cela, après avoir induit la SEP chez l animal, les chercheurs ont recueilli le LCR des animaux à différents stades d évolution de la maladie. Une fois le LCR prélevé, ils ont effectué une quantification multiparamétrique de médiateurs de l inflammation. Afin de corréler ce qu ils retrouvaient dans le LCR avec des lésions des tissus, ils ont également prélevé les moelles épinières des animaux afin de faire des études de gènes. A la grande surprise, les chercheurs ont pu mettre en évidence non pas un seul biomarqueur mais six nouvelles protéines (au nom barbare) augmentées précocement et de manière significative dans le LCR des animaux atteints de SEP (avant le début de la maladie) comparativement aux animaux non malades. En ce qui concerne l expression des gènes, plusieurs gènes de myélinisation étaient fortement régulés à la baisse avant même le début de la maladie. De manière intéressante, cette diminution des gènes de la myélinisation était inversement proportionnelle à l augmentation significative de l expression des gènes des molécules inflammatoires. Les études histologiques ont permis de mettre en évidence une corrélation entre la présence de ces biomarqueurs précoces et l apparition de lésions tissulaires au niveau de la moelle épinière (avant même le début des symptômes). Ces études histologiques ont également permis de mettre en évidence les différents types cellulaires produisant ces biomarqueurs précoces (essentiellement par la microglie et les oligodendrocytes qui sont respectivement les cellules permettant la défense immunitaire du système nerveux central et la formation de la gaine de myéline autour des axones). Cette régulation des biomarqueurs précoces reflète bien la réponse immunologique et le processus de mise en route de la démyélinisation avant même l apparition des signes cliniques chez l animal. La découverte de ces biomarqueurs précoces spécifiques chez l animal reste à confirmer par d autres études chez l animal et chez l Homme afin de mieux comprendre les mécanismes qui régissent ces événements inflammation / démyélinisation précoces au cours d une SEP. Néanmoins, ces résultats prouvent que la piste des biomarqueurs est une piste extrêmement intéressante pour détecter au plus tôt la maladie et ainsi espérer agir plus vite. Fondation pour la recherche sur la sclérose en plaques 14 rue Jules Vanzuppe Ivry sur Seine service communication - Nov Fondation ARSEP - photos: Vaincre ensemble la SEP